key: cord-032131-ghgciqfk
authors: Ganschow, Rainer; Melter, Michael; Deutsch, Johann
title: Lebertransplantation und Leberversagen
date: 2013
journal: Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung
DOI: 10.1007/978-3-642-24710-1_19
sha: 
doc_id: 32131
cord_uid: ghgciqfk

Es kann geschätzt werden, dass etwa 2 von 10.000 Neugeborenen oder 1–2 Neugeborene pro 1 Mio. Einwohner jährlich auf eine Lebertransplantation angewiesen sein werden.

Nachdem die erste Lebertransplantation bei einem Kind im Jahre 1963 von Starzl erfolgreich durchgeführt wurde (Starzl 1969) , waren die Ergebnisse in den folgenden zweieinhalb Jahrzehnten zunächst aufgrund verschiedener Ursachen noch mäßig. Heutzutage hingegen stellt die Lebertransplantation eine weit verbreitete kurative Therapieoption beim chronischen und akuten Leberversagen im Kindes-und Jugendalter dar, und die Ergebnisse können in Hinblick auf Überleben und Lebensqualität als sehr erfreulich gelten. In Europa hat die Lebertransplantation in den vergangenen 15 Jahren ihren Durchbruch gehabt, insbesondere durch Entwicklung innovativer chirurgischer Techniken, neue und verbesserte Immunsuppressiva und nicht zuletzt durch den Zugewinn an Erfahrung der betreuenden Teams.

z Indikationen Es kann geschätzt werden, dass etwa 2 von 10.000 Neugeborenen oder 1-2 Neugeborene pro 1 Mio. Einwohner jährlich auf eine Lebertransplantation angewiesen sein werden.

Die Indikationen zur Lebertransplantation bei Kindern unterscheiden sich von denen Erwachsener grundlegend. Während bei erwachsenen Patienten mit chronischem Leberversagen vornehmlich Infektionen (Hepatitiden B und C), Tumoren und äthyltoxische Ursachen zur Lebertransplantation führen, so sind es bei Kindern und Jugendlichen angeborene Fehlbildungen des galleableitenden Systems und familiäre Cholestasesyndrome. Eine Übersicht über die zur Lebertransplantation führenden Grunderkrankungen gibt . Tab. 19.1, wobei zu berücksichtigen ist, dass das Indikationsspektrum von Zentrum zu Zentrum z. T. deutlich variieren kann.

> Die Indikation zur Lebertransplantation sollte bei chronischem Leberversagen möglichst frühzeitig gestellt werden, sobald der Krankheitsverlauf unzweifelhaft progredient ist, so dass mit einer späteren Dekompensation zu rechnen ist. Bei bestehendem akutem Leberversagen ist die Indikationsstellung jedoch selbst in erfahrenen Zentren oftmals individuell und unter Berücksichtigung diverser Parameter und der Dynamik der Erkrankung zu stellen.

Im Folgenden werden die Charakteristika der wichtigsten zur Lebertransplantation führenden Krankheitsbilder kurz aufgeführt.

k Gallengangatresie Bei der Gallengangatresie (▶ Abschn. 16.2) handelt es sich um eine Erkrankung des frühen Säuglingsalters, bei der insbesondere die großen Gallengänge außerhalb der Leber (extrahepatische Gallengangatresie) zerstört werden, es können aber auch die intrahepatischen Gallenwege mit betroffen sein. Die zugrunde liegenden Ursachen für diese morphologische Fehlentwicklung sind letztlich noch unklar. Es wer-den sowohl infektiologische als auch immunologische bzw. autoinflammatorische, aber auch genetische Ursachen diskutiert. Klinisch fallen betroffene Kinder bereits in den ersten Lebenswochen mit einem Ikterus prolongatus mit einer Hyperbilirubinämie durch direktes Bilirubin sowie acholischen Stühlen und Gedeihstörung auf. Je nach Ausprägungsgrad der Gallengangatresie sind laborchemisch im Serum erhöhte Cholestaseparameter (alkalische Phosphatase, Lipoprotein X, γ-Glutamyltranspeptidase -γ-GT) nachweisbar. Für die Diagnosestellung ist der sonographisch fehlende Nachweis einer gefüllten Gallenblase darüber hinaus von besonderer Bedeutung. Sofern eine Leberbiopsie realisiert werden kann, finden sich typische histologische Befunde, welche die Verdachtsdiagnose bestätigen. Bei einigen Patienten ist die Portoenterostomie nach Kasai (▶ Abschn. 16.2) erfolgreich, sofern die Leber noch nicht zirrhotisch umgebaut ist. Es zeigt sich jedoch immer deutlicher, dass diese Operation nur in sehr erfahrenen Zentren durchgeführt werden sollte und selbst dort nicht immer den gewünschten Erfolg erbringt.

k Familiäre Cholestasesyndrome Bei den familiären Cholestasesyndromen (▶ Abschn. 16.3) erfolgt die Leberzellschädigung in der Regel langsam und nicht selten über mehrere Jahre, bis die Indikation zur Lebertransplantation gestellt werden muss. Ursächlich liegen verschiedene Defekte von Gallensäurentransportproteinen vor, wobei für die klassischen Formen korrespondierende Gendefekte identifiziert werden konnten. Unter dem Begriff der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase (PFIC) werden bislang 3 Typen (PFIC 1-3) unterschieden, welche sich klinisch nur geringfügig unterscheiden, wobei für den Typ 3 eine erhöhte γ-GT-Aktivität charakteristisch ist. Der früher verwendete Begriff "M. Byler" entspricht der PFIC 1 und sollte in der Nomenklatur keine Verwendung mehr finden. Bei einigen Patienten mit PFIC der Typen 1 und 2 kann die sog. partielle Diversion, eine Form der externen Galleableitung, das Fortschreiten der Leberschädigung aufhalten und klinische Symptome wie Juckreiz bessern.

k Alagille-Syndrom Beim Alagille-Syndrom (▶ Abschn. 16.3.2) handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit sehr unterschiedlicher Expressivität. Es besteht ein Defekt eines Differenzierungsproteins aus der Gruppe der NOTCH-Proteine, welcher sich klinisch in Form verschiedener Fehlbildungen an diversen Organen manifestiert (Ganschow et al. 2001c ). So können betroffene Patienten beispielsweise eine periphere Pulmonalstenose, Wirbelkörperfehlbildungen ("Schmetterlingswirbel"), ein sog. Embryotoxon posterior an den Augen, Gefäßfehlbildungen und weitere anatomische Normabweichungen zeigen. Typisch für das Alagille-Syndrom ist eine charakteristische Fazies (. Abb Ein entscheidender Durchbruch gelang durch die Entdeckung von Ciclosporin A, welches seit 1982 auch zur Immunsuppression bei Kindern eingesetzt wird. Es ist seither zum wichtigsten Basisimmunsuppressivum in der pädiatrischen Transplantationsmedizin geworden und hat zu einer dramatischen Verbesserung der Transplantationsfunktionsraten geführt. Über eine Hemmung des Calcineurins wird eine reversible Inhibition der NF-("Nucleotide-binding-factor"-) κB-und -AT-abhängigen Gentranskription erreicht, so dass die Zellen die zur Proliferation erforderlichen Zytokine (Interleukin 2 und α-Interferon) nicht mehr ausreichend bilden können. Es resultiert eine Inhibierung immunkompetenter CD4 + -T-Lymphozyten mit konsekutiver Störung der CD4vermittelten Aktivierung von B-Lymphozyten und antigenspezifischen zytotoxischen CD8 + -Lymphozyten (Ganschow 2003) .

Seit den 1990er Jahren wird fast ausschließlich die galenisch verbesserte Mikroemulsion des Ciclosporins (Sandimmun Optoral) verwendet, welche den Vorteil einer geringeren inter-und intraindividuellen Variabilität in der Absorptionsund Abbaukinetik sowie eine bessere Korrelation der Talspiegel mit der Ciclosporin-A-Exposition in der Darstellung mittels "area under the curve" bietet (Kovarik et al. 1994 (Kelly 2001) .

Bei einigen Patienten werden aufgrund der Notwendigkeit einer Intensivierung der immunsuppressiven Therapie Purinantagonisten eingesetzt. Das Thioguaninderivat des 6-Mercaptopurins, Azathioprin, zählt zu den ältesten dieser Substanzen. Weitere Substanzen sind Mycophenolatmofetil (Cellcept) und dessen neue, verkapselte Form (Myfortic). Dieses halbsynthetische Pilzderivat blockiert als reversibler, nichtkompetitiver Inhibitor der Inosinmonophosphatdehydrogenase 2 Enzyme der Purinsynthese und führt somit zur Verminderung der Bildung der Guanosinphosphate GMP, GDP und GTP. Daraus resultieren eine selektive Hemmung der lymphozytären Reaktion sowie eine Inhibierung der B-Zell-Proliferation und -funktion (Antikörperbildung).

Eine selektive Hemmung der T-Zell-Aktivierung und -proliferation ermöglicht der monoklonale Interleukin-2-Rezeptor-Antagonist Basiliximab (Simulect), welcher die α-Kette des Interleukin-2-Rezeptors aktivierter T-Zellen blockiert. Dieser Antikörper wird als Induktionstherapie in der frühen postoperativen Phase eingesetzt und gilt praktisch als nebenwirkungsfrei. Erfahrungen mit Basiliximab zeigen, dass die Rate akuter Abstoßungsreaktionen bei Kindern nach Lebertransplantation mit einer 2-maligen Gabe am ersten und vierten postoperativen Tag signifikant gesenkt werden kann (Ganschow et al. 2001b) . Die Induktionstherapie mit polyklonalen Antikörpern (OKT3) sowie Anti-Thymozyten-und Anti-Lymphozyten-Globulinen sollte im Bereich der pädiatrischen Lebertransplantation aufgrund der unerwünschten Wirkungen nicht mehr zum Einsatz kommen.

Weitere Immunsuppressiva sind Sirolimus (Rapamycin) und Everolimus. Sirolimus ist ein Makrolidantibiotikum mit ausgeprägter immunsuppressiver Wirkung auf T-Zellen, Everolimus ein synthetisches Derivat dieser Substanz. Obwohl Sirolimus strukturell dem Tacrolimus ähnelt und dasselbe intrazelluläre Bindungsprotein nutzt, sind die Wirkweisen der beiden Substanzen dennoch verschieden. Der Rapamycin-FK-Bindungsprotein-Komplex bindet an 2 Zielproteine, auch "target of rapamycin" genannt, und hemmt hierdurch die intrazelluläre Signalübertragung von Interleukin 2 und weiteren T-Zell-Wachstumsfaktoren. Die Zellen verbleiben in der G1-Phase des Zellzyklus, vermutlich über die Blockade einer Proteinkinase, welche für die Replikation der Zelle erforderlich ist. Dieser antiproliferative Effekt kann gewisse Vorteile bei der Therapie von Transplantationspatienten mit malignen Erkrankungen (z. B. Hepatoblastom) mit sich bringen. Diese m-TOR-Inhibitoren sind bislang jedoch nicht für den Einsatz bei Kindern nach Lebertransplantation zugelassen, erste Erfahrungen mit diesen Substanzen liegen in den Transplantationszentren jedoch schon vor.

Im Vergleich zur Transplantation anderer solider Organe ist nach Lebertransplantation eine z. T. deutlich geringere Immunsuppression ausreichend. Darüber hinaus liegen klinische und inzwischen auch immunologische Hinweise dafür vor, dass Säuglinge aufgrund einiger unreifer immunologischer Funktionen eine weniger ausgeprägte Immunsuppression benötigen als ältere Kinder (Ganschow et al. 2001a ). Bei der Mehrzahl der Kinder kann die Steroiddosis nach der Lebertransplantation zügig reduziert werden, und spätestens nach einem Jahr kann man diese Medikation ganz absetzen. Die dann noch verbleibende Monotherapie mit Ciclosporin A oder Tacrolimus ist selbst in niedriger Dosis für eine Vielzahl der Patienten ausreichend. Bislang wurden keine verlässlichen immunologischen Parameter identifiziert, die ein komplettes Absetzen der Immunsuppression nach einigen Therapiejahren bei selektiven Patienten rechtfertigen würden, so dass derzeit von einer lebenslangen immunsuppressiven Therapie ausgegangen werden muss. Der Impfstatus sollte vor Transplantation vervollständigt werden. Totimpfungen nach Transplantation sind jederzeit möglich, zeigen aber in Abhängigkeit von der Immunsuppression nicht immer eine Impfantwort. Von Lebendimpfungen wird generell abgeraten, einige Zentren impfen aber im Verlauf gegen Masern und Windpocken.

z Komplikationen Wenn auch die Lebertransplantation im Kindesalter derzeit in großen Zentren mit einem sehr hohen Maß an Erfahrung und Routine durchgeführt wird, so sind doch verschiedene chirurgische und medizinische Komplikationen möglich. Das Ausmaß der postoperativen Probleme ist in nicht unerheblichen Umfang von der Transplantatqualität, der medizinischen Ausgangssituation des Organempfängers sowie der guten interdisziplinären Zusammenarbeit des betreuenden Teams abhängig.

k Chirurgische Komplikationen Auch wenn die ursächlichen Gründe nicht näher bekannt sind, so kann es in seltenen Fällen in der frühen postoperativen Phase zu einem primären Transplantatversagen kommen, welches eine zeitnahe Retransplantation notwendig macht. Insbesondere bei kleinen Säuglingen erfolgt häufiger bei vergleichsweise großem Transplantat nach vorübergehender Anlage eines Goretex-Patches ein sekundärer Bauchdeckenverschluss. Klassische chirurgische Komplikationen stellen primäre Nahtinsuffizienzen im Bereich der Gefäße und des Gallengangsystems dar, die oftmals sekundär chirurgisch revidiert werden müssen. Besonderen Stellenwert für die Morbidität und Mortalität haben thrombotische Komplikationen, die vornehmlich die Pfortader und die A. hepatica betreffen. Nur bei rascher Diagnostik kann hier eine chirurgische Intervention Abhilfe schaffen. Thrombotische Komplikationen sind jedoch nicht nur von der chirurgischen Technik, sondern auch vom intensivmedizinischen Management und einer adäquaten antikoagulativen Therapie abhängig (Ganschow et al. 2000) . Entscheidend für die frühzeitige Diagnosestellung einer solchen Komplikation ist die sowohl intra-als auch postoperativ mit großer Sorgfalt und Erfahrung durchzuführende dopplersonographische Untersuchung des Transplantats.

k Infektionen In mehr als 50 % der Fälle treten in der frühen postoperativen Phase trotz antibiotischer Prophylaxe unter der anfangs noch recht ausgeprägten Immunsuppression und mit den in den ersten Tagen noch vorhandenen Eintrittspforten (zentraler Venenzugang, Wunddrainagen) Infektionen auf. Es handelt sich hierbei überwiegend um bakterielle Infektionen (etwa 75 %), wohingegen virale (etwa 20 %) und Pilzinfektionen (etwa 5 %) seltener beobachtet werden. Als Fokus findet sich häufig eine abdominale oder pulmonale Infektion bzw. eine direkte Assoziation mit in situ befindlichem Fremdmaterial. Wenn auch die Mehrzahl der Infektionen erfolgreich behandelbar ist, so ist dennoch eine Sepsis mit konsekutivem Multiorganversagen möglich und gefürchtet, vornehmlich bei Hochrisikopatienten.

Von besonderer Bedeutung nach pädiatrischer Lebertransplantation ist das Zytomegalievirus (CMV), da insbesondere Säuglinge und Kleinkinder zum Zeitpunkt der Transplantation einen CMV-negativen Status aufweisen, dann jedoch mit hoher Frequenz CMV-positive Transplantate erhalten. Je nach Status der mütterlich übertragenen CMVspezifischen Antikörper beim Säugling mit Risikokonstellation sowie zentrumspezifisch wird eine CMV-Prophylaxe mit Ganciclovir oder Immunglobulinen durchgeführt. Eine akute CMV-Infektion oder -Reaktivierung nach der Transplantation kann sich klinisch insbesondere in Form einer Hepatitis sowie einer intestinalen oder pulmonalen Beteiligung äußern. Darüber hinaus liegen Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen CMV-Infektion und Gallengangkomplikationen vor (Halme et al. 2003) . Eine frühzeitige Diagnostik (Polymerasekettenreaktion, "early antigen pp65") und eine spezifische Therapie sind für den Erhalt der Transplantatfunktion von besonderer Bedeutung (Meyer-Koenig et al. 2004) .

Weniger häufig und relevant sind Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) nach Lebertransplantation. Die primäre EBV-Infektion oder -Reaktivierung ist klinisch oftmals durch eher milde und unspezifische Symptome geprägt. Eine spezifische Therapie ist nicht möglich. Bei klinischer Indikation ist jedoch ein Therapieversuch mit Aciclovir oder auch eine Immunglobulintherapie zu diskutieren. Die Hauptproblematik einer aktiven EBV-Infektion nach Lebertransplantation besteht in dem Zusammenhang mit dem Auftreten maligner Lymphome ("posttransplant lymphoproliferative disease", PTLD; . Abb. 19.3). Das PTLD-Risiko scheint nicht nur in hohem Ausmaß mit der EBV-Infektion, sondern auch mit der Intensität der Immunsuppression in Verbindung zu stehen. So konnte gezeigt werden, dass sich das PTLD-Risiko durch Therapieprotokolle mit geringer Immunsuppression drastisch senken lässt -trotz primärer EBV-Infektionen nach Lebertransplantation im Kindesalter (Ganschow et al. 2004 ). Therapeutisch stehen neben der Reduktion der Immunsuppression bei PTLD auch Anti-CD20-Antikörper zur Verfügung, mit denen gute Erfolge erzielt werden können, sofern es sich um ein CD20 + -B-Zell-Lymphom handelt. z Ergebnisse Wie eingangs bereits erwähnt, sind mit der Lebertransplantation im Kindesalter hervorragende Ergebnisse zu erzielen (Spada et al. 2009 ).

Grundsätzlich ist der postoperative Erfolg nach pädiatrischer Lebertransplantation von verschiedenen prä-, peri-und postoperativen Faktoren abhängig. Zu den präoperativ relevanten zählen die Grunderkrankung, Voroperationen, der Ernährungszustand des Kindes, Begleiterkrankungen oder Fehlbildungen sowie das Stadium des Leberversagens (UNOS-Kriterien oder PELD-Score). Während der Operation sind die Dauer der kalten Ischämie, die Transplantatqualität, die chirurgische Technik und das anästhesiologische Management von besonderer Bedeutung. Auch ist der Transplantationsmodus relevant, mit gewissen Vorteilen der Leberlebendspende (Roberts et al. 2004) . Nach erfolgter Transplantation ist einerseits das intensivmedizinische Vorgehen entscheidend, andererseits eine suffiziente Diagnostik und eine adäquate Therapie chirurgischer und internistischer Komplikationen.

Für Europa liegen nunmehr Daten über pädiatrische Lebertransplantationen seit Anfang der 1990er Jahre vor. Es besteht kein Zweifel daran, dass die Patienten-und Transplantatüberlebensraten seitdem kontinuierlich ansteigen, was vornehmlich auf den Zugewinn an Erfahrung zurückzuführen ist (Burdelski et al. 1999) . Auch die Daten US-amerikanischer und kanadischer Zentren weisen kontinuierlich verbesserte Zahlen aus (Martin et al. 2004) . Ein Vergleich der europäischen mit den amerikanischen Daten zeigt, dass in Europa aufgrund der häufiger angewandten Lebendspende-und Split-Technik sowie der signifikant geringeren Immunsuppression die Gesamtrate an schweren Komplikationen niedriger ist. Daten zum Langzeitverlauf müssen auf der anderen Seite jedoch noch zeigen, ob z. B. die vergleichsweise geringe Immunsuppression evtl. mit einer erhöhten Rate an chronischer Transplantatdysfunktion einhergeht, was allerdings bislang noch nicht aus der Datenlage ersichtlich ist.

Bei der Beurteilung des Gesamtlangzeiterfolgs nach Lebertransplantation im Kindesalter sind neben den Daten des Patienten-und Transplantüberlebens auch psychosoziale und sozioökonomische Aspekte zu berücksichtigen (Bucuvalas u. Ryckman 2002) .

Es ist heutzutage -ein größenkompatibles Transplantat vorausgesetzt -unproblematisch, auch bei sehr kleinen Kindern in den ersten Lebenstagen eine Transplantation vorzunehmen (. Abb. 19.4). Die Analyse der Ergebnisse von 43 Kindern, welche im Alter von bis zu 6 Monaten lebertransplantiert wurden, erbrachte exzellente Kurz-und Langzeitergebnisse mit einer Überlebensrate von 90,7 % nach einem Jahr (Grabhorn et al. 2004) . Neben der somatischen Entwicklung nach Lebertransplantation sind auch die kognitive Entwicklung sowie die Lebensqualität der Kinder zur Beurteilung des Gesamterfolgs wichtig. Entsprechende Studien konnten zeigen, dass die kognitive Entwicklung der Kinder insgesamt sehr gut ist, wobei im Säuglingsalter operierte Kinder bei den psychologischen Tests noch etwas besser abschnitten als später operierte Patienten (Schulz et al. 2003; Kaller et al. 2010) .

Bei einigen Kindern wird durch den Einsatz der Calcineurininhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus eine Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) beobachtet. Dies ist einerseits in den ersten Monaten nach der Transplantation der Fall, wobei sich die Nephropathie mittelfristig bei den meisten Kindern signifikant bessert. Auch bezüglich dieses Aspekts scheint die Transplantation im Säuglingsalter Vorteile zu haben (Arora- Gupta et al. 2004) . Auf der anderen Seite ist die CNI-bedingte Nephrotoxizität im Langzeitverlauf definitiv unterschätzt worden, was neuere Daten zeigen (Brinkert et al. 2011) . Es konnte gezeigt werden, dass die allgemein übliche Bestimmung der GFR mittels Schwartz-Formel bei lebertransplantierten Kindern keine ausreichend validen Daten liefert. Dieser Aspekt stellt eine große aktuelle Herausforderung dar, denn es gilt, Protokolle zur Immunsuppression zu entwickeln, mit denen eine Reduktion der CNI-Toxizität erreicht werden kann.

Da einige Kinder und Jugendliche vor der Lebertransplantation eine signifikante Wachstumsverzögerung aufweisen und sich immunsuppressive Medikamente (Steroide) nach der Transplantation ungünstig auf die somatische Entwicklung auswirken können, ist die Analyse des Wachstums nach Lebertransplantation von besonderer Bedeutung. Es konnte gezeigt werden, dass bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten nach der Transplantation ein Aufholwachstum einsetzt und sich eine normale Endgröße erreichen lässt (Fine 2002) .

z Ausblick Trotz der inzwischen sehr guten Ergebnisse, die mit der Lebertransplantation im Kindesalter erzielt werden können, sind weitere Verbesserungen zur Reduktion der Morbidität und zur Verbesserung der Lebensqualität möglich.

Vonseiten der Leberchirurgie wird es in den kommenden Jahren möglich sein, an weiteren Zentren die Leberlebendspende und die Split-Technik anzuwenden, was den Vorteil mit sich bringen wird, die Kinder wenn möglich in einem heimatnahen Transplantationszentrum betreuen zu können. Durch eine frühzeitige Vorstellung von Kindern mit akutem oder chronischem Leberversagen in einem geeigneten Transplantationszentrum und unter Ausnutzung sämtlicher möglicher Transplantationstechniken sollte es möglich sein, die Mortalität auf der Lebertransplantationswarteliste für Kinder auf Null zu senken.

Auch wenn derzeit schon hervorragende Medikamente für die Immunsuppression für Kinder zur Verfügung stehen, so werden weitere Medikamente für spezielle Einsatzgebiete Anwendung finden. Kombinationstherapien mit verschiedenen Wirkansätzen werden nicht nur bei Erwachsenen, sondern auch bei Kindern zu einer Optimierung der Therapie führen. Bei der Induktionstherapie ist zu erwarten, dass der Einsatz von monoklonalen Interleukin-2-Rezeptor-Antagonisten eine signifikante Reduktion der Steroiddosis ermöglichen wird, wobei kontrollierte Studien hierzu noch nicht publiziert sind. Die von einigen Zentren angestrebte steroidfreie Lebertransplantation bei Kindern wird hingegen sehr kontrovers diskutiert. Inwieweit sich weitere Substanzen für pädiatrische Patienten eignen, wird sich in den kommenden Jahren zeigen: FTY720 ist ein neuer Immunmodulator, welcher die Einwanderung von Lymphozyten in das Transplantat erschwert und so zu einer Hemmung von Antigenkontakt, Aktivierung und Proliferation führt. CTLA4-IgG-Fc und Anti-CD40 L sind Fusionsmoleküle, welche die Kostimulation blockieren und die Apoptose induzieren. Alemtuzumab (Campath 1H) ist ein humanisierter Anti-CD52-Antikörper, der im Rahmen von Studien zur Toleranzinduktion eingesetzt wird. Es besteht in jedem Fall Bedarf, durch eine geeignete Auswahl immunsuppressiver Medikamente, den nephrotoxischen Effekt der Calcineurininhibitoren im Langzeitverlauf zu reduzieren.

Wesentlich bedeutender als die Anwendung neuer Substanzen zur Immunsuppression wird künftig die Individualisierung der Protokolle zur Immunsuppression nach pädiatrischer Lebertransplantation werden. Es liegen inzwischen ausreichende Daten vor, welche dazu führen werden, dass eine risikoadaptierte Therapie anwendbar ist. Säuglinge wird man mit einer geringeren Immunsuppression, Kinder und Jugendliche mit Autoimmunhepatitis oder primär sklerosierender Cholangitis eher mit einer intensivierten Immunsuppression behandeln. Ziel muss es darüber hinaus sein, immunologische Parameter zu identifizieren, welche alters-und diagnoseunabhängig eine individuelle Immunsuppression begründen können. Neben Parametern der individuellen T-Zell-Immunität (Ganschow et al. 2001a ) könnten hierzu auch Zytokingenpolymorphismen herangezogen werden (Mazariegos et al. 2002) .

Derzeit noch ungelöst ist das Problem, welche immunologischen Parameter als Surrogatmarker es erlauben werden, bei selektiven Patienten im Langzeitverlauf nach Lebertransplantation die Immunsuppression ganz abzusetzen. Ebenso bleibt es Spekulation, ob dies nach Verwandtenspende aufgrund der zugrunde liegenden Haploidentität besser gelingen wird. Von besonderer Relevanz ist auch die differenziertere pathogenetische Charakterisierung der chronischen Transplantatdysfunktion. Zugrunde liegende Pathomechanismen müssen ebenso wie evtl. vorhandene prädisponierende oder Risikofaktoren erfasst werden. Die chronische Transplantatdysfunktion bis hin zum Transplantatverlust gewinnt derzeit bereits zunehmend an Bedeutung, da nunmehr viele lebertransplantierte Kinder in das Jugend-und Erwachsenenalter gelangt sind. Problematisch hierbei ist nicht nur die Retransplantation per se, sondern auch die lange Wartezeit auf der Warteliste Erwachsener. Somit ist es auch schon jetzt im Interesse der transplantierten Kinder, dass durch eine höhere Bereitschaft zur Organspende und vielleicht auch durch einen weiteren Ausbau der Leberlebendspende zwischen Erwachsenen dem aktuell noch bestehenden ausgeprägten Mangel an Spenderorganen entgegengewirkt wird. Letztendlich gilt es für die weitere Optimierung der Ergebnisse zu untersuchen, welchen Einfluss die Transplantatqualität und das -alter auf die Langzeitergebnisse nach Lebertransplantation im Kindesalter haben.

Das akute Leberversagen (ALV) wird im Kindesalter unabhängig vom Vorliegen einer Enzephalopathie definiert, wenn bei Patienten ohne vorher bekannte Lebererkrankung innerhalb von 8 Wochen eine schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion mit einer konjugierten Hyperbilirubinämie, einer Lebersynthesestörung (Quick-Test <40 %; Cholinesteraseaktivität <2,5 kU/l) und ggf. einer Transaminasenerhöhung eintritt (Melter et al. 1996) . Es ist selten und war unter rein supportiven Maßnahmen bis Anfang der 90er Jahre des letzten Jahrhunderts mit einer verheerenden Prognose (Letalität 70 % bis >95 %) assoziiert. Bei den Überlebenden kommt es meist zu einer spontanen und kompletten "Restitution". Unter moderner pädiatrischer intensivmedizinischen Maßnahmen gelang es in hierauf hochspezialisierten pädiatrischen Zentren, die spontane Restitution auf deutlich über 50 % zu erhöhen (Lee et al. 2008) . Die pädiatrische Lebertransplantation ermöglicht bei ALV heute Überlebensraten von 70-87 %; in großen Zentren macht diese Indikation ca. 10-15 % der bei Kindern durchgeführten Lebertransplantation aus (Lee et al. 2008; Melter et al. 2002; Baliga et al. 2004 ).

z Inzidenz Epidemiologische Untersuchungen zur Inzidenz des pädiatrischen ALV fehlen. Der "Erhebungseinheit für seltene pädiatrische Erkrankungen in Deutschland" (ESPED) wurden über 2 Jahre aus 82 Kinderkliniken 127 Kinder gemeldet, von 19.2 • Akutes Leberversagen denen 70 die oben genannten Kriterien erfüllten (Brockstedt et al. 1997) . Als eines der größten pädiatrisch-hepatologischen Zentren behandelten wir an der Medizinischen Hochschule Hannover in der Zeit von 1986 bis 1996 50 Kinder mit ALV (einschließlich 21 % der ESPED-Fälle).

z Ätiologie Ursachen für das pädiatrische ALV sind infektiöse, medikamentös/toxische, metabolische, autoimmunologische, ischämische und/oder maligne Erkrankungen (. Tab. 19.2). Die Ätiologie bleibt allerdings bei bis zu 50 % der Fälle ungeklärt (Lee et al. 2008) . In Anbetracht der verbesserten diagnostischen Möglichkeiten betrug der diesbezügliche Anteil Mitte der 1990er Jahre in der ESPED-Studie bundesweit 16 %, in unserem Zentrum 7 % (. Tab. 19.2) (Brockstedt et al. 1997) .

Der Anteil an den verschiedenen Kategorien des pädiatrischen ALV steht in direktem Verhältnis zum Alter der Patienten. So stehen bei Säuglingen hereditäre und metabolische Erkrankungen, bei älteren Kindern Virushepatitiden im Vordergrund (Melter et al. 1996; Brockstedt et al. 1997) . Während prinzipiell jeder Erreger ein ALV auslösen kann, machen die klassischen Hepatitiden den größten Anteil aus, vor allem in Entwicklungs-und Schwellenländern. In Regionen mit endemischer Hepatitis E ist diese inzwischen der wesentliche ätiologische Faktor des pädiatrischen ALV (Khuroo u. Kamili 2003) . Es gibt aber auch Berichte über bakterielle Erreger oder deren Toxine, wie z. B. das Toxin von Bacillus cereus, die ein (pädiatrisches) ALV verursachen können (Posfay- Barbe et al. 2008; Mahler et al. 1997) .

Medikamentös-toxische Ursachen werden in den meisten Studien als zweithäufigste Ursache gefunden (Melter et al. 1996) . Im Prinzip kann jede Substanz leberschädigend und ursächlich für ein ALV sein. Dabei wirken die Substanzen entweder direkt oder über eine Idiosynkrasie hepatotoxisch. Häufigere Auslöser sind Paracetamol (ca. 20 % und damit die häufigste nachweisbare Ursache des pädiatrischen ALV in den USA), Halothan, Valproat, Amanita phalloides (Knollenblätterpilztoxin) und seltener Kupfer (Trinkwasser aus eigenem Brunnen) (Nguyen u. Vierling 2011) . In den letzten Jahren nehmen nichtparacetamolinduzierte idiosynkratische medikamentenverursachte ALV zu (Nguyen u. Vierling 2011; Kneiseler et al. 2010) . Innerhalb dieser Gruppe nehmen auch die komplementären, alternativen Therapien (z. B. naturheilkundlich, pflanzlich), Nahrungsergänzungsmittel etc. als Auslöser eines ALV deutlich zu (Nguyen u. Vierling 2011; Stickel et al. 2005) . Und selbst natürliche Substanzen wie Brokkolisaft (hoffentlich erfahren unsere Kinder nichts davon, dass Gemüse oder Obst gefährlich sein kann) können im Einzelfall für ein ALV ursächlich sein (Ekiz et al. 2010) .

Die metabolischen Ursachen eines ALV weisen eine deutliche Altersabhängigkeit auf: Autoimmunhepatitiden werden überwiegend bei älteren Kindern diagnostiziert, wobei sehr selten auch systemische Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes) beteiligt sein können. Die Riesenzellhepatitis wird zumindest teilweise durch paramyxoartige Viren verursacht und deshalb auch "Hepatitis G" ("giant cell hepatitis") genannt. Sie findet sich sehr selten auch nach der Säuglingszeit und dann z. T. in Kombination mit immunhämolytischer Anämie und/ oder Autoimmunthrombozytopenie (Grothues et al. 2003) .

Beim Budd-Chiari-Syndrom, Venenverschluss-Syndrom ("venoocclusive disease"; VOD), akutem Kreislaufversagen und septischem Schock ist die Leberzellnekrose überwiegend auf die Ischämie, bei malignen Erkrankungen auf eine direkte hepatische Infiltration zurückzuführen. Beide Erkrankungsgruppen sind nur ausnahmsweise Ursache eines pädiatrischen ALV.

Beim Reye-/Reye-artigen Syndrom ist die Transaminasen-und Ammoniakerhöhung sowie Enzephalopathie obligat, ein Ikterus aber die Ausnahme. Es ist histologisch durch eine mikrovesikuläre Steatose bei vorangegangenem akutem Virusinfekt charakterisiert. Salicylate, aber auch Paracetamol wurden als auslösende Kofaktoren postuliert.

Eine sog. Non-A-bis Non-E-Hepatitis ist als Ausschlussdiagnose, vor allem bei älteren Kindern und Erwachsenen, eine der häufigsten Ursachen eines ALV. Einzigartig ist hierbei eine sonst bisher nur bei Parvovirus-B19-oder HHV-6-Infektionen beobachtete Assoziation mit einer aplastischen Anämie (Panmyelopathie), die vor allem in der pädiatrischen Klientel beobachtet wird. Interessanterweise wird eine aplastische Anämie bei dieser Ätiologie auch nach erfolgreicher pädiatrischer Lebertransplantation sowie im Intervall nach Restitution nach pädiatrischem ALV beobachtet.

z Pathophysiologie und klinisches Bild der hepatischen Enzephalopathie (HE) Bestandteil der ursprünglichen Definition eines fulminanten Leberversagen war die hepatische Enzephalopathie (HE; Melter et al. 1996) , die klinisch äußerst variabel verläuft und mit dem Ausmaß, der Geschwindigkeit und Ursache des Leberversagens bei Erwachsenen korreliert. Bei Kindern und Jugendlichen ist die HE, wenn es nicht zu strukturellen zerebralen Veränderungen oder intrakraniellen Blutungen gekommen ist, oft mit einer guten Prognose assoziiert. Die Pathophysiologie der HE ist ungeklärt. Außer einem zerebralen Ödem lassen sich strukturell-anatomische Veränderungen nicht nachweisen. Das akute Auftreten sowie die Möglichkeit der Restitutio ad integrum sprechen gegen eine strukturelle Störung und für eine funktionelle (biochemische) Grundlage. Hierfür werden im Wesentlichen 4 Hypothesen diskutiert (Melter et al. 1996): die Ammoniak-Hypothese, die Hypothese synergistisch wirkender Neurotoxine, die Hypothese falscher Neurotransmitter und die Hypothese γ-Aminobuttersäure-(GABA-)artig inhibierender Neurotransmitter.

Keine dieser Hypothesen allein vermag die gesamte Pathophysiologie der HE zu erklären, so dass man auch wegen der zentralen Rolle der Leber im intermediären Stoffwechsel von einer multifaktoriellen Genese ausgehen muss. Zur Beurteilung ist neben der klinischen Einteilung, ein EEG obligat, für das ebenfalls eine einheitliche Stadieneinteilung fehlt.

z Diagnostik Die Diagnostik dient zunächst der Feststellung des ALV und des Ausmaßes der hepatozellulären Schädigung. Hierzu werden Parameter der Zellnekrose, der Lebersyntheseleistung und des neurologischen Status erhoben. Darüber hinaus erfolgt eine Evaluation des metabolischen und Elektrolytstatus, der Funktion anderer Organe und der Ätiologie des pALV. (Melter et al. 1996; Ngyuen u. Vierling 2011) . Historisch betrug die Überlebensrate unter rein supportiver Therapie 6-29 % (Melter et al. 1996) . Eine Verbesserung der Prognose unter rein supportiven Maßnahmen (Lee et al. 2008; Melter et al. 1995) . Auch für das Überleben nach pädiatrischer Lebertransplantation hat sich der Zeitpunkt des Eingriffes als entscheidender Parameter erwiesen. Der rechtzeitige Transfer eines Kindes in ein spezialisiertes Zentrum mit allen therapeutischen Optionen (einschließlich der pädiatrischen Lebertransplantation) hat sich daher auch als wesentlicher prädiktiver Faktor für das Überleben herausgestellt (Vickers et al. 1988; Arya et al. 2010) . Die (lebenslange) Immunsuppression bei einer Lebertransplantation sowie die Tatsache, dass es bei einem relevanten Anteil an Patienten mit pädiatrischem ALV auf Grund der hohen Regenerationsfähigkeit der Leber auch unter reiner Supportivtherapie zu einer "spontanen" Restitution kommt, zwingt zu einer möglichst präzisen individuellen prognostischen Einschätzung. Das größte Dilemma bei pädiatrischem ALV besteht daher darin, festzulegen, ob und wann eine Lebertransplantation als einzige Option verbleibt. Wenngleich zahlreiche Studien prädiktive Faktoren für das transplantationsfreie Überleben bei ALV zu bestimmen versuchten, sind diese bisher -insbesondere für das pädiatrische ALV -unzureichend definiert. Klinisch hat sich bei Erwachsenen gezeigt, dass eine Volumenreduktion der Leber ("schrumpfende Leber") mit oder ohne sinkende Transaminasen/GLDH bei gleichzeitig unverändert persistierender oder gar eskalierender Hyperbilirubinämie und plasmatischer Gerinnungsstörung mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Darüber hinaus wurden, ebenfalls bei Erwachsenen, folgende Parameter als prognoserelevant evaluiert: Alter, Ätiologie, Enzephalopathiegrad und die Höhe verschiedener Gerinnungsparameter (Melter et al. 1996) . Zusätzlich zeigte sich, dass die Prognose invers mit einer früh einsetzenden Enzephalopathie bzw. foudroyant verlaufenden Hepatitis (je kürzer das Intervall, desto besser die Prognose) korreliert ist (O'Grady et al. 1989) . Beim toxischen Leberversagen korreliert die Überlebensrate nicht mit dem Blutspiegel oder der eingenommenen Dosis des jeweiligen Toxins (O'Grady et al. 1989) . Für das ALV bei Paracetamolintoxikation konnte gezeigt werden, dass die Paracetamoldosis weder mit den klinischen Prognoseindikatoren noch mit der Prognose assoziiert ist, dass diese aber sehr eng mit einer metabolischen Acidose (pH-Wert <7,3) korreliert (Gegory et al. 2010) .

Insbesondere bei pädiatrischem ALV sind aufgrund der begrenzten Patientenzahlen, der großen Ursachenvarianz und des großen Altersspektrums (0-18 Jahre) aber Prädiktoren eines spontanen Überlebens nur begrenzt zu definieren. In einer eigenen und in zwei weiteren Studien in großen pädiatrischen Zentren erwiesen sich in dem Kollektiv der Patienten mit pädiatrischem ALV neben einer ungeklärten Ätiologie, der Schwere der HE und der nierenersatztherapiepflichtigen Niereninsuffizienz nur die Höhe des Bilirubins und verschiedener plasmatischer Gerinnungsparameter (Faktor V <20 %, PTT-Verlängerung, "international normalized ratio" (INR) ≥4) als unabhängige Prädiktoren des Versterbens bei pädiatrischem ALV (Bhaduri u. Mieli-Vergani 1996; DeVictor et al. 1992) .

Unter Zugrundelegung der Hypothese, dass auf Grund der raschen Teilung von Leberzellen bei einer schnellen Regeneration der Leber eine erhöhte Adenosintriphosphat-(ATP-)Synthese und konsekutiv hierzu ein erhöhter Bedarf an anorganischem Phosphat besteht, haben Baquerizo und Mitarbeiter den prädiktiven Wert einer Hypophosphatämie bezüglich des transplantationsfreien Überlebens bei ALV untersucht (Baquerizo et al. 2003) . Es hat sich hierbei gezeigt, dass eine Hypophosphatämie und deren frühzeitige Substitution mit Phosphat mit einer guten Prognose assoziiert ist, während eine Hyperphosphatämie einen Prädiktor für eine ausgeprägte Leberzellnekrose und schlechte Leberrestitution darstellt (Ozturk et al. 2010) .

Im Tiermodell wurden die Serumspiegel von α-Aminoadipinsäure und α-Aminobuttersäure (AAB)als valide Prädiktoren einer guten hepatischen Regeneration gefunden (Rudnick et al. 2009 ). Um den prognostischen Wert dieser Parameter bei pädiatrischem ALV zu überprüfen, wurden diese retrospektiv im Serum gut definierter Patienten mit pädiatrischem ALV gemessen. Dabei fand sich bei Patienten mit spontanem Überleben im Vergleich zu Patienten, die verstarben oder transplantiert wurden, sowohl ein signifikant erhöhter AAB-Spiegel, als auch eine erhöhte AAB-Leucin-Ratio (Rudnick et al. 2009 ).

Neben diesen diagnoseunabhängigen Faktoren ist die Grunderkrankung selbst ein wesentlicher Prädiktor des transplantationsfreien Überlebens bei pädiatrischem ALV. So ist eine Autoimmunhepatitis, vor allem bei jüngeren Kindern, mit einer schlechten Prognose (selbst nach Lebertransplantation) assoziiert, wenn diese nicht kurzfristig auf eine immunsuppressive Therapie (Steroid, Azathioprin) anspricht (Vogel et al. 2004) . Demgegenüber ist unter suffizienter Therapie die Chance auf eine Restitution bei M. Wilson, wenn es nicht zu extrahepatischen Komplikationen (vor allem HE) kommt, selbst bei extremen Gerinnungsstörungen relativ gut. Allerdings scheint auch beim M. Wilson z. B. eine ausgeprägte Hyperbilirubinämie (≥300 µmol/l bzw. 17,5 mg/dl), evtl. auch eine Hyperphosphatämie, Zeichen für eine schlechte Prognose zu sein.

z Therapie und klinisches Management Die Therapie des pädiatrischen ALV beruht auf 3 Säulen: -Supportivtherapie, spezifische Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung und -Leberersatztherapie.

Eine spezifische Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung (. Tab. 19 .3) ist nur selten möglich. Beispiele hierfür sind die Elimination der auslösenden Substanz bei Hämochromatose oder M. Wilson. Obwohl die Wirksamkeit einer virostatischen Therapie bei replikativer Hepatitis noch umstritten bzw. deren Effektivität (noch) nicht nachgewiesen ist, empfehlen wir generell auch hier einen Therapieversuch. (. Tab. 19 .3), einschließlich einer "aggressiven" pädiatrischintensivmedizinischen Betreuung, dar. Hierzu ist eine frühzeitige Verlegung des Patienten in ein pädiatrisches Zentrum, das alle therapeutischen Optionen (einschließlich der pädiatrischen Lebertransplantation) vorhält, notwendig.

Bei entsprechendem Mangel ist ein Versuch mit einer intravenösen Vitamin-K-Substitution über mehrere Tage indiziert. Im Gegensatz dazu ist eine prophylaktische Verabreichung von Gerinnungspräparaten ohne protektiven Wert. (Kamat et al. 2012) . Dieses Vorgehen ist allerdings umstritten und keinesfalls als Standard zu verstehen. Andererseits ist es unstrittig, dass bei HE frühzeitig Maßnahmen zur Durchführung einer Lebertransplantation zu ergreifen sind.

Eine Therapie mit N-Acetylcystein scheint Sauerstofftransport und -aufnahme bei Patienten mit pädiatrischem ALV unabhängig von der Ätiologie zu verbessern (Harrison et al. 1991) . Darüber hinaus erscheint uns auch eine erweiterte Antioxidanzientherapie (Vitamin E, Selen, Prostaglandin E 1 / E 2 ) sinnvoll. Bei einer assoziierten aplastischen Anämie kann die Verabreichung von "granulocyte colony-stimulating factor" (G-CSF) therapeutisch hilfreich sein.

Auf der Hypothese, dass multiplen Toxinen eine wesentliche Rolle in der Entstehung und Unterhaltung der Symptomatik bei ALV zuzuschreiben ist, beruht der therapeutische Ansatz der "systemischen Detoxifikation". Hierzu wurden zahlreiche therapeutische Verfahren eingesetzt, zellfreie Systeme (z. B. Hämodiafiltration, Plasmapherese, Hämoperfusion [Kohle-, Bindungsharzfilter], Dialyse, Austauschtransfusion) und sog. bioartifizielle leberstützende Systeme, die vitale Hepatozyten beinhalten (Ringe et al. 2011; Carpentier et al. 2009; Schaefer et al. 2011) .

Dieser verschiedenen leberunterstützenden bzw. -ersetzenden Maßnahmen und die Hepatozytentransplantation sind in der Entwicklung befindliche, z. T. vielversprechende Ansätze. Mittels dieser Therapien könnte zukünftig eine Überbrückung bis zur Restitution der Eigenleberfunktion oder bis zu einer Lebertransplantation sicherer oder länger gelingen (Carpentier et al. 2009 ). Bisher konnte allerdings für keines dieser Verfahren -einschließlich des "molecular absorbent recyc-ling system" (MARS; Dialyse über eine albuminbeschichtete Membran) -ein signifikanter Einfluss auf das transplantationsfreie Patientenüberleben nachgewiesen werden. Dennoch werden diese Verfahren heute zunehmend eingesetzt. Indikationen hierfür sind vor allem die HE, hepatorenales-und/ oder hepatopulmonales Syndrom. Die wenigen vorliegenden vergleichenden Studien zu verschiedenen extrakorporalen Methoden bei pädiatrischem ALV können dabei zumindest keinen Vorteil für das MARS-Verfahren gegenüber z. B. einer Kombination von Plasmapherese und Hämodialyse zeigen (Schaefer et al. 2011) .

Der Einsatz anderer Therapien, wie die Applikation von Leberwachstumsfaktoren, passagere "Ex-vivo-Leber", passagere Ex-vivo-oder orthotope Xenografttransplantationen, sind heute rein experimentell oder erfolglos.

Die Lebertransplantation stellt somit derzeit die einzig kurative Therapie bei "nichtregenerativer" Lebernekrose dar. Sie kann aufgrund ihrer Entwicklung in den letzten 15 Jahren als etablierte Standardtherapie auch bei pädiatrischem ALV bezeichnet werden und sollte prinzipiell bei allen hiervon betroffenen Patienten rechtzeitig erwogen werden. Hierbei ist auch zu bedenken, dass nach den derzeit geltenden Regeln von Euro-Transplant eine höchst dringliche ("high urgency") Meldung für eine Lebertransplantation nur innerhalb der ersten Wochen eines ALV möglich ist. Eine Lebertransplantation ist dann indiziert, wenn die Chance auf eine Spontanremission deutlich verringert ist (s. unten). Daher stellen wir die Indikation zur Lebertransplantation z. B. bei Autoimmunhepatitis, wenn es unter einer suffizienten immunsuppressiven Therapie nicht innerhalb von wenigen Wochen zu einer merklichen Verbesserung kommt. In einer großen kanadischen Single-Center-Studie bezüglich des Langzeitüberlebens bei Erwachsenen mit Lebertransplantation aufgrund eines ALV wurde gezeigt, dass ein sehr gutes Langzeitüberleben nur dann erzielt werden kann, wenn auf der einen Seite entsprechend "gute" Transplantate (AB0-kompatibel, keine Extended-criteria-Organe) verwendet werden und es auf der anderen Seite beim Empfänger vor der Lebertransplantation nicht zu einer irreversiblen zerebralen Störung gekommen ist (Chan et al. 2009 ).

In Abhängigkeit von der Grundkrankheit, den anatomischen und histologischen Gegebenheiten sollte dabei heute auch eine sog. temporäre auxiliäre (unterstützende) partielle orthotope Lebertransplantation (APOLT) erwogen werden. Diese Technik, bei der ein Teil der Eigenleber durch einen Teil einer Spenderleber ersetzt wird, ist schon früh vereinzelt auch bei Kindern erfolgreich eingesetzt worden (Melter et al. 1995) . Ein wesentliches Problem dieser Technik stellt die (portale) Perfusion dar, um die beide Leberanteile konkurrieren. Allerdings scheinen moderne chirurgische Verfahren dieses Problem überwinden zu können (Faraj et al. 2010; Knoppke et al. 2011) . Eine APOLT könnte dabei, ebenso wie bei anderen Formen einer Leberresektion, selbst Trigger für eine frühzeitige und vermehrte Regeneration hepatischer Zellen via Wachstumsfaktoren wie "hepatocyte growth factor" (HGF) und andere sein. Der Vorteil dieser Therapie besteht darin, dass im Falle der Restitution der Eigenleber die Immunsuppression beendet werden kann, wonach die Transplantatleber eigenständig atrophiert (Knoppke et al. 2011) . Wir sehen daher, ebenso wie z. B. die Kollegen des King's College, London, die APOLT -wenn sie möglich ist -als ideale Option insbesondere dann an, wenn die Ätiologie des pädiatrischen ALV unklar ist und die Möglichkeit einer Regeneration der nativen Leber besteht (Shanmugam u. Dhawan 2011) .

Allgemein akzeptierte Kontraindikation für eine Lebertransplantation stellen eine unkontrollierte Sepsis, schwerwiegende, irreversible neurologische Störungen und "globale" mitochondriale Hepatopathien dar (Thomson et al. 1998) . Wenn solche nicht vorliegen, stellen wir die Indikation zur Lebertransplantation entsprechend folgender Parameter:

hepatische Enzephalopathie > Grad 2 und/oder -Faktor V <20 % ohne signifikanten Anstieg nach (2-maliger) suffizienter, gewichtsadäquater FFP-Verabreichung (10-20 ml/kg KG) und/oder -Gesamtbilirubin ≥300 µmol/l (17,5 mg/dl) und/oder -Serumphosphat oberhalb der oberen Normgrenze und/ oder dialysepflichtige Niereninsuffizienz. 

Kontrovers wird die Therapie mit Steroiden diskutiert; die Mortalität bei akuter bis fulminanter Leberschädigung kann dadurch manchmal reduziert werden

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