key: cord-303609-9217t0ui authors: Baselga, María Trinidad; Fernández, María Luisa; Marín, Antonio; Fernández-Capitán, Carmen; Lorenzo, Alicia; Martínez-Alés, Gonzalo; Quintana, Manuel title: Trombosis y COVID-19: revisión de alcance date: 2020-09-24 journal: nan DOI: 10.1016/j.acci.2020.09.002 sha: doc_id: 303609 cord_uid: 9217t0ui La coronavirus disease-19 (COVID-19) ha generado la mayor crisis de salud pública de la era moderna. Se considera que el estado protrombótico inducido por la infección tiene una relación directa y de importancia sustancial con el daño agudo en el pulmón y con las complicaciones de la infección, incluida la muerte. Esta revisión de alcance (scoping review) resume y evalúa críticamente la evidencia sobre la relación entre la trombosis y el COVID-19, y se basa en una búsqueda bibliográfica sistemática de todos los artículos publicados hasta el 5 de mayo de 2020 e incluidos en las bases de datos PubMed, Scopus, Cochrane y Clinicaltrials.gov. Hemos incluido 26 artículos en la revisión, y hemos evaluado su calidad empleando la guía STROBE. Los principales síntomas que presentan los pacientes diagnosticados de COVID-19 son disnea, fiebre, tos, diarrea y vómitos. A nivel analítico destaca, en esta enfermedad, un aumento de Dímero-D, fibrinógeno, tiempo de protrombina y linfopenia. En cuanto a las pruebas radiológicas, las técnicas más usadas para el diagnóstico de tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa profunda y otros fenómenos trombóticos; fueron la ecografía y la tomografía computarizada. Como conclusión, en la actualidad existe escasa evidencia científica con respecto a la COVID-19 y sus complicaciones trombóticas. Esta revisión resume este cuerpo de evidencia, evalúa su calidad, y ofrece conclusiones que orientan los siguientes pasos a dar en este área de investigación de enorme relevancia y crecimiento exponencial. Coronavirus disease-19 (COVID-19) has triggered the worst public health crisis of modern times. The prothrombotic state induced by the infection is considered directly and substantially related to acute lung damage and other medical complications, including death. This scoping review summarises and critically assesses the existing evidence on the association between thrombosis and COVID-19, and is based on a systematic literature search of all articles published up to 5 May 2020 included in the following databases: PubMed, Scopus, Cochrane, and Clinicaltrials.gov. A total of 25 articles were included, and their quality evaluated using STROBE guidelines. The main symptoms presented by patients that had been diagnosed with COVID-19 are dyspnoea, fever, cough, diarrhoea, and vomiting. In the laboratory findings, it is characteristic to observe an increase in D-Dimer, fibrinogen, prothrombin time, and lymphopenia. Ultrasound and computed axial tomography were the radiological techniques most used for diagnosing pulmonary thromboembolism, deep vein thrombosis, and other thrombotic phenomena. In conclusion, there is still limited scientific evidence on COVID-19 and its thrombotic complications. This review summarises the body of evidence, assesses its quality, and offers conclusions that should help in the next steps in this highly relevant and expanding research area. La pandemia por coronavirus disease , declarada el 11 febrero por la Organización Mundial de la Salud, ha generado una emergencia de salud pública mundial sin precedentes 1 . Hasta el 7 de junio de 2020, se registraron a nivel mundial cerca de 400000 muertes (en torno a 27000 en España hasta el 6 de junio) por COVID-19 2 . En el manejo clínico de la infección por SARS-Cov2 no existe aún consenso sobre el tratamiento de elección: los regímenes terapéuticos han ido evolucionando conforme aumentaba el limitado conocimiento de la enfermedad a base de estudios de calidad heterogénea. En general, estos regímenes combinaban tratamientos etiológicos (antivirales), cobertura antibiótica, soporte respiratorio, inmunomoduladores como los corticoides (en este momento, la dexametasona es el único tratamiento con impacto claro sobre la mortalidad) 3 , o fármacos biológicos como anakinra o tocilizumab y diferentes métodos de tromboprofilaxis 4, 5 . Las alteraciones en la coagulación han ido ganando preponderancia dentro de los modelos fisiopatológicos más aceptados sobre la infección por SARS-CoV-2, y actualmente se considera que el estado protrombótico inducido por la infección tiene una relación directa y de importancia sustancial con el daño agudo en el pulmón y con las complicaciones de la infección, incluida la muerte 6 . En autopsias realizadas a pacientes con diagnóstico de COVID-19 se han detectado complicaciones trombóticas como trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar 7 . Sin embargo, existe aún un profundo desconocimiento en relación con el papel de la trombosis en las manifestaciones clínicas, patogenia y complicaciones y evolución de la enfermedad en la infección por SARS-CoV-2 5, 8, 9 . Dadas las alteraciones severas de la coagulación se han propuesto diferentes rangos de profilaxis antitrombótica, incluso dosis anticoagulantes completas de manera empírica sin que se haya realizado un estudio que demuestre el beneficio de las diferentes dosis. Esto ha llevado a una gran variabilidad en el manejo por parte de los profesionales sanitarios sin haberse evaluado aún la eficacia 10, 11 . El objetivo fundamental de esta scope review es revisar toda la literatura publicada acerca del papel de la trombosis en la infección por SARS-CoV-2, sus manifestaciones clínicas y sus complicaciones. Identificaremos toda la evidencia que existe sobre la relación entre trombosis y COVID-19, evaluaremos la calidad de la información publicada, y ofreceremos conclusiones en J o u r n a l P r e -p r o o f forma de resumen critico de la evidencia y recomendaciones para la realización de futuros estudios. Page 4 of 35 J o u r n a l P r e -p r o o f Para esta scope review, seguimos el marco conceptual establecido por Arksey y O´Malley, ampliamente aceptado en la literatura. Esta aproximación metodológica se basa en cinco puntos y se emplea como marco de referencia metodológico para realizar una scope review de forma correcta 12 . ¿Qué se conoce sobre la clínica trombótica causada por el SARS-CoV-2? ¿Existen síntomas similares entre los pacientes? ¿Existen hallazgos analíticos comunes en los pacientes con COVID-19? ¿Qué pruebas radiológicas han sido empleadas para el diagnóstico de las complicaciones trombóticas? ¿Cuál es la calidad de la evidencia publicada? Realizamos una búsqueda sistemática de artículos científicos publicados a partir del 1 de diciembre de 2019, utilizando una combinación de los términos "COVID-19", "SARS-COV-2", "THROMBOSIS", "ULTRASONOGRAPHY", "SCAN", "CTPA" y "COAGULOPATHY"; en los registros PubMed, Scopus, Cochrane y Clinicaltrials.gov, y la potenciamos buscando manualmente en la bibliografía de los artículos incluidos. El apéndice 1 muestra todas las combinaciones de palabras clave empleadas para la búsqueda. Incluimos aquellos artículos que presentasen referencias a la infección y a las alteraciones clínicas, analíticas o radiológicas de la coagulación. Se excluyeron artículos no escritos en inglés o español. Establecimos como grupo de estudio adultos, permitiendo así la comparabilidad de los datos analíticos. Excluimos los estudios basados en mujeres embarazadas debido a la existencia de diferentes rangos analíticos. Esta revisión incluye publicaciones hasta el 5 de mayo de 2020. Dos autores aplicaron los criterios de inclusión y exclusión de los artículos. Excluimos los artículos repetidos y, tras revisar inicialmente los títulos y resúmenes y, posteriormente, los textos completos, seleccionamos aquellos que trataban específicamente las manifestaciones clínicas, analíticas y radiológicas de la trombosis en pacientes con COVID-19. Evaluamos la calidad de los artículos incluidos siguiendo la escala STROBE por 2 revisores, obteniéndose un índice kappa de 0.77. Clasificamos los artículos en 3 áreas: clínica de la COVID-19, las alteraciones en los parámetros analíticos causados por el SARS-CoV-2 y los hallazgos radiológicos de estos pacientes. J o u r n a l P r e -p r o o f Se obtuvo de cada artículo el apellido del primer autor y su país de origen; la plataforma, revista y fecha de publicación; el tipo de artículo/estudio, tamaño muestral y las limitaciones descritas. Para comparar los hallazgos de laboratorio se extrajo de cada artículo el periodo de estudio y su población, así como los parámetros analíticos. En los artículos que profundizaron en la clínica y hallazgos radiológicos de la COVID-19; incluimos el porcentaje de las diferentes manifestaciones clínicas, las complicaciones trombóticas; así como los hallazgos por dos técnicas de imagen más empleadas: la tomografía computarizada y la ecografía. Tras la búsqueda inicial, encontramos 1450 referencias; tras descartar publicaciones repetidas, el número quedó reducido a 570 que se redujeron a 128 artículos centrados en la relación entre COVID-19 y trombosis. Tras la lectura completa, seleccionamos 101 artículos por desarrollar explícitamente la relación entre COVID-19 y trombosis en su discusión o resultados. Finalmente, y tras una segunda lectura, se incluyeron un total de 26 artículos en esta revisión, por tratar específicamente las manifestaciones clínicas, radiológicas y analíticas de la trombosis en pacientes con COVID-19. Cabe destacar que el 57,6% de los artículos provienen de China y que de los 26 artículos 17 son estudios observacionales. La Figura 1 resume el flujo de inclusión de los artículos. El total de artículos incluidos con sus características se presentan en la Tabla 1. Los ensayos de Clinicaltrials.gov seleccionados (262) no pudieron ser incluidos al no estar publicados los resultados la fecha final de búsqueda bibliográfica, centrados la mayoría en la tromboprofilaxis de la enfermedad. Evaluamos la calidad de los artículos incluidos (26) siguiendo la escala STROBE por dos revisores (Anexo 3). Observamos elevada concordancia entre ambos revisores con un kappa = 0.77. Sólo 3 artículos describieron las medidas adoptadas para afrontar potenciales fuentes de sesgo, únicamente 6 artículos explicaron cómo se determinó el tamaño muestral y 3 discutieron la posibilidad de generalizar los resultados. Los estudios incluidos en esta revisión no presentaron un tamaño muestral homogéneo, oscilando desde 1099 pacientes en el realizado por Guan et al. 13 19 , la participación voluntaria en estudios se asocia a sujetos con un mayor interés científico y médico, que tienden a cuidar más su salud y por lo tanto, no ser representativos de la población general 20 . En relación a los parámetros analíticos, todos los artículos presentaron conclusiones similares, que se reflejan en la Tabla 2. La primera serie descrita por Guan et al. sobre pacientes ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) por COVID-19 presentaba altos niveles de dímero-D (DD) en el 46.4% de los casos 13 . Otro estudio llevado a cabo también en China comparó los parámetros analíticos en ingresados en UCI (n=13) frente a ingresados en otras plantas (n=28). Los pacientes de la UCI presentaban una cifra inferior de linfocitos, y unos valores de DD significativamente superiores a los hospitalizados en otros servicios 14 . que el desarrollo de coagulopatía se asociaba con un riesgo prospectivo 4 veces mayor de muerte 10 . En cuanto a las manifestaciones clínicas y radiológicas asociadas a la coagulación, no todos los artículos seleccionados describieron dichas complicaciones, sus principales hallazgos se presentan en la Tabla 3. Los primeros estudios publicados que describieron alteraciones analíticas en parámetros de la coagulación no registraron manifestaciones clínicas en relación a estos cambios, sino únicamente clínica respiratoria a causa de la neumonía y complicaciones Con respecto a las pruebas de imagen para el diagnóstico de complicaciones trombóticas, los artículos iniciales no aportaron información puesto que aún no estaban descritas estas complicaciones, únicamente se registró el uso de tomografía computarizada (TC) en algunos de ellos para la detección y caracterización de la neumonía 13, 14, 17, 21, 22 . Se describe por primera vez la utilización de técnicas de imagen para la detección de fenómenos trombóticos en el estudio de Klok et al., empleándose la TC para el diagnóstico de TEP e infarto y la ecografía para el diagnóstico de TVP y trombosis de miembros superiores 10 . Posteriormente, se recomendó el uso de TC al ingreso de los pacientes como método diagnóstico, la angiografía pulmonar por TC (CTPA) para el screening de complicaciones pulmonares y realizar un ecodoppler para la detección de complicaciones trombóticas a otros niveles 32 . Zotzmann et al. describieron el uso de TC para el diagnóstico precoz de patología pulmonar y embolismos a este nivel. No obstante, recomiendan la ecografía como método de elección frente a la TC por ser un procedimiento de menor riesgo sin efectos adversos 33 . En los estudios publicados más recientes se generalizó la utilización de técnicas de imagen para la detección de complicaciones trombóticas. Lodigiani et al. detectaron la presencia de TEP mediante TC y emplearon ultrasonografía de compresión en pacientes ingresados en la UCI 30 . En otros estudios se estandarizó el uso de ecografía para la detección de las complicaciones J o u r n a l P r e -p r o o f DISCUSIÓN Esta es la primera scope review que revisa los artículos que relacionan la infección por SARS-CoV-2 y las alteraciones en la coagulación, incluyendo sus repercusiones clínicas y radiológicas; en orden cronológico desde el 1 de diciembre de 2019 hasta el 5 mayo de 2020. Los artículos revisados en este trabajo han sido seleccionados a partir de una búsqueda bibliográfica sistemática de toda la literatura disponible sobre la relación que existe entre la infección por el SARS-CoV-2 y la trombosis. De los 26 artículos incluidos, 15 fueron estudios de cohortes, 3 cartas al editor, 2 comentarios, 2 consensos, 2 casos y controles 1 revisión y 1 editorial. El 57.6% de los estudios provienen de China. Esto se puede explicar porque los primeros pacientes descritos con la COVID-19 fueron en este país. Un 15% de los estudios fueron realizados en Italia, país europeo que fue inicialmente más afectado por la COVID-19. Con respecto al diseño de estudio, un 57.6% fueron cohortes, sólo un 7.6% casos y controles, y ningún ensayo clínico aleatorizado con resultados publicados, lo que limita la calidad de la evidencia científica. No obstante, en los próximos meses es de esperar que el número de ensayos publicados aumente y mejore la calidad de la evidencia. Las diferencias en los grupos de comparación de los estudios podrían explicar algunas de las contradicciones en los resultados de las publicaciones. A nivel clínico, algunos artículos compararon supervivientes frente a no-supervivientes 16 , mientras que otros valoraron pacientes en UCI frente a hospitalización general 14 , y por último casos frente a controles sanos 18 Hay varias scope reviews publicadas hasta la fecha sobre la COVID-19, pero este estudio es el primero que analiza sólo los artículos escritos acerca de la relación entre SARS-CoV-2 y la trombosis y que expone de forma ordenada y cronológica. Esta revisión amplía sustancialmente el periodo de estudio contemplado en la revisión de Lv et al., que trataba todos los aspectos clínicos de COVID-19 y no solamente la trombosis. En línea con esta revisión, encontramos que la publicación de artículos sobre COVID-19 sigue una tendencia exponencial 36 . La relevancia de este nuevo estudio radica en que puede servir para generar nuevas hipótesis y líneas de investigación, además de dar una visión global de la situación actual sobre COVID-19 y la trombosis. Hasta el 5 de mayo de 2020, se encontraban publicadas en PubMed 12 revisiones de alcance acerca de la enfermedad COVID-19. En Scopus se registraron 7, que ya estaban presentes en la búsqueda en PubMed. Sin embargo, no se encontró ninguna revisión de alcance publicada que tratase la relación COVID-19 y trombosis hasta la fecha. Nuestra revisión incluye algunas limitaciones. En primer lugar, se introdujeron únicamente artículos publicados en inglés y se excluyeron los artículos escritos en chino, siendo este el primer país afectado por la pandemia y con el mayor número de publicaciones. No obstante, lo más probable es que aquellos artículos de mayor evidencia científica estén publicados en inglés si se tiene en cuenta el mayor impacto habitual de las revistas y la necesidad de varios editores y revisores. La segunda limitación que se presenta en este trabajo es que la fecha de fin de búsqueda e introducción de artículos fue el 5 de mayo, puede ser que existan artículos publicado a posteriori, que actualicen, confirmen o rechacen los resultados presentados en esta scope review; revisiones posteriores podrían incluir publicaciones más actualizadas que confirmen o refuten los resultados presentados en esta. Por ejemplo, Klok y colaboradores han confirmado sus resultados iniciales de elevada incidencia de fenómenos trombóticos en pacientes críticos con COVID-19, reportados en esta revisión10, con un nuevo reporte en el que amplían notablemente el seguimiento de los J o u r n a l P r e -p r o o f mismos pacientes y hallan resultados similares 37 . Los estudios incluidos en esta revisión son observacionales, debido a la ausencia de ensayos clínicos u otros estudios experimentales publicados o finalizados hasta la última fecha de búsqueda; y la mayor parte de ellos unicéntricos. Además, aunque las bases de datos consultadas albergan un volumen importante de información en ciencias de la salud, probablemente exista información científica sobre el tema objeto de estudio que no haya sido identificada en ellas; pero consideramos que al haber contrastado cuatro bases de datos se habrá encontrado la mayor parte de publicaciones sobre COVID-19 y trombosis. Esta revisión pretender facilitar al lector una visión global y actualizada de la relación entre la COVID-19 y la trombosis. Además, permite apreciar las limitaciones de los estudios realizados hasta la fecha, con el fin de promover nuevos estudios que mejoren la evidencia actual. En la actualidad existe escasa evidencia científica con respecto a la enfermedad por SARS-CoV-2 y sus complicaciones trombóticas, debido al corto periodo de tiempo desde su descubrimiento. Por ello, se propone e incita a trabajar en nuevas líneas de investigación al respecto. De acuerdo con lo descrito en esta revisión y pese a que el número de artículos acerca de COVID-19 ha ido aumentando de forma exponencial hasta el 5 de mayo de 2020, sigue existiendo un amplio campo de estudio sin desarrollarse y es necesario continuar con la investigación de esta enfermedad y su relación con fenómenos trombóticos. Novel Coronavirus ( 2019-nCoV ) Situation Report -1 21 Effect of dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19 -preliminary report A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version) ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19 Coagulation, fibrinolysis, and fibrin deposition in acute lung injury Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19 Coagulation disorders in coronavirus infected patients: COVID-19, SARS-CoV-1, MERS-CoV and lessons from the past Chinese expert consensus on diagnosis and treatment of coagulation dysfunction in COVID-19 Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19 High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study Scoping studies: towards a methodological framework Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China Clinical features of patients with 2019 novel coronavirus in Wuhan Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection COVID-19-Related Severe Hypercoagulability in Patients Admitted to Intensive Care Unit for Acute Respiratory Failure Collider bias undermines our understanding of COVID-19 disease risk and severity Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study Attention should be paid to Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios/artículos incluidos en la scope review