key: cord-283705-ia65pade
authors: de Gabory, Ludovic; Alharbi, Ahmed; Kérimian, Mélodie; Lafon, Marie-Edith
title: Le virus influenza, le SARS-CoV2 et les voies aériennes : mise au point pour l’Otorhinolaryngologiste
date: 2020-06-05
journal: nan
DOI: 10.1016/j.aforl.2020.05.010
sha: 
doc_id: 283705
cord_uid: ia65pade

Résumé Le virus influenza et le SARS-CoV2 provoquent des infections respiratoires hautes banales et basses sévères (Virus influenza 290 000 à 650 000 décès/an). Ces virus entrent en contact avec les voies aériennes soit par projection directe, soit par inhalation secondaire de gouttelettes en suspension dans l’air, soit par manuportage. L’objectif de cet article est de faire une mise au point sur les mécanismes de production et de pénétration des gouttelettes de sécrétions, émises lors de tous les phénomènes expiratoires, susceptibles de transporter ces virus et venir au contact de la muqueuse respiratoire. Les gouttelettes > 5 µm suivent les lois de la balistique, celles < 5 µm suivent le mouvement Brownien et restent en suspension dans l’air. Les aérosols de gouttelettes sont hétérogènes que le sujet soit sain ou malade. En période infectieuse, les gouttelettes ne contiennent pas toutes de l’ARN viral. Si ces ARNs sont détectables autour des patients, sur les surfaces et dans l’air ambiant à des distances variables selon les études (de 0,5 m jusqu’au-delà de la chambre du patient) cela ne préjuge pas du caractère infectieux (viabilité) du virus et de la dose minimale infectieuse. Il y a un décalage entre la période de contagiosité et celle de la détection de l’ARN. Enfin, si des gouttelettes sont inhalées, elles devront suivre les lois de la dynamique des fluides (filtration) pour se déposer dans l’arbre respiratoire. Tout ceci explique pour partie la contagiosité et l’expression clinique de ces virus de la fente olfactive aux alvéoles pulmonaires.

Les infections basses sont la première cause de mortalité dans les pays pauvres et la 6 ème dans les pays à hauts revenus (https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10causes-of-death). Les infections hautes sont les plus fréquentes avec 2 à 5 rhumes/adulte/an et 7 à 10/enfant/an sources de morbidité [1, 2] . Les coronavirus appartiennent à la famille des [3] . Ils possèdent une glycoprotéine de surface S (Spike) disposée en couronne qui permet de se fixer sur le récepteur épithélial angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2) et la protéase transmembranaire TRMPSS2 [4] [5] [6] [7] [8] . Les virus influenza (VI) A et B de la grippe saisonnière appartiennent à la famille des Orthomyxoviridae et sont responsables de 290 000 à 650 000 décès/an par défaillance respiratoire dans le monde [9] . Ils possèdent une glycoprotéine de surface l'hémagglutinine qui se fixe sur l'acide sialique [10] .

La transmission interhumaine d'infection virale se fait soit par contact direct rapproché avec une personne infectée, soit en touchant une surface contaminée par des projections à courte distance et l'impaction de gouttelettes de sécrétions (fomites) [11] . La transmission peut se faire à plus longue distance par des gouttelettes restant en suspension [12, 13] . L'objectif de cette mise au point était d'analyser les données objectives de contagiosité des patients lors du transport des virus par le produit des sécrétions et leur possibilité de pénétration dans les voies aériennes. Apprécier la transmissibilité est importante pour l'otorhinolaryngologiste qui est en première ligne pour la prise en charge des voies aérodigestives supérieures et parce que de nombreux virus provoquent des manifestations ORL. Enfin la situation épidémique actuelle de 

L'air que nous respirons transporte des particules de tailles (granulométries) différentes (Tableau 1) associant pollution, diesel, allergènes et virus [3, 18, 20, 21] . Sa composition varie selon les lieux (intérieur/extérieur -ville/campagne), la journée, la météorologie (vent, hygrométrie), la profession, les semaines, les mois, les saisons, les pays [16, [22] [23] [24] [25] . Tousser, éternuer ou simplement respirer et parler produit des milliers de gouttelettes dont les tailles varient du millimètre au nanomètre (Tableau 1) [14] . Les plus grosses > à 5 µm suivent les lois 7 de la balistique et de la gravité. Leur paramètre d'inertie est défini comme étant le produit de la masse volumique (ρ) multipliée par le diamètre de la particule au carré (d 2 ) et le débit (Q) (Paramètre d'inertie= ρd 2 Q en g.µm 2 /s) [26] . Une gouttelette de 100 µm se déposera sur le sol en 16 s [27] . Les particules plus fines < à 5 µm composent la partie respirable de l'aérosol, restent en suspension (vitesse limite de chute négligeable <25cm/s) et suivent les lois du mouvement Brownien [28] [29] [30] [31] . On peut donc parler de particules à courtes portées ou à longues portées en fonction de leur capacité ou pas à rester en suspension. D'autre part, dès leur création, les gouttelettes subissent une évaporation (droplet nuclei) qui réduit leur diamètre et augmente leur capacité à rester en suspension favorisant le maintien d'une source de contamination à longue portée : une particule de 100 µm mettra 100 secondes pour atteindre un diamètre de 32 µm dans une atmosphère à 95% d'humidité et moins de 2 secondes dans une atmosphère à 35% d'humidité. A l'inverse l'évaporation peut faire disparaitre d'autres gouttelettes de diamètres plus petits [27, 28, 32] .

Lors de l'expiration de repos et de la parole L'air que nous expirons par le nez ou la bouche est projeté à une distance de 0,6 à 0,8 m pour une vitesse maximale moyenne de 1,3 à 3,9 m/s [15, 33] . Le nombre total de gouttelettes produites est estimé selon les études entre 112 et 6720 gouttelettes lorsque l'on demande de compter de 0 à 100. Quatre-vingt-dix pourcents se déposent sur le sol sur une distance de 30 cm [14] . Leur taille est cependant très hétérogène et variable d'un individu à l'autre entre 5 et 500 µm pour un diamètre moyen de 16 µm [14, 33] . Ces gouttelettes représentent une masse de 18 à 79 mg [14] . Plus récemment, Asadi et al ont montré une production de 4,8±3 particules/s pour des diamètres de 0,5 à 5 µm lors du langage avec un taux de production corrélé avec l'augmentation de l'intensité de la voix [34] . La simulation numérique de gouttelettes < 5 µm produites en expiration calme entre deux personnes face à face a montré, après 200 secondes, que 6,2 -5,7 -0,8 et 0,4 % se sont déposées sur le sujet d'en face pour des distances respectives de 0,5 -1 -1,5 et 3 mètres [27] .

La proportion de gouttelettes en suspension inhalées étaient de 0,2 -0,6 -0,02 et 0% pour les mêmes distances [27] . Les auteurs ont estimé la distance de sécurité à 1,5 m [27] . Cette distance doit être modulée en fonction du régime respiratoire nasal ou buccal, de la taille des personnes, de la position du visage, de l'humidité ambiante, de la ventilation de la pièce et du temps d'exposition [27, 34] .

Le débit moyen d'un éternuement est 4,8 L/s, l'air est projeté à 0,6 m à une vitesse maximale de 4,5 à 8 m/s avec une vitesse d'expansion de 2 m 2 /sec [15, 35, 36] . Pour la toux, l'air est projeté à 0,7 m à une vitesse maximale de 6 à 11,7 m/s avec une vitesse d'expansion de 1,5 m 2 /sec [15, 33, 35] . On remarquera que ces paramètres ne sont pas très différents [15] .

Chez le sujet sain, qui par définition ne tousse pas, un effort de toux produirait en moyenne 800 à 2045 gouttelettes avec 80% de dépôt sur le sol sur une distance de plus de 50 cm [14, 33] . Lors de la toux, la granulométrie des gouttelettes produites a une distribution différente par rapport à celle observée lors de la parole, avec des diamètres répartis de 0 à 1500 µm. En revanche, leurs diamètres moyens sont assez proches : 13,5 µm pour la toux contre 16 µm pour la parole [14, 33] . Leur masse représente entre 23 et 85 mg après 20 efforts successifs de toux [14] .

Les gouttelettes de grosses tailles ont peu de chance d'atteindre les voies aériennes du receveur car ce sont des objets à courtes portées. Les distances de sécurités sont utiles bien qu'elles puissent varier du simple au double selon les études [20, 27] et que leur caractère contaminant n'a pas été démontré (cf infra). Les gouttelettes en suspension peuvent atteindre les cornets vers le haut et l'augmentation du temps de résidence par les résistances de la valve nasale [41] . 

Lors d'une grippe, le volume d'air d'un effort de toux ne change pas avant et après la maladie et varie de 2,33 à 2,48L/toux pour un débit de 5,33 à 6,9 L/sec [21, 47] . Le nombre de particules au moment de la toux était très variable d'un individu à l'autre : il était pendant la maladie de 75400±97300 gouttelettes/toux et de 52200±98600 gouttelettes/toux après guérison (différence non significative). Par contre le volume moyen par aérosol était de 38,3 pL/toux pendant la maladie contre 26,4pL/toux après (p<0.0143) [21] . La taille des gouttelettes de cet aérosol variait peu pendant et après la maladie entre 0,35 à 2,5 µm pour une moyenne de 0,63 µm [21] . Le nombre de copies virales n'était que de 12 copies/30 min dans la partie grossière de l'aérosol alors qu'il y avait en moyenne 560 copies/30 min dans les particules < 5 µm. Le port du masque chirurgical permettait de réduire le risque de diffusion de copies virales de 25 fois pour les particules >5µm et une réduction de 2,8 fois du nombre de copies pour les particules <5 µm [49] . [20] . Dans d'autres établissements, le virus n'était retrouvé dans l'air des chambres de patients que dans 50% des cas avec 162±1.9 copies/m 3 dans 24 % des particules >4μm, 144 copies/m 3 dans 6% des particules entre 1-4μm et aucune dans les particules <1μm [40] . [52] . Par aérosol distribuant des gouttelettes de 1 à 3 µm, la dose infectieuse humaine était de 0,6 à 3 TCID50/mL (dose nécessaire pour infecter 50% des cellules d'une culture cellulaire de référence). Administré en gouttes nasales, cette valeur était de 127 à 320 TCID50/mL [53] . Les patients infectés par l'aérosol déclaraient les symptômes de la grippe en accord avec l'histoire naturelle alors que ceux infectés par inoculation nasale avaient des symptômes de faible intensité et dans des délais plus longs [52, 53] .

En pratique le pourcentage de VI infectieux dans les gouttelettes produites lors de la toux ou de l'expiration variaient de 5 à 42 % pour des particules de 0,3 à 8 µm de diamètres lorsque les patients ont les signes cliniques depuis 2 jours [47, 49, 54, 55] . Ces chiffres sont quand même très variables en fonction de la granulométrie des particules. Lindsley et al ne retrouvaient pas de virus infectieux dans les particules >5µm [47] . Par contre, la quantité de virus infectieux dans les particules en suspension (<5 µm) était suffisante pour être [47, 52] . Cependant ces études ont des faibles effectifs, concernent des formes peu sévères de la maladie, ne tiennent pas compte de la cinétique de détection virale ni de la durée de viabilité du virus ; leurs résultats dépendent de la sensibilité des méthodes de culture virale mises en oeuvre pour montrer l'infectiosité. Enfin, la présence de virus infectieux dans les expectorations ne signifie pas qu'ils atteindront leur cible car ces études ne tiennent pas compte de la distance et du temps de présence, de l'environnement (survie du VI A pour des faibles taux d'hygrométrie) [9], des mouvements d'air, du mode respiratoire du receveur, de ses éternuements, de son tapis muco-cilaire et de son statut immunitaire.

Guo et al ont mesuré la présence de l'ARN viral dans l'air des unités de soins intensifs (USI) et des secteurs d'hospitalisation traditionnelle à Wuhan. Le virus était présent dans 33% des prélèvements à proximité des ouvertures de traitement de l'air, dans 44% à proximité du patient et dans 12,5% des cas à l'entrée de la chambre en USI (à 4 m de la tête du patient). Le sol était systématiquement positif même en dehors des chambres entrainant la positivité de la moitié des semelles de chaussure des employés. En secteur d'hospitalisation, seulement 15,4% des prélèvements étaient positifs à 2,5 m de la tête du patient et 18,2% à proximité du patient [56] . La présence de l'ARN viral suivait les tâches de l'activité humaine, les mouvements d'air et dépendait de la charge virale du patient qui est souvent plus importante en USI qu'en hospitalisation où l'on retrouve des formes moins sévères [57] .

Yu F et al ont montré à partir de 76 patients confirmés COVID+ ayant eu 323 prélèvements que le liquide biologique le plus rentable était par ordre décroissant les crachats, l'écouvillonnage oropharyngé, l'écouvillonnage nasal. Les crachats contenaient le plus de copies virales (17429 ± 6920 copies/test contre 2552 ± 1965 copies/test pour les écouvillons oropharyngés, et 651 ± 501 copies/test pour les écouvillons nasaux, p < 0.001) [58] . D'autres auteurs ont confirmé ces résultats [59] [60] [61] : la charge virale dans la salive était très élevée première semaine. Cette excrétion salivaire du virus semble corrélée avec les marqueurs biologiques d'altération tissulaire et la forte expression du récepteur ACE2 dans la muqueuse buccale [8, 62] . Cependant d'autres ont montré la supériorité des écouvillons naso-pharyngés [64] . Ces délais sont retrouvés par d'autres [60] . Cependant Xu et al ont montré à partir d'un groupe de patients de Wuhan ayant transmis la maladie à un groupe d'une autre région qui lui-même a transmis la maladie à un troisième groupe qu'il existait une diminution de l'intensité et de la durée d'expression de l'ARN ce qui pourrait être l'indice d'un phénomène épuisable : l'ARN n'était plus détectable dans les prélèvements du troisième groupe après 7 jours du début des symptômes [60] .

Quoi qu'il en soit, aux mêmes outils utilisés pour la grippe, les mêmes questions se posent pour le SARS-CoV2 : détecter de l'ARN viral est-il synonyme de contagiosité ? Si l'ARN viral est détectable dans les sécrétions respiratoires et les selles après la maladie clinique pendant plus d'un mois, le virus « vivant » n'a pas pu être détecté par culture après la 3 ème semaine : les résultats de la RT-PCR restaient positifs 6 à 8 jours après la perte de transmissibilité [65] . He [67] . Par contre, les deux virus sont capables de provoquer une anosmie et une agueusie mais le premier rarement avec des signes inflammatoires rhinologiques associés, lentement et faiblement réversible, le second fréquemment, avec peu ou pas de signe inflammatoire rhinologique mais une récupération olfactive plus rapide entre 7 et 10 jours [67, 68] . Pour la grippe, l'acide sialique est exprimé à la surface des cellules épithéliales ciliées [10]. Pour les SARS-CoV2, l'ACE2 et la TRMPSS2 sont exprimées dans la muqueuse nasale et la muqueuse olfactive [5] [6] [7] . Cependant les mécanismes provoquant la perte fonctionnelle ne doivent pas être similaire car sur une population de 262 patients ayant des symptômes grippaux, 70 % des patients COVID+ (40 cas) ont manifestés des pertes olfactives contre 17% des patients COVID-(35 cas) [69] . Ces résultats ont été confirmés par d'autres [68] . Les patients COVID+ avec troubles olfactifs étaient significativement plus jeunes que ceux n'en ayant pas [68] .

Des gouttelettes sont émises lors de tous les phénomènes expiratoires chez les sujets [29, 42] .

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