82 Veloso V, et al. Colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3. An Facultad Med (Univ Repúb Urug). 2015;2(1):82-86 AnFaMed - ISSN: 2301-1254 Caso clínico Colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3, una causa rara de cirrosis en el adulto joven Resumen Se describe el caso de una paciente joven con una enfermedad hepática diagnosticada como colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3, seis años luego de su debut clínico, basado en los hallazgos histológicos y el estudio de las mutaciones en el gen ABCB4. Palabras clave ABCB4, colestasis, colestasis intrahepática familiar progresiva. Title Progressive intrahepatic familial cholestasis type 3, an atypical cause of cirrhosis in a young patient. Abstract This study describes a young female patient diagnosed with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3, six years after her clinical debut based in histological findings and gene analysis which revealed multiple mutations in the ABCB4 gene. Key Words ABCB4, cholestasis, progressive familial intrahepatic cholestasis. 1. Clínica de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay. 2. Departamento de Gastroenterologia, Hepatología y Nutricion Pediatrica, Centro Hospitalario Pereira Rossell, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay. * Contacto: Victoria Veloso Giribaldi. E-Mail: victoriavelosogiribaldi@gmail.com Introducción La colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) es un trastorno hepático de herencia auto- sómica recesiva que aparece como consecuencia de mutaciones en genes que codifican para pro- teínas encargadas del transporte hepatocelular [1-5]. Se traduce en colestasis crónica, con el prurito como rasgo clínico dominante [1]. La in- cidencia estimada es de 1 cada 50.000 a 100.000 nacimientos pero su prevalencia exacta se desco- noce [4]. Afecta a ambos sexos y se ha registrado Victoria Veloso Giribaldi1*, Paula Daniela Chiodi1, Carola López2, Nelia Hernández1 en todas las áreas geográficas, con predominan- cia en ciertos grupos étnicos (Amish, esquimales, indios canadienses) [1]. Constituye el 10-15% de las colestasis neonatales y el 10 a 15% de las indicaciones de trasplante hepático en niños [1]. Su curso natural es hacia el desarrollo de hiper- tensión portal, falla hepática, cirrosis, carcinoma hepatocelular y la necesidad de trasplante hepá- tico a edades tempranas [4]. Sobre la base de la presentación clínica, los hallazgos de laborato- rio, la histología hepática y el defecto genético, AnFaMed - ISSN: 2301-1254 Caso clínico 83Veloso V, et al. Colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3. An Facultad Med (Univ Repúb Urug). 2015;2(1):82-86 se divide en tres tipos (Tabla 1): tipo 1, también llamada enfermedad de Byler´s (deficiencia de la proteína de colestasis intrahepática familiar 1); tipo 2 o síndrome de Byler´s (deficiencia de la bomba exportadora de sales biliares) y la tipo 3 en la que se observa un defecto en la proteína de multirresistencia a drogas 3 (PMRD3) [6-10]. El defecto básico en CIFP 1 y 2 es la alteración de Característica CIFP1 CIFP2 CIFP3 Edad de presentación Infancia Período neonatal, infancia temprana Infancia tardía (~ 30%), edad adulta temprana Estadio final de enfermedad hepática Primera década Tempranamente, primeros años 1ª – 2ª década Curso de la enfermedad Moderadamente severo Severo Insidioso Prurito Severo Muy grave Moderado Manifestaciones extrahepáticas Diarrea, pancreatitis, retraso de crecimiento Ausentes Ausentes Riesgo de desarrollo de cáncer hepático No Alto Aumento leve Riesgo de cálculos de colesterol Ausente Aumento Aumento ALT sérica Elevación leve Elevación moderada (5 VN) Elevación leve Alfa feto proteína Normal Elevado Normal GGT Normal Normal Elevada Ácidos biliares Elevado ++ Elevado+++ Elevado + Composición de la bilis Ácidos biliares primarios Bajo (3-8 mM) Muy bajo (<1 mM) Normal Fosfolípidos Normal Normal Baja Histología hepática Colestasis , fibrosis lobular leve Colestasis, células gigantes, necrosis hepatocelular, fibrosis porta Proliferación ductal biliar, infiltrado inflamatorio y fibrosis biliar Tabla 1. Principales características de los 3 tipos de colestasis intrahepática familiar progresiva. CIFP: colestasis intrahepática familiar progresiva; ALT: Alanina aminotransferasa; VN: Valores normales ; GGT: Gamma-glutamil transpeptidasa; mM: mili Molar. 84 Veloso V, et al. Colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3. An Facultad Med (Univ Repúb Urug). 2015;2(1):82-86 AnFaMed - ISSN: 2301-1254 Caso clínico la secreción de sales biliares mientras que en la CIFP 3, se debe a una reducción de la secreción de fosfolípidos biliares [11,12]. La CIFP 1 y 2 re- presentan 2/3 de los casos, mientras que la CIFP 3 representa el tercio restante [13-15]. Aunque el tratamiento con ácido ursodeoxicólico tiene be- neficio, una vez establecida la cirrosis es frecuen- te la necesidad de trasplante hepático [14]. Caso clínico Mujer de 22 años sin antecedentes persona- les ni familiares a destacar, que fue referida a la Clínica de Gastroenterología del Hospital de Clínicas, de la Facultad de Medicina, de la Uni- versidad de la República, Uruguay, para estudio de una colestasis crónica. Su enfermedad co- menzó años atrás, con reiterados episodios de dolor abdominal de características inespecíficas y prurito en palmas y plantas. El examen físico era normal. La bioquímica al ingreso mostraba: bilirrubina 0.63 mg/dl, fosfatasa alcalina 339 (40-150 U/l), gama-glutamil-transpeptidasa 421 (<36 U/l), aspartato-transferasa 103 (<34 U/l), alanino-transferasa 245 (<55 U/l), albúmina 4.6 (3.5-5 g/dl), tasa de protrombina 98%, hemog- lobina 12.3 (12-16 g/dl), glóbulos blancos 5800 (5100-10700/mm3), plaquetas 157 mil (150-350 mil/mm3), colesterol 2,3 (< 2 g/l). La ecogra- fía de abdomen y la colangiografía endoscópica retrógrada no mostraban alteraciones y la fibro- gastroscopía evidenció várices esofágicas peque- ñas. La serología infecciosa (virus de hepatitis B y C, virus de inmunodeficiencia humana 1 y 2) y los autoanticuerpos (anti-nucleares, anti-mus- culo liso, anti-microsomales hígado-riñón, anti- citoplasma del neutrófilo y anti-mitocondriales) fueron negativos. No presentaba anillo de Keyser Fleischer, la cupruria de 24 hs y la dosificación de alfa 1antitripsina fueron normales. La biopsia hepática puso en evidencia una arquitectura dis- torsionada, con nódulos y tractos fibrosos porto- porta, infiltrado mononuclear, proliferación duc- tal e infiltrado polimorfonuclear en la pared de los pequeños ductos (imágenes colangiolíticas). La inmunohistoquímica fue concordante con de- ficiencia de PMRD 3, y el estudio genético evi- denció heterocigosidad compuesta para el gen ABCB4 (transición G>A en nucleótidos 2800 y 2925 en el exón 22). Aun bajo tratamiento con 16 mg/k/día de ácido ursodeoxicólico, la evolu- ción fue al desarrollo de insuficiencia hepática, hipertensión portal y ascitis, ingresando a lista de espera para trasplante hepático. Discusión La colestasis es un síndrome clínico y bioquími- co determinado por la detención o disminución del flujo biliar al duodeno. Puede determinar ictericia, Figura 1.Inmunohistoquímica sobre tejido hepático (cortesía del Dr. Luis Álvarez) A la izquierda: proteína de resistencia a múltiples drogas 2; en el centro: bomba exportadora de sales biliares; a la derecha: proteína de multirresistencia a drogas 3 AnFaMed - ISSN: 2301-1254 Caso clínico 85Veloso V, et al. Colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3. An Facultad Med (Univ Repúb Urug). 2015;2(1):82-86 prurito, aumento de la fosfatasa alcalina y gama- glutamil-transpeptidasa. El origen extrahepático fue descartado mediante los exámenes de imagen. Entre las causas intrahepáticas, la colangitis escle- rosante primaria, hipótesis a tener presente, fue alejada por la ausencia de episodios de colangitis, de enfermedad inflamatoria intestinal y el hallazgo de una vía biliar normal en la colangiografía. Los hallazgos histológicos permitieron el diagnóstico de la CIFP 3. A diferencia de las otras formas, los pacientes con CIFP 3 cursan con niveles altos de gama-glu- tamil-transpeptidasa, ácidos biliares y transamina- sas, con niveles de colesterol normales o poco ele- vados. Es rara la ictericia neonatal, presentándose en la infancia o adolescencia con complicaciones de la cirrosis o hallazgo de hepato-esplenomegalia [5]. El prurito es leve y la colestasis puede acom- pañarse o no de ictericia. La evolución a cirrosis en la primera década de la vida es propia de pa- cientes con mutaciones que causan una ausencia completa de función de PMRD3. Las mutaciones que conllevan una actividad residual permiten ma- yor supervivencia y podrían ser la causa de cirrosis inexplicada en adultos. El carcinoma hepatocelu- lar puede desarrollarse en la adolescencia [6]. La CIFP 3 es una enfermedad autosómica rece- siva, causada por mutaciones en el gen ABCB4, lo- calizado en el cromosoma 7(7q21) [11-13]. El diag- nóstico se realiza mediante inmunohistoquímica y el estudio de las mutaciones permite identificar casos con escasa o ninguna expresión histoquími- ca. Las alteraciones del ABCB4 abarcan un gran espectro de enfermedades como la colestasis intra- hepática del embarazo, la colestasis inducida por drogas, la colestasis neonatal transitoria, litiasis biliar intrahepática recurrente en jóvenes [6]. Así, ante una adolescente con colestasis de inicio en la infancia tardía, descartadas otras causas más fre- cuentes, que desarrolla cirrosis con hipertensión portal, en ausencia de manifestaciones extrahepá- ticas, con hallazgos bioquímicos (aumento de ga- ma-glutamil-transpeptidasa, sin marcado aumento de colesterol) e histológicos congruentes, se debe sospechar el diagnóstico de CIFP 3 y su confir- mación debe ser mediante la inmunohistoquími- ca (deficiencia de PMRD3) y el análisis genético (ABCB4). Referencias 1. Hierro L, Jara P. Colestasis infantil y trans- portadores biliares. J Gastroenterol He- patol. 2005;28(7):388-95. http://dx.doi. org/10.1157/13077760 2. Strautnieks SS, Kagalwalla AF, Tanner MS, Gar- diner RM, Thompson RJ. Locus heterogeneity in progressive familial intrahepatic cholestasis. J Med Genet. 1996;33:833-6. 3. Deng BC, Lv S, Cui W, Zhao R, Lu X, Wu J, et al. Novel ATP8B1 mutation in an adult male with progressive familial intrahepatic cholesta- sis. 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