key: cord-326150-cf4rlqe5
authors: Carrascosa, J M; Morillas, V.; Bielsa, I.; Munera-Campos, M.
title: Manifestaciones cutáneas en el contexto de la infección por SARS-CoV-2 (COVID-19)
date: 2020-08-31
journal: Actas Dermosifiliogr
DOI: 10.1016/j.ad.2020.08.002
sha: 
doc_id: 326150
cord_uid: cf4rlqe5

La pandemia por SARS-CoV-2 ha causado un gran impacto desde el punto de vista sanitario, económico y social. La semiología dermatológica se ha demostrado heterogénea y compleja. En la actualidad se han definido cinco grupos principales de manifestaciones cutáneas asociadas a la COVID19: lesiones acrales, exantemas vesiculares, erupciones urticariales, exantemas maculopapulares y lesiones livedoides/necróticas. Sin embargo, es probable que esta clasificación se modifique en el futuro. La clínica cutánea es probablemente el reflejo de distintas vías patogénicas con implicación variable de la infección vírica, del proceso inflamatorio, de las complicaciones vasculares o sistémicas de la enfermedad o incluso de los tratamientos administrados. El conocimiento de las manifestaciones cutáneas puede permitir un diagnóstico precoz o incluso servir como marcador pronóstico. The coronavirus 2019 (COVID-19) pandemic, caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has had enormous health, economic, and social consequences. The clinical spectrum of cutaneous manifestations observed in patients with COVID-19 is both heterogeneous and complex. To date, reports have identified 5 main categories: acral lesions, vesicular rashes, urticarial rashes, maculopapular rashes, and livedoid and necrotic lesions. However, these will probably be modified as new information comes to light. Cutaneous manifestations associated with COVID-19 probably reflect the activation of pathogenic pathways by the virus or a response to inflammatory processes, vascular or systemic complications, or even treatments. Familiarity with the cutaneous manifestations of COVID-19 may enable early diagnosis or help guide prognosis.

Las manifestaciones más frecuentes de la infección por SARS-CoV-2 incluyen fiebre, tos seca y disnea; de forma menos habitual pueden aparecer odinofagia, síntomas gastrointestinales y anosmia o ageusia. En un porcentaje elevado de pacientes se desarrolla neumonía, a menudo bilateral, que puede originar insuficiencia respiratoria y necesidad de soporte respiratorio en más del 6% de los casos 2 . Alrededor del 30% precisarán ingreso hospitalario, y de un 5 a 10% ingreso en unidades de cuidados intensivos (UCI). La letalidad varía ampliamente, desde alrededor de un 2%, hasta algo más del 10% en algunos Page 6 of 28 J o u r n a l P r e -p r o o f países 3 , y parece ser superior en personas de mayor edad, con comorbilidades y con un marcado compromiso respiratorio.

La infección puede cursar también sin síntomas o con síntomas muy leves, y los pacientes con estas formas actuarían probablemente como potentes transmisores y favorecedores de la extensión del brote.

Desde el punto de vista patogénico, la respuesta inmune desencadenada frente a la infección por SARS-CoV-2 puede resultar en efectos deletéreos, como la disfunción de las células endoteliales y la activación de las vías de la coagulación, que podrían explicar las complicaciones cardiovasculares y trombóticas que afectan a un subgrupo de pacientes. 4 La "corona" que presentan estos virus está formada por unas glucoproteínas que protruyen -las espículas (spikes)-, que son las que le permiten establecerse en el hospedador. Esto ocurre a través de su unión a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), una proteína de membrana expresada en el sistema cardiovascular, los riñones, el sistema gastrointestinal y los pulmones, implicada en la activación del eje reninaangiotensina-aldosterona. La ACE2 , en condiciones normales, contrarresta la actividad de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) al reducir la cantidad de angiotensina II (vasoconstrictor) y aumentar los metabolitos vasodilatadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA). En la infección por SARS-CoV-2, según datos preliminares, la ACE2 parece sufrir una regulación negativa que estaría implicada en el desarrollo de lesión pulmonar aguda 5 . El contacto de estas dos proteínas (espículas y ACE2) J o u r n a l P r e -p r o o f permite el anclaje a través de la enzima TMPRSS2 (transmembrane protease, serine 2), que activa una serie de eventos moleculares que permiten la entrada del virus a las células. La diana principal es el aparato respiratorio y, particularmente, el alveolo, donde se produce la unión a los receptores ACE2 de los neumocitos. Las células epiteliales alveolares y macrófagos liberan citocinas proinflamatorias que atraen a neutrófilos y macrófagos que, de forma controlada, formarían parte de la protección inmunitaria; sin embargo, en algunos pacientes la respuesta inmune es patogénica o está desregulada, con una liberación exagerada de IL-1β, IL-6 e IFN-γ, apoptosis de células epiteliales y endoteliales, y aumento de la permeabilidad vascular, que pueden conducir al desarrollo de un SARS, en el que se han observado la obliteración de los alvéolos, la formación de membranas hialinas típicas y la hiperplasia de los neumocitos tipo II. Esta inflamación exagerada se ha denominado "tormenta de citocinas" o "síndrome de liberación de citocinas". En la analítica se observa a menudo linfopenia, con elevación de parámetros inflamatorios (PCR, ferritina, dímero-D, IL-6, procalcitonina) 2 .

Además, el patrón de daño tisular observado en muestras pulmonares y algunas cutáneas en la COVID-19 grave sugiere un daño microvascular oclusivo mediado por la activación del complemento, tanto de la vía alternativa como de la asociada a lectina. Se ha encontrado daño capilar con depósitos extensos del complejo de ataque a la membrana C5b-9, C4d y MASP2 (mannose-binding lectine-associated serine protease 2) en los pulmones. Así como un patrón similar de enfermedad trombótica microvascular mediada por complemento en la piel de pacientes con lesiones de livedo racemosa y púrpura retiforme, donde se ha comprobado el depósito de C5b-9 y C4d. La Page 8 of 28 J o u r n a l P r e -p r o o f activación de estos mecanismos y la interferencia de la función de la ACE2 en los tejidos diana por la acción del virus condiciona un aumento de la angiotensina II, asociado a mayor inflamación y estrés oxidativo. La liberación de especies reactivas del oxígeno y la interferencia con la actividad antioxidante puede incrementar la activación del complemento 6 .

En artículos procedentes del inicio de la pandemia en China se consideraron las manifestaciones cutáneas como un signo menor e inespecífico, describiéndose la presencia de erupciones en el 0,2 % de los pacientes 7 Durante el cénit de las semanas de pandemia hemos visitado pacientes con estas características casi a diario en nuestras consultas. Tanto desde el punto de vista clínico como epidemiológico, las características son superponibles a las descritas previamente. La mayor parte de nuestros pacientes fueron jóvenes, asintomáticos o con síntomas leves, y ni uno solo de ellos presentó una complicación grave asociada a COVID-19.

En 8 centros italianos se recogieron datos clínicos de pacientes con COVID-19, con confirmación microbiológica por PCR-RT a partir de frotis nasofaríngeo y sin historia de medicaciones previas que habían desarrollado lesiones descritas como variceliformes. En total, el estudio incluye 22 pacientes, la mayoría varones, con una media de edad de 60 años. El tiempo de latencia entre el inicio de los síntomas de la COVID-19 y el desarrollo de la clínica cutánea fue relativamente corto, de 3 días (de 2 a 12). La mayoría presentó un cuadro Page 13 of 28 J o u r n a l P r e -p r o o f clínico completo de la COVID-19, con manifestaciones generales y respiratorias 19 .

Las lesiones vesiculares, habitualmente monoformas, aparecen de forma precoz y, en ocasiones (15%), preceden a otros síntomas 11 11 . En los casos en los que se obtuvo una biopsia, los hallazgos se describen como compatibles con infección vírica, mostrando alteraciones vacuolares, alteración de la maduración de los queratinocitos, así como queratinocitos de mayor tamaño, multinucleados, y disqueratosis 19 . No se dispone de casos con demostración de SARS-CoV-2 por PCR en biopsia de piel lesional.

Henry et al. 21 La erupción urticarial representa el 19% dentro de las manifestaciones cutáneas en la COVID19. En general, la clínica cutánea se hace evidente de forma más o menos paralela al resto de los síntomas generales y respiratorios.

Predomina en el tronco y es frecuente la afectación facial y de las manos, con una resolución en alrededor de unos 7 días 11 . En uno de los casos descritos, el estudio histológico mostró edema de la dermis superior y un infiltrado perivascular de linfocitos, con algunos eosinófilos 10 . Aunque su aparición podría asociarse a un peor pronóstico en algunos pacientes 11 , se trata de una erupción inespecífica, y se han descrito casos con un curso favorable o paucisintomático 23 .

Es probable que haya cierta heterogeneidad en el registro de exantemas descritos como maculopapulares urticariales ya que, en los casos descritos, no se especifica si las lesiones siguen o no un curso evanescente. Se trata de erupciones inespecíficas y en las que resulta más difícil establecer una relación firme con la infección vírica, teniendo en cuenta que los pacientes que las 

En este apartado se incluye un grupo heterogéneo de erupciones que, consideradas en conjunto, y dada la dificultad de su subcategorización, representan el 47% de las manifestaciones cutáneas de la COVID19 11 4) . Se ha descrito también un desarrollo marcadamente craneocaudal, con afectación de los pliegues y sin afectación de la región palmo-plantar ni de las mucosas 27, 28 .

Jimenez-Cahue et al. 29 describen el caso de una paciente que desarrolló un exantema eritemato-purpúrico milimétrico, coalescente, de distribución flexural, predominantemente periaxilar. Los autores se plantean la dificultad de asociar el cuadro cutáneo con la infección vírica ante su aspecto inespecífico y la concurrencia de fármacos. Otros autores describen la aparición de un exantema que remeda la afectación cutánea típica del exantema intertriginoso y flexural simétrico por fármacos (SDRIFE) en posible asociación a la infección vírica, dada la resolución de la erupción a pesar de la continuación del fármaco 30 , distribución que también hemos observado en pacientes propios ( fig   5) . Desde el punto de vista histológico, en el conjunto de exantemas J o u r n a l P r e -p r o o f En el estudio histológico de lesiones purpúricas cutáneas se ha encontrado la presencia de una vasculopatía trombogénica pauciinflamatoria, con depósito de C5b-9 y C4d , con localización de partículas virales, lo que ha permitido proponer la existencia de un síndrome de lesión microvascular catastrófica mediada por la activación del complemento 6 .

La pandemia por SARS-CoV-2 ha causado un gran impacto desde el punto de vista sanitario, económico y social y probablemente condicionará cambios profundos en nuestra generación. Considerada inicialmente como poco relevante, la semiología dermatológica se ha demostrado heterogénea y compleja. Los recientes esfuerzos por caracterizar la afectación cutánea en el contexto de la COVID-19, implementados en un trabajo desarrollado con rapidez y rigor en plena emergencia sanitaria, ha permitido definir cinco grupos principales (lesiones acrales, lesiones vesiculares, erupciones urticariales, exantemas maculopapulares y lesiones livedoides/necróticas) 11 . Aunque estas manifestaciones se consideran el reflejo de distintas vías patogénicas, con implicación variable de la infección vírica, del proceso inflamatorio, de las complicaciones vasculares o sistémicas de la enfermedad existe un importante déficit de conocimiento en muchos de sus aspectos. De este modo, no puede descartarse que las lesiones acrales, descritas como características por su coincidencia epidemiológica más que por pruebas microbiológicas en la mayoría de los casos, puedan no tener que ver directamente con la COVID-19.

Los exantemas urticariales o maculopapulares extensos, a menudo descritos en pacientes sintomáticos o incluso hospitalizados, pueden tener que ver en muchos casos con fármacos capaces de inducirlos-por ejemplo, hidroxicloroquina o antibióticos-administrados durante la pandemia de la COVID-19 aún con escasa evidencia de su eficacia. Finalmente, el conjunto heterogéneo de exantemas maculopapulares compatibles con virosis, eritema multiforme o SDRIFE, podrían tener que ver con otros agentes etiológicos minimizados durante la pandemia, ya que falta en muchos casos la confirmación microbiológica o serológica de la infección por SARS-CovS-2. En este sentido, en el panorama de las lesiones asociadas a la COVID-19 no es ajena la prioridad en buena parte de la literatura médica internacional, durante el pico de la pandemia, por la rapidez de la información, incluso cuando la 

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