key: cord-283521-smg1uw35 authors: García-Hernández, Rafael; Espigares-López, María Isabel; Miralles-Aguiar, Francisco; Gámiz-Sánchez, Reyes; Fernández, Francisco Javier Arroyo; Romero, Antonio Pernia; Morera, Luis Miguel Torres; Seoane, Enrique Calderón title: Inmunomodulación mediante CONVEHY® para COVID-19: de la tormenta al anticiclón de citoquinas date: 2020-08-29 journal: Rev Esp Anestesiol Reanim DOI: 10.1016/j.redar.2020.08.001 sha: doc_id: 283521 cord_uid: smg1uw35 nan RAFAEL GARCÍA-HERNÁNDEZ ( a García-Hernández R) ( Inmunomodulación mediante CONVEHY® para COVID-19: de la tormenta al anticiclón de citoquinas. La causa de la pandemia COVID-19 es la infección por coronavirus tipo 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2). Las formas graves de la enfermedad se presentan predominantemente en adultos de edad avanzada o en individuos con comorbilidades médicas subyacentes como enfermedad cardiovascular, hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar crónica y enfermedad renal crónica. La razón de la letalidad de COVID-19 es una sepsis viral. Esta disfunción orgánica del huésped es causada por una respuesta inflamatoria desregulada y potencialmente mortal que inicialmente tiene complicaciones pulmonares graves(1)(2). Por lo tanto, hay una disfunción endotelial generalizada que conduce al síndrome de disfunción orgánica múltiple. La evidencia emergente sugiere que algunos pacientes pueden responder a COVID-19 con una "tormenta de citoquinas" desproporcionada, a la que se denomina linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (HLH)(3)(4). Sin embargo, no es un mero problema cuantitativo, y la respuesta inflamatoria desregulada es un mejor término cuya definición es funcional, no solamente un umbral concreto de citoquinas. Tiene que existir una disfunción orgánica asociada para considerarse una respuesta patológica (5) . Actualmente, aunque hay algunos datos prometedores, no hay pruebas suficientes para apoyar la recomendación de un tratamiento eficiente y específico para los pacientes con COVID-19 (6) . Mientras que numerosos tratamientos antivirales están bajo investigación, su uso exclusivo puede no ser suficiente para controlar la respuesta inflamatoria desregulada mencionada. Por lo tanto, es de creciente interés buscar alternativas que puedan desempeñar un papel inmunomodulador, eliminando o reduciendo la formación de citoquinas, disminuyendo así el daño inflamatorio del tejido, especialmente el daño pulmonar(7) e intentando disminuir la mortalidad. Aquí, una técnica óptima de purificación de la sangre podría desempeñar un papel clave (8) . El protocolo CONVEHY (suplementos en línea 1, 2, 3) fue desarrollado por el Grupo de Investigación de Hiperfiltración para controlar la Respuesta Inflamatoria Desregulada (RID) y la tormenta de citoquinas a través de la inmunomodulación en pacientes bajo choque séptico severo (9) . La RID puede ser desencadenada por varios eventos, incluyendo infecciones virales como COVID-19, y puede tener diferentes efectos sistémicos sobre el glicocálix endotelial aparte de las consecuencias renales: vasodilatación, extravasación de fluidos y micro-agregación plaquetaria. Se deben considerar estrategias de inmunomodulación que impliquen la eliminación de mediadores inflamatorios en pacientes que presenten una respuesta deficiente a los tratamientos (10) . La membrana oXiris®(5) (BaxterTM, Illinois, EE. UU.) es un sulfonato de acrilonitrilo con una superficie tratada con polietilenimina (PEI) y heparina anclada (AN69-ST-heparina anclada). Es un hemofiltro con la capacidad de eliminar las interleuquinas (IL) factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), factor inhibidor de la migración (MIF), el antagonista del receptor de interleuquina-1 (IL1-ra), la proteína de caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB-1), lipopolisacáridos (LPS), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF21, FGF23), factores de complemento (C3a, C5a) e inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1 (PAI-1), además de endotoxinas. Su capacidad para eliminar moléculas está relacionada con su carga eléctrica, y por tanto de su punto isoeléctrico. Aunque la experiencia clínica es limitada, oXiris® ha demostrado en un ensayo clínico unicéntrico aleatorizado y doble ciego su eficacia purificadora y una disminución en la necesidad de vasoactivos en la sepsis bacteriana (11) . El sistema Prismaflex™ (BaxterTM, Illinois, EE. UU.) se utiliza junto con oXiris®. Se aplica una dosis de citrato en una etapa específica del proceso, en este caso adaptada específicamente a COVID-19. La capacidad de adsorción disminuye con el tiempo debido a la saturación de la membrana y los reemplazos de la misma se programan cada 6 horas a discreción del médico. También la membrana se puede dejar como un hemofiltro si sólo se requiere apoyo renal en ese momento. Recientemente se publicaron los resultados preliminares del uso del protocolo CONVEHY, donde se puede encontrar una comparación de los resultados antes y después de la inclusión del citrato (9) . El dominio de unión al receptor pico (spike, S en inglés) del SARS-CoV-2 (DUR) se une al receptor ACE2 a través de una notable red de interacciones hidrófilas. Múltiples enlaces y dos puentes salinos se pueden encontrar en la interfaz de este complejo, con múltiples residuos de tirosina que forman los enlaces de hidrógeno con el grupo hidroxilo polar (12) (13) . Debido a las características hidrófilas e hidrófobas mencionadas, es posible que el SARS-CoV2 pueda adherirse a la membrana oXiris® (14) (15) . Se estudió una eliminación similar por adsorción en otros virus ARN como la hepatitis C y el virus del Ébola, con plasmaféresis de afinidad por la lectina (16) . La membrana oXiris® recibió la Autorización de Uso de Emergencia (AUE) por la FDA de los Estados Unidos para tratar a pacientes con COVID-19 confirmado. Está destinado a tratar a los pacientes adultos para reducir los niveles proinflamatorios de citoquinas, que tienen cualquiera de las siguientes condiciones: • Lesión pulmonar aguda temprana / SDRA temprana; • Enfermedad grave. Al ser un virus del ARN, afecta directamente a la función inmunomoduladora de las mitocondrias mediante la modificación de los receptores de señalización antiviral mitocondrial (MAVS, siglas en inglés), evitando así la síntesis de interferón de la respuesta inmunitaria innata. Otras interleuquinas también pueden ser moduladas de la misma manera (17) . Si la respuesta inflamatoria se puede controlar a tiempo, el sistema inmunitario puede ser capaz de fabricar anticuerpos y superar la infección (18) . La misma estrategia es utilizada por nuestro grupo en el escenario de choque bacteriano, aunque en este caso facilitamos y damos tiempo a la acción de los antibióticos, considerando además si la causa raíz puede ser controlada o un tratamiento invasivo necesita ser aplicado. El uso de altas dosis de citrato puede ser beneficioso al compararlo con el uso de heparina con la membrana oXiris® debido a: 1. Mayor eficiencia de la membrana -hay menor activación de leucocitos y plaquetas y por lo tanto menos saturación (19); 2. Una capa PEI más accesible -no hay saturación de heparina; 3. El efecto negativo impredecible de la heparina en pacientes con choque séptico y daño isquemia-reperfusión, que podría causar inflamación y microtrombos en la microcirculación (20) y tener efectos desastrosos en pacientes con COVID-19. De hecho, la afectación por microtrombos en la microcirculación se describió después de realizar las necropsias(21); 4. El citrato, como sustrato del ciclo respiratorio, puede actuar a nivel mitocondrial, mejorando las alteraciones metabólicas y manteniendo activos los complejos respiratorios, evitando así la apoptosis(22); 5. El citrato puede reanimar a las mitocondrias y su función respiratoria e inmunomoduladora (17) . Entendemos que combinando una estrategia adsorbtiva de limpieza eficaz con oXiris®, con una convección controlada que ayuda a la eliminación de las moléculas inflamatorias, junto con el efecto del citrato en las mitocondrias, se puede lograr una recuperación más rápida y mejor del resultado del paciente. Esta opinión se opone a otros enfoques de soporte solo renal (Figura 1). En pacientes con COVID-19 el momento de inicio de la técnica puede ser decisivo y por ahora debemos basarnos en factores de riesgo epidemiológicos y clínicos para este fin (Figura 2 y Tabla 1). CONVEHY COVID-19 se ha concebido como un protocolo de uso temprano o una técnica de rescate. Su objetivo ser un anticiclón para la tormenta de citoquinas, y así restaurar una función inmune adecuada. Su eficacia podría guiar su uso en los centros de diálisis y las unidades de cuidados críticos, para tratar a tantos pacientes como sea posible. Immunomodulation Technique for COVID-19, EIT Dos terapias conocidas podrían ser efectivas como adyuvantes en el paciente crítico infectado por COVID-19. Revista Española de Anestesiología y Reanimación Recomendaciones prácticas para el manejo perioperatorio del paciente con sospecha o infección grave por coronavirus SARS-CoV-2. Revista Española de Anestesiología y Reanimación Adult haemophagocytic syndrome. The Lancet COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet Is a "Cytokine Storm" Relevant to COVID-19? Historically controlled comparison of glucocorticoids with or without tocilizumab versus supportive care only in patients with COVID-19-associated cytokine storm syndrome: results of the CHIC study. Annals of the Rheumatic Diseases Clinical features, ventilatory management, and outcome of ARDS caused by COVID-19 are similar to other causes of ARDS. Intensive Care Medicine Novel coronavirus disease (COVID-19) in hemodialysis patients: A report of two cases Estudio piloto sobre el uso de la hiperfiltración venosa continua para el manejo de pacientes en estado crítico con inflamación desregulada. Revista Española de Anestesiología y Reanimación Kidney involvement in COVID-19 and rationale for extracorporeal therapies Endotoxin and cytokine reducing properties of the oXiris membrane in patients with septic shock: A randomized crossover double-blind study Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2 AN69 : Evolution of the World ' s First High Permeability Membrane Influence of the charge of low molecular weight proteins on their efficacy of filtration and/or adsorption on dialysis membranes with different intrinsic properties Extracorporeal virus elimination for the treatment of severe ebola virus disease -First experience with lectin affinity plasmapheresis Mitochondria are the powerhouses of immunity Can the Continuous Hemofiltration Control Ebola-induced Systemic Inflammatory Response Syndrome? Regional citrate anticoagulation reduces polymorphonuclear cell degranulation in critically ill patients treated with continuous venovenous hemofiltration Clinical review: anticoagulation for continuous renal replacement therapy--heparin or citrate? Critical care Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: a report of five cases Mitochondrial dysfunction during hypoxia/reoxygenation and its correction by anaerobic metabolism of citric acid cycle intermediates Versión póster del protocolo. Tríptico resumen del cartel del protocolo.