key: cord-275477-blu6wjhu
authors: Trimaille, Antonin; Bonnet, Guillaume
title: COVID-19 et pathologie thromboembolique veineuse
date: 2020-09-29
journal: Ann Cardiol Angeiol (Paris)
DOI: 10.1016/j.ancard.2020.09.027
sha: 
doc_id: 275477
cord_uid: blu6wjhu

La coronavirus disease 2019 (COVID-19) s’accompagne d’une incidence élevée d’événements thromboemboliques veineux (ETEV). Souvent asymptomatiques, ils ont un impact défavorable sur le pronostic des patients. En plus des facteurs de risque de thrombose veineuse auxquels les formes de COVID-19 nécessitant une hospitalisation exposent (alitement prolongée, hypoxémie, présence de matériel intraveineux), les caractéristiques des patients atteints des formes les plus sévères (âge élevé, obésité) expliquent en partie la fréquence des ETEV. De plus, la COVID-19 entraine une maladie de l’endothélium vasculaire par une invasion directe des cellules endothéliales, à l’origine d’une endothéliite, et un état prothrombotique secondaire à l’intense réaction inflammatoire. L’ensemble de ces manifestations entrainent une immuno-thrombose localisée principalement au niveau du lit vasculaire pulmonaire. La stratification du risque thrombo-embolique veineux pour proposer aux patients un niveau d’anticoagulation adapté apparait ainsi comme un des piliers du traitement de la COVID-19. Les recommandations émises jusqu’ici se basent sur des avis d’experts dans la mesure où les données sur l’anticoagulation au cours de la COVID-19 proviennent essentiellement d’études observationnelles. Des essais cliniques contrôlés et randomisés sont en cours et permettront d’améliorer la gestion de la maladie thrombo-embolique veineuse au cours de la COVID-19. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is associated with an increased incidence of venous thromboembolism (VTE). Frequently asymptomatic, VTE has a negative impact on patients clinical course. On top of traditional VTE risk factors encountered during COVID-19 such as prolonged bed rest, hypoxemia and intravascular material, main features of patients with severe forms (old age, obesity) explain in part the VTE frequency. In addition, COVID-19 causes an endothelial disease following endotheliitis after the direct invasion of endothelial cells and a prothrombotic state secondary to the strong inflammatory response to infection. Altogether, these mechanisms lead to an extensive immunothrombosis within the pulmonary vasculature. VTE risk stratification to prescribe adequate anticoagulation is an imperious requirement in the COVID-19 treatment. So far, guidelines are mainly based on observational data. Randomized controlled clinical trials are ongoing and will allow to precise the anticoagulant regiment of patients hospitalized for COVID-19.

Bien que le tableau respiratoire de la coronavirus disease 2019 , causée par le severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), soit au premier plan, des manifestations extra-pulmonaires ont rapidement été observées, notamment au niveau du système cardiovasculaire (1) . En effet, une incidence anormalement élevée d'événements thrombo-emboliques veineux (ETEV) a été observé, en particulier chez les patients souffrant des formes les plus sévères et hospitalisés en Réanimation (2) (3) (4) (5) . De plus, la survenue d'un ETEV au cours de la COVID-19 aggrave le pronostic des patients (3, 4) . Depuis la publication des premières séries descriptives, de nombreuses études ont permis de faire progresser la compréhension des mécanismes, de la prévention et du traitement des ETEV associés à la COVID-19. Nous proposons ici une mise au point sur la pathologie thrombo-embolique veineuse associée à la COVID-19 en décrivant sa fréquence, son impact pronostique, ses déterminants et sa prise en charge.

Les premières séries descriptives émergeants du foyer de l'épidémie en Chine ont suggérés la présence d'anomalies des paramètres de l'hémostase au cours de la COVID-19, consistant principalement en une augmentation des D-Dimers (6) (7) (8) (9) . Des études observationnelles dédiées ont décrit une incidence élevée d'ETEV au cours de la COVID-19. La grande hétérogénéité de ces études en termes de méthodologie de diagnostic des ETEV (recherche systématique ou non de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire, dosage systématique ou non des D-Dimers), de traitement anticoagulant ou de sévérité de l'infection s'est traduite par de grandes différences d'incidences de la pathologie thrombo-embolique veineuse allant de 3 à 85% (3) (4) (5) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) (29) . La Figure 1 résume les incidences d'ETEV retrouvées dans les études publiées.

Fréquence de la pathologie thrombo-embolique veineuse au cours des formes modérées de J o u r n a l P r e -p r o o f Dans une étude analyse une cohorte de 1240 patients consécutifs hospitalisés en dehors des services de Réanimation pour des formes modérées de COVID-19, les auteurs ont observé une incidence d'embolie pulmonaire confirmée à l'angioscanner de 8.3% (17) . Une proportion importante des patients (71.4%) bénéficiaient avant la découverte de l'embolie pulmonaire d'une anticoagulation préventive (dont 63.0% à dose standard et 8.4% à dose renforcée).

Dans une autre étude visant à évaluer la significativité des anticoagulants circulants au cours du COVID-19, des auteurs ont inclus prospectivement 785 patients hospitalisés en service de médecine interne d'un centre tertiaire espagnol pour une forme modérée de COVID-19 et ont retrouvé une incidence d'ETEV de 3.0% (27) . Aucune indication sur le traitement anticoagulant suivi par ces patients n'était disponible. Dans une étude italienne, un ETEV a été noté chez 3.8% des 327 patients hospitalisés en service de médecine sachant que 83.8% de cette population avaient une anticoagulation au moins à dose préventive (14) . Enfin, l'analyse de 289 patients consécutifs hospitalisés dans les services de médecine du centre tertiaire d'un des premiers clusters français a retrouvé une incidence d'ETEV de 17.0% alors même que 89.3% de la population globale de l'étude avait une anticoagulation au moins préventive (21) .

En outre, il semble que les ETEV pourraient en partie survenir de manière asymptomatique au cours de la COVID-19 dans la mesure où les études utilisant un screening systématique ont retrouvé des incidences d'ETEV allant jusqu'à près de 50% des patients hospitalisés avec formes modérées (22, 23) .

Ainsi, chez les patients hospitalisés pour des formes modérées de COVID-19 ne relavant pas de la Réanimation, les ETEV sont fréquents, en grande partie asymptomatique et semblent pouvoir survenir y compris chez les patients bénéficiant d'une anticoagulation préventive.

Les ETEV surviennent plus fréquemment encore dans les formes sévères de COVID-19.

Helms et al ont observé une incidence de complications thrombo-emboliques de 18 Ainsi, les patients hospitalisés pour une forme sévère de COVID-19, en service de réanimation, présentent des ETEV très fréquemment, potentialisant la sévérité de l'atteinte respiratoire.

En plus de leur fréquence élevée, les ETEV ont un retentissement péjoratif sur le pronostic des patients atteints de COVID-19 en augmentant la mortalité, le transfert en Réanimation, la nécessité de ventilation mécanique invasive et la durée d'hospitalisation (10, 17, 21) .

La difficulté diagnostique des ETEV est objectivée par des incidences rapportées des ETEV plus élevées des études ayant utilisées un dépistage systématique par rapport aux études purement observationnelles. Ce potentiel retard diagnostique peut participer aussi à l'impact péjoratif sur le pronostic.

Les patients atteints de COVID-19 sont exposés à plusieurs facteurs de risque connus d'ETEV tels que l'alitement, l'hypoxémie ou encore la présence de cathéters pour les formes les plus sévères. De plus, l'âge et l'obésité, deux facteurs de risque d'ETEV, sont également des facteurs prédictifs bien identifiés de développement d'une forme sévère de COVID-19 (6) (7) (8) .

Cependant, parmi les patients présentant un ETEV au cours de la COVID-19, la prévalence des autres facteurs de risque classiques de la maladie thrombo-embolique veineuse, tels qu'une pathologie néoplasique active, une insuffisance veineuse, un antécédent de thrombophilie, un antécédent d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde, est rare (16, 17) . Au contraire, il semble que les ETEV associés à la COVID-19 possèdent des facteurs prédisposant propres tels que le sexe masculin, la durée entre le début des Les plaquettes ont la capacité de reconnaitre des agents viraux par l'expression de récepteurs de l'immunité tels que les toll like receptors (TLR) ou les NOD-like receptors (48) . L'activation plaquettaire qui résulte de la mise en jeu de ces récepteurs mène à la fois à une réponse proinflammatoire et pro-thrombotique. Dans le cadre spécifique de la COVID-19, il a été montré que le SARS-CoV-2 entraine une modification de l'expression génique des plaquettes et des changements fonctionnels à leur niveau menant à une hyperréactivité plaquettaire prompt à augmenter les phénomènes thrombotiques (49) .

Les patients hospitalisés pour une infection sont à risque augmenté d'ETEV et l'utilisation appropriée d'une thromboprophylaxie permet d'en diminuer le risque (50) . Afin de cibler les J o u r n a l P r e -p r o o f patients les plus à risque, plusieurs outils sont disponibles pour évaluer la probabilité de survenue d'un ETEV au cours d'une hospitalisation : le score de Caprini, le score IMPROVE, le score Padua (51) . Aucun de ces scores n'a jusqu'ici été validé dans la COVID-19. Une étude chinoise utilisant le score Padua a retrouvé que 40.0% des patients hospitalisés pour COVID-19 étaient à haut risque d'ETEV, sans donner d'indication sur leur incidence (52) . Dans une autre étude, une augmentation du score IMPROVE était associé de manière indépendante à la survenue d'un ETEV au cours de l'hospitalisation pour une forme modérée de COVID-19 (21) .

Plusieurs études ont retrouvé une diminution de la mortalité chez les patients atteints de COVID-19 qui bénéficiaient d'une anticoagulation au cours de l'hospitalisation en comparaison avec ceux qui n'en recevaient pas (9, 53) . Dès mars 2020, Tang Les différents niveaux d'anticoagulation adaptés au risque ainsi déterminé sont résumés dans le Tableau 1.

Le traitement repose principalement sur l'utilisation des anticoagulants à dose curative. En phase aiguë, les héparines doivent être privilégiées, en particulier dans les formes sévères.

Par la suite, un anticoagulant oral direct peut être prescrit pour faciliter la prise, notamment après le retour à domicile (2).

Enfin, bien que la fibrinolyse soit le traitement de référence des embolies pulmonaires compliquées d'un état de choc ou d'un arrêt cardiaque, les premières données concernant son utilisation dans le cadre de la COVID-19 retrouvent une absence d'efficacité sur un petit effectif (57) et nécessiteront d'être confirmés sur des effectifs plus important.

La COVID-19 s'accompagne d'une incidence élevée d'ETEV qui ont un impact péjoratif sur le pronostic des patients et apparaissent sous-diagnostiqués. Bien que les connaissances sur les mécanismes de formation de la thrombose aient considérablement progressées depuis le début de la pandémie, des données supplémentaires sur le traitement anticoagulant approprié pour la prévention et le traitement de la thrombose au cours de la COVID-19 sont attendues, en particulier émanant d'essais cliniques contrôlés randomisés, dans la mesure où les recommandations proposées jusqu'ici se basent principalement sur des avis d'experts. 

Extrapulmonary manifestations of COVID-19

COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-up

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Rescue fibrinolysis in suspected massive pulmonary embolism during SARS-CoV-2 pandemic