ped4-2009.pmd 3 6 7Volumen 80 - Número 4 Colestasias Familiares: Una Causa Común de Hiperbilirrubinemia Conjugada MARCELA GODOY P.1, HUMBERTO SORIANO B.2 1. Servicio de Pediatría. Unidad de Gastroenterología Pediátrica. Complejo Hospitalario San Borja Arriarán. 2. Unidad de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Departamento de Pediatría. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. ABSTRACT Familial Cholestasis: A Comon Cause of Conjugated Hyperbilurubinemia Cholestasis is defined as a disorder affecting the production of bile resulting in the retention of its components in the liver and blood. In children, this disorder is almost always due to genetic alterations. Functionally, cholestasis may be the result of hepatic failure to secrete bile due to decrease in transport, synthesis or biliary obstruction. Extrahepatic cholestasis may be caused by biliary atresia and other obstructions of the bile ducts. Intrahepatic cholestasis may be the result of several disorders including progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) types 1, 2 and 3, an autosomal recessive disease due to mutations in the genes ATP8B1, ABCB11 and ABCB4 respectively. Pathophysiology and clinical presentation of this disease are now well understood. Clinically, these patients may present with jaundice, itching, anorexia, and generally unwell. Laboratory tests may disclose conjugated bilirubin over 1mg/dl or larger than 20% of total bilirubin. Ursodeoxycholic acid, cholestiramine and biliary diversion may help in some of these conditions. Ongoing research into the mechanisms of genetic cholestasis could be key to therapy. (Key words: Cholestasis, progressive familial intrahepatic cholestasis, genetic cholestasis syndromes, hepatobiliary transport). Rev Chil Pediatr 2009; 80 (4): 367-376 RESUMEN La Colestasia corresponde a un trastorno en la formación y excreción de la bilis que provoca retención de sus componentes y daño en hígado y sangre. La colestasia en el niño casi siempre se debe a una alteración hepática secundaria a causas ahora mayormente conocidas a nivel molecular. Desde el punto de vista funcional la colestasia resulta de una insuficiencia secretora del hígado debido a una disminución del flujo biliar por falla en los procesos de transporte o síntesis o a una obstrucción de la vía biliar. La colestasia extrahepática incluye la atresia de vías biliares y otras obstrucciones de la vía biliar. La colestasia intrahepática incluye las colestasias progresivas familiares PFIC 1, 2 y 3 causadas por fallas en los genes ATP8B1, ABCB11 y ABCB4 respectivamente. Clínicamente pueden presentarse con ictericia, prurito, ARTÍCULO DE REVISIÓN REVIEW ARTICLE Rev Chil Pediatr 2009; 80 (4): 367-376 Trabajo recibido el 09 de diciembre de 2008, aceptado para publicación el 18 de mayo de 2009. Correspondencia a: Dr. Humberto Soriano B. E-mail: hsoriano@med.puc.cl 3 6 8 Revista Chilena de Pediatría - Julio - Agosto 2009 Introducción La Colestasia se clasifica en extrahepática causada por atresia de vías biliares, quiste de colédoco u otras obstrucciones e intrahepática (tabla 1)1,2 causada por Colestasia intrahepática familiar progresiva (PFIC) tipo 1, 2 ó 3 y coles- tasia intrahepática recurrente benigna (BRIC); y otras patologías que resultan en colestasia tales como Fibrosis quística, déficit de Alfa1 antitripsina, hemocromatosis neonatal, hipoti- roidismo y tirosinemia. Las causas de colestasia en pediatría, sus síntomas clínicos, diagnóstico y tratamiento se resumen en la tabla 23-6. Las PFIC es un grupo de colestasias cróni- cas de inicio precoz en niños que son la causa más frecuente de colestasia intrahepática y que en general progresan a cirrosis hepática. La primera descripción fue la Enfermedad de Byler en la comunidad Amish en descendientes di- rectos de Jacob Byler y Nancy Kauffman7,8, en el condado de Lancaster, cerca de Filadelfia, EE.UU. Posteriormente, se ve que esta enfer- medad puede presentarse en otro grupo étnico de niños que no pertenecían a la comunidad Amish por lo que se denomina Síndrome de Byler9. Actualmente, se prefiere la nomencla- tura PFIC1, 2 ó 3 según el gen afectado10-12. Clave para el diagnóstico de las colestasias por PFIC 1 y 2 es que la hiperbilirrubinemia conju- gada se acompaña de GGT (Gamma Glutamil Transpeptidasa) normal o baja porque no hay daño de conductos biliares. Sin embargo, en la PFIC 3, el mecanismo del daño es por falla en el trasporte biliar de los fosfolípidos protectores del daño por acción detergente de la bilis lo que resulta en daño de conductillos biliares y eleva- ción importante de la GGT. Estas diferencias clínicas llevaron al estudio molecular de las causas de estas enfermedades y en los últimos 12 años se han clonado y caracterizado los genes y transportadores res- ponsables de estos defectos que causan coles- tasia. Específicamente los subgrupos se han nombrado como PFIC 1/BRIC, PFIC 2 y PFIC 3 o por la consecuencias de la mutaciones descritas: FIC1 (familial intrahepatic cholestasis 1), BSEP (bile salt export pump) y MDR3 (multi drug resistance regulator 3)1,8,10,12-14. A continuación se describen los diferentes tipos de colestasias intrahepáticas familiares (tabla 3)9,15. Colestasia Intrahepática Familiar Progresiva Tipo 1 (PFIC1) Se caracteriza por presentarse con ictericia en neonatos de 1 mes a 2,5 meses y con diarrea de inicio entre los 5 a 8 meses. La PFIC1 tiene además manifestaciones extrahepáticas tales como síndrome de malabsorción, pancreatitis y nefrolitiasis. Los exámenes de laboratorio se caracterizan por bilirrubinemia total de hasta 14 mg/dl a 17 mg/dl y de predominio conjugada, transaminasas 2 veces el valor normal, GGT normal o disminuida, colesterol normal, eleva- ción de las sales biliares séricas promedio de 168 umol (N < 15 umol) y disminución de la concentración de sales biliares en bilis a 3.000 umol (N > 10.000 umol)14-16. En la PFIC 1 el gen afectado es ATP8/ FIC1 en el cromosoma 18q21-q 228,14,17 FIC1 es una proteína integral de la membrana del canalículo biliar. FIC1 si bien controla la secre- ción biliar no es un transportador de ácidos biliares. En PFIC1 los mecanismos de inhibi- ción de la secreción biliar hepática todavía se están estudiando, pero serían por el efecto de FIC1 en otros genes. Las manifestaciones extrahepáticas podrían ser explicadas porque FIC1 se expresa además del hígado en otros tejidos, como páncreas, estómago, intestino del- gado y riñón18. Se ha descrito que los pacientes SORIANO H. y col. anorexia y compromiso del estado general. Desde el punto de vista del laboratorio las enfermedades colestásicas se caracterizan por hiperbilirrubinemia conjugada mayor a 1 mg/dl o mayor a 20% de bilirrubina total. (Palabras clave: Colestasia, colestasia intrahepática familiar progresiva, síndromes colestásicos genéticos, transportador hepatobiliar). Rev Chil Pediatr 2009; 80 (4): 367-376 3 6 9Volumen 80 - Número 4 que han requerido trasplante hepático conti- núan con diarrea lo que sugiere un rol del transportador FIC1 a nivel intestinal. Una teo- ría para explicarlo sería que el defecto FIC1 en intestino altera el ciclo enterohepático de sales biliares. En ratones homocigotos para la muta- ción G308V en ATP8B1, que es la misma que presentan los niños con PFIC1 se evidenció desregulación del transportador ileal ASBT (apical sodium bile salt transporter), originando una alta absorción intestinal de ácidos biliares con los que fueron alimentados8,18,19. En la biop- sia hepática de PFIC1 se observa colestasia intracanalicular y en la microscopia electrónica bilis granular típica de Byler lo que es diagnósti- co15. El tipo de mutación se correlacionan en general con la severidad de la presentación clínica, lo que podría explicar la presentación clínica como PFIC1 o BRIC19. Es posible realizar diagnóstico prenatal de enfermedad colestásica hereditaria (PFIC 1-3 y Síndrome de Alagille) mediante screening de mutaciones en DNA obtenido de vellosidades coriónicas y muestras de amniocitos cultiva- dos20. Existe además la posibilidad de estudio me- diante gene chip para diagnóstico de mutacio- nes en pacientes con síndromes colestásicos intrahepáticos hereditarios además de PFIC 1,2 y 3, Síndrome de Alagille y Déficit de Alfa 1 antitripsina21. Colestasia Intrahepática Recurrente Benigna (BRIC) Fue descrita por primera vez por Summerskill and Walshe en 195919,22. Se han publicado más de 100 casos en el mundo23. Al igual que en la PFIC1, el gen involucrado en su patogenia es el FIC1, pero en estos individuos tiene penetrancia variable9. Además se ha descrito BRIC2 aso- ciado con mutaciones de BSEP24,25. La modu- COLESTASIAS FAMILIARES Tabla 1. Causas de Colestasia Intrahepática A. Desordenes de transportadores de membrana y secreción 1) Desordenes de secreción canalicular a) Transportadores ácido biliar - Deficiencia BSEP - Persistente progresiva (PFIC2) - Recurrente benigna (BRIC2) (10,11). b) Tansporte fosfolípido-Deficiencia MDR3 (PFIC3) c) Transporte Ion cloro - Fibrosis quística (CFTR) 2) Desordenes complejos o multiorgánicos a) Deficiencia del gen FIC1 - Persistente progresiva (PFIC1) - Recurrente, benigna (BRIC1) b) Colangitis esclerosante neonatal c) Artrogriposis - Disfunción renal - Síndrome colestásico B. Desordenes de biosíntesis y conjugación de ácidos biliares 1) Deficiencia de 3-oxo-4 esteroide 5B reductasa 2) Deficiencia 3 B-Hidroxilasa 5 – C27- Dehidrogenasa esferoidal isomerasa 3) Deficiencia Oxysterol 7& Hidroxilasa C. Desordenes de embriogénesis y morfológicos 1) Síndrome Alagille - ausencia de conductillos biliares 2) ARPKD Enfermedad poliquística renal autosómica recesiva. (Antiguamente Síndrome de Caroli) Malformación de la placa ductal en límite de endoderma y mesoderma 3) ADPLD Enfermedad poliquística hepática autosómica dominante. Similar a C2, pero de presentación más tardía D. No clasificada-Mecanismo desconocido Abreviaturas: BSEP (bile salt export pump); PFIC (progressive familial intrahepatic cholestasis); BRIC (benign recurrent intrahepatic cholestasis); MDR3 (multi drug resistance regulator); CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Modificada de Balistreri-Shneider2,15. 3 7 0 Revista Chilena de Pediatría - Julio - Agosto 2009 SORIANO H. y col. Tabla 2. Enfermedades Colestásicas: Clínica, diagnóstico y tratamiento Enfermedad Clínica Prueba hepática Examen diagnóstico Tratamiento Atresia de vías biliares Ictericia Bili T 16 ± 3 mg/dl Ecografía abdominal Kassai < 6 - 8 semanas Acolia Bili d 5 ± 3 mg/dl Biopsia hepática Tx hepático Coluria GGT 350 ± 330 IU/I HIDA Colangio intraoperatoria Quiste de colédoco Igual a 1 Igual a 1 Ecografía abdominal Y de Roux Resección completa (Carcinoma biliar) Síndorme de Alagille Facies típica GGT elevada Rx Columna URSO Prurito Ácidos biliares elevados Ecocardiograma Colestiramina Xantomas Ex. Oftalmológico Tx Hepático Cardiopatía Bx Hepática (sin conductos biliares) Fibrosis quística RN igual a 1 Electrolitos en sudor Enzimas Mayores cirrosis biliar Esteatocrito URSO focal Gen CFTR Déficit Alfa-1-Antitripsina Ictericia GGT elevada Alfa -1- antitripsina Tx hepático si es severo Hepatoesplenomegalia Ac. Biliares elevados Biopsia hepática Síntomas pulmonares Coagulopatía (acúmulo A1AT en Tos, asma hepatocito) Tirosinemia Ictericia Alfa fetoproteína Succinilacetona en orina NTBC Insuficiencia hepática > 400.000 ug/l Hemocromatosis Insuficiencia hepática Ferritina > 800 ng/ml Biopsia glándula salival Prevención en embarazo Neonatal labio Gamma EV CAO Déficit síntesis Hiperbilirrubinemia Ác. biliares disminuidos Espectrometría de masa Existe tratamiento Ác. biliares conjugada en orina específico dependiendo del déficit Hipotiroidismo Hipotonía T4 libre Levotiroxina Retraso crecimiento y TSH desarrollo Hernia umbilical Galactosemia Catarata Galactosa total Dieta sin galactosa Hipoglicemia Galactosa 1-P Hepatoesplenomegalia uridiltransferasa Hipotonía (screening neonatal ampliado) PFIC 1, 2 y 3 se discute más adelante en tabla 3. GGT: Gamma glutamil transferasa; HIDA: Hepatic Imido Diacetic Acid; NTBC (2-(2-nitro-4-fluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione); URSO: Ácido Ursodeoxicolico; CAO: cocktail antioxidante. lación del fenotipo por otros genes asociados es materia de activa investigación. En BRIC la edad de presentación es variable de niño a adulto (5 meses a 47 años). Esta enfermedad se caracteriza por episodios recurrentes de hiperbilirrubinemia conjugada con valores hasta 10 veces el valor normal23 desencadenada por virosis en niños y adultos. La BRIC presenta recurrencia estacional en muchos pacientes (pri- mavera, verano) cada 2 años. La duración del episodio puede ser de 2 semanas a 18 meses (promedio 3 meses), pudiendo permanecer asintomático por un período variable (1 mes a 33 años). La mayoría de estos pacientes pre- senta prurito aunque el 25% puede no tenerlo. En la evaluación del primer episodio se debe incluir estudios serológicos para excluir hepati- tis viral aguda y crónica así como también otras causas de enfermedad hepática crónica. Ade- más es necesario suspender todos los medica- mentos que pudieran causar colestasia como Acido clavulánico, azatioprina, eritromicina y 3 7 1Volumen 80 - Número 4 clorpromazina26-28. Es fundamental realizar ecografía abdominal para excluir patologías biliares obstructivas con dilatación de la vía biliar. En adolescentes o adultos la colangioreso- nancia o la colangiografía retrograda endos- cópica se pueden utilizar para excluir colangitis esclerosante u otras causas de alteraciones estructurales de árbol biliar. Es importante rea- lizar una biopsia hepática para precisar el diag- nóstico y descartar otras patologías23. La biop- sia hepática muestra una colestasia centrolo- bulillar sin lesión hepática o ductular a pesar de que puede observarse un leve infiltrado infla- matorio19,23,29. La diferencia entre BRIC y las colestasias progresivas (PFIC 1, 2 y 3) es que estas últimas progresan hasta llegar a cirrosis9,13. Es muy raro que el BRIC progrese a fibrosis o requiera trasplante hepático30. Colestasia Intrahepática Familiar Progresiva Tipo 2 (PFIC2) En PFIC2 la clínica es similar a la que presentan los pacientes con PFIC1. La edad de presentación es principalmente en neonatos (rango: 1 mes a 5 años)31. Presentan ictericia con hiperbilirrubinemia total en rango de 7 a 11 mg/dl, bilirrubinemia directa en rango de 4,5 a 9,5 mg/dl. ALT en rango de 100 a 200 IU/l. Al igual que en PFIC1 la GGT y el colesterol son normales. En la Ecografía abdominal pueden tener hepatoesplenomegalia leve y litiasis bi- liar18,32. La diferencia radica en que tienen una evolución más rápida a cirrosis e insuficiencia hepática. En PFIC2 no se han encontrado otros órganos afectados. Posterior al trasplante he- pático no desarrollan diarrea y recuperan la curva estatural18. El gen afectado es ABCB11/BSEP en cromosoma 2q248. BSEP participa en el trans- porte de ácidos biliares hacia la bilis a nivel de la membrana canalicular del hepatocito. La biop- sia hepática demuestra transformación gigante celular similar a la descrita en hepatitis neonatal33. Colestasia Intrahepática Familiar Progresiva Tipo 3 (PFIC 3) La presentación clínica de PFIC3 es dife- rente a PFIC1 y 2, la edad de presentación es de 1 mes a 20 años31,34. Sólo un tercio de los casos se diagnostican antes del año de vida y muy rara vez su debut es como colestasia neonatal en cuyo caso es parte del diagnóstico diferencial de la atresia de vías biliares, la cau- sa más frecuente de colestasia. La mayoría de los niños son diagnosticados por hepato- esplenomegalia o por complicaciones de su cirrosis hepática durante la infancia o adoles- COLESTASIAS FAMILIARES Tabla 3. Comparación de PFIC 1, 2 ,3 y BRIC PFIC1 PFIC2 PFIC3 BRIC Transportador FIC1 BSEP MDR3 FIC1 Herencia Autosómica Autosómica Autosómica Autosómica Recesiva Recesiva Recesiva Recesiva Gen ATP8B1 ABCB11 ABCB4 ATP8B1 Cromosoma 18q21-q22 2q24-31 7q21 18q21-22 Clínica Sint. extrahepático Si No No No Prurito Intenso Intenso Leve a moderado Ausente 25% Laboratorio GGT Normal Normal Elevada Normal Colesterol Normal Normal Normal o elevado Normal Ác. biliares séricos Elevado Elevado Elevado Elevado (recaída) Histología Bilis de Byler Hepatitis células gigantes Proliferación ductal Colestasia centrolobulillar Evolución Cirrosis Cirrosis Cirrosis Benigna 3 7 2 Revista Chilena de Pediatría - Julio - Agosto 2009 cencia18. Dentro de los exámenes de laborato- rio tienen hiperbilirrubinemia directa en rango de 1,2 mg/dl a 1,8 mg/dl, ALT rango de 171 IU/l a 250 IU/l (N< 40 IU/l) y GGT en rango de 280 IU/l a 360 IU/l (N < 25 IU/l)34. La GGT eleva- da en PFIC3 sirve para diferenciarla de la PFIC1, PFIC2 y BRIC en los que la GGT es normal o baja. La GGT es elevada en PFIC3 pues es la única que causa daño endotelial de los conductos y conductillos biliares9. En PFIC3 el gen afectado es ABCB4/ MDR3 en cromosoma 7q219. El MDR3 es el transportador de fosfolípidos hacia la bilis. Los fosfolípidos cumplen la función de solubilizar las sales biliares y proteger el epitelio ductal11,18. En la biopsia hepática se demuestra prolifera- ción ductal acompañada de fibrosis y cirrosis33. En pacientes o familiares de pacientes con PFIC 3 se han reportado litiasis biliar, episodios de colestasia del embarazo y litiasis intrahe- pática34,35. Fisiopatología de PFIC 1, 2, 3 y BRIC El componente principal de la bilis son los ácidos biliares que son sintetizados en el hígado a partir del colesterol; son tóxicos para las membranas por lo que deben ser transportados unidos a fosfolípidos y colesterol18. Los ácidos biliares a nivel de la membrana sinusoidal del hepatocito son transportados por NTCP (Na+ taurocholate co-transporting polypeptide) que necesita bomba Na/K ATPasa para mantener el gradiente eléctrico intracelular adecuado y por OATPs (organic anion transporting poly- peptides) independiente de la bomba Na/K ATPasa. Al llegar a la membrana canalicular son transportados por BSEP (bile salt export pump) a la bilis. El MDR3 (multi drug resistance regulator) es el transportador de fosfolípidos hacia la bilis. Los fosfolípidos cumplen la fun- ción de solubilizar las sales biliares y proteger el epitelio ductal11,18,36 (figura 1). La regulación de la actividad excretora de bilis se realiza por el sensor fisiológico de sales biliares denomina- do FXR (farnesoid X receptor)12,17,18,37,38. Los ácidos biliares (ácido cólico, ácido deoxicólico y ácido litocólico) activan a FXR y a otros recep- tores regulando el transporte y biosíntesis de los ácidos biliares y lípidos12,17. En el hepatocito FXR induce la expresión de BSEP aumentando la excreción de sales biliares11,14 e inhibe la expresión de NTCP con lo cual disminuye la entrada de sal biliar en el polo sinusoidal del hepatocito. Además, FXR inhibe la expresión de enzimas involucradas en la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol, es decir, neosínte- sis14. Esta acción la realiza activando SHP (short heterodimer protein o small heterodimer partner), una proteína que en el ileon inhibe la expresión de ASBT (apical sodium bile SALT transporter), transportador que se encarga de la reabsorción de sales biliares que posterior- mente llegan al hígado mediante sistema portal. El exacto rol de FIC1 el gen de la PFIC1 es desconocido, aunque estaría relacionado con la reducción en la expresión de FXR9,19 lo que resulta en disminución del flujo biliar con acu- mulación de ácidos biliares. Tratamiento de la colestasia El tratamiento de la colestasia va a depen- der de la causa. No todos los casos de colestasia tienen terapia específica. Se debe suplementar con vitaminas liposolubles (A, D, E y K) y calcio en colestasia crónica puesto que la falta SORIANO H. y col. Figura 1. Transportadores de ácidos biliares. Muestra el mecanismo fisiopatológico de los transportadores hepatobiliares involucrados en PFIC 1-3. En la membrana sinusoidal: NTCP (Na+ taurocholate co- transporting polypeptide) y OATPs (organic anion transporting poly- peptides) y en la membrana canalicular: BSEP (bile salt export pump), MDR3 (multi drug resistance regulator) y FIC1 (proteína que trasloca aminofosfolípidos). Fe: fosfatidil etanolamina, Fs: fosfatidil serina, SB: sales biliares, F: fosfolípidos. 3 7 3Volumen 80 - Número 4 de bilis resulta en malabsorción de grasa con saponificación que quela el calcio y reduce su absorción. En el tratamiento del prurito se ha utilizado colestiramina en dosis de 2 a 8 g/día20 que es una resina de intercambio aniónico que liga sales biliares en el intestino y aumenta su eliminación fecal y disminuye el prurito en PFIC 1 y 220. Quizás por efecto de otros genes modu- ladores, la respuesta al ursodeoxicolico y a la colestiramina es a veces dramática y a veces su uso resulta en empeoramiento de los sínto- mas por lo que el tratamiento debe ser indivi- dual. COLESTASIAS FAMILIARES Mecanismo de Acción de Ácido Ursodeoxicólico (UDCA) UDCA (Bilis de oso usado en medicina china) es ampliamente usado para el tratamien- to de una variedad de enfermedades hepáticas colestásicas crónicas. En humanos alcanza el 3% del total de ácidos biliares. Los primeros reportes de sus efectos beneficiosos fueron publicados en el año 1980 por Leuschner et al39. Dentro de los mecanismos de acción de UDCA se describen la protección de los colangiocitos contra los efectos tóxicos de lo ácidos biliares38, estimulación de la secreción Figura 2. Algoritmo diagnóstico de colestasia. 3 7 4 Revista Chilena de Pediatría - Julio - Agosto 2009 SORIANO H. y col. biliar y de los ácidos biliares hidrofóbicos e inhibición de la apoptosis de los hepatocitos39,40. A nivel de los transportadores hepatobiliares el UDCA estimula la expresión de BSEP lo que facilita el transporte de sales biliares a nivel canalicular e inhibe ASBT (apical Na+ depen- dent bile salt transporter) a nivel intestinal lo que facilita la eliminación de sales biliares del organismo15,38. En resumen los efectos de UDCA son: colerético, inmunomodulador, cito- protector y antiapoptótico14. La dosis de UDCA en niños con colestasia es 20 mg/kg/día41,42. Otros reportes sugieren 20 a 30 mg/kg/día39,40. UDCA en PFIC3 sólo funcionaría en pa- cientes que tengan una mutación missense (ac- tividad residual de la proteína). Los pacientes que no responden al tratamiento con UDCA deben ser considerados para el trasplante he- pático9,43 o para la derivación biliar. La dosis adecuada de Ursodeoxicólico en BRIC es desconocida23, pero se ha utilizado dosis de 15 mg/kg/día hasta la desaparición de la clínica y luego 6 mg/kg/día hasta normaliza- ción de parámetros de laboratorio29. Su objetivo sería acortar el período de colestasia29. El TUDCA (tauroursodeoxycholic acid) se ha uti- lizado en forma experimental. Estimula la inser- ción de proteínas transportadoras en la mem- brana canalicular del hepatocito38,44. El trasplante hepático es el tratamiento más eficaz en PFIC1 y 2 para pacientes con enfer- medad progresiva o cirrosis establecida, en ge- neral en la primera década, con sobrevida so- bre el 80% a largo plazo. La derivación biliar externa parcial también existe como un trata- miento de respuesta variable para pacientes con PFIC1 y 29. En aquellos pacientes con prurito intratable sin respuesta a tratamiento médico la derivación biliar externa parcial tiene efecto importante sobre la colestasia y el creci- miento de los niños, aunque no todos ellos se benefician de la cirugía. Episodios de deshidra- tación después de efectuada la derivación de- ben ser considerados45,46. En resumen se han realizado grandes avan- ces en el diagnóstico y biología molecular de la colestasia intrahepática otrora hepatitis neonatal. Estos avances auguran un futuro optimista para el manejo y tratamiento de estas enfermedades de alta morbimortalidad en niños. Referencias 1.- Balistreri W: Intrahepatic Cholestasis. 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