key: cord-336677-h62angfw authors: Rousseau, Antoine; Fenolland, Jean-Rémi; Labetoulle, Marc title: Sars-Cov-2, Covid-19 Et Œil: Le Point Sur Les Données Publiées date: 2020-05-30 journal: J Fr Ophtalmol DOI: 10.1016/j.jfo.2020.05.003 sha: doc_id: 336677 cord_uid: h62angfw Abstract The COVID-19 pandemic has dramatically changed our daily lives as ophthalmologists. This general review firstly provides a better understanding of the virus responsible for the pandemic: the SARS-CoV-2, and the clinical manifestations of the COVID-19 disease. The second part is detailing the pathophysiology, clinical signs and challenges of ocular involvement, which seems rare and not functionally severe, but which may be a potential source of contamination. Finally, we discuss the preventive measures that need to be implemented in our daily practice to avoid any viral dissemination. La pandémie de COVID-19 constitue une crise sanitaire dont l'ampleur rappelle l'épidémie de grippe espagnole de 1918. De nombreux indicateurs laissent penser que les conséquences économiques, sociales et humanitaires seront également catastrophiques dans tous les pays, et en particulier dans les pays en voie de développement [1] [2] [3] [4] [5] . Dans ce contexte, nous autres ophtalmologistes, qui dans les premières semaines de la crise, avons été plus occupés à annuler les malades qu'à les soigner, avons finalement de nombreux rôles à jouer : bien sûr, reprendre et ré-organiser les soins pour les pathologies ophtalmologiques habituelles en limitant au maximum le risque de contamination dans toutes les structures de soin, mais également diagnostiquer et prendre en charge les atteintes oculaires du COVID-19, certes rares [6] , mais qui peuvent inaugurer la maladie et donc nous placer en première ligne pour en faire le diagnostic [7, 8] . En outre, il paraît très probable que la maladie puisse se transmettre via la surface oculaire, et c'est là encore notre rôle que de contribuer à la prévention de ce mode de contamination [9] [10] [11] . [12] . du testicule, mais également sur certaines cellules de la surface oculaire (voir physiopathologie des atteintes oculaires). La distribution de ACE2 dans le corps humain explique une partie de de la pathogénie de SARS-CoV-2, avec son mode de pénétration principal par les voies respiratoires, et des signes cliniques divers, dont des signes digestifs, des anomalies vasculaires et même des myocardites. En outre, ACE2 est impliquée dans la régulation du système rénine-angiotensine (que le virus pourrait par ce biais perturber, générant des troubles de la perméabilité tissulaire) et aussi dans la régulation du relargage par les lymphocytes de diverses cytokines, ce qui pourrait expliquer en partie les dysrégulations inflammatoires observées dans le COVID-19. Comprendre comment ce nouveau virus a acquis cette spécificité de cible permettra sûrement de mieux déterminer son origine exacte, qui reste encore incomplètement déterminée. L'hypothèse la plus commune actuellement est que SARS-CoV-2 est le fruit d'une recombinaison entre un coronavirus de la chauve-souris et un autre du pangolin, peut être via d'autres hôtes intermédiaires (serpents, visons tortues), mais selon une séquence d'événements qui restent à déterminer [13, 17] . Compte tenu de la nature des coronavirus, notamment de leur distribution dans le monde animal, en particulier chez les chauves-souris (qui sont à la fois très diverses, un quart de toutes les espèces de mammifères de la planète, et très tolérantes aux infections virales), la survenue d'une pandémie à coronavirus était malheureusement un évènement probable, déjà identifié dans la littérature [18] , et sur cette base, d'autres souches de la même famille pourraient aussi survenir dans l'avenir . La compréhension des mécanismes impliqués dans la reconnaissance de la cible cellulaire par la protéine Spike du virus est un enjeu majeur de la recherche, car elle peut déboucher sur des solutions thérapeutiques très efficaces pour bloquer l'infection, voire la prévenir. Cette protéine Spike est en réalité composée de 2 parties : S1 est essentielle pour la liaison avec le principal récepteur cellulaire (ACE2), et S2 est importante pour la fusion de la membrane du virus avec celle de la cellule, c'est-à-dire le premier temps indispensable à la pénétration intracellulaire du virus [19] . Cependant, la seule présence de l'ACE2 sur la membrane d'une cellule ne permet pas au virus d'y entrer, il faut en outre qu'une sérineprotéase, nommée TMPRSS2 (Transmembrane serine protease 2), soit à proximité pour modifier la forme de Spike (Figure 3) , et ainsi permettre aux parties S1 et S2 de jouer leur rôles respectifs [17, 20] . Cette sérine protéase est d'ailleurs une cible thérapeutique potentielle [16] . Par ailleurs, la protéine Spike de SARS-CoV-2 comprend aussi un site de clivage compatible avec l'action de la furine, une autre protéase membranaire déjà connue pour être impliquée dans la pénétration d'autres coronavirus [14, 20] , et là encore, des inhibiteurs spécifiques de la furine sont à l'étude pour connaître leur propriété antivirale sur SARS-CoV- Un second récepteur cellulaire semble jouer un rôle important dans la sensibilité au virus, il s'agit du récepteur CD147, aussi nommé basigine ou encore EMMPRIN (extracellular matrix metalloproteinase inducer). Il est notamment présent sur les membranes des cellules épithéliales, endothéliales, et les leucocytes. Là encore la distribution de cette cible du virus peut expliquer une partie de la pathogénie observée, notamment la sensibilité au virus des épithéliums de surface et les signes d'inflammation des endothéliums vasculaires. En outre, on sait que EMMPRIN est impliquée dans la réaction inflammatoire non-spécifique car elle active les métallo-protéinases [21, 22] , et est impliqué dans la réactivité des lymphocytes. Cette interaction entre le virus et EMMPRIN est aussi au centre d'essais thérapeutiques [23, 24] , et l'activité suggérée par certaines séries de cas de l'azithromycine pourrait être liée à ce phénomène [23] . la pénétration intracellulaire du virus passe par la voie des endosomes, c'est-à-dire de vésicules intracellulaires dont l'activité dépend du pH interne. Certaines molécules, comme la chloroquine ou ses dérivés, peuvent modifier l'acidification de ces vésicules, et cela pourrait expliquer certaines hypothèses thérapeutiques. Les propriétés antivirales de l'hydroxychloroquine ont d'ailleurs été suspectées pour un grand nombre d'autres virus que SARS-CoV-2, mais jusqu'à présent, aucun des essais thérapeutiques chez l'homme n'a montré son efficacité dans ces autres infections [25] . Néanmoins, cette piste reste largement évoquée dans la presse [26] , et les essais randomisés contrôlés en cours nous informeront sur son efficacité réelle, préventive ou curative, dans le cadre de l'épidémie de COVID-19. Le cycle cellulaire du virus permet aussi de comprendre les autres solutions thérapeutiques actuellement à l'essai. Des anti-protéases (visant à bloquer la maturation des protéines virales fabriquées dans la cellule), et des inhibiteurs nucléosidiques (visant à bloquer la réplication de l'ARN viral) sont actuellement largement testés [20] . Quelques 300 essais thérapeutiques sont actuellement en cours à travers le monde, mais certaines espoirs, pourtant fondés, ont déjà été déçus à la suite d'études à la méthodologie incontestable [27] , tandis que pour d'autres antiviraux, des résultats contradictoires montrent les difficultés techniques de la recherche clinique en période de crise [28, 29] . Enfin, un grand pan de la recherche clinique actuelle est basé sur l'utilisation d'effecteurs immunitaires. La solution la plus immédiate, au moins sur le plan théorique, est l'utilisation de sérums issus de patients déjà immunisés contre le SARS-CoV-2 (patients guéris hyper-immuns) [30, 31] . Mais c'est évidemment la voie vaccinale qui nourrit le plus d'espoir à long terme. Même si le SARS-CoV-2 est capable de muter son génome pour mieux s'adapter (comme tous les virus), ses capacités sur ce plan semblent nettement moins importantes que d'autres virus à ARN bien connus, comme le VIH par exemple, grâce à une réplication de son génome qui est beaucoup plus fidèle [32] . Les espoirs de voir se développer un procédé vaccinal cliniquement efficace dans la vraie vie sont donc fondés, et là encore, le nombre de programmes scientifiques en l'extrême réactivité du milieu scientifique dans cette crise sanitaire. Pour l'instant, la plupart des programmes en sont encore aux étapes pré-cliniques, et la preuve chez l'homme de l'efficacité d'un candidat vaccin contre SARS-CoV-2 prendra probablement encore de nombreux mois [33] [34] [35] . Si les coronavinae humains communs sont essentiellement responsables de rhumes banals, plus ou moins associés à des signes digestifs modérés, le SARS-CoV-2 est souvent asymptomatique [36] , ou à l'inverse, entraîne des signes infectieux des voies aériennes supérieures plus marqués (rhinorrhée, douleurs de gorge ou rétrosternales) dans un contexte pseudo-grippal assez franc (fièvre, frissons, asthénie, avec éventuellement diarrhées, douleurs abdominales, myalgies et arthralgies) [15] . Dans la grande majorité des cas, ces signes sont spontanément résolutifs en quelques jours, au prix d'une fatigue persistante, mais toute la gravité de cette épidémie tient aux formes très sévères (de l'ordre de 2 à 5% des patients symptomatiques, selon les séries), que l'on retrouve essentiellement chez les patients âgés, ou fragiles (immunodépression, asthme, hypertension artérielle, obésité, diabète), surtout les hommes. D'autres signes associés ont été décrits, dont des atteintes neurologiques (anosmie et agueusie très évocatrices, mais aussi multinévrites, et troubles cognitifs), des signes cutanés et vasculaires (dont des pseudo-engelures aux extrémités). Dans les formes les plus sévères, se développe un syndrome de défaillance multiviscérale majeure, associant des signes pulmonaires (on parle d'ailleurs de pneumonie de type COVID-19) pouvant nécessiter une assistance respiratoire, des anomalies de l'hémostase (hypercoagulabilité responsable, notamment d'embolies pulmonaires) et des fonctions hépatiques et rénales (notamment par le biais d'une rhabdomyolyse). On a attribué ces anomalies complexes à ce qu'il a été convenu d'appeler « l'orage cytokinique », expression très imagée mais fidèle à la réalité, car dans ce dysfonctionnement majeur des effecteurs immunitaires, les effets antiviraux initiaux dépassent largement le but. Ce type de syndrome n'est d'ailleurs pas une nouveauté puisqu'il a déjà été décrit dans le cadre d'autres infections virales (comme la grippe) ou à bactéries intracellulaires, ou encore secondaires à des traitement immunomodulateurs (la réaction aiguë du greffon contre l'hôte en est d'ailleurs un exemple) [37] . Les essais thérapeutiques visant à réguler cette réaction immunitaire exacerbée représentent une part importante de l'effort de recherche clinique sur les formes sévères de COVID-19, et c'est d'ailleurs dans ce domaine que l'un des premiers essais randomisés contrôlé a montré des résultats préliminaires encourageants, (mais qui restent encore à confirmer) à propos d'un inhibiteur de l'interleukine 6 (le tocilizumab) [38] . Ces quelques rappels sur la pathogénie et la clinique de l'infection à SARS-CoV-2 montrent à quel point la compréhension des mécanismes mis en jeu à l'échelle moléculaire lors d'une infection est irremplaçable pour cibler au plus vite les stratégies thérapeutiques qui ont le plus de chances d'aboutir. On peut voir dans cette période difficile la démonstration de l'importance d'une véritable recherche transitionnelle, ne négligeant aucun des aspects de la connaissance fondamentale pour gagner, au plus vite et au plus efficace, la lutte contre la maladie. Atteintes de la surface oculaire : Dès les premiers mois de l'épidémie, les publications issues de l'expérience chinoise révélaient la possibilité d'atteintes conjonctivales associées au COVID-19. L'étude de Guan et al. était la toute première à avoir recensé les atteintes conjonctivales [6] . Les auteurs reprenaient les données de cas confirmés biologiquement et pour lesquels ils disposaient de données cliniques exhaustives et complètes provenant de 552 hôpitaux chinois. Les auteurs mesuraient entre autres la fréquence des cas sévères, (définis par les critères de l'American Thoracic Society and Infectious Disease Society of America [39] ). Ils colligeaient les données de 1099 patients (sur les 7736 patients hospitalisés, soit un échantillon de 14%). L'âge médian était de 47 ans, avec une discrète prépondérance masculine (58%). Les cas sévères représentaient 16% des patients. Une atteinte conjonctivale (sous la forme d'une hyperhémie conjonctivale) était présente chez 9 patients (0,8%) avec 5 cas dans le groupe non sévère (soit 0,5%) et 4 cas dans le groupe des patients sévères (soit 2,3%). La première étape pour comprendre le mécanisme de ces conjonctivites était de démontrer la présence de virus au niveau de la surface oculaire. C'est ce qu'ont fait Xia et al. Les deux équipes ont aussi montré que ces deux protéines essentielles à l'entrée du virus dans la cellule sont co-exprimés dans le système digestif et au niveau de la conjonctive, ce qui explique aussi probablement la transmission oro-fécale qui a été cliniquement observée ainsi que les tableaux de conjonctivites, parfois inauguraux. Tout récemment, Hui et al. confirmaient la capacité du SARS-CoV-2 à infecter les cellules de la muqueuse conjonctivale sur un modèle de culture tissulaire ex-vivo [47] . A ce jour, les conjonctivites et kératoconjonctivites dominent largement les manifestations oculaires associées au COVID-19 dans la littérature. Toutefois, Marinho et al. ont rapporté tout récemment une série de 12 patients atteints de COVID-19, dont 2 hospitalisés (aucun en soins intensifs), présentant des atteintes rétiniennes [48] . Les patients, qui avaient bénéficié d'un bilan ophtalmologique complet, présentaient tous sur l'examen par tomographie en cohérence optique maculaire des lésions hyper-réflectives dans les couches ganglionnaire et plexiforme interne, prédominant dans la zone interpapillomaculaire. En outre, quatre patients présentaient également des nodules cotonneux associés à des hémorragies rétiniennes de petite taille le long des arcades vasculaires. Ces anomalies étaient asymptomatiques, sans baisse de vision, ni inflammation intra-oculaire, ou anomalie du réflexe pupillaire [48] . 1) celle d'atteintes plus importantes (notamment des uvéites) à la phase aiguë chez les malades sévères, qui seraient restées jusque-là méconnues, soit en raison des difficultés d'examiner les patients à la lampe à fente à la phase aigüe, de leur évolution spontanément favorable et/ou de leur caractère rarissime. 2) celles d'atteintes inflammatoires post-virales, avec là aussi 2 grands cadres possibles. Le premier est celui de la persistance du virus dans les tissus oculaires, dont certains sont des sites du privilège immunitaire, comme c'est cela est décrit avec le virus Ebola, qui peut persister plusieurs mois dans les tissus uvéaux des patients survivants de la phase aiguë [49] . La problématique environnementale est importante comme cela est rapporté dans une publication qui soulignait une forte rémanence de la contamination par des particules virales (Tableau 1) [55] . Les difficultés sont multiples car d'une part, des études épidémiologiques ont montré que la contamination pouvait commencer 48 heures avant la phase symptomatique [56] [57] [58] Coronavirus : le confinement provoque une crise sociale mondiale Artus : La crise économique due au coronavirus provoque « un choc colossal pour l'industrie américaine Coronavirus : la crise peut devenir une catastrophe humanitaire pour les travailleurs de l'économie informelle Coronavirus is the biggest disaster for developing nations in our lifetime. The Guardian The pandemic is about to devastate the developing world. The Washington Post Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China Keratoconjunctivitis as the initial medical presentation of the novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) Ocular manifestation as first sign of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Interest of telemedicine during the pandemic context 2019-nCoV transmission through the ocular surface must not be ignored Hand hygiene and facemasks against COVID-19: Should we consider alternate strategies? The COVID-19 Pandemic: A Comprehensive Review of Taxonomy, Genetics, Epidemiology, Diagnosis, Treatment, and Control SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-COV: A comparative overview The genetic sequence, origin, and diagnosis of SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor Potential Therapeutic Targets and Treatment for Coronavirus Disease A SARS-like cluster of circulating bat coronaviruses shows potential for human emergence Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein Advances in COVID-19: the virus, the pathogenesis, and evidence-based control and therapeutic strategies Role of CD147 (EMMPRIN/Basigin) in Tissue Remodeling Direct epithelial-stromal interaction in corneal wound healing: Role of EMMPRIN/CD147 in MMPs induction and beyond SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein CD147 as a Target for COVID-19 Treatment: Suggested Effects of Azithromycin and Stem Cell Engagement Of chloroquine and COVID-19 Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 Remdesivir shows promising results for coronavirus, Fauci says news/coronavirus-drug-remdesivir-shows-promise-large-trial-n1195171 Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial Covid-19 : démarrage de l'essai clinique Coviplasm visant à tester l'efficacité de la transfusion de plasma de patients convalescents du Covid-19 dans le traitement de la maladie Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients A SARS-CoV-2 vaccine candidate would likely match all currently circulating strains The race for coronavirus vaccines: a graphical guide Current Status of Epidemiology, Diagnosis, Therapeutics, and Vaccines for Novel Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) SARS-CoV-2 Vaccines: Status Report Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections Acute Graft-versus-Host Disease -Biologic Process, Prevention, and Therapy Le tocilizumab améliore significativement le pronostic des patients avec pneumonie COVID moyenne ou sévère Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. 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