key: cord-016931-il8o0fps authors: Kroegel, C.; Bartuschka, B.; Henzgen, M. title: Allergie, Pathomechanismen, Krankheitsbilder date: 2008 journal: Klinische Pneumologie DOI: 10.1007/978-3-540-37692-7_3 sha: doc_id: 16931 cord_uid: il8o0fps Etwa ein Fünftel der Bevölkerung industrialisierter Länder leidet an mindestens einer Erkrankung aus dem allergischen Formenkreis. Hierzu gehören neben Manifestationen der Haut und des Gastrointestinaltrakts insbesondere die allergischen Erkrankungen der oberen und unteren Atemwege. Aufgrund der hohen und weiter steigenden Prävalenz von Allergien und den sich hieraus ableitenden volkswirtschaftlichen Belastungen ist die Allergologie in den letzten Jahren mehr und mehr in den Mittelpunkt des allgemeinen Interesses gerückt. Zudem haben neue wissenschaftliche Erkenntnisse zu einer Erweiterung des pathogenetischen Verständnisses insbesondere allergischer Atemwegserkrankungen geführt, die zunehmend auch die therapeutischen Möglichkeiten erweitern. Etwa ein Fünftel der Bevölkerung industrialisierter Länder leidet an mindestens einer Erkrankung aus dem allergischen Formenkreis. Hierzu gehören neben Manifestationen der Haut und des Gastrointestinaltrakts insbesondere die allergischen Erkrankungen der oberen und unteren Atemwege. Aufgrund der hohen und weiter steigenden Prävalenz von Allergien und den sich hieraus ableitenden volkswirtschaftlichen Belastungen ist die Allergologie in den letzten Jahren mehr und mehr in den Mittelpunkt des allgemeinen Interesses gerückt. Zudem haben neue wissenschaftliche Erkenntnisse zu einer Erweiterung des pathogenetischen Verständnisses insbesondere allergischer Atemwegserkrankungen geführt, die zunehmend auch die therapeutischen Möglichkeiten erweitern. Im nachfolgenden Kapitel wird versucht, diese aktuellen Aspekte der Allergologie im Spannungsfeld zwischen Epidemiologie, Ökonomie, Pathogenese und Therapie integriert darzustellen. Neben Dermatologen und Hals-Nasen-Ohren-Ärzten sind die Pneumologen die Fachärzte, die am häufigsten die Zusatzbezeichnung Allergologie in einer 18-monatigen Ausbildungszeit erwerben, was die Einteilung dieses Kapitels rechtfertigt. Unter Allergien fasst man eine Gruppe bestimmter Erkrankungen der Haut, des Gastrointestinaltrakts und vor allem der Lunge zusammen, die auf eine Immunreaktion gegenüber definierten Antigenen, Allergenen oder Haptenen aus der unmittelbaren Umgebung zurückgeht. Das klinische Bild ist je nach der auslösenden Substanz, dem beteiligten Immunmechanismus und dem betroffenen Organ unterschiedlich. Die Einteilung der Erkrankungen erfolgt am sinnvollsten auf dem Boden der zugrunde liegenden immunologischen Mechanismen, die sich an der 1963 von Coombs u. Gell vorgeschlagenen Klassifikation orientiert (⊡ Tab. 3.1). Neben den 4 ursprünglichen Immunmechanismen werden granulomatöse Formen als Typ-V-Reaktionen abgegrenzt, wenngleich sie aufgrund der zellvermittelten Reaktion grundsätzlich zu den Typ-IV-Reaktionen gerechnet werden könnten. Da bei dem granulomatösen Typ jedoch nicht Lymphozyten, sondern Makrophagen das entzündliche Geschehen dominieren, ist eine gesonderte Gruppierung dieser Formen gerechtfertigt. Zudem entstehen im Gegensatz zu den Typ-IV-Reaktionen die granulomatösen Reaktionen vom Typ V durch partikuläre, unlösliche Allergene. Es bleibt allerdings abzuwarten, ob sich diese Nomenklatur durchsetzt. Schließlich sei die kutane basophile Hypersensitivität (Jones-Mote-Reaktion) erwähnt, deren klinische und pathophysiologische Bedeutung jedoch unklar ist. Die in ⊡ Tab. 3.1 dargestellte Einteilung in 5 allergische Reaktionen zeigt, dass sich die pathogenetischen Mechanismen einzelner Erkrankungen überlappen können. In ⊡ Abb. 3.1 sind deshalb die auf mehrere Mechanismen zurückgehenden Erkrankungen den auf einem isolierten Mechanismus beruhenden Krankheiten gegenübergestellt. Eine detaillierte Besprechung aller in Tab. 3.1 aufgeführten allergischen Erkrankungen würde den zur Die diagnostische Abklärung erfolgt durch Bestimmung des spezifischen IgE gegenüber Insektengiftbestandteilen (Phospholipase, Melittin etc.) und durch einen Hauttest in Verbindung mit der Anamnese. Da Reaktionen nach Insektenstich gelegentlich tödlich enden, besteht nach Auftreten allergischer Allgemeinsymptome jeglicher Art die Indikation zur Hyposensibilisierung. Außerdem müssen Insektengiftallergiker obligat mit Notfallmedikamenten (z. B. Kortisonpräparat, Antihistaminikum, Adrenalinselbstinjektor) ausgestattet werden. Sämtliche Symptome, wie z. B. Asthma, Rhinitis, Urtikaria, die auf eine allergische Sofortreaktion hinweisen, können auch durch nichtimmunologische Mechanismen bisher nicht sicher geklärter Pathogenese ausgelöst werden. Als klassische Beispiele sind hier die Histaminfreisetzung aus Mastzellen oder basophilen Granulozyten durch Opiate, nichtsteroidale Antiphlogistika oder jodhaltige Röntgenkontrastmittel, Lokalanästhetika, Plasmaexpander und Konservierungsmittel zu nennen. In diesen Fällen spricht man von einer Pseudoallergie. Die Rhinitis allergica, im Volksmund auch Heuschnupfen genannt, findet erstmals im 6. Jahrhundert in der Dissertationsarbeit von Rhazes über Die Ursache der Coryza des Frühlings Erwähnung. Spätere Arbeiten von Bostock, Wyman, Blackley und Wolff-Eisner etablierten die Rhinitis als klinische Manifestation der Atopie. Heute lässt sich die Rhinitis als Entzündung der nasalen Mukosa definieren, die einhergeht: ▬ klinisch mit Hypersekretion, Niesreiz sowie nasaler Kongestion, ▬ immunologisch auf dem Boden IgE-vermittelter Mechanismen gegenüber Allergenen mit lokaler Sekretion von Zytokinen, eosinophilem kationischem Protein (ECP) und anderen Mediatoren, ▬ histologisch mit einer Infiltration vor allem durch eosinophile Granulozyten und ▬ immunhistologisch mit einer Anreicherung aktivierter T-Lymphozyten und degranulierter eosinophiler Granulozyten. Je nach Umfang und Ausmaß der Allergensensibilisierung reicht die klinische Manifestation von leichten saisonalen bis zu schweren perennialen Formen und tritt in der Regel gemeinsam mit der Conjunctivitis allergica auf. Sie ist eng mit dem Asthma korreliert. Unter Urtikaria oder Nesselsucht versteht man eine allergische Überempfindlichkeit der Haut und Schleimhäute, die auf dem Boden einer Immunreaktion vom Typ I hervorgerufen wird. Urtikarielle Hauterscheinungen imponieren klinisch als umschriebene, erhobene, erythematöse und juckende Quaddeln oder unter Einbeziehung der Subkutis als Angioödem und werden durch eine immunologische Typ-I-Reaktion vermittelt. Darüber hinaus können andere Ursachen wie physikalische Mechanismen (Wärme, Kälte, Druck), Infekte und Autoimmunmechanismen eine Manifestation der Erkrankung auslösen. Von der allergischen Urtikaria ist die nichtallergische Urtikaria abzugrenzen. Hierzu gehört die »physikalische« Urtikaria (Urticaria factitia, Kälte-bzw. Wärmeurtikaria, Lichturtikaria und Druckurtikaria), die »cholinerge« Urtikaria (durch psychische Alteration und Stress, Schwitzen, körperliche Anstrengung) sowie eine Urtkaria im Rahmen von Vaskulitiden. Zur Prävalenz allergischer Erkrankungen in Deutschland liegen in der Zwischenzeit verschiedene Studien an Kindern und Erwachsenen vor. In Bayern und Nordrhein-Westfalen weisen etwa ein Drittel aller Schulanfänger eine allergische Sensibilisierung gegenüber Aero-oder seltener Nahrungsmittelallergenen auf. Davon leiden rund 12% an Rhinokonjunktivitis, 12% an atopischem Ekzem, 7% an Nahrungsmittelallergien und 5% an Asthma bronchiale. Bei einer epidemiologischen Querschnittsuntersuchung an 9.403 9-bis 11-jährigen Schulkindern im Raum München wiesen 33% der Kinder eine allergische Erkrankung (Rhinitis allergica, allergisches Asthma, atopische Dermatitis) auf. Zu vergleichbaren Ergebnissen kam eine Studie an Schulkindern aus Südbaden. Im Rahmen einer multizentrischen Studie an 11.838 Erwachsenen im reproduktionsfähigen Alter wurde die Lebenszeitprävalenz allergischer Erkrankungen mittels Fragebogen ermittelt. Dabei zeigte sich, dass 21% der Väter und 22% der Mütter an mindestens einer allergischen Manifestation leiden. Im einzelnen litten 3,6 bzw. 4,1% der Befragten an Asthma bronchiale, 16,0 bzw. 15,5% an Rhinitis allergica und 1,7 bzw. 3,5% an atopischer Dermatitis. Aus globaler Perspektive zeigt die Prävalenz allergischer Erkrankungen regional erhebliche Unterschiede. Wie die erste der 3 geplanten ISAAC-Studien (International Study on Asthma and Allergy in Children) an 463.801 Kindern im Alter von 13-14 Jahren aus 5 Erdteilen darlegt, klagen vor allem Kinder aus England, Irland, Neuseeland, Australien und Kanada in der 12-monatigen Erfassungsperiode über allergische Symptome (jeweils ca. 30% mit Asthmasymptomen, 18% mit Symptomen einer Rhinokonjunktivitis und 10-15% mit Symptomen einer atopischen Dermatitis). Bemerkenswert ist, dass auch in einzelnen afrikanischen und lateinamerikanischen Län-dern (Nigeria, Peru, Paraguay, Kenia, Uruguay) eine hohe Prävalenz allergischer Erkrankungen beobachtet wird. In Deutschland beträgt die Anzahl der im Rahmen der ISAAC-Studie ermittelten Kinder mit asthmatischen und rhinokonjunktivitischen Beschwerden jeweils 14% und die der Kinder mit atopischer Dermatitis 7%. In Indonesien ebenso wie in Indien, China, Griechenland und mehreren osteuropäischen Staaten war dagegen die Prävalenz der 3 allergischen Manifestationen mit weniger als 5% vergleichsweise gering. Die Ursachen für die erhebliche länderabhängige Variation der Prävalenz allergischer Erkrankungen sind bisher nicht bekannt. Hierzu wird möglicherweise die 2. Stufe des ISAAC-Projekts weiteren Aufschluss geben, in der die Beziehung zwischen der Erkrankung und dem sozialen Status, dem Impfstatus, dem Klima und den Ernährungsgewohnheiten untersucht werden soll. Die Prävalenz allergischer Erkrankungen nimmt weltweit zu. Verschiedene Faktoren werden mit dieser Entwicklung in Verbindung gebracht, ohne dass deren ursächliche und relative Bedeutung bisher eindeutig definiert werden konnte. So werden neben der steigenden Umweltbelastung, Urbanisierung und den klimatischen Veränderungen auch die sich ändernden sozialen und diätetischen Lebensgewohnheiten sowie die Möglichkeiten des modernen Wohnungsbaus diskutiert. Beispielsweise könnte die steigende Prävalenz mit der zunehmenden Schadstoffbelastung der Umwelt in Zusammenhang stehen. Aber auch die Einführung von gepolstertem Mobiliar bei verbesserten Isolierungstechniken für Fenster und Türen dürften die Konzentration von Aeroallergenen und Hausstaubmilben erhöhen. In diesem Sinne könnten ferner klimatische Veränderungen, die neben dem Pollenflug auch das Wachstum von Insekten, Milben oder Schimmelpilzen begünstigen, einen Einfluss besitzen. Andere Ursachen für die allergische Sensibilisierung könnten in der synergistischen Wirkung von Umweltverschmutzung und Nikotinabusus liegen. Auch die zunehmende Urbanisation scheint mit der ansteigenden Prävalenz allergischer Erkrankungen assoziiert zu sein. Andere Faktoren diätetischer und sozioökonomischer Natur werden ebenfalls diskutiert. Hinweise auf die relative Bedeutung der oben genannten Faktoren ergeben sich aus vergleichenden Untersuchungen zur Prävalenz allergischer Erkrankungen zwischen West-(München) und Ostdeutschland (Leipzig) . Die erste Studie wurde in den Jahren 1991/92 mittels Fragebogen an Kindern im Alter von 9-11 Jahren durchgeführt. Während die Häufigkeit der Bronchitis im Osten mit 30,9% etwa doppelt so hoch war, erwies sich im Westen die Prävalenz von Heuschnupfen (2,4% vs. 7,7%), Asthma bronchiale (6,6 vs. 7,7%) und atopischer Dermatitis (13,0 vs. 13,9%) als höher. Gleichzeitig war der Schwefeldioxid-und Schwebstaubgehalt im Osten deutlich größer, während die Luftverschmutzung durch Stickoxide (Autoabgase) in München höher lag. Eine Folgestudie aus den Jahren 1995/96 ergab, dass die Prävalenz der Rhinitis in Leipzig mit 5% in der Zwischenzeit auf das Doppelte angestiegen war. Darüber hinaus stieg in diesem Zeitraum die Häufigkeit positiver Hauttestreaktionen gegenüber Hausstaubmilben, Gras-, Hasel-und Birkenpollen um 30% auf 80% an. Während die Sensibilisierungsrate der Kinder im Westen im Vergleich zur Voruntersuchung unverändert mit 36% blieb, war im Osten insgesamt die Prävalenz aller allergischer Beschwerden von 19 auf 27% angestiegen. Parallel hierzu war der Gehalt an Schwefeldioxid in den 4 Jahren auf rund ein Fünftel zurückgegangen, der von Stickoxiden dagegen um fast die Hälfte gestiegen. Andere potenzielle Risikofaktoren wie passive Nikotinexposition, Wohnungsfeuchtigkeit und Haustierhaltung nahmen in Leipzig zu. Interessanterweise ergab die Studie eine positive Korrelation zwischen dem Konsum von Margarine und Heuschnupfen, während der Verbrauch von Butter mit einer niedrigeren Prävalenz der Rhinitis assoziiert war. Diese Daten deuten darauf hin, dass sowohl bestimmte Umweltschadstoffe als auch Lebensgewohnheiten als Ursache für die steigende Prävalenz allergischer Erkrankungen in Betracht kommen. Allergische Erkrankungen führen nicht selten zu einer beträchtlichen Mortalität. Hierzu gehören vor allem die plötzlichen Todesfälle im Rahmen des allergischen Asthma bronchiale, der Anaphylaxie (Insektengift, Antibiotika etc.) und der vorzeitige Tod im fortgeschrittenen Stadium der EAA. Laut Todesscheindiagnose (ICD-Nummer 493=Asthma) sterben pro Jahr etwa 1.000 Personen an den Folgen eines Asthmas, was einer Mortalität von einem Todesfall pro 100.000 Bundesbürgern entspricht. Damit liegt die Asthmamortalität in Deutschland unter der anderer Länder (4-6 Todesfälle pro 100.000 Einwohner). Allerdings müssen diese Zahlen mit einer gewissen Vorsicht interpretiert werden, da aufgrund der gelegentlich schwierigen differenzialdiagnostischen Abgrenzung anderer obstruktiver Erkrankungen asthmabedingte Todesfälle in den ICD-Positionen 490-496 versteckt sein dürften. Umgekehrt ist aber auch anzunehmen, dass chronische obstruktive Bronchitiden (COPD) fälschlicherweise unter dem ICD-Schlüssel 493 notiert werden. Die Inzidenz asthmabedingter Todesfälle scheint weltweit anzusteigen. Die hierfür verantwortlichen Faktoren sind bisher nicht bekannt, dürften aber mit der generellen Zunahme der allergischen Erkrankungen im Zusammenhang stehen. Trotzdem lassen sich einige Risikofaktoren identifizieren, die mit einem Todesfall assoziiert sind (s. Übersicht). Hohe Serum-IgE-Konzentrationen scheinen nach einem autosomal rezessiven Modus mit zusätzlicher polygenetischer Komponente übertragen zu werden. Andere Studien identifizierten einen autosomal dominanten Erbgang, bei dem die verantwortlichen Gene auf Chromosom 11q13, 5q13-q33 und 6p21.3 lokalisiert sind. Das Gen wird jedoch nur dann exprimiert, wenn es mütterlicherseits vererbt wird. Auch für die bronchiale Hyperreagibilität scheint ein genetischer Hintergrund zu bestehen, der mit Allelen der Regionen 5q31-p33 bzw. 11p13 assoziiert ist. Auf Chromosom 5 finden sich auch die Gene für verschiedene relevante Zytokine (IL-3, IL-5, GM-CSF) und die β-Untereinheit des hochaffinen IgE-Rezeptors. Mutationen in diesem Bereich könnten durch eine Aktivierung der immunologischen Reaktion für die genetische Komponente des Asthma bronchiale verantwortlich sein. Diese Daten belegen die Vermutung einer genetischen Prädisposition allergischer Erkrankungen und sprechen insgesamt für einen polygenetischen Erbgang. Die Daten zum zeitlichen Verlauf und zur Prognose allergischer Erkrankungen sind aufgrund des langen zeitlichen Aspekts begrenzt. Einige größere der bisher veröffentlichten Untersuchungen sollen hier kurz dargestellt werden. Panhuysen Typ-I-Reaktion. Die Immunreaktion vom Typ I mit der Bildung von spezifischen IgE, Mastzellsensibilisierung, Aktivierung von Th2-Lymphozyten und Infiltration durch eosinophile Granulozyten ist die häufigste Form der allergischen Immunreaktion. Sie gilt als die klassische allergische Immunreaktion bei Rhinitis allergica, allergischem Asthma bronchiale und atopischer Dermatitis, bildet aber auch eine Komponente der immunologischen Reaktion bei der allergischen bronchopulmonalen Aspergillose. Im Gegensatz zur Typ-I-Reaktion werden Typ-II-und Typ-III-Reaktionen durch antigenspezifisches IgG vermittelt. Hierbei kommt es entweder zur Aktivierung der komplementabhängigen oder von phagozytenabhängigen Effektormechanismen, die jeweils unterschiedliche pathologische Veränderungen und Symptome induzieren. Typ-II-Reaktionen sind gegen Zelloberflächen oder matrixassoziierte Antigene gerichtet. Sie spielen im Rahmen allergischer bzw. anaphylaktischer Reaktionen bei medikamenteninduzierten Krankheiten eine Rolle. Typ-III-Reaktion. Dagegen erfolgt die Typ-III-Reaktion gegen lösliche Antigene, die über die Bildung von Immunkomplexen die Entzündung hervorruft, wie man sie im Rahmen der exogen-allergischen Alveolitis oder autoimmunologischer Erkrankungen findet. Typ-IV-Reaktionen werden durch T-Lymphozyten vermittelt, die sich wiederum in 2 Klassen unterteilen lassen. Die erste Form erfolgt über die Bildung von regulatorischen Th1-Zellen die vor allem über die Aktivierung von Makrophagen eine Gewebeentzündung induzieren. Die zweite Unterform geht mit Differenzierung von zytotoxischen T-Zellen einher, die aufgrund ihrer Funktion direkt eine Gewebeschädigung hervorrufen. Diese spielen z. B. bei der Kontaktdermatitis eine Rolle. Die oben skizzierten Formen der allergischen Entzündung lassen sich als komplexe immunologische Vorgänge verstehen, an denen eine ganze Palette verschie-denster Zellen beteiligt ist. Hierzu gehören Granulozyten, Thrombozyten, Lymphozyten, dendritische Zellen, Fibroblasten und selbst Epithelzellen. Darüber hinaus wird bestimmten Subpopulationen von Makrophagen eine Funktion im Rahmen der Allergenpräsentation zugeschrieben. Die relative Bedeutung der einzelnen Zelltypen wird von der Klasse der induzierten Immunreaktion bestimmt. Die verschiedenen an der Entzündung beteiligten Zellen lassen sich, mit einigen Ausnahmen und Überschneidungen entsprechend ihrer jeweils im Vordergrund stehenden Rolle untergliedern in: ▬ initiierende und amplifizierende Zellen, ▬ Effektorzellen, ▬ Effektorzielzellen oder Strukturzellen. Die zu dieser Gruppe gehörenden Zellen setzen die Immunreaktion entweder durch indirekte Exposition mit inhalierten Allergenen (Typ I und III) oder direkten Kontakt (Typ IV) in Gang. Nach heutiger Vorstellung gehören hierzu die dendritischen Zellen sowie Makrophagen/ Monozyten, die als allergenpräsentierende Zellen (APC) begrifflich zusammengefasst werden. Ausgangspunkt einer immunologischen Reaktion, wie auch der im Rahmen allergischer Erkrankungen, ist die Interaktion des Antigens/Allergens mit APC und einem genetisch definierten, spezifischen T-Zellklon. Folgende Eigenschaften der APC sind für ihre Funktion bei allergischen Erkrankungen relevant: ▬ APC (Langerhans-Zellen) bzw. APC-ähnliche Zellen (mononukleäre Zellen) finden sich konstitutionell in allen Geweben und sind nach Antigenexposition im Atemwegsepithel von Asthmatikern vermehrt nachzuweisen. ▬ Bestimmte Blutmonozyten mit antigenpräsentierenden Eigenschaften infiltrieren in die Atemwege und Lunge z. B. Fc ε RI-exprimierende Zellen deren Aktivität durch Bindung von IgE um ein Vielfaches gesteigert wird. ▬ APC verarbeiten das Allergen und präsentieren der allergenrestringierten CD4 + -Zelle immunogene Sequenzen im Kontext von Klasse-II-MHC-Antigenen und einem oder mehreren kostimulatorischen Signalen. Lymphozyten stellen eine funktionell sehr heterogene Gruppe von Zellen dar, die auf verschiedenen Ebenen in die Pathogenese der allergischen Entzündung eingreift. Während B-Lymphozyten nach Differenzierung in Plasmazellen das IgE bilden, sind CD4 + -(Helfer-bzw. Inducerzellen) und CD8 + -T-Lymphozyten (zytotoxische bzw. Suppressorzellen) sowohl an der Allergenerkennung als auch an der Regulation des Entzündungsablaufs beteiligt: ▬ In den Atemwegen von Asthmatikern oder Rhinitikern oder der Haut von Patienten mit atopischer Dermatitis finden sich charakteristischerweise aktivierte, IL-2-Rezeptor-tragende (IL-2R + -)T-Lymphozyten. ▬ Innerhalb der CD4 + -Lymphozyten dominiert der Th2-Subtyp mit Sekretion von IL-4, IL-5, IL-6 und IL-13. ▬ Th2-Lymphozyten dürften über die Freisetzung von IL-4, IL-5 und IL-13 die Synthese von IgE durch B-Lymphozyten regulieren. ▬ Th2-Zellen aktivieren mittels IL-4 und IL-13 Mastzellen und mittels IL-5 und IL-13 eosinophile Granulozyten. ▬ Th2-Lymphozyten induzieren über die Freisetzung von IL-4 und IL-13 z. B. die Expression des Adhäsionsmoleküls VCAM-1 auf Endothelzellen und tragen zur Regulation der IgE-Synthese sowie mittels IL-5 zur selektiven Rekrutierung von Eosinophilen aus der Zirkulation bei. ▬ Th1-Lymphozyten mit Sekretion von IL-2 und INF-γ spielen dagegen im Rahmen der Kontaktallergie eine pathogenetische Rolle über die Regulation der IgG-Synthese und der zellulären Immunreaktion vom verzögerten Typ (Typ IV nach Coombs u. Gell). An Entzündungsreaktionen sind neben Effektorlymphozyten auch T-Zellpopulationen mit spezifischen suppressiven bzw. regulatorischen Eigenschaften beteiligt. Hierzu gehört eine erst vor wenigen Jahren beschriebene, im Thymus heranreifende, natürliche Population von antigenspezifischen T-regulatorischen CD4 + -T-Lymphozyten (»T-regulatory cells«; Tregs), von denen die meisten das CD25 + -Antigen und andere Antigene wie das T-Lymphozyten-assoziierte Antigen-4 (CTLA-4), den glukokortikoidinduzierten Tumor Necrosis Factor Receptor (GITR) und in hohem Umfang L-Selektin (CD62-L HI ) konstitutiv auf ihrer Oberfläche exprimieren. Sie vermitteln ihre suppressive Wirkung bei direktem Zell-Zell-Kontakt durch membranassoziierte Moleküle. Aufgrund ihrer Funktion werden CD4 + CD25 + -T-Zellen als »natürliche« Suppressorzellen (Trn) oder »adaptive« Tregs (Tra), und letztere nochmals in Tr1 und Tr2(Th3)-Zellen unterteilt. Sowohl Trn als auch Tra exprimieren den Transkriptionsfaktor (FoxP3) (»forkhead transcription factor«; Scurfin/FoxP3), der für die Entwicklung und Funktion der Tregs verantwortlich ist. Neben ihrer Rolle bei Autoimmunopahtien sind Tregs ebenfalls an der Pathogenese allergischer Erkrankungen beteiligt. Unter Effektorzellen versteht man enddifferenzierte Zelltypen, die am distalen Ende der Immunreaktion den proentzündlichen Effekt der Immunreaktion am Zielorgan über verschiedene pharmakologische oder zytotoxische Mechanismen vermitteln. Zu den Effektorzellen zählen Mastzellen, basophile und eosinophile Granulozyten (Typ I), Makrophagen und zytotoxische T-Lymphozyten (Typ IV). Thrombozyten sind polymorph geformte, kernlose Zellen, die aus Megakaryozyten im Knochenmark hervorgehen. Obwohl ihre Funktion vor allem im Rahmen der (patho-)physiologischen Gerinnungsprozesse zu suchen ist, wird den Thrombozyten seit einiger Zeit auch eine Rolle im Rahmen allergisch-entzündlicher Vorgänge zugeschrieben: ▬ Thrombozyten spielen eine Rolle bei der Entwicklung der allergischen Spätreaktion und der Gewebeinfiltration durch eosinophile Granulozyten. ▬ Thrombozyten werden durch Zytokine, Anti-IgE und PAF aktiviert. ▬ Sie produzieren verschiedene lösliche Faktoren (»platelet-derived histamine releasing factor«, Plättchenfaktor 4, RANTES [»regulated on activation normal T-cell expressed and secreted«] oder PAF), die aufgrund ihrer chemotaktischen Eigenschaften an der Orchestrierung des entzündlichen Infiltrats beteiligt sein dürften. Als Effektorzielzellen werden die Strukturzellen der Atemwege bezeichnet, in deren unmittelbarer Nachbarschaft Entzündungszellen infiltrieren und in deren Umgebung sich die eigentliche Entzündung ausbreitet. Erst in den letzten Jahren wurde deutlich, dass diese Zellen dabei nicht als passive »Bystander« zu betrachten sind. Vielmehr nehmen sie unter physiologischen Bedingungen Aufgaben bei der Aufrechterhaltung der Homöostase wahr und können unter pathophysiologischen Bedingungen offenbar sowohl pro-als auch antiinflammatorisch auf die entzündlichen Vorgänge Einfluss nehmen. Zu den Mediatoren mit überwiegend regulatorischen Funktionen gehört die große Gruppe der Zytokine einschließlich der Chemokinine. Zytokine bilden eine große Gruppe von zentral und peripher wirkenden Proteinmediatoren. Matrixmetalloproteinasen (MMP) bezeichnen eine Gruppe zinkhaltiger Enzyme, die Proteine und Proteoglykane der extrazellulären Matrix (ECM) des Bindegewebes abbauen. Sie spielen eine wesentliche Rolle bei der normalen Gewebehomöostase. Ein Gleichgewicht zwischen der Aktivität der MMP und ihren endogenen Gewebeinhibitoren (TIMP) sorgt vermutlich für eine kontinuierliche Erneuerung und Reparatur des ECM-Maschenwerks mit Wiederherstellung der ursprünglichen physiologischen Bedingungen nach passageren Störungen. Im Rahmen chronisch entzündlicher Prozesse kann es jedoch über eine Imbalance zwischen MMP und TIMP zu einer Verschiebung des Gleichgewichts zwischen Abbau und Ablagerung der ECM-Proteine kommen. Da Asthma mit einer Zunahme der ECM in den subepithelialen Schichten der Atemwege einhergeht, liegt es nahe zu vermuten, dass das MMP-TIMP-System auch bei der asthmatischen Entzündung eine Rolle spielt. Während eine Beteiligung dieses Systems im Rahmen der Tumorinvasion, Metastasierung und Angiogenese vermutet wird, finden sich nun auch Hinweise dafür, dass es beim Asthma bronchiale eine aktive Rolle spielt. So zeigte sich bei Untersuchungen zur Ultrastruktur der Atemwege ein Abbau von Elastin bei einigen Asthmatikern. Darüber hinaus ließen sich während symptomatischer Perioden der Asthmaerkrankung im Urin Proteoglykanderivate als Ausdruck des gesteigerten ECM-Metabolismus nachweisen. Untersuchungen an Patienten mit natürlichem Asthma und am Modell der segmentalen Allergenprovokation zeigen ferner, dass MMP im Rahmen der verzögerten allergischen Reaktion in den Atemwegen freigesetzt werden. Danach kommt es im Rahmen der asthmatischen Spätreaktion vor allem zur Sekretion der MMP-9 und MMP-2. Parallel hierzu finden sich in der BAL-Flüssigkeit auch vermehrte Konzentrationen der TIMP-1. Aufgrund der potenziellen Bedeutung des Atemwegsremodelling für den Langzeitverlauf des Asthma bronchiale wird das MMP-TIMP-System in den kommenden Jahren stärker in den Mittelpunkt des Interesses rücken. Arbeiten aus den letzten Jahren haben eine Reihe von Peptiden aus Nervenendigungen charakterisiert, die die Funktion des Bronchialsystems modifizieren können. Diese Neuropeptide beeinflussen den Muskeltonus von Bronchien und Lungengefäßen und erhöhen die bronchiale Mukussekretion. Das vasoaktive intestinale Peptid (VIP) oder das »peptide histidin methionin« (PHM) zeigen beispielsweise starke bronchodilatatorische Eigenschaften. Während der asthmatischen Entzündungsreaktion werden beide Peptide rascher abgebaut und tragen hierdurch zu einer erhöhten bronchialen Reagibilität bei. Andere Neuropeptide aus sensorischen Nervenendigungen, wie die SubstanceP (SP), das Neurokinin A (NKA) oder das »calcitonin gene-related peptide« (CGRP), besitzen proinflammatorische Eigenschaften und sind so direkt an den entzündlichen Vorgängen beteiligt. Die pharmakologische Wirksamkeit der derzeit zur Verfügung stehenden Neuropeptidrezeptorantagonisten ist bisher allerdings nur wenig überzeugend. Weiterführende Untersuchungen zur Bedeutung der Neuropeptide beim Asthma bronchiale sind daher erforderlich. Unter dem Begriff Endotheline werden 3 Isoformen eines aus 21 Aminosäuren aufgebauten ubiquitären Peptids zusammengefasst. Sie werden von Epithelzellen, Endothelzellen, Makrophagen, Thrombozyten und pulmonalen neuroendokrinen Zellen unter dem Einfluss verschiedener Mediatoren gebildet, zu denen IL-1α, IL-1β, TNF-α, TGF-β, Thrombin sowie IgE-anti-IgE-Komplexe und Lipopolysaccharide gehören. ▬ Endotheline spielen eine Rolle bei der Regulation des Gefäßtonus. ▬ Endothelin-1 und Endothelin-2, möglicherweise auch Endothelin-3, kontrahieren isolierte Atemwegsmuskulatur. ▬ Endotheline induzieren ferner ein lokales Mukosaödem und tragen zur Entwicklung der bronchialen Hyperreagibilität sowie glandulären Hypersekretion bei. Stickstoffmonoxid ( Beim Vorliegen der akuten Form einer exogen-allergischen Alveolitis treten andere Beschwerden in den Vordergrund. Hier wird von einer rekurrierend auftretenden und beeinträchtigenden Erkrankung mit Fieber, Husten, rezidivierender Dyspnoe und Myalgien berichtet, die 6-8 h nach Antigenexposition (z. B. Stallarbeiten) auftreten. Subakute oder chronische Formen bieten dagegen weniger klare anamnestische Hinweise, da der episodische Charakter nicht so eindeutig zur Darstellung kommt. Es überwiegen unspezifische Beschwerden wie chronischer Husten, Belastungsdyspnoe und Gewichtsabnahme. Eine gewisse Eingrenzung der möglichen ursächlich verantwortlichen Antigene lässt sich durch gezielte Fragen erreichen (s. Übersicht). Bei der frühen Form der akuten exogen-allergischen Alveolitis findet sich ein schwer erkrankter Patient mit Fieber, Tachypnoe und feinblasigen Rasselgeräuschen. Eine Sklerophonie als feines, endinspiratorisch betontes Knisterrasseln (Klettverschluss!) findet sich bei manifesten Lungenfibrosen, wie sie z. B. im fortgeschrittenen Stadium einer exogen-allergischen Alveolitis. Im Vordergrund der Veränderungen des Differenzialblutbildes steht eine grenzwertig normale bis hohe Eosinophilenzahl. Diese ist allerdings nicht spezifisch und normale bis niedrige Werte schließen das Vorliegen einer Allergie nicht aus. Hier bietet der Nachweis von Eosinophilen im Sputum einen verlässlicheren Parameter, der gelegentlich bei der differenzialdiagnostischen Abgrenzung zu anderen chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (chronisch-obstruktive Bronchitis, Lungenfibrose) nützlich sein kann. Für die Beurteilung der Eosinophilenzahl im Blut oder Sputum sollte eine kürzlich zurückliegende (bis zu 5 Tagen) oder eine bestehende Kortikosteroidbehandlung berücksichtigt werden, da Kortikosteroide dosisabhängig zur Elimination der Zellen aus dem Blut und den Atemwegen führen. Die Bestimmung der Gesamt-IgE-Konzentration im Serum bildet einen wesentlichen Bestandteil der allgemeinen Allergiediagnostik (Übersicht 9-4). Da die Höhe des IgE-Spiegels mit der Häufigkeit und der Dauer der Allergenexposition im Zusammenhang steht, kommt dem Zeitpunkt der Untersuchung eine gewisse Bedeutung zu. So weisen Patienten mit einer Pollinosis während der Pollenflugzeit höhere Gesamt-IgE-Konzentrationen auf als während des übrigen Jahres. Im Gegensatz zur Eosinophilenzahl unterliegt der IgE-Serumspiegel aber nur geringen Schwankungen unter Kortikosteroidbehandlung. Bei erhöhtem Gesamt-IgE ist die weitergehende Diagnostik mit Ermittlung der allergenspezifischen IgE, Hauttestung und ggf. auch der Allergenprovokation indiziert. Eine Erweiterung der Eosinophilenzählung bildet die Bestimmung des ECP-Spiegels im Serum oder Sputum. Obwohl der Aussagewert dieses löslichen Markers aus eosinophilen Granulozyten nach wie vor umstritten ist, sprechen verschiedene Befunde dafür, dass er neben der Eosinophilenzahl auch den Aktivierungsgrad der Zellen wiedergibt. Innerhalb der allergischen Erkrankungen ist die Konzentration des Serum-ECP im Rahmen der atopischen Dermatitis besonders hoch, gefolgt vom Asthma bronchiale und der Rhinitis allergica, wenngleich auch hier Normwerte vorkommen können. Bei Verdacht auf Vorliegen eines Asthma bronchiale kann die Bestimmung der ECP-Konzentration, aber auch der Eosinophilenzahl im Sputum, insbesondere bei der Abgrenzung zur chronisch-obstruktiven Bronchitis, nützlich sein. Allgemeine Laborparameter der Entzündung stehen bei der Diagnostik allergischer Erkrankungen im Hintergrund. Entzündungsparameter (BSG, CRP, Elektrophorese, Fibrinogen etc.) sind zur Erfassung einer systemisch entzündlichen Konstellation, z. B. im Rahmen einer interkurrierenden Pneumonie oder anderer Infekte, sinnvoll. Darüber hinaus sind sie wenige Stunden nach Antigenexposition bei der exogen-allergischen Alveolitis zu finden. Die Serumkonzentration des Angiotensinkonversionsenzyms (ACE) ist neben der Sarkoidose und einigen anderen nichtallergischen Erkrankungen zu 70% im Rahmen einer Berylliose erhöht. Radiologische Untersuchung des Thorax mittels der klassischen Röntgenaufnahme oder der hochauflösenden Computertomographie spielen vor allem bei der Differenzialdiagnose zum Ausschluss bestimmter Lungenerkrankungen eine Rolle. Hierzu gehören z. B. der Nachweis emphysematöser Veränderungen, die bei der chronischobstruktiven Bronchitis (z. B. zentrilobuläres und panazinäres Emphysem bei chronischem Nikotinabusus), nicht aber bei einem reinen allergischen Asthma bronchiale (allenfalls akute Überblähung, aber ohne Emphysem) nachzuweisen sind. Auch andere Erkrankungen, wie z. B. Bronchialkarzinome, Fremdkörperaspiration, Lungenembolien, Sarkoidose (bihiläre Lymphadenopathie, retikulonoduläre Muster) oder das Churg-Strauss-Syndrom (flaue wechselnde Infiltrate) können asthmatische Symptomatik imitieren. Im Rahmen der allergischen bronchopulmonalen Aspergillose (ABPA) finden sich radiologisch neben diffusen Infiltraten typischerweise Segment-bzw. Lappenatelektasen als Folge der Bronchialobstruktion durch mukoide Ausgüsse (»mucoid impaction«). Zusätzlich zeigt sich eine entzündliche Verdickung der Bronchialwände, die an Trambahnschienen (»tram-line shadows«) oder Ringschatten (»gloved-ring shadows« oder »ring shadows«) erinnern. In all diesen Fällen können Röntgenuntersuchungen indiziert sein, nicht aber beim unkomplizierten Asthma. Die spezielle Diagnostik allergischer Erkrankungen umfasst standardisierte und nichtstandardisierte Hauttests (einschließlich Epikutantests), die verschiedenen Invitro-Testverfahren, die Lungenfunktionsuntersuchung sowie die unspezifischen und spezifischen Provokationstechniken. Gelegentlich sind zur Diagnostik allergischer Alveolitiden auch invasivere Maßnahmen (Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage und Biopsie) angezeigt. Hierzu gehören der epikutane Reibetest und Patch-Test sowie die kutanen Prick-, Reibe-, Scratch-und Intrakutantests. Die meisten klinisch relevanten Allergene sind in Form von Naturextrakten kommerziell verfügbar (s. unten). Im Einzelfall ist aber auch die Verwendung des nichtextrahierten, natürlichen Allergens erforderlich. Bei der Durchführung der Hautteste ist grundsätzlich auf das Anlegen einer Negativ- ( Ein positiver Ausfall des Hauttests weist auf eine bestehende Sensibilisierung gegenüber dem ausgetesteten Allergen bzw. Antigen oder Hapten mit der Existenz spezifischer IgE-Antikörper (Typ I) hin. Er gibt keine Auskunft über die klinische Relevanz des Allergens oder Antigens. Sensibilisierungen kommen bei 20-40% der Bevölkerung auch ohne jegliche Erkrankung vor (latente oder subklinische Sensibilisierung). Das Ergebnis des Hauttests muss daher mit der Anamnese, den Symptomen und den übrigen Befunden integriert beurteilt werden. Die Hauttestung erfolgt derzeit mit Allergenextrakten aus natürlichen Allergenträgern, die in etwa 90% der Fälle eine ausreichende Sensitivität und Spezifität aufweisen. Im Gegensatz zu der vergleichsweise konstanten Anzahl IgE-bindender Komponenten der Insektengift-und Birkenpollenallergene bestehen andere kommerziell erhältliche Allergenextrakte aus einer großen Zahl an allergenen Determinanten. Dieser Umstand führt zu einer diagnostischen Unsicherheit, die z. B. bei Testungen mit Pilzallergenen, Lebensmittel-und vereinzelten Pollenallergenen am deutlichsten zum Ausdruck kommt. Zudem enthalten die aus natürlichen Allergenträgern hergestellten Extrakte eine größere Anzahl nichtallergischer Komponenten, die z. T. über eine IgE-unabhängige Mediatorauschüttung zu falsch-positiven Testergebnissen führen. Schließlich ist die Zahl, Menge und die chemische Beschaffenheit der extrahierten Allergene nur unzureichend definiert. Inwieweit molekulargenetisch hergestellte, hochreine Allergene die diagnostische Sicherheit der Hauttestung zukünftig verbessern, muss derzeit noch offen bleiben. Die Indikation zum Reibetest besteht, wenn eine hochgradige Sensibilisierung vermutet wurde oder wenn kein standardisiertes Allergen zur Verfügung steht. Hierzu wird das native Allergen (Nahrungsmittel, Medikamente, Stäube etc.) auf der Beugeseite des Unterarms mehrmals (ca. 10-mal) unter leichtem Druck gerieben. Bei bestehender Typ-I-Allergie entwickelt sich nach 10-30 min eine follikuläre urtikarielle Effloreszenz, die zur Quaddel konfluiert. Als Kontrolle dient eine vergleichbare physikalische Provokation am anderen Arm (physikalische Urtikaria!). Der Reibetest gilt heute allerdings als veraltet und wird kaum noch eingesetzt. Der Patch-Test wird vor allem zur Ermittlung einer Typ-IV-Reaktion (Epikutantest), gelegentlich auch bei Typ-I-Reaktionen (Atopie-Patch-Test) eingesetzt. Hierzu platziert man das zu untersuchende Allergen (z. B. Arzneimittel in weißer Vaseline mit oder ohne DMSO bzw. anderen Lösungsmitteln) offen oder geschützt unter einem dicht abschließenden Testpflaster (»finn chambers«) auf den Rücken oder den Unterarm. Die lokale Reaktion wird nach 30 min, 24 und 48 h bewertet. Beim Atopie-Patch-Test wird das lokale Erythem mit Quaddel bewertet (s. oben). Der positive Ausfall des Epikutantests zeigt sich durch die Entwicklung typischer klinischer Veränderungen einer Kontaktdermatitis. Trotzdem bietet gerade beim Epikutantest die Differenzierung zu unspezifischen irritativen Veränderungen der Haut selbst für einen Erfahrenen nicht selten Probleme. Darüber hinaus sollten Patienten nach Durchführung des Tests für mindestens 3 h unter ärztlicher Aufsicht bleiben, da sich nach Epikutantestung anaphylaktische Reaktionen entwickeln können (besonders bei Pyrazolonderivaten, Penizillinen und Aminoglykosiden; Cave: innerhalb von 30 min auftretende Hautreaktion). Der Prick-Test ist gegenwärtig das Verfahren der Wahl zum Nachweis einer Typ-I-Allergie. Die heute verwendeten standardisierten Allergenextrakte und Prick-Test-Nadeln können als ungefährlich gelten und lassen sich ohne Bedenken auch bei Kindern anwenden. Auch der Prick-Test wird gewöhnlich an der Volarseite des Unterarms vorgenommen, wobei an jedem Arm verschiedene Allergene gleichzeitig getestet werden können. Im Gegensatz zum Scratch-Test wird hierzu zunächst die Allergenlösung auf die Haut getropft und mit einer speziellen Prick-Lanzette durch Anstechen und Anheben der Haut inokuliert. Als positives Ergebnis (semiquantitative Bewertung: »einfach positiv«) gilt eine Quaddel mit einem maximalen Durchmesser von 3 mm und einem Erythem von über 3-5 mm, sofern die Negativkontrolle keine Reaktion zeigt (⊡ Tab. 3.4). Deutliche Hautreaktionen bestehen bei einem Erythem mit einem Durchmesser >20 mm und einer Quaddel mit einem Durchmesser >6 mm sowie Pseudopodien (semiquantitative Bewertung: »vierfach positiv«). Die Angabe der tatsächlichen Hautreaktion in Millimetern Erythem/Quaddel (z. B. 6/20) ist der subjektiveren semiquantitativen Bewertung vorzuziehen. Der Scratch-Test eignet sich insbesondere zur Darstellung einer allergischen Diathese gegenüber nutritiven, medikamentösen und nativen Allergenen. Hierzu wird die Haut an der Beugeseite des Unterarms mit einer Lanzette oberflächlich angeritzt. Im Unterschied zum Prick-Test wird das zu testende Allergen, Kochsalz und Histamin erst danach aufgebracht und die Reaktion nach 20 min beurteilt. Eine positive Reaktion äußert sich, bezogen auf die Negativkontrolle, durch die Entwicklung einer Quaddel mit Pseudopodien. Für die Beurteilung der zellulären Immunreagibilität noch besser geeignet ist der Multitest Merieux, der neben Tuberkulin noch 6 weitere Recall-Antigene (Bakterienund Pilzantigene) enthält. Die Bezeichnung Recall bezieht sich darauf, dass der Organismus bereits früher mit diesen Antigenen in Kontakt gekommen sein muss (sekundäre Antigene). Die kutane Reaktion gegenüber den Substanzen führt bei manifester HIV-Infektion oder anderen Immundefekten, fieberhaften Erkrankungen, Sarkoidose, immunsuppressiver Therapie sowie unmittelbar nach Virusinfekten (z. B. Masern, Röteln, Windpocken und schwere grippale Infekte) zu falsch-negativen Ergebnissen. Gleiches gilt auch für die oben genannten Provokationstests mit Tuberkulin. Dieser Intrakutantest dient der Ermittlung einer Sensibilisierung gegenüber Beryllium. Hierzu werden ansteigende Konzentrationen (0,05%, 0,01% und 0,005%) einer BeSO 4 -Lösung streng intrakutan injiziert. Bei positivem Ergebnis lässt sich nach 2-4 Tagen eine dosisabhängige erythematöse Induration nachweisen. In der höchsten Dosis treten in einigen Fällen unspezifische Reaktionen auf, sodass eine epitheloidzellige, nicht verkäsende granulomatöse Entzündung 4 Wochen nach Testung bioptisch gesichert werden sollte. Ein weiteres Standbein der speziellen Diagnostik allergischer Erkrankungen bildet der Nachweis einer erhöhten Serumkonzentration spezifischer Immunglobuline vom Typ E, G und A. Zunehmend gewinnt der spezifische IgE-Nachweis mittels Immunoblot für spezielle diagnostische Fragestellungen (z. B. Insektengiftallergie) in den Fällen an Bedeutung, bei denen die Antikörperbestimmung mittels CAP bzw. RAST infolge Blockierung relevanter Epitope falsch-negativ ist. Aufgrund der integrierten Beurteilung der Eosinophilenzahl, der Konzentration des Gesamt-IgE und des ECP sowie des RAST-bzw. CAP-Befundes kann eine diagnostische Beurteilung erfolgen (⊡ Tab. 3.5). Die diagnostische Bedeutung des spezifischen IgE in Bezug auf Hauttestergebnis und Anamnese ist in ⊡ Tab. 3.6 dargestellt. Allergenspezifische Gliadinantikörper der Immunglobulinklasse A im Serum lassen sich im Rahmen einer Zöliakie (Sprue) nachweisen. Ein Mangel an sekretorischen IgA-Dimeren in dem die Schleimhäute bedeckenden Flüssigkeitsfilm prädisponiert nicht nur zu häufigen Infekten, sondern auch zur Entwicklung von Autoimmunerkrankungen und Allergien. Dieser Assay beruht auf der Freisetzung von Histamin aus Blutbasophilen in vitro nach Zugabe spezifischen Allergens. Anhand von Dosis-Wirkungs-Kurven wird die Konzentration des Allergenextrakts ermittelt, die 30% des Gesamthistamingehalts der Zellen freisetzt. Der HRA ist spezifischer als die Bestimmung des spezifischen IgE, jedoch ungleich aufwendiger und zeitintensiver. Er ist zudem abhängig von der Medikation und bei etwa 5% der Patienten negativ (Non-Responder). Seine Anwendung ist daher auf wissenschaftliche Fragestellungen begrenzt. Der Test beruht auf der Proliferationsrate bronchoalveolärer oder Blutlymphozyten unter Exposition mit an-steigenden Konzentrationen an BeSO 4 (10 -4 -10 -6 Molar) in vitro. Bei einem positiven Testergebnis lässt sich im Vergleich zur Negativkontrolle nach 5 Tagen eine dosisabhängige Proliferation ( 3 H-Thymidin-oder PDU-Einbau) nachweisen. Der Be-LTF-Test weist sehr spezifisch eine Sensibilisierung gegenüber Beryllium nach, besitzt jedoch nur eine geringe Sensitivität (ca. 40% falsch-negative Ergebnisse). Hierzu gehören als einfachste Möglichkeit die Verlaufskontrolle der Atemwegsobstruktion durch die morgendliche und abendliche Messung des maximalen exspiratorischen Flusses (PEF) mittels eines Peak-flow-Meters bei Asthmaverdacht oder zur Therapiekontrolle. Typischerweise zeigen sich beim Asthma bronchiale niedrigere PEF-Wert am Morgen mit großer Variabilität und deutlicher Besserung unter Therapie mit inhalativen β 2 -Sympatikomimetika. Mithilfe von Peak-flow-Protokollen lassen sich auch Hinweise auf mögliche Auslöser (z. B. Arbeitsplatz, Wohnung, Tierkontakt) gewinnen bzw. Die Lungenfunktion ist bei allergischen Personen mit Asthma im beschwerdefreien Intervall nicht selten normal. Aus diesem Grund bildet der Nachweis einer bronchialen Hyperreagibilität eine wichtige Säule bei der Diagnostik des Asthma bronchiale. Hierzu wird Histamin oder ein Azetylcholinderivat (Carbachol, Metacholin) stufenweise in ansteigender Konzentration standardisiert inhaliert. Zwischen den einzelnen Stufen erfolgt die Messung bestimmter Lungenfunktionsparameter. Der unspezifische bronchiale Provokationstest umfasst 4 Konzentrationsstufen bis zum Erreichen der Maximaldosis. Nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP) liegt eine bronchiale Hyperreagibilität dann vor, wenn eine der folgenden Kriterien erfüllt ist: ▬ Abfall des absoluten exspiratorischen Volumens in einer Sekunde (FEV 1 ) um 20%, ▬ Anstieg des Atemwegswiderstands (R aw ) um 100% und 0,6 kPa/(l/s), ▬ Anstieg des spezifischen Atemwegswiderstands (sR aw ) um 100% und 0,2 kPa×s, ▬ Abfall der spezifischen Atemwegsconductance (sG aw ) um 40% und 0,5 /(kPa×s). Als Bezugspunkt hierfür gelten die Messwerte vor Provokation, die im Normbereich liegen sollten. Nach der Provokation sollte sich eine Bronchospasmolyse durch Inhalation β 2 -Mimetika anschließen. Die bronchiale Provokation sollte nicht durchgeführt werden bei: ▬ mittelschwerer bis schwerer Obstruktion (FEV 1 <1,2 l, Asthmaexazerbation), ▬ schweren kardiovaskulären Erkrankungen (Herzrhythmusstörungen, Aneurysma, Herzinsuffizienz), ▬ schwerer Hypertonie, ▬ Schwangerschaft. Zu berücksichtigen ist ferner, dass eine vorbestehende Atemwegsobstruktion, vorausgegangene Belastungen, virale Infekte oder die Behandlung mit β-Blockern, Parasympathikomimetika und α-Sympathikomimetika die bronchiale Hyperreagibilität verstärken können. Andererseits schwächen β 2 -Sympathikomimetika, Kortikostero-ide, Parasympatikolytika, Theophyllin, Antihistaminika, Dinatriumcromoglycat (DNCG), Ketotifen und Nedocromil die bronchiale Reagibilität ab und sollten daher vor der Untersuchung abgesetzt werden. Weitere Details zur Durchführung und Auswertung unspezifischer bronchialer Provokationen sind den Empfehlungen der DGP zu entnehmen. Unsere eigenen Untersuchungen zeigen, dass Spezifität und Sensitivität des Provokationstests durch Messung zweier unabhängiger obstruktiver Parameter (FEV 1 und R aw ) erheblich zunimmt. In Einzelfällen ist die Diagnose mit den oben beschriebenen Verfahren nicht eindeutig zu sichern. In diesen Fällen ist die Durchführung einer Allergenprovokation an den betroffenen Organen indiziert. Eine weitere Indikation bilden rechtliche Fragen im Rahmen von gutachterlichen Stellungnahmen. Je nach Fragestellung wird hierbei zwischen bronchialer, nasaler, konjunktivaler und gastrointestinaler Provokation unterschieden. Eine Übersicht der spezifischen Provokationsverfahren gibt ⊡ Tab. 3.7. Das Prinzip der Methode beruht auf der schrittweisen Exposition des zu untersuchenden Organs mit zunehmenden Konzentrationen bzw. Mengen des jeweiligen Allergens. Die Provokationsuntersuchung bedarf einer kontinuierlichen ärztlichen Überwachung einschließlich einer mehrstündigen Nachbeobachtung sowie der Möglichkeit einer intensivmedizinischen Betreuung. Mittels Bronchoskopie lassen sich Atemwegsgewebe (Bronchialbiopsien) und -zellen (Bürste), Lungengewebe (transbronchiale Biopsie) sowie bronchoalveoläre Zellen (bronchoalveoläre Lavage) gewinnen. Die Bronchoskopie im Rahmen allergischer Erkrankungen ist auf bestimmte Fragestellungen begrenzt. Zu den Indikationen gehören: ▬ differenzialdiagnostischer Ausschluss interstitieller, infektiöser und maligner Lungenkrankheiten, ▬ Diagnostik im Rahmen der exogen-allergischen Alveolitis, ▬ therapeutische Lavage bei Verlegung der Atemwege durch eingedickten Mukus (Status asthmaticus, allergische bronchopulmonale Aspergillose), ▬ differenzialdiagnostische Abgrenzung zwischen Asthma bronchiale und anderen obstruktiven und nicht obstruktiven Erkrankungen (nur selten erforderlich), ▬ gezielte wissenschaftliche Fragestellungen. Die hierfür erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen sind detailliert in den Empfehlungen der DGP dargestellt. Das diagnostische Vorgehen bei Verdacht auf eine allergische Erkrankung beruht auf der Durchführung allgemeiner und spezieller diagnostischer Methoden. Zur allgemeinen Diagnostik gehören Anamnese, körperlicher Untersuchungsbefund, allgemeine Laboruntersuchungen und das konventionelle Thoraxröntgen. Die weiterführende spezielle Diagnostik umfasst spezielle gezielte Laboruntersuchungen (spezifisches IgE, ECP, Proliferationsteste etc.), Hautprovokationstests, die Lungenfunktionsuntersuchung sowie die unspezifische und spezifische inhalative Provokation. Ein mögliches Vorgehen ist in ⊡ Abb. 3.6 dargestellt. Je nach bereits vorliegenden Befunden sollte der Zugang modifiziert werden. Differenzialdiagnostisch müssen Erkrankungen der Atemwege und des Lungenparenchyms berücksichtigt werden. Vom eigentlichen Asthma abzugrenzen ist ein Spektrum von Erkrankungen, die alle mit einer Beteiligung der Atemwege einhergehen und andere beim Asthma vorkommende, pathophysiologische, laborchemische oder histologische Elemente aufweisen. Während die immunologische Endstrecke in der Pathogenese beim intrinsischen und extrinsischen Asthma im Sinne einer von Eosinophilen dominierten Entzündung miteinander vergleichbar ist, scheinen sich jedoch die zentralen regulatorischen Immunprozesse beider Formen zu unterscheiden. So findet sich beim intrinsischen Asthma parallel zur fortbestehenden Bluteosinophilie eine auch im symptomarmen Intervall anhaltende Aktivierung der CD4 + -und CD8 + -T-Lymphozyten im Blut und in der BAL, die sich durch die Expression der IL-2R-, HLA-DR-und VLA-1-Oberflächenantigene äußert. Die intrinsische Form des Asthma bronchiale zeichnet sich ferner durch eine Umverteilung peripherer Lymphozyten in sog. »Memory«-T-Zellen (CD45R0) aus, die beim extrinsischen allergischen Asthma nicht nachweisbar ist. Diese Beobachtungen deuten auf einen pathogenetischen Unterschied zwischen extrinsischem und intrinsischem Asthma bronchiale hin. Es wird spekuliert, dass das intrinsische Asthma bronchiale ätiologisch auf eine autoimmunologische Entzündung, z. B. gegen ein bislang nicht definiertes Antigen in der Bronchialschleimhaut, zurückgeht. Erkrankungen mit Blut-und Atemwegseosinophilie finden sich bei allen mit Eosinophilen assoziierten pulmonalen Krankheiten wie dem Löffler-Syndrom, der chronischen eosinophilen Pneumonie, der tropischen Eosinophilie, der allergisch bronchopulmonalen Aspergillose ⊡ Abb. 3.6. Algorithmus des praktischen Vorgehens bei Verdacht auf eine allergische Erkrankung. Eckige Kästen beziehen sich auf die diagnostischen Verfahren, runde und schattierte Kästen auf die möglichen Befunde V.a. allergische Erkrankung positiv positiv negativ negativ positiv oder dem Churg-Strauss-Syndrom. Alle aufgeführten Erkrankungen können histopathologisch mit einer eosinophilen Bronchitis und der Ausbildung einer bronchialen Hyperreagibilität sowie der hiermit assoziierten asthmatischen Symptomatik einhergehen. Zudem findet sich beim Churg-Strauss-Syndrom auch eine meist sehr deutliche Vermehrung der Gesamt-IgE-Konzentration im Serum, ein Umstand, der die Abgrenzung zum extrinsischen Asthma zusätzlich erschwert. Im Gegensatz zum klassischen Asthma kommt es jedoch im Rahmen der oben genannten Erkrankungen auch zu einer parenchymalen Beteiligung mit zumeist wechselnden interstitiellen Infiltraten, die radiologisch als flaue, sich in Ausdehnung und Lokalisation ändernde Verschattungen imponieren. Die in der Praxis häufigste und schwierigste Differenzialdiagnose des Asthma bronchiale bildet die chronischobstruktive Bronchitis mit oder ohne Emphysem. Hierbei handelt es sich um eine unspezifische Reaktion des Bronchialsystems auf eine langjährige Inhalation von Umweltnoxen, wobei hierbei eine langjährige Tabakrauchinhalation ätiologisch meist im Vordergrund steht. Die Erkrankung beginnt als einfache chronische Bronchitis mit Mukushypersekretion und kann sich allmählich zur chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung entwickeln. Im fortgeschrittenen Stadium kommt es bei einer Untergruppe dieser Patienten zu irreversiblen emphysematösen Lungenstrukturveränderungen (zentrilobuläres Emphysem) mit pulmonaler Hypertonie und Cor pulmonale (s. auch Kap. 7.2) . Welche endogenen Faktoren für die Emphysementwicklung eine Rolle spielen, ist bisher nicht bekannt. Im Gegensatz zur chronisch-obstruktiven Bronchitis wird beim Asthma bronchiale kein Emphysem gefunden. Die wichtigsten Unterschiede zwischen dem allergischen Asthma bronchiale und der chronisch-obstruktiven Bronchitis sind in ⊡ Tab. 3.8 zusammengestellt. Obwohl primär eine Erkrankung des Interstitiums, kann die Sarkoidose in fast der Hälfte der Fälle mit einer bronchialen Hyperreagibilität, Husten und Bronchialobstruktion einhergehen und sollte differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Die Pathogenese der bronchialen Hyperreagibilität ist Ausdruck einer granulomatösen Atemwegsbeteiligung im Rahmen der Grunderkrankung (s. Kap. 8.7). Unter der gastroösophagealen Refluxkrankheit (»gastroesophagel reflux disease«; GERD) versteht man unspezifische pulmonale Beschwerden, die durch einen gast- Der Prototyp der allergischen Parenchymerkrankung ist die exogen-allergische Alveolitis, die mit einer chronischen interstitiellen Entzündung durch Kontakt mit organischen Stäuben entsteht. Hiervon differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind andere interstitielle Erkrankungen wie idiopathische pulmonale Fibrose (IPF), Sarkoidose, Kollagenosen mit Lungenbeteiligung (Sklerodermie, Anti-Jo-1-Syndrom etc.), allergische bronchopulmonale Aspergillose sowie die Gruppe der mit Eosinophilen assoziierten pulmonalen Parenchymerkrankungen. Zum Monitoring allergischer Erkrankungen unter Therapie eignen sich: ▬ einfach zu messende Lungenfunktionsparameter (FEV 1 , exspiratorischer Spitzenfluss=Peak flow), ▬ die Bestimmung der unspezifischen bronchialen Hyperreagibilität, ▬ bestimmte laborchemische Parameter. Während FEV 1 oder PEF-Veränderungen als Nachweis einer bestehenden Obstruktion interpretiert werden können, lassen die bronchiale Hyperreagibilität bzw. Hypersensitivität sowie die Laborparameter Rückschlüsse auf die entzündliche Aktivität der Erkrankung zu. Ohne die objektive Bestimmung der Lungenfunktion lässt sich weder von Seiten des Patienten noch des Arztes der Grad der Atemwegsobstruktion verlässlich abschätzen. So können sich Patienten selbst mit signifikanter Obstruktion durchaus noch wohlfühlen. Ebenso ist der typische Auskultationsbefund einer Atemwegsobstruktion in Form trockener Nebengeräusche nicht immer zu erheben, selbst bei schwerer Obstruktion (»silent lung«). Die Grundsätzlich gilt auch für das ECP, dass der Parameter nach Beginn einer wirkungsvollen antientzündlichen Therapie abfallen sollte. Je höher der Ausgangswert, um so deutlicher stellt sich dabei die nachweisbare Konzentrationsabnahme dar. In den vergangen Jahren haben verschiedene Studien zeigen können, dass sich die Konzentration des Stickstoffmonoxids (NO) in der Ausatemluft als nichtinvasiver Biomarker der asthmatischen Entzündung eignet. NO wird von allen Zellen der Atemwege freigesetzt, wenngleich das Atemwegsepithel den größten Anteil bildet. Die Messung selbst ist vergleichsweise einfach und unter standardisierten Bedingungen gut reproduzierbar, sofern Beimengungen nasalen Ursprungs vermieden werden. Allerdings sind die Kosten für das Analysegerät nicht unerheblich. NO findet sich im Gegensatz zu anderen obstruktiven Atemwegserkrankungen (chronisch-obstruktive Bronchitis, Mukoviszidose) beim Asthma in erhöhten Konzentrationen im Exhalat. Nach Allergenprovokation steigt die NO-Konzentration während der asthmatischen Spätreaktion an. Unter antientzündlicher Therapie mit Kortikosteroiden nimmt die Konzentration wieder ab. Erhöhte NO-Konzentrationen finden sich jedoch auch bei Rauchern und im Rahmen respiratorischer Infekte. Die Schulung findet am günstigsten in der Gruppe statt, weil die Solidarisierung der Betroffenen und der Erfahrungsaustausch zwischen den Gruppenmitgliedern positiv wirken. Patientenschulungen werden in der Zwischenzeit in vielen Zentren von Ärzten, Krankenschwestern bzw. Pflegern, Arzthelferinnen, Pädagogen und Psychologen angeboten. Dabei bemüht sich die Sektion Prävention und Rehabilitation der DGP um eine qualitative Optimierung der Schulung durch »Train-the-Trainer-Seminare«. Die spezifische Immuntherapie (Desensibilisierung, Hyposensibilisierung) als kausale Behandlung allergischer Erkrankungen geht auf Noon und Freeman zurück, die bereits 1911 am St. Mary's Hospital in London die ersten Hyposensibilisierungen durchführten. Seither haben verschiedene kontrollierte Studien, meistens mit einem einzigen Allergen, gezeigt, dass die Hyposensibilisierung der allergischen Rhinokonjunktivitis die Beschwerden lindert. Die Studien zeigen auch, dass bei adäquater Dosierung und konsequenter Durchführung eine signifikante Reduktion der Beschwerden gelingt. Im Gegensatz zur allergischen Rhinokonjunktivitis ist der Einsatz der spezifischen Immuntherapie beim Asthma bronchiale Gegenstand kontroverser Diskussion. Entsprechend den aktuellen Leitlinien der DGAI, des ÄDA und der GPA von 2006 ist beim intermittierenden und geringgradig-persistierenden, IgE-vermittelten allergischen Asthma die spezifische Immuntherapie (SLIT) gut untersucht und als Therapieoption neben Allergenkarenz und der Pharmakotherapie zu empfehlen. Eine frühzeitige spezifische Immuntherapie ist zu-dem unter präventiven Aspekten durchzuführen, um das Risikos, ein Asthma zu entwickeln (Etagenwechsel), und ein Zunehmen des Sensibilisierungsspektrums zu vermeiden. Wegen der Möglichkeit von ernsten Nebenwirkungen (anaphylaktischer Schock, Asthmaattacke) sollte eine Hyposensibilisierungsbehandlung ausschließlich von erfahrenen Allergologen durchgeführt werden, die über ein entsprechend ausgebildetes Personal und eine intensivmedizinische Überwachungseinheit verfügen, um lebensbedrohlichen Reaktionen adäquat zu begegnen. Grundsätzlich sollte eine Hyposensibilisierung in Erwägung gezogen werden, wenn ▬ eine Allergenkarenz nicht oder schwer möglich ist (z. B. gegenüber Pollen oder Hausstaubmilben), ▬ eine klare Beziehung zwischen Symptomen und der Exposition mit einem relevanten Allergen besteht (Provokationstestungen), ▬ eine IgE-vermittelte Sensibilisierung (Hauttest und In-vitro-Diagnostik) nachgewiesen ist, ▬ sich die Beschwerden nicht durch eine adäquate Therapie ausreichend kontrollieren lassen, ▬ standardisierte bzw. qualitativ hochwertige Allergenextrakte verfügbar sind und ▬ die Wirksamkeit einer geplanten Immuntherapie für die jeweilige Indikation nachgewiesen ist (mod. nach Kleine-Tebbe et al. 2000) . Die klassische und verbreitetste Technik der Desensibilisierungsbehandlung basiert auf der regelmäßigen (meist wöchentlichen), streng subkutanen Applikation allmählich ansteigender Dosen des relevanten spezifischen Allergens bis zum Erreichen einer maximalen, vom Patienten individuell noch tolerierten Dosis. Diese maximale Allergenmenge wird dann in regelmäßigen Abständen (1-4 Wochen) verabreicht, um eine möglichst hohe kumulative Allergendosis zu erreichen. Die ganzjährige Behandlung, z. B. auch während der Pollensaison, ist daher einer präsaisonalen Behandlung überlegen. Eine Modifikation der Hyposensibilisierungstechnik stellt die Rush-bzw. UltraRush-Desensibilisierung dar, bei denen mit Insektengiftextrakten in wässriger Lösung unter schneller Dosissteigerung mehrere Injektionen (meist 4) innerhalb weniger Stunden über einen Zeitraum von 8-10 Tagen vorgenommen werden. Die aktuelle Leitlinie zur spezifischen Immuntherapie empfiehlt die sublinguale Allergenapplikation bei allergischer Rhinokonjunktivitis gegenüber Pollen bei Erwachsenen dann, wenn eine subkutane Applikation nicht infrage kommt. Bei Hausstaubmilbenallergie bzw. allergischem Asthma durch Inhalationsallergene stellt die Sublinguale Immuntherapie (SLIT) keinen Ersatz für die Subkutane Immuntherapie (SCIT) dar. Eine regelmäßige Anwendung wird derzeit bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Das Ziel der Densibilisierungsbehandlung besteht darin, den Ablauf zugrunde liegender entzündlicher Prozesse und damit der allergischen Beschwerden zu reduzieren. Während noch in den 70er-Jahren ihre Wirkung auf die Bildung sog. blockierender allergenspezifischer IgGund IgG 4 -Antikörper zurückgeführt wurde, scheinen verschiedene andere Vorgänge ebenfalls von Bedeutung zu sein. Bei Patienten mit allergischer Rhinitis vermindert eine Hyposensibilisierung die Konzentration von Entzündungsmediatoren im Nasensekret, reduziert die Zahl sowie die Reaktivität eosinophiler Granulozyten und bessert die nasale Hyperreagibilität. Auch histologisch zeigt sich eine verminderte Zahl an aktivierten EG2 + -Eosinophilen. Gleichzeitig nimmt die Reagibilität allergenspezifischer T-Zellklone (klonale Anergie) ab. Andere Untersuchungen konnten zeigen, dass unter der Immuntherapie die Sekretion von IL-4 aus Lymphozyten abnimmt, sodass auch eine Verschiebung der TH-Differenzierung in Richtung des TH-1-Phänotyps als zugrunde liegender Mechanismus diskutiert wird (Immundeviation). Die medikamentöse Behandlung allergischer Erkrankungen beruht auf einer Palette von Medikamenten, die je nach vorliegender Organmanifestation und Schwere intravenös, systemisch oder topisch appliziert und in unterschiedlicher Form kombiniert werden (⊡ Tab. 3.10). Nach der dominierenden pharmakologischen Wirkung lassen sich die Antiallergika willkürlich in 4 Gruppen unterteilen (⊡ Tab Theophyllin ist ein unspezifischer Phosphodiesteraseinhibitor, der seine pharmakologische Wirkung über die Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration in Muskel-, Epithel-und Nervenzellen vermittelt. Die pharmakologische Wirkung des Theophyllins bei einer Serumkonzentration zwischen 10-20 mg/l umfasst daher ▬ eine Bronchodilatation, ▬ eine Steigerung der mukoziliären Clearance sowie ▬ eine schwache zentrale Atemstimulation. Bei geringerer Serumkonzentration von 5-10 mg/l hat Theophyllin einen schwachen antientzündlichen Effekt, der möglicherweise über purinerge Rezeptoren vermittelt wird. Nicht retardiertes Theophyllin steht zur intravenösen Akuttherapie im Rahmen eines Asthmaanfalls zur Verfügung. Demgegenüber kommt retardiertes, lang wirksames Theophyllin gegenwärtig als adjuvante Behandlung beim Asthma bronchiale zum Einsatz und ist besonders wirkungsvoll zur Kontrolle nächtlicher Beschwerden. Aufgrund der individuell unterschiedlichen Metabolisierung des Theophyllins und der komplexen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, aber auch zur Vermeidung akzidenteller Überdosierungen sind Kontrollen des Blutspiegels bei der Einstellung und während der Therapie unerlässlich. Bei einer Konzentration von über 20 mg/l, gelegentlich bereits schon bei 15 mg/l, kann es zu Unruhe, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, in noch höheren Konzentrationen sogar zu Krampfanfällen, kommen. ren, sodass sie vermutlich eine differenzierte Behandlung allergischer Erkrankungen erlauben werden. Zu diesen Medikamenten gehören: ▬ spezifische Typ-III-und Typ-IV-Phosphodiesteraseinhibitoren, ▬ subtypspezifische Muskarinrezeptorantagonisten, ▬ Interleukin-5-Rezeptorantagonisten, ▬ Interleukin-4-Rezeptorantagonisten, ▬ neutralisierende anti-IgE-Antikörper (E25), ▬ Tryptaseinhibitoren und ▬ Chemokinrezeptorantagonisten. Selbst wenn einzelne der oben aufgeführten Substanzen aufgrund von Nebenwirkungen, unzureichender Wirksamkeit oder aus anderen Gründen nicht zum klinischen Einsatz gelangen, darf damit gerechnet werden, dass bestimmte Medikamente ihren Weg in die Pharmakotherapie allergischer Erkrankungen finden. So könnte in Zukunft ein Spektrum neuer antiallergisch wirkender Therapeutika verfügbar werden, die es nicht nur erlauben allergische Erkrankungen wirksamer zu behandeln, sondern auch eine Behandlung an individuelle Bedürfnisse anzupassen. Atopie in Deutschland. Untersuchung zur Vorhersagemöglichkeit einer Atopie bei Geburt Natural history of childhood asthma. 20 year follow-up Eosinophilic Inflammation in Asthma Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma bronchiale Prävalenz allergischer Manifestationen im Schulkindalter in Südbaden Prognosis of asthma from childhood to adulthood Global Initiative for Asthma. GINA workshop report, global strategy for asthma management and prevention. www.ginastma.org, 22 Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC Gegenwärtige Behandlung des Asthma bronchiale Die spezifische Immunotherapie (Hyposensibilisierung) mit Allergenen Eosinophil activation in cystic fibrosis Pathomechanismen der asthmatischen Entzündungsreaktion Pathogenetische Grundlagen des Asthma bronchiale Evidence for eosinophil activation in bronchiectasis unrelated to cystic fibrosis and bronchopulmonary aspergillosis: discrepency between blood eosinophil counts and serum eosinophil cationic protein levels Interferon-acon-1 treatment of three patients with severe glucocorticoid-dependent asthma -Effect on disease control and systemic glucocorticosteroid dose Omalizumab. In: Dübel S (Hrsg.) Handbook of Therapeutic Antibodies, 1. Aufl Interferon-gamma as a possible target in chronic asthma Frequency of atopic diseases and allergic sensitization in preschool children in different parts of Food allergy in gastroenterologic diseases: Review of literature Asthma from childhood at age 21: the patient and his (or her) disease Die allergische bronchopulmonale Aspergillose Diagnostik des Asthma bronchiale Activation of platelets in bronchial asthma Follow-up on children with asthmatic bronchitis. A view to prognosis Increasing prevalence of hay fever and atopy among children in Guidelines for the diagnosis and management of asthma Adult patients may outgrow their asthma. A 25-year follow-up study The role of allergens in airway disease Prevention of asthma Empfehlungen zum strukturierten Patiententraining bei obstruktiven Atemwegserkrankungen Asthma in children: follow-up study of 688 patients after intervl of 20 years Is asthma a fibrotic disease Breastfeeding as prophylactis against atopic disease: prospective follow-up study until 17 years old Kosten der Asthmatherapie nach Schweregrad. Eine empirische Untersuchung Epidemiology of childhood asthma Tagung der Arbeitsgemeinschaft Eogen-allergische Alveolitis Relationship between mite densities and the prevalence of asthma: comparative studies in two populations in the Eastern Highlands of Papua New Guinea Matrix metalloproteinases in bronchoalveolar lavage fluid following antigen challenge Medizinische und ökonomische Bedeutung einer Volkskrankheit. Rupp, Stuttgart Wüthrich B (1995) Pollenallergie. Aktuelles zur Epidemiologie, Pathogenese Der Effekt lokal wirkender antientzündlicher Medikamente erstreckt sich vorwiegend auf Entzündungszellen wie z. B. Mastzellen. Zu den Medikamenten dieser Gruppe gehören das Dinatriumcromoglycat (DNCG), Nedocromilnatrium und H 1 -Antagonisten. Der Wirkmechanismus von DNCG und Nedocromilnatrium ist noch nicht vollkommen aufgeklärt, schließt aber vermutlich eine Blockade von Chloridkanälen in der Zellmembran ein. Bezogen auf Wirkstärke und -spektrum sind beide Substanzen miteinander vergleichbar; sie hemmen die Mediatorfreisetzung aus Mastzellen und die Rekrutierung eosinophiler Granulozyten aus dem Blut.Ihre Wirkung erstreckt sich sowohl auf die allergische Früh-und Spätreaktion nach Allergenprovokation als auch auf die durch körperliche Belastung oder Kaltluft ausgelöste Atemwegsobstruktion. Beide Medikamente werden topisch zur Behandlung milder Formen des Asthma bronchiale, der Rhinitis allergica und der Conjunctivitis allergica eingesetzt (⊡ Tab. 3.10 und 3.11). Sie spielen auch eine Rolle bei der Behandlung allergischer Erkrankungen im Kindesalter. Zur Gruppe der auf die Sofortreaktion wirkenden antientzündlichen Medikamente gehören auch die H 1 -Ant-agonisten oder Antihistaminika (⊡ Tab. 3.12). Sie wirken als spezifische Rezeptorantagonisten und unterdrücken die proinflammatorische Wirkung des aus Mastzellen und basophilen Granulozyten freigesetzten Histamins. Antihistaminika reduzieren auf diese Weise Pruritus, Gefäßdilatation mit Erythem und Ödem und sind sowohl nach systemischer als auch topischer Gabe wirksam.H 1 -Rezeptorantagonisten der 2. Generation sind aufgrund ihrer geringen Liquorgängigkeit besser verträglich als die Substanzen der 1. Generation. Neben ihrer symptomatischen Wirkung als Histamin-1-Rezeptorblocker besitzen sie offenbar eine nicht H 1 -Rezeptor-vermittelte, antientzündliche Wirkkomponente, auch wenn die hier zugrunde liegenden molekularen Mechanismen noch nicht im Detail bekannt sind. Cetirizin beispielsweise hemmt die Gewebeinfiltration durch eosinophile Granulozyten sowie verschiedene Effektorfunktionen der Zelle.Die Indikation zur Behandlung mit H 1 -Rezeptorantagonisten der 2. Generation umfasst die der Rhinitis allergica und Conjunctivitis allergica. Im Rahmen der atopischen Dermatitis ist ihre Wirkung nicht eindeutig belegt, Die Verträglichkeit der Leukotrienrezeptorantagonisten ist im Allgemeinen gut. Nur selten klagen die Patienten über Kopfschmerzen. Bei den unter Behandlung mit Zafirlukast aufgetretenen 8 Fällen einer infiltrativen, Eosinophilie-assoziierten Lungenerkrankung handelt es sich vermutlich um die Exazerbation eines primär als Asthma bronchiale fehldiagnostizierten Churg-Strauss-Syndroms, zu der es nach Reduktion der oralen Kortikosteroiddosis kam. Diese Gruppe von Medikamenten entfaltet ihre Wirkung entweder direkt auf die glatte Muskulatur (β 2 -Sympathikomimetika) oder auf die neurale Regulation des Bronchotonus (Anticholinergika). Bei den β-Sympathikomimetika handelt es sich um rezeptorspezifische Medikamente, die den β 2 -adrenergen Rezeptorsubtyp auf den glatten Muskelzellen der Atemwege besetzen. β 2 -Mimetika sind die stärksten gegenwärtig verfügbaren Bronchospasmolytika. Dieser pharmakologische Effekt wird ergänzt durch: ▬ Verringerung der Permeabilität im Bereich der Kapillaren und ▬ Verbesserung der mukoziliären Clearance. Der therapeutische Effekt der Anticholinergika beruht auf der Blockade cholinerger (muskarinerger) Rezeptoren (M-Rezeptoren), wodurch die Substanzen mit der vagalen bzw. azetylcholinvermittelten Bronchokonstriktion interferieren. Von den 5 bisher bekannten muskarinergen Bindungsstellen ist die Funktion des M1-Rezeptorsubtyps auf submukösen Drüsenzellen und des M3-Rezeptorsubtyps auf glatten Muskelzellen für die Pathogenese des Asthma bronchiale relevant. Die beiden derzeit zur Verfügung stehenden Substanzen Ipratropiumbromid und Oxitropiumbromid wirken unspezifisch auf alle Rezeptorsubtypen.Die Wirkung der oben genannten Anticholinergika tritt etwas verzögerter ein als die der kurz wirksamen β 2 -Mimetika, hält dafür aber auch länger an (bis zu 6 h). Ihr bronchodilatorischer Effekt ist schwächer ausgeprägt als der von β 2 -Sympathikomimetika und eine universale Wirksamkeit für die Langzeitbehandlung des Asthma konnte nicht belegt werden. Während Exazerbationen kann allerdings die Kombination von Anticholinergika mit β 2 -Mimetika sinnvoll sein (z. B. Berodual). Auch die Inhalation von Ipratropiumbromid und eines β 2 -Mimetikums mittels Düsenvernebler (z. B. Pari-Boy; jeweils 8 Tropfen auf 2 ml NaCl) alle 3 h im Wechsel hat sich bei mittelschweren bis schweren Asthmaattacken als günstig erwiesen.Relevante Nebenwirkungen werden nach Gabe von Anticholinergika kaum beobachtet. Gelegentlich kann es zu Mundtrockenheit oder unangenehmem Geschmack kommen. Schwere Asthmaattacken und anaphylaktische Reaktionen unterschiedlichster Ätiologie können zu lebensbedrohlichen Situationen führen. Dabei geht es vor allem darum, bereits bei geringsten klinischen Anzeichen möglichst frühzeitig eine effektive Behandlung einzuleiten. Daher sollten beispielsweise Patienten mit bekannter schwerer Insektengiftallergie Kortison in Form von Tabletten oder Suppositorien sowie ein Adrenalininjektionsbesteck stets mitführen, um in der Lage zu sein, selbst Maßnahmen einzuleiten. Dieses und andere Notfallmedikamente zur Akutbehandlung lebensbedrohlicher allergischer Erkrankungen sind in ⊡ Tab. 3.12 aufgeführt. Gegenwärtig befinden sich eine ganze Palette verschiedener antiallergisch wirkender Medikamente mit antiasthmatischer und antiallergischer Wirkung in der klinischen Prüfung. Ihr Wirkmechanismus beruht auf den Fortschritten im Verständnis der Pathogenese allergischer Erkrankungen. Deshalb handelt es sich bei den Substanzen um Medikamente, die selektiv die Funktion eines Rezeptors oder eines Mediators blockieren bzw. neutralisie-