key: cord-032062-30jrf3ec authors: Henze, G.; Klingebiel, T.; Rutkowski, S.; Schlegel, P.-G. title: Onkologie date: 2019 journal: Pädiatrie DOI: 10.1007/978-3-662-57295-5_24 sha: doc_id: 32062 cord_uid: 30jrf3ec Die Heilungsaussichten für krebskranke Kinder haben sich durch die Chemotherapie und die modernen diagnostischen Verfahren deutlich verbessert. Eine rasante Entwicklung hat in den letzten Jahren auch die Stammzelltransplantation genommen, sodass diese heute bei zahlreichen systemischen malignen und nichtmalignen Erkrankungen als kurative Therapieoption eingesetzt werden kann. Heute überleben etwa 80% der krebskranken Kinder und Jugendlichen, und die meisten von ihnen führen ein weitgehend normales Leben von guter Qualität. Galten noch um 1960 viele der soliden Tumoren lediglich durch radikale chirurgische Maßnahmen als behandelbar, hat sich das Bild heute gänzlich gewandelt. Nach dem Vorbild der Leukämien wurden von der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie (GPO; heute Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, GPOH) kooperative Arzneimittelstudien und Register organisiert, die mittlerweile alle wichtigen soliden Tumoren erfassen und den Stellenwert von Chemotherapie, Strahlentherapie und Chirurgie systematisch erforscht und definiert haben. Zum einen ist es gelungen, aus unheilbaren Erkrankungen heilbare zu machen, zum anderen, Nebenwirkungen und Folgen der Therapien zu reduzieren. Hirntumoren im Kindesalter weisen in Bezug auf ihr histologisches Spektrum und ihre Häufigkeit, aber auch aufgrund ihrer teils günstigeren Prognose erhebliche Unterschiede im Vergleich zu denen Erwachsener auf. Die Lebensqualität, die intellektuelle Leistungsfähigkeit und das psychosoziale Verhalten von Kindern mit Hirntumoren werden häufig durch Folgen der Tumorerkrankung, aber auch durch die Therapie beeinträchtigt. Ziel der Therapie ist neben der Heilung des Kindes auch eine weit möglichst normale Entwicklung. Eltern tumorkranker Kinder fällt es oft schwer, ihre Handicaps zu akzeptieren und damit umzugehen. Nur durch eine optimale Erkennung von Defiziten und deren Rehabilitation kann es gelingen, dass überlebende Kinder trotz ihrer Defizite einen Platz in der Mitte unserer Gesellschaft finden. Unbehandelt sterben Kinder mit einer akuten Leukämie innerhalb weniger Wochen bis Monate. Patienten mit einer chronischen Leukämie können auch ohne Behandlung Monate bis Jahre überleben. j Prädisponierende Faktoren Prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Leukämie sind angeborene oder erworbene Störungen des Immunsystems, wie z. B. Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom), Bloom-Syndrom, Agammaglobulinämie, schwerer kombinierter Immundefekt, Common-variable-Immundefekt und Wiskott-Aldrich-Syndrom. Deutlich häufiger als andere Kinder erkranken auch solche mit chromosomalen Störungen, wie z. B. mit Down-Syndrom, Fanconi-Anämie und Krankheiten, bei denen DNA-Reparaturprozesse beeinträchtigt sind. Für eine genetische Komponente bei der Leukämieentstehung spricht auch die Tatsache, dass das relative Erkrankungsrisiko bei monozygoten Zwillingen wesentlich höher ist als bei Geschwistern eines leukämiekranken Kindes. Die Wahrscheinlichkeit einer Leukämieerkrankung beträgt bei unter 5 Jahre alten eineiigen Zwillingen etwa 25%. j Pathogenese Leukämien entstehen durch ein Zusammenwirken von genetischen, immunologischen und wachstumsregulierenden Vorgängen, beeinflusst von Umgebungsfaktoren. Unklar ist aber, wie der Prozess der klonalen Proliferation der Leukämiezellen zustande kommt. j Klassifizierung Die einfachste Methode zur Klassifizierung der Leukämien ist die Zytomorphologie. Blut-oder Knochenmarkausstriche werden nach panoptischer Färbung (zumeist nach Wright) im Lichtmikroskop beurteilt. Nach der French-American-British (FAB)-Klassifizierung wird die ALL in die Typen FAB L1-L3 eingeteilt. Beim Typ FAB L3 handelt es sich um eine "reife" B-Zellneoplsie, die nach der neuen Klassifikation nicht mehr als lymphoblastisch sondern als akute Leukämie vom Burkitt-Typ bezeichnet wird und einer vollkommen anderen Behandlung bedarf (. Abb. 24.1 und . Abb. 24.2). Die AML wird in die Typen FAB M0-M7 eingeteilt. Diese Einteilung orientiert sich an den Reifungsstufen der normalen Knochenmarkzellen (. Abb. 24.1, . Abb. 24.3 und . Abb. 24.4). Phosphatase-Reaktion, bei der AML die Esterase-und Peroxidasereaktion von Bedeutung. sich spezifische Translokationen, durch die Fusionsgene entstehen. Typische Befunde sind in . Tab. 24.3 dargestellt. Bei der CML findet man fast immer ein Philadelphia-Chromosom, entsprechend einer Translokation t(9;22), mit einem Fusionsgen, dem bcr-abl-Gen, 210 kD (M-bcr-abl) lang. Selten gibt es diese Translokation auch bei der ALL, wobei das Fusionsgen nur 180 kD lang (m-bcr-abl) ist. Die Genprodukte solcher Fusionsgene haben häufig wachstumsregulierende Funktionen. Es können dadurch aber auch Gene aktiviert, deaktiviert oder dysreguliert werden und so der Zelle ein abnormes Wachstumsverhalten verleihen. Neben diesen spezifischen Translokationen kommen in Leukämiezellen auch andere Aberrationen, wie z. B. Inversionen, Deletionen, oder auch in etwa 40% der Fälle numerische Anomalien, zum größten Teil Hyperdiploidien durch überzählige Chromosomen 21, X, 14 und 4, gelegentlich auch Hypodiploidien vor, deren Bedeutung bisher nicht eindeutig definiert ist. Zur Charakterisierung der Klonalität der Leukämiezellen dienen bei der ALL weiterhin Umordnungen (Rearrangements) von Immunglobulin-und T-Zellrezeptorgenen. Weil Leukämiezellen nicht normal sind, sind diese aber nicht linienspezifisch. Mithilfe von Amplifikationsverfahren (Polymerasekettenreaktion) können sie dazu verwendet werden, residuelle Leukämiezellen bis zu einer Verdünnung 10 -5 -10 -6 nachzuweisen ("minimal residual disease", MRD). In den letzten Jahren sind neue genetische Veränderungen, z. B. Mutationen des IKAROS-Gens oder auch andere prognostisch ungünstige Aberrationen beschrieben worden, die u. U. Strukturen für "gezielte Therapien" sind. j Pathophysiologie Die ungehemmte Vermehrung der Leukämiezellen führt zu einer Knochenmarkmetaplasie und damit zu einer Verdrängung der normalen Hämatopoese, also einer funktionellen Knochenmarkinsuffizienz. Aber auch andere Organe werden von Leukämiezellen infiltriert. j Klinik Erste, uncharakteristische Symptome, wie Mattigkeit und Spielunlust treten bei akuten Leukämien nach einer kurzen, etwa 2-6 Wochen dauernden Anamnese auf. Die Leitsymptome sind: 4 Blässe, 4 Blutungsneigung (Hämatome und Petechien) und 4 Fieber. Sie entstehen durch die Verdrängung der normalen Blutbildung im Knochenmark. Das Ausmaß der durch die Beeinträchtigung der Blutbildung verursachten Symptome ist variabel. Ein weiteres wichtiges und oft übersehenes oder fehlgedeutetes Symptom sind Bei der körperlichen Untersuchung findet sich eine deutliche Schwellung der Lymphknoten (>3 cm) bei knapp 20%, eine Hepatosplenomegalie bei etwa 60% und eine Vergrößerung des Thymus bei etwa 7% der Kinder. Eine durch Leukämiezellen verursachte Liquorpleozytose, anfangs meist ohne Symptome, ist bei ca. 3% aller Kinder mit einer ALL nachweisbar. Leukämische Haut-oder Gingivainfiltrate sind selten, man findet sie eher bei myeloischen Leukämien. Bei sehr hohen Leukozytenzahlen, wie z. B. bei der CML, kann bei Jungen einmal ein Priapismus auftreten. Bei der CML findet sich auch meist eine ausgeprägte Splenomegalie. tro-und Thrombozytopenie, seltener dagegen eine hohe Leukozytose. Im Median liegt die initiale Leukozytenzahl bei 10.000/µl. Anhand der Leukozytenzahl allein lässt sich also eine Leukämie beim Kind nicht ausschließen. Auch die automatisierte Differenzialblutbilddiagnostik ist nicht ausreichend, es muss eine manuelle, mikroskopische Beurteilung erfolgen. Bei Kindern mit einer CML findet man in der chronischen Phase eine erhöhte Proliferation aller Zellstränge mit einer Vermehrung von eosinophilen und basophilen Granulozyten. Das Blutbild sieht ähnlich aus wie das Knochenmark. Beim Übergang in einen Blastenschub steigt der Anteil von Blasten (unreife Leukämiezellen) an, und es kommt schließlich zu einer hämatopoetischen Insuffizienz wie bei den akuten Leukämien. Die Blasten können dabei einen myeloischen oder auch einen lymphatischen Phänotyp aufweisen. Die Abgrenzung gegen die ALL ist nur durch die Kenntnis der Anamnese und ggf. durch den Nachweis des Philadelphia-Chromosoms, bzw. des M-BCR-ABL-Fusionsgens, möglich. Knochenmarkpunktion Beweisend für die Diagnose ist die Knochenmarkpunktion. Sie wird bei Kindern meist am hinteren Beckenkamm durchgeführt. Außer für die morphologische Diagnostik wird Knochenmark für andere spezielle Untersuchungen entnommen. Bei Kindern mit einer ALL findet sich eine über 80%ige Metaplasie mit Leukämiezellen bei einer funktionell weitgehend erloschenen normalen Hämatopoese. Schwieriger ist die Beurteilung des Knochenmarks bei myeloischen Leukämien, insbesondere bei den differenzierteren Formen, da die Leukämiezellen morphologisch nicht eindeutig von normalen hämatopoetischen Vorläuferzellen zu unterscheiden sind. Typisch sind aber die Monomorphie des Zellbilds und das Fehlen oder die Verminderung von Erythro-und Megakaryozytopoese. Bei Erythroleukämien ist die Erythropoese dysplastisch und deutlich von der normalen roten Blutbildung zu unterscheiden. Zur Initialdiagnostik gehört weiterhin eine Lumbalpunktion, die nur durch einen erfahrenen Untersucher erfolgen darf. Ein Befall des ZNS wird diagnostiziert, wenn im Liquor mindestens 5 Zellen/ mm 3 nachweisbar sind, die mikroskopisch als leukämische Blasten imponieren. > Die Diagnose wird durch die Knochenmarkpunktion gestellt; auch eine Lumbalpunktion ist stets erforderlich. j Differenzialdiagnose Reaktive Leukozytosen z. B. bei Infektionen können das Bild einer Leukämie vortäuschen. Besonders ist die infektiöse Mononukleose zu erwähnen, bei der neben vergrößerten Lymphknoten und einer Hepatosplenomegalie auch eine Immunthrombozytopenie mit hämorrhagischer Diathese bestehen kann. Lymphozytosen bis zu 100.000/µl, allerdings mit reifen Lymphozyten und ohne Zeichen einer hämatopoetischen Insuffizienz, gibt es auch bei der Pertussis und bei der infektiösen Lymphozytose. Bei Leukämien mit besonders niedriger Leukozytenzahl ist immer eine Knochenmarkpunktion zur Abgrenzung von der schweren aplastischen Anämie erforderlich. Knochenschmerzen, die oft ein wesentliches Symptom der Leukämie darstellen, führen häufig zunächst zur Fehldiagnose einer rheumatoiden Arthritis. Eine rasche Klärung ist durch eine sorgfältige körperliche Untersuchung und ein Blutbild möglich. > Knochenschmerzen sind häufig und werden oft als "Rheuma" fehlgedeutet. Weitere klinische Differenzialdiagnosen sind Infektionskrank heiten, wie die Toxoplasmose, Zytomegalie oder auch Adenovirusinfektio- An die intensiveren Behandlungsphasen während etwa des ersten halben Jahres schließt sich die remissionserhaltende Dauertherapie, bei der ALL bis zu einer Gesamtdauer von mindestens 2 Jahren an. Wesentliche Medikamente während dieser Behandlungsphase sind Antimetabolite, bei der ALL 6-Mercaptopurin täglich und MTX 1-mal wöchentlich oral. Bei der AML werden nach dem Erreichen der Remission 3-4 weitere intensive Chemotherapieblöcke verab-reicht. Die Dauertherapie wird diskutiert, ist aber in den meisten internationalen Protokollen nicht vorgesehen. Bei der AML FAB-M 3 ist der aktuelle Standard die Kombination von Chemotherapie mit All-trans-Retinsäure (ATRA). Diskutiert wird bei Patienten mit niedrigem Risiko der Verzicht auf Chemotherapie zugunsten einer Kombination von ATRA mit Arsentrioxid. Da l-Asparaginase auch die endokrine Pankreasfunktion beeinträchtigt, kommt es infolge der gleichzeitigen Gabe von Glukokortikoiden nicht selten zu einer insulinpflichtigen diabetischen Stoffwechsellage. Eine weitere Nebenwirkung von l-Asparaginase ist eine Synthesestörung von Gerinnungsfaktoren, die entweder zu Blutungskomplikationen (Hypofibrinogenämie) oder auch zu thrombembolischen Komplikationen (AT-III-Mangel) führen kann, besonders dann, wenn außerdem eine Thrombophilie besteht. Das Auftreten von Blutungskomplikationen wird durch eine gleichzeitig bestehende Thrombozytopenie begünstigt. Mit zunehmender Immunsuppression steigt das Risiko für das Auftreten von Infektionen mit opportunistischen Erregern, wie z. B. Pneumocystis jiroveci (früher: carinii) oder auch Viren der Herpesgruppe. Zu den schweren, durch die langfristige Immunsuppression bedingten Komplikationen gehören auch Pilzinfektionen. Im Rahmen der hochdosierten Methotrexattherapie kann es zu Nierenfunktionsstörungen mit verzögerter MTX-Ausscheidung kommen. Diese Behandlung muss daher genau überwacht werden. Insbesondere ist auf die zeitgerechte Gabe des Antidots, Kalziumfolinat, zu achten, weil es sonst bei den verabreichten Dosen zu einer letalen MTX-Toxizität kommen würde. Sowohl während der MTXals auch während der l-Asparaginasetherapie können zerebrale Krampfanfälle auftreten, die aber meist ohne bleibende Folgen sind. > Nur durch eine parallel zur zytostatischen Therapie durchgeführte Supportivtherapie und durch ein gut ausgebildetes und erfahrenes Behandlungsteam lässt sich das Risiko für das Auftreten von schweren oder gar lebensbedrohlichen Komplikationen angemessen begrenzen. Mit adäquater unterstützender Behandlung, insbesondere auch der rechtzeitigen präventiven Gabe von gut wirksamen Antiemetika und ggf. auch Analgetika, ist die Therapie aber relativ gut durchführbar und für die Kinder erträglich. Die früher hohe therapieassoziierte Letalität ließ sich trotz zunehmender Intensität der Behandlung bei der ALL auf etwa 1-2% und bei der AML auf 5-10% senken. j Therapie der chronischen Leukämien Juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) Die einzige kurative Therapie ist derzeit die allogene Stammzelltransplantation. Chronische myeloische Leukämie vom Erwachsenentyp Mit der Chemotherapie lässt sich lediglich eine Reduktion der Zellzahl erreichen. Verwendet werden Hydroxyharnstoff, Busulfan, Melphalan oder Triethylenmelamin. Eine neue Dimension hat die Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) eröffnet, die die BCR-ABLkodierte Tyrosinkinase hemmen und mit denen sogar molekulare Remissionen erreichbar sind. Bereits initial wird der relativ nebenwirkungsarme TKI Imatinib eingesetzt. Bei einem Blastenschub mit myeloischem Phänotyp sollte eine Behandlung wie bei der AML durchgeführt werden, bei lymphatischem Phänotyp eine ALL-Therapie. Die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation, früher der einzigen kurativen Therapie, wird heute durch die Therapiemöglichkeit mit TKI zurückhaltend gestellt. j Prognose Überlebenswahrscheinlichkeit Mit den heute verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten bleiben nach einmaliger Therapie etwa 80-85% aller Kinder mit einer ALL in anhaltender Remission; bei der AML sind es etwa 70-75%. Rezidiv Bei etwa 15% der ALL-und 30% der AML-Patienten kommt es zu einem Rezidiv, d. h. zum Wiederauftreten der Leukämie an irgendeinem Ort. Am häufigsten treten Rezidive im Knochenmark auf. Sie können sich aber auch an anderen Organen, wie im ZNS, bei Jungen im Hoden oder auch an der Haut oder in Lymphknoten manifestieren. Auch nach einem Rezidiv ist oft noch eine kurative Behandlung möglich. Einige Kinder sind mit erneuter Chemotherapie heilbar, bei anderen, insbesondere bei früh auftretenden ALL-Knochenmark-und AML-Rezidiven, ist eine allogene Stammzelltransplantation erforderlich. Immerhin überleben nach einem ALL-Rezidiv etwa 50%, bei der AML etwa 20-30% der Kinder, sodass mit erfolgreicher Erst-und Zweitbehandlung insgesamt etwa 85-90% aller ALL-und 75% der AML-Patienten Langzeitüberlebende sind. Kinder mit einer JMML haben mit einer Stammzelltransplantation eine Überlebenschance von etwa 50%. Kinder mit einer CML bleiben mit der TKI-Therapie jahrelang in Remission. Spätfolgen der Behandlung Möglich sind organbezogene Spätfolgen (kardiologische, endokrinologische, hepatische und zentralnervöse, letztere nach dem Wegfall der Strahlentherapie selten). Eine gravierende und besonders bei über 10-jährigen Mädchen häufige Spätfolge ist die avaskuläre Knochennekrose, meist des Hüftkopfs. Nach einer AML-Behandlung kann es infolge der hohen kumulativ verabreichten Anthrazyklindosen zu einer dilatativen Kardiomyopathie kommen, die u. U. zu einer akuten Myokardinsuffizienz führt. Latente Kardiomyopathien sind bei einem Teil der AML-Patienten nachweisbar, klinisch manifeste aber selten. Das Risiko für das Auftreten einer Sekundärneoplasie ist gegenüber der Normalbevölkerung erhöht. Kumulativ liegt es nach 15 Jahren bei einer medianen Beobachtungsdauer der Patienten von 5,7 Jahren (1,5-18 Jahre) bei 3,6%. Die erhöhte Inzidenz von Sekundärneoplasien ist partiell auf die Behandlung aber wohl auch auf andere Faktoren, wie z. B. eine erhöhte genetisch bedingte Prädisposition, zurückzuführen. Im Allgemeinen haben Kinder, die von ihrer Leukämie geheilt sind, eine erfreulich normale Lebensqualität. Im täglichen Leben sind sie meist nicht erkennbar beeinträchtigt. Zahlreiche Patienten befinden sich bereits im Erwachsenenalter und sind in der Lage, ein normales Berufsleben zu führen. Zum Teil sind diese ehemaligen Patienten auch bereits Eltern gesunder eigener Kinder. Maligne Lymphome sind bösartige Erkrankungen des lymphatischen Systems. Etwa 60% sind Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), bei Kindern fast immer von hoher Malignität, und 40% Hodgkin-Lymphome (M. Hodgkin, ältere Bezeichnung auch Lymphogranulomatose). Insgesamt stellen sie etwa 13% aller Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen dar. j Klassifizierung Die Einteilung der NHL erfolgt nach Kriterien, die die Analogie zwischen der Lymphomzelle und der korrespondierenden normalen Zelle des Immunsystems (B-, T-und großzellig-anaplastische NHL) und den Reifegrad (unreif oder Präkursor und reif oder periphere Vorläufer) berücksichtigen. B-NHL sind überwiegend reife Neoplasien, die bereits zur Immunglobulinsynthese und -sekretion befähigt sind, während T-NHL in der Mehrzahl lymphoblastische, also Präkursor-NHL darstellen. Großzellig-anaplastische NHL ("anaplastic large cell lymphoma", ALCL) sind relativ selten, exprimieren meist neben T-Zellmarkern das Oberflächenantigen CD30 (syn. Ki-1), und es ist häufig eine Translokation t(2;5), ALK/NPM-Fusion ("anaplastic lymphoma kinase/nucleophosmin") nachweisbar. j Therapie Die Behandlung der hoch malignen lymphatischen Neoplasien besteht aus einer intensiven Kombinationschemotherapie. Sie erfolgt entsprechend dem immunologischen Subtyp und dem Ausbreitungsstadium, entweder nach Murphy oder aktueller dem Internationalen Pädiatrischen NHL Staging System (IPNHLSS). Die Behandlung der lymphoblastischen T-und B-NHL ist weitgehend identisch mit der der ALL. Reife B-NHL bedürfen einer völlig anderen, sehr intensiven und toxischen Chemotherapie. ALCL werden ähnlich wie B-NHL behandelt. Eine Strahlentherapie ist meist nicht erforderlich, eine präventive ZNS-Behandlung aber obligat. Die Behandlung muss daher in spezialisierten Zentren erfolgen, in denen man diese Komplikationen kennt und darauf eingerichtet ist. j Prognose Mit entsprechender Therapie können etwa 90% aller Kinder mit B-und T-NHL geheilt werden. Wenn Rezidive auftreten, so geschieht dies früh, bei B-NHL meist innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung. Die Erfolgsaussichten einer kurativen Behandlung nach einem Rezidiv sind ausgesprochen schlecht. j Epidemiologie 7,0% der malignen Erkrankungen im Kindesalter (<15 Jahre) sind Neuroblastome (das sind 121 neuerkrankte Kinder/Jahr), 90% sind jünger als 6 Jahre und ⅓ erkranken im 1. Lebensjahr. Die Inzidenz beträgt ca. 13,5/1.000.000 Kinder <15, das Verhältnis Jungen zu Mädchen 1,3:1 (alle epidemiologischen Daten des Kapitels aus dem Jahresbericht 2016 des Kinderkrebsregisters; www.kinderkrebsregister.de). j Pathologie Das Neuroblastom ist ein maligner embryonaler Tumor und entsteht aus den Zellen der Neuralleiste. Da aus diesen Zellen die Ganglien des sympathischen Nervensystems und das Nebennierenmark hervorgehen, findet man Neuroblastome entlang des Grenzstrangs (zervikal, thorakal, abdominal) und in der Nebenniere (. Abb. 24.5). Eine Besonderheit ist das Einwachsen nach intraspinal als sog. Sanduhrtumor. Das Neuroblastom gehört zur Gruppe der Tumoren, die sich durch "kleine, blaue und runde" Zellen auszeichnen; typischerweise können sie rosettenförmig angeordnet sein (Homer-Wright-Rosetten). Die histopathologische Einteilung erfolgt in Deutschland nach Hughes in 3 Malignitätsgrade entsprechend dem Ausreifungsgrad. Die "International Neuroblastoma Pathology Classification" (INPC) hat die Shimada-Klassifikation international abgelöst und unterscheidet je nach Anteil des Schwann-Stromas Neuroblastome (arm an Schwannschem Stroma), Ganglioneuroblastome (reich) und Ganglioneurome (dominant). Unerlässlich zur Einschätzung der Prognose und damit zur Therapiesteuerung sind molekulargeneti- Bei der Behandlung von Patienten mit Stadium-IV-Tumoren haben sich die Hochdosistherapie und die allogene Stammzelltransplantation nicht durchsetzen können. Die CWS-Gruppe empfiehlt daher gegenwärtig für Patienten jenseits des Höchstrisikos (für die neue Wege gesucht werden müssen) eine metronomische Therapie mit oral einzunehmenden Medikamenten. j Prognose Die Prognose ist abhängig von Histologie, Lokalisation, Ansprechen und Stadium. In der Studie CWS 91 betrug die rezidivfreie Überlebensrate nach 5 Jahren für alle Patienten mit lokalisierten Tumoren zwischen 59 und 64%. j Nachsorge Ähnlich wie bei anderen Tumoren erfolgt eine krankheits-und ein Spätfolgen bezogene Nachsorge, um Langzeitfolgen ebenso frühzeitig zu erkennen wie Rezidive und Zweitmalignome (kumulative Inzidenz 3,0% nach 20 Jahren). Die Behandlung von Rezidiven ist sinnvoll und umso erfolgreicher, je später der Rückfall auftritt und je kleiner der Primärtumor war. j Definition Das Nephroblastom ist ein maligner embryonaler Tumor der Niere. j Epidemiologie Mit einer Inzidenz von 9,9/1.000.000 Kindern <15 Jahren ist das Nephroblastom der häufigste Nierentumor im Kindesalter. 5,3% aller malignen Tumoren im Kindesalter sind Nephroblastome, das entspricht 93 neuerkrankten Kindern/Jahr (www.kinderkrebsregister.de). Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem 2. und 3. Lebensjahr; 85% der betroffenen Kinder sind jünger als 5 Jahre. Mädchen erkranken ein einem Verhältnis von 1,1:1 etwa häufiger als Jungen. j Pathologie Es handelt sich um einen embryonalen Tumor, der histologisch in die Subtypen niedrigmaligne (10%), intermediär (75-80%) und hochmaligne (10-15%) unterteilt wird. Bei der pathologisch-anatomischen Klassifikation muss beachtet werden, ob sie an einer Niere nach erfolgter Chemotherapie oder nach primärer Operation erfolgt. So zählt der blastemreiche Typ nach primärer Operation zur niedrigen Malignität, nach präoperativer Chemotherapie jedoch zur hohen Malignitätsgruppe. Die Stadieneinteilung nach SIOP (. Tab Ein gutes Ansprechen auf eine präoperative Chemotherapie liegt vor, wenn der Pathologe ein histopathologisches Ansprechen Grad 1 (kein vitaler Resttumor), Grad 2 (vitaler Resttumor <1%) oder Grad 3 (vitaler Resttumor <10%) findet. Ein schlechtes Ansprechen muss diagnostiziert werden, wenn der Pathologe zwischen 10 und 50% vitalen Resttumor (Grad 4), >50% (Grad 5) oder gar kein Ansprechen auf die Chemotherapie findet. Leider ist es bisher nicht gelungen, Patienten, die schlecht auf die initiale Therapie ansprechen durch eine Intensivierung der Therapie eine bessere Chance auf Rezidivfreiheit zu sichern. Zur Heilung ist eine komplette Tumorentfernung im Gesunden erforderlich. Wenn immer möglich wird die Operation extremitä-tenerhaltend durchgeführt. Der Knochendefekt kann dabei mit einer Endoprothese überbrückt werden. Möglich sind auch rekonstruktive Verfahren mit Verwendung von eigenen Skelettmaterial oder auch sog. Umkehrplastiken bei kniegelenknahen Tumoren. j Prognose Die Überlebenswahrscheinlichkeit liegt nach 5 Jahren bei 65%. j Definition Die Gruppe der Ewing-Sarkome umfasst morphologisch ähnliche Typen, die als klassisches Ewing-Sarkom (ES), atypisches Ewing-Sarkom und maligner peripherer neuroektodermaler Tumor (MPNET) bezeichnet werden. Ihre Zusammenfassung wird gerechtfertigt durch den Nachweis einer einheitlichen molekulargenetischen Veränderung bei allen zugehörigen Tumoren. j Epidemiologie Ewing-Sarkome sind die zweithäufigsten malignen Knochentumoren im Kindes-und Jugendalter; 2,1% aller bösartigen Erkranken sind Ewingsarkome (36/Jahr). Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen 10. und 15. Lebensjahr. Es erkranken 3,0/1.000.000 <15 Jahren und 6/1.000.000 in der Bevölkerung mit männlicher Prädisposition (1,2:1). j Pathologie Es handelt sich um einen Tumor, der sich, ähnlich wie andere hochmaligne Tumoren im Kindesalter, durch "kleine, runde blaue" Zellen auszeichnet. In der Abgrenzung zu anderen Tumoren ist es wesentlich, Glykoproteinen durch die PAS-Reaktion und ggf. neuronale Marker (NSE, S-100) nachzuweisen. Von großer Bedeutung sind zytogenetische Untersuchungen, mit deren Hilfe in 85% die Translokation t(11;22) (q24;q12) (betrifft die Gene EWSR1 und FLI1), und in 10% die Translokation t(11;22) (q22;q12) (betrifft die Gene EWSR1 und ERG) gefunden wird. Resultat ist ein Onkoprotein, das als aberranter Transkriptionsfaktor zur Gendysregulation beiträgt. Diese Untersuchungen sind nicht nur für die exakte Diagnose selbst, sondern auch für die Beurteilung des Verlaufs (Nachweis von minimaler Resterkrankung) hilfreich. Aufgabe des Pathologen ist es auch, das Ansprechen auf die Therapie zu beurteilen. Ein Anteil von ≤10% vitaler Tumorzellen nach Ende der präoperativen Therapie gilt als "good response", >10% gelten als "poor response". Mit dieser Dreifachkombination wurde in Philadelphia eine rückfallfreie Überlebensrate von 85% nach 5 Jahren und von 72% nach 9 Jahren erzielt. Bei ¼ der Kinder können Metastasen initial im Liquor (M1-Stadium) und bei ⅓ der Kinder mit der MRT supratentoriell (M2-Stadium) oder spinal (M3-Stadium) nachgewiesen werden (. Tab. 24.15). Zur Verbesserung ihrer schlechten Prognose ist eine Intensivierung der Strahlentherapie (hyperfraktioniert, akzeleriert) und der Chemotherapie (z. B. Hochdosistherapie) erforderlich. In den ersten 3 Lebensjahren werden 20% der Medulloblastome des Kindes-und Jugendalters diagnostiziert. Bei diesen Kindern verhält sich das Medulloblastom teilweise aggressiver als bei Jugendlichen oder Erwachsenen. Sie hatten früher eine sehr schlechte Prognose und besonders häufig unter Spätfolgen zu leiden, die vom Tumor und der Strahlentherapie verursacht wurden. Daher wurden Konzepte zur Verzögerung oder Vermeidung der Strahlentherapie entwickelt, mit denen insbesondere für Kinder mit desmoplastischen oder extensiv nodulären Medulloblastomen auch ohne Bestrahlung deutlich verbesserte Überlebensraten erreicht wurden. Ependymom In einer konsekutiven Studie am Royal Marsden Hospital lag die 10-Jahres-Überlebensrate nach adjuvanter Chemotherapie mit CCNU und Vincristin mit 54% signifikant höher als mit 34% nach alleiniger Bestrahlung. Mit einer intensiven Chemotherapie nach einer hyperfraktionierten Bestrahlung konnte sogar eine Überlebensrate von ca. 70% nach 5 Jahren erzielt werden. Daher werden Kinder mit anaplastischen Ependymomen häufig analog den Medulloblastomen auch chemotherapeutisch behandelt. Gliome von hoher Malignität Mit CCNU und Vincristin nach der postoperativen Bestrahlung konnte die 5-Jahre-rückfallfreie Überlebensrate von Kindern mit einem anaplastischen Astrozytom oder Glioblastom mehr als verdoppelt werden. In der Folgestudie wurden mit kombinierter postoperativer Strahlen-und Chemotherapie 5-Jahre-rückfallfreie Überlebensraten von 28% beim anaplastischen Astrozytom, 16% beim Glioblastom und 64% bei anderen malignen Gliomen wie z. B. dem anaplastischen Oligodendrogliom erzielt. Derzeit besteht die Hoffnung, dass mit postoperativer Bestrahlung und verbesserter Chemotherapie oder mit experimentellen Therapieansätzen eine Verbesserung der Prognose erreicht werden kann. Die infauste Prognose von Kindern mit diffus intrinsisch wachsen- Dieser Hochdosistherapieeffekt verbesserte die 4-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von Kindern mit Neuroblastom (Stadium IV, >1 Jahr) von 19% im Chemotherapieerhaltungsarm auf 49% nach autologer SZT. Kinder mit Stadium IV und Kinder, deren Tumor die Amplifikation des N-myc-Gens aufweist, profitieren besonders. Kinder mit regional begrenztem Ewing-Sarkom haben mit Chemotherapie eine rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit von bis zu 70% und sind keine Kandidaten für eine autologe SZT. Eine Untergruppe von Kindern mit Knochen-oder Knochenmarkmetastasen bei Diagnose verfügen über eine wesentlich schlechtere Prognose und sollten einer Hochdosistherapie zugeführt werden. Junge Kinder mit primärer Metastasierung eines Medulloblastoms bei Diagnosestellung profitieren von der Hochdosistherapie. Primitive neuroektodermale Tumoren (PNET), die histologisch dem Medulloblastom ähneln, sind Tumoren mit supratentorieller Lokalisation. Obgleich primär chemotherapiesensibel, weisen diese Tumoren nach einem Rezidiv meist einen letalen Verlauf auf. Nach neuesten Untersuchungen können möglicherweise junge Kinder durch die Tandemhochdosischemotherapie eine Remission erfahren. Nichtmaligne Erkrankungen Für eine Reihe pädiatrischer Patienten mit Knochenmarkinsuffizienz ("bone marrow failure syndromes"), Hämoglobinopathien und Immundefekten stellt die allogene STZ z. Z. die einzige kurative Behandlungsmöglichkeit dar. Sie wird in spezialisierten Behandlungszentren durchgeführt. Abstoßungsreaktion j Grundlagen In seltenen Fällen kann das neue Knochenmark von wenigen überlebenden immunologischen Effektorzellen des Empfängers als fremd erkannt werden und abgestoßen werden, sodass entweder primär kein Anwachsen der neuen Stammzellen erfolgt oder nach vorübergehendem Anwachsen der neuen Zellen eine Abstoßung im zeitlichen Intervall eintritt. Verantwortlich für beide Prozesse sind sowohl T-Lymphozyten als auch NK-Zellen des Empfängers. Diese Komplikation ist relativ selten (3-5%). Häufiger wird sie bei polytransfundierten HLA-sensibilisierten Patienten beobachtet (Patienten mit schwerer aplastischer Anämie oder β-Thalassaemia major). j Klinik Bei primärem Nichtangehen persistiert die Phase der Aplasie. Bei sekundärer Abstoßung kommt es zum vorübergehenden Ansteigen der Granulozyten, gefolgt von einem erneuten Absinken der Leukozytenzahlen mehrere Tage nach zunächst erfolgreicher hämatopoetischer Regeneration. Begleitet wird diese Episode oft von einer vorübergehenden relativen Lymphozytose und Fieber. j Therapie Immunologische Rekonditionierung und erneute Transplantation. j Prognose Erfolgsquote ca. 70% Rezidiv > Das leukämische Rezidiv ist die häufigste Todesursache nach zunächst erfolgreicher STZ. j Grundlagen Das Rezidiv leitet sich von wenigen leukämischen Blasten mit extensiver Teilungs-und Proliferationskapazität ab, die die vorausgehende Konditionierung durch Chemotherapeutika und/oder TBI überlebt haben. Für die immunologische Überwachung residualer Blasten nach Transplantation ist der Gehalt an immunologischen Effektorzellen von großer Bedeutung. So weisen Transplantationen mit klassischer T-Zelldepletion eine höhere Rate an Rezidiven auf. j Häufigkeit 10-30%. j Klinik Häufig kündigt ein Abfall der Thrombozytenzahl ein drohendes hämatologisches Rezidiv an. Im Knochenmark finden sich dabei >5% Blasten, meist verbunden mit dem Ausschwemmen unreifer Vorstufen in das periphere Blut. j Therapie Verschiedene Therapieansätze kommen in unterschiedlichen Situationen zum Einsatz: 4 Absetzen der Immunsuppression: Eine immunsuppressive Therapie ist während der ersten 100-150 Tage nach allogener nicht T-zelldepletierter STZ erforderlich, um eine Graftversus-host-Erkrankung (7 Abschn. 24.5.4) möglichst zu vermeiden. In frühen Stadien eines Rezidivs kann -in einzelnen Fällen -durch Absetzen der Immunsuppression eine Remission erzielt werden. Die Gefahr der Induktion einer überschießenden akuten GvHD ist relativ hoch. 4 Chemotherapie: Durch Chemotherapie wird versucht, eine erneute Remission zu erreichen. Je später das Rezidiv nach Transplantation auftritt, desto günstiger ist dabei dieser Versuch. Patienten mit einem Rezidiv innerhalb der ersten 100 Tage nach Transplantation können nur äußerst selten in eine erneute Remission gebracht werden. alternative donor" (Fremdspender oder HLA-nichtidentischer Familienspender); c bei Vorliegen bestimmter Mutationen; d zurzeit in Behandlungsprotokollen spezialisierter Zentren schwere aplastische Anämie; g schwerer kombinierter Immundefekt den Ponsgliomen konnte durch eine zusätzliche Chemotherapie bislang nicht verbessert werden.Benigne und niedrigmaligne Gliome Bei Kindern mit einem Gliom WHO I oder II, das nicht vollständig reseziert werden konnte, gelten folgende Gründe als Indikationen für eine postoperative Nachbehandlung (. Abb Bei 50% der Kinder wurde eine Tumorverkleinerung und bei 80% eine Besserung der Beschwerden beobachtet. So gelang es bei Kindern unter 5 Jahren, den Zeitpunkt der Strahlentherapie in einen höheren Altersbereich hinauszuschieben und die Störungen der kognitiven und neuroendokrinen Funktionen zu vermindern. Dies ist von großer Bedeutung, um das Risiko einer Transplantatgegen-Empfänger-Erkrankung (7 Abschn. 24.5.4, 7 GvHD) möglichst gering zu halten. Bei Fehlen eines HLA-identischen Spenders, kann in bestimmten Situationen auf ein Elternteil als Stammzellspender zurückgegriffen werden. In diesem Fall darf jedoch -wegen der Gefahr einer massiven GvHD -lediglich die hochaufgereinigte Stammzellfraktion transplantiert werden. Das HLA-Muster eines Elternspenders stimmt meist lediglich zur Hälfte mit dem des Kindes überein ("haploidentisch"). Der zeitliche Verlauf einer Transplantation gliedert sich in 3 Phasen (. Abb. 24.24): 4 Konditionierung, 4 Transplantation, 4 Aplasie.Konditionierung Die Phase der Konditionierungsbehandlung dauert in der Regel 4-7 Tage und umfasst die sequenzielle Gabe verschiedener Chemotherapeutika mit oder ohne fraktionierte Ganzkörperbestrahlung (TBI, "total body irradiation"). Ziele dieser inten-siven Behandlung sind zum einen die Zerstörung residualer Tumor-/Leukämiezellen, zum anderen die Ausschaltung der körpereigenen Immunabwehr des Empfängers, sodass neues Knochenmark nicht mehr abgestoßen werden kann. Chemotherapeu tika beinhalten vornehmlich Substanzen der Gruppe der Alkylan zien. Der Einsatz fraktionierter Ganzkörperbestrahlung im Kindesalter wird wegen ihrer negativen Auswirkungen auf Wachstum, endokrine Organe, Fertilität und wegen der späten Induktion von Zweittumoren im Kindesalter (≥4 Jahren) nur bei Hochrisikopatienten eingesetzt. Bei Fremdspendertransplantationen und bei haploidentischen Transplantationen wird zur Konditionierung Antilymphozytenglobulin (ATG) als zusätzliche Prophylaxe gegen eine mögliche Abstoßungsreaktion eingesetzt.Transplantation Die Transplantation selbst beinhaltet die i.v.-Infusion entweder des gesamten Knochenmarks oder der aufgereinigten Stammzellfraktion über einen zentralvenösen Katheter. Die infundierten Spenderstammzellen finden über eine Kaskade bestimmter Adhäsions-und Homing-Rezeptoren den Weg in den nun "leeren" Knochenmarkraum, siedeln sich im Stroma des Knochenmarkraumes an und beginnen -vermittelt durch Signale des lokalen Stroma -sich zu teilen und zu differenzieren (. Abb. 24.24).Aplasie Gefolgt werden die beiden vorangegangenen Zeitabschnitte durch die Phase der Aplasie. In dieser Phase teilen sich die infundierten Stammzellen in Tochterstammzellen und in Progenitorzellen, die sich sowohl in die verschiedenen Blut bildenden Linien aufteilen als auch zu antigenpräsentierenden Zellen differenzieren. Insgesamt ist ein Zeitraum von ca. 12-14 Tagen (autologe SZT) bzw. 14-21 Tagen (allogene SZT) nötig, bis eine Leukozytenzahl >1.000/ µl bzw. eine Granulozytenzahl >500/µl im peripheren Blut erreicht wird.Während der Aplasiephase kommen die toxischen Nebenwirkungen der Konditionierungstherapie zeitverzögert zur Ausprägung. Diese können beinhalten: Aus diesen Gründen wird in den meisten Transplantationszentren eine engmaschige molekularbiologische Überwachung während des ersten Jahres nach Transplantation durchgeführt, um Patienten mit einem drohenden Rezidiv frühzeitig zu erkennen und einer Therapie (7 Abschn. 24.5.4 und 7 Abschn. 24.5.5) zuzuführen.Diese molekularbiologische Überwachung erfolgt mittels: 4 Chimärismus-Analyse: Mit dieser Technik kann der prozentuale Anteil von Spender-zu Empfängerzellen im peripheren Blut in engmaschigen Abständen (zunächst wöchentlich, später monatlich) kontrolliert werden. Spender-und Empfängerzellen unterscheiden sich dabei in der Länge sog. Minisatellitenregionen (engl. VNTR, "variable number of tandem repeats"). Ein zunehmender gemischter Chimärismus identifiziert Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko. 4 Analyse der minimalen Resterkrankung: Mit dieser Technik kann die spezifische Restlast residualer Leukämiezellen (z. B. bcr-abl-positiver CML-Blasten, Nachweis des spezifischen klonalen Rearrangements der variablen (V), diversen (D), joining (J) und konstanten (k) Regionen des leukämischen Klons) in der Regel im Knochenmark erfasst werden. Die Restlast (MRD, "minimal residual disease") sollte im Verlauf der ersten Monate nach SZT durch die Graft-versus-leukemia-Reaktion (7 Abschn. 24.5.4) verschwinden. Die Indikationen zur Knochenmark-bzw. Stammzelltransplantation umfassen eine Reihe maligner und nichtmaligner Systemerkrankungen im Kindesalter (. Tab. 24.16). j Therapie Ganciclovir, Foscarnet; ggf. Cidofovir. j GrundlagenReife T-Lymphozyten im Transplantat erkennen neben Antigenstrukturen residualer maligner Zellen auch Antigenstrukturen gesunder Gewebe des Empfängers als "fremd". Durch den Kontakt mit den Antigenen des Transplantatempfängers werden diese T-Zellen aktiviert, proliferieren und führen über multiple primäre und sekundäre Mechanismen zum immunologischen Angriff auf gesundes Gewebe, der sog. Graft-versus-host-Erkrankung (syn. Transplantatgegen-Empfänger-Erkrankung).j Klinik Die akute GvHD stellt eine der wichtigsten Komplikationen nach allogener Knochenmark-bzw. Stammzelltransplantation dar, deren Häufigkeit trotz immunsuppressiver Therapie und trotz HLA-Identität in verschiedenen Studien zwischen 27 und 83% liegt und deren Letalität bis zu 50% betragen kann. Die GvHD tritt klinisch in 2 unterschiedlichen Manifestationsformen auf: 4 Die akute GvHD stellt eine lebensbedrohliche Erkrankung dar, die die Zielorgane Haut, Intestinum und Leber betrifft und während der ersten 100 Tage nach SZT auftritt. 4 Die chronische GvHD tritt gewöhnlich nach den ersten 100 Tagen auf und beschreibt ein autoimmunartiges Krankheitsbild mit sklerodermieartigen Hautveränderungen, Atrophie und chronischer Entzündungen der Mukosa v. a. im Bereich der Schleimhäute und der Konjunktiven.Akute GvHD Sie tritt innerhalb der ersten 100 Tage nach Transplantation auf. j Prophylaxe Die Wahl der optimalen GvHD-Prophylaxe ist in zahlreichen Studien intensiv untersucht worden und wird bislang von verschiedenen Zentren unterschiedlich gehandhabt. Agenzien, die in der Prävention z. Z. eingesetzt werden, sind Ciclosporin A, FK506, Prednison, Methotrexat und Mycophenolat Mofetil. Die Inzidenz der akuten GvHD bei HLA-identischen Geschwisterspendern beträgt bei der Mehrzahl dieser pharmakologischen Regime 10-40%. Entscheidender Nachteil aller dieser Kombinationen ist ihr generalisierter Effekt der Immunsuppression, der zu einer erhöhten Rate an lebensbedrohlichen Infektionen nach allogener Transplantation führt und möglicherweise auch die immunologische Erkennung und Überwachung residualer Leukämiezellen durch das Transplantat negativ beeinflusst.j Therapie Tritt trotz GvHD-Prophylaxe eine akute GvHD auf, so umfasst die Therapie -je nach Schweregrad der Erkrankung -die Gabe von Decortin in steigender Dosierung (2-5 mg/kgKG/Tag) sowie ggf. die Verabreichung eines Antikörpers, der gegen T-Zellen, gegen TNF-α oder gegen den IL-6-Rezeptor gerichtet ist. Neue Ansätze wie z. B. immunmodulatorisch wirkende mesenchymale Stromazellen (MSC) oder die extrakorporale Photopherese werden derzeit ge testet. Therapie: EBV-spezifische T-Zellklone; solide Tumoren (3-5%), Zweitleukämien (nach 7-15 Jahren). Die SZT ist ein sich rasch entwickelndes Feld. Neue Therapieansätze, hervorgegangen aus der Grundlagenforschung, finden mit rascher Geschwindigkeit ihren Einzug in die klinische Anwendung. Einige der wichtigsten neuen Entwicklungen werden im Folgenden kurz dargestellt. Ziel dieses Ansatzes ist die hochselektive Anreicherung humaner hämatopoetischer Stammzellen. Diese Stammzellpopulationen sind positiv für die Marker CD34 und negativ für linienspezifische Marker reiferer Zellpopulationen. Im autologen Setting dient diese Aufreinigung der Entfernung kontaminierender Tumorzellen. Im allogenen Setting wird diese Methode durchgeführt, um reife immunkompetente T-Zellen und B-Zellen aus dem Transplantat zu entfernen. Die Entfernung der T-Zellen führt zu einer Reduktion der GvHD-Inzidenz auf 0%, während die B-Zelldepletion entscheidend zur Verringerung EBV-assoziierter Lymphome im ersten Jahr nach Transplantation beiträgt. Neben diesen positiven Selektionsverfahren werden in jüngster Zeit negative Depletionsverfahren weiterentwickelt, mit deren Hilfe aus einem haploidentischen Stammzelltransplantat lediglich reife T-und B-Zellen entfernt werden, während neben Stammzellen weitere lymphatische Progenitoren und dendritische Zellen im Transplantat erhalten bleiben. Dieses Verfahren trägt mit dazu bei, die Regeneration des Immunsystems nach Transplantation zu beschleunigen. Es findet Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, die über keinen konventionellen HLA-identischen Spender verfügen. Durch engmaschiges molekularbiologisches Monitoring (serielle Chimärismusanalyse des Bluts) können diejenigen Patienten prospektiv identifiziert werden, bei denen ein Rückfall unmittelbar bevorsteht. Dabei kommt ein PCR-gesteuertes Stufenkonzept zum Einsatz, in dem in der ersten Stufe zunächst auf die Immunsuppression verzichtet wird und bei zunehmenden positiven Empfängersignal Spenderlymphozyten in steigender Dosierung verabreicht werden. Durch diesen Ansatz kann es bei bis zu 60% der Patienten gelingen, ein drohendes Rezidiv zu verhindern. Autoimmunerkrankungen werden durch ein Repertoire autoreaktiver T-und B-Zellklone unterhalten, die -möglicherweise getriggert durch molekulare Mimikry zwischen viralen und körpereigenen Epitopen -initial einige wenige körpereigene Antigene als fremd erkennen und dagegen reagieren. In der weiteren Folge einer Erkrankung kommt es zum "epitope spreading", der Ausweitung des Spektrums der Erkrankung auf andere Autoantigene. In Pilotstudien für Patienten mit multipler Sklerose (MS) oder mit therapierefraktärer juveniler rheumatoider Arthritis konnte durch Transplantation aufgereinigter autologer Stammzellen eine langandauernde Remission induziert werden.