key: cord-352871-0xgjpd80 authors: Pérez Bartolomé, Francisco; Quirós, Julia Sánchez- title: Manifestaciones oftalmológicas del SARS-Cov-2: Revisión de la literatura date: 2020-08-08 journal: Arch Soc Esp Oftalmol DOI: 10.1016/j.oftal.2020.07.020 sha: doc_id: 352871 cord_uid: 0xgjpd80 Resumen En esta revisión resumimos las principales publicaciones que informan sobre las potenciales manifestaciones oculares de la enfermedad por el nuevo coronavirus (COVID-19). La evidencia científica se basa en cartas al editor, casos clínicos aislados y series de casos, principalmente de corte transversal. Hasta la fecha, incluimos la conjuntivitis viral, una conjuntivitis inmunomediada y parálisis oculomotoras (POM). Se discute la posibilidad de retinopatía pero no se ha publicado ningún caso. La conjuntivitis viral puede aparecer aislada o asociada al cuadro sistémico, principalmente pulmonar, antes o después del inicio de los síntomas respiratorios. Puede ser tanto unilateral como bilateral, es típica la presencia de folículos, y presenta una duración variable entre 5 y 20 días. La conjuntivitis inmunomediada consiste en un enrojecimiento ocular acompañada de eritrodermia y febrícula. Aparece más frecuentemente en los niños y se ha asociado a un cuadro “Kawasaki-like” y síndrome del shock tóxico. Las POM pueden presentarse de forma aislada, o formando parte de un síndrome de Miller- Fisher, junto con ataxia e hiporreflexia. Los oftalmólogos presentamos un riesgo considerable de contraer la COVID-19 debido a un contacto estrecho con el paciente, exposición a las lágrimas y a las secreciones oculares y al uso de multitud de equipos y aparatos susceptibles de contaminarse. Abstract In this review, a summary is presented of the main reports regarding the potential ocular manifestations of the new coronavirus disease (COVID-19). Scientific evidence is based on letters to the editor, clinical cases and case series, cross-sectional, and a few longitudinal studies. To date, it includes viral conjunctivitis, immune conjunctivitis, and oculomotor palsies (OCP) due to the novel coronavirus. Retinopathy is discussed, but no cases have been published yet. A viral conjunctivitis outbreak can be isolated or associated with the systemic picture, mainly pulmonary, before or after the onset of respiratory symptoms. It can be both unilateral and bilateral, follicles are typical, and duration is variable between 5 and 21 days. Immune-mediated conjunctivitis consists of eye redness, together with erythroderma and fever. It appears more frequently in children, and has been associated with a "Kawasaki-like" disease and toxic shock syndrome. OCP can present on its own, or as part of Miller-Fisher syndrome, along with ataxia, and hyporeflexia. Ophthalmologists have a considerable risk of developing COVID-19 due to close contact with the patient, exposure to tears and eye secretions, and the use of various pieces of equipment and devices susceptible to contamination. Palabra clave: Coronavirus, COVID-19, manifestaciones oculares, conjuntivitis, parálisis oculomotoras. En Diciembre de 2019 se identificaron a los primeros pacientes diagnosticados con la enfermedad causada por el nuevo coronavirus (SARS-CoV2), denominada COVID-19, en Wuhan, China 1,2 . El doctor Li Wenliang, un oftalmólogo chino, fue uno de los primeros médicos en advertir acerca de los efectos del virus y, consecuentemente, reprimido e investigado por su gobierno. Desde entonces, se han comunicado múltiples contagios, llegando a ser declarada una enfermedad pandémica por la Organización Mundial de la Salud el 11 de Marzo de 2020 3 . Hasta la fecha en la que se escribe el presente artículo, existen más de 14 millones de infectados y más de 600.000 fallecidos en todo el mundo 4 . La vía de contagio principal es la respiratoria. También puede ser transmitida por fómites mediante el contacto humano a través de las manos y de superficies contaminadas 5 . La principal manifestación clínica de la enfermedad es la neumonía 5, 6 , habiéndose descrito cuadros diversos como gastroenteritis 7 , coagulación intravascular diseminada (CID) 8 , daño hepático, infarto renal y esplénico 8, 9, 10 , síndrome de distrés respiratorio agudo 5,6 y cuadros neurológicos como anosmia, ageusia, polineuropatía, miopatía e ictus 11 . En esta revisión, hemos recogido la evidencia científica existente hasta el momento para resumir las manifestaciones oftalmológicas producidas por el virus y su capacidad para transmitirse por vía ocular. Preferimos utilizar las siglas anglosajonas "COVID-19" y "SARS-Cov-2", dada la extensa difusión de estos términos en la literatura divulgativa. Se realizó una búsqueda en Pubmed hasta el 21/07/2020 en la que se incluyeron las siguientes publicaciones en inglés: cartas al editor, casos clínicos, revisiones bibliográficas y estudios clínicos. En el campo de búsqueda se incluyó tanto el resumen (abstract) como el título de la publicación. Se procedió a la combinación de diferentes palabras clave, tales como "SARS-Cov-2", "COVID 19", "2019-nCoV", "Coronavirus 2019", y (término "AND" en el proceso de búsqueda avanzada) "Ophthalmology", "Eye disease", "Conjunctivitis", "Ocular Surface", "Glaucoma", "Orbit", "Tears", "Uveitis", "Retina", "Vasculitis", "ophthalmoparesis", "palsy", "optic nerve", "anterior ischemic optic neuropathy" (AION), "retinal venous occlusion" (RVO), "retinal artery occlusion" (RAO). Se obtuvo un total de 97 publicaciones. La mayoría de ellas fueron cartas al editor, casos clínicos aislados, series de casos clínicos, artículos de opinión y guías de recomendaciones generales. Se hallaron dos metaanálisis de series de casos de conjuntivitis. Debido a la reiteración del contenido entre muchos artículos, se seleccionaron 45 para su discusión en la presente revisión. La única complicación oftalmológica confirmada por el SARS-CoV-2, publicada hasta la fecha, ha sido la conjuntivitis. Se han descrito series de casos de parálisis oculomotoras (POM) y una posible retinopatía. Han surgido múltiples comparaciones con otros coronavirus, principalmente el SARS-CoV-1, que produce el síndrome respiratorio agudo severo (SRAS), y con el virus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV). Ambos se han hallado en las secreciones lagrimales, células conjuntivales y corneales 12 , pero no está descrita la conjuntivitis en humanos 13, 14 . Sólo fue descrita cierta congestión conjuntival sin excesivo enrojecimiento y leve aumento de la secreción lagrimal, de pocos días de duración, en casos aislados 15 . El genoma del SARS-CoV2 es un 75-80% similar al del SARS-CoV1 y un 40% similar al del MERS 16 , por lo que cabría esperar el mismo tipo de infección ocular. De hecho, la capacidad patogénica para producir conjuntivitis por otros coronavirus es mucho mayor, si bien apenas tienen repercusión en la práctica clínica por su escasa prevalencia y ausencia de tratamiento específico. El coronavirus NL 63 (HCoV-NL63), por ejemplo, se aisló por vez primera en un bebé con conjuntivitis y bronquiolitis 17 . El mecanismo de entrada de los coronavirus en las células se produce mediante el receptor de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ECA 2) 18 . Esta no sólo está presente en el epitelio alveolar, si no también en la conjuntiva y en la córnea 19 . A diferencia de sus predecesores, el SARS-CoV-2 puede ocasionar una conjuntivitis más severa, con marcada hiperemia cilio-conjuntival, queratitis punteada superficial, folículos en la conjuntival tarsal e, incluso, pseudomembranas [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] . Puede haber edema del borde palpebral y secreción mucosa 20 . No se ha publicado el hallazgo de adenopatías, pero, al tratarse de una infección viral, posiblemente puedan estar presentes. El periodo de incubación del virus oscila entre 5 1,22 y 14 días 20 . Puede ocurrir de forma aislada 21 , como pródromo de la infección respiratoria 28 e, incluso, aparecer tras el comienzo de la clínica sistémica 22 . El tiempo de evolución de la clínica ocular también es variable, habiéndose descrito remisiones entre 5 22 y 20 días 23, 24 . No existe un tratamiento específico. Cheng L y col. 22 (corticoides, antivirales, azitromicina, hidroxicloroquina, inmunoglobulinas, anticuerpos monoclonales, etc). El uso tan extendido de la corticoterapia en pacientes graves podría aumentar el riesgo de hipertensión ocular y cataratas, si bien, al igual que ocurre con la hidroxicloroquina, es poco probable dado el corto periodo de su administración. La primera referencia de conjuntivitis por SARS-CoV-2 figura en una carta al editor, publicada en la revista "The Lancet" 28 , en la que describe el cuadro de enrojecimiento ocular unilateral en un experto neumólogo (ataviado con su equipo de protección y una mascarilla N95, pero sin gafas protectoras), días después de haber visitado un hospital de Wuhan. Posteriormente, desarrolló una neumonía. Desde entonces, se han publicado numerosos casos clínicos y series de casos, la mayoría por autores chinos 23-25; 29-35 (Tabla 1). En todos ellos, la prevalencia de la infección ocular es baja. En la serie más larga publicada, sólo 9 (0,8%) de 1099 pacientes desarrollaron congestión ocular 23 . En un estudio de 534 pacientes, Chen y col. 24 sólo observaron conjuntivitis en 25 de ellos (4,68%). Xia J y col. 25 Zhang y col. 31 estudiaron a 102 pacientes con COVID-19, de los cuales sólo dos presentaron conjuntivitis y, de nuevo, sólo en uno pudo hallarse el virus en la superficie ocular. Wu P y col. 32 describieron hasta un 31% de complicaciones oculares (12 pacientes con congestión ocular), en una serie de 38 pacientes COVID-19. Aún así, sólo obtuvieron PCR positivas en las muestras oculares en dos de ellos. En este estudio sí se halló una correlación positiva entre la severidad de la infección sistémica y la ocular. Los autores concluyen que la conjuntivitis podría suponer un factor de mal pronóstico de la enfermedad sistémica cuando aparece en fases intermedias de la misma. Hong N y col. 33 estudiaron a 56 sujetos antes y después del desarrollo de la COVID-19. 6 pacientes (11%) tuvieron enrojecimiento ocular antes de comenzar con los síntomas respiratorios. Las puntuaciones en el test de OSDI (Ocular Surface Disease Index) y en el SEEQ (Salisbury Eye Evaluation Questionnaire), que evalúan ambos síntomas de ojo seco, se agravaron significativamente tras pasar la COVID-19, incluso en pacientes sin conjuntivitis. Zulvikar S y col. 36 realizaron un metaanálisis en el que incluyeron la mayoría de los presentes estudios. Concluyeron que la prevalencia agregada de conjuntivitis en pacientes COVID-19 era muy baja [5.5% (42/735 sujetos); IC 95% (1.6-9.4%)], siendo la PCR del exudado La transmisión del virus a través de la superficie ocular es factible ya que se trata de un microambiente expuesto y conectado con la vía respiratoria a través del conducto nasolacrimal. Además, el drenaje linfático de la mucosa ocular es el mismo que el de la fosa nasal y la nasofaringe 38, 39 . Sin embargo, como hemos visto, pocos son los pacientes que desarrollan conjuntivitis. Probablemente la replicación viral sea más limitada en la conjuntiva debido a un "turn over" mayor que las células del epitelio respiratorio 13 . La baja sensibilidad de la PCR en la lágrima puede deberse a varios factores: uno, un periodo ventana corto porque el virus se "lava" rápidamente hacia la fosa nasal; dos, una menor carga viral y por lo tanto menor capacidad de obtener una muestra representativa, a diferencia del exudado nasofaríngeo; tres, toma de muestra en diferentes horas del día; cuatro, empleo de diferentes métodos diagnósticos con diferentes sensibilidades y especificidades. Además, no existe una definición unánime de "conjuntivitis". Mientras que en algunas series incluyen a pacientes con un mínimo enrojecimiento ocular, en otras hay un cuadro infeccioso claro. En cualquier caso, existe un riesgo evidente de contagio por el oftalmólogo, debido al contacto estrecho con el paciente, exposición a las lágrimas y a las secreciones oculares y al uso de multitud de equipos y aparatos susceptibles de contaminarse. Estos pacientes suponen un foco de contagio principalmente por tener las manos contaminadas después de haberse tocado la cara o frotarse los ojos, al igual que ocurre en las conjuntivitis adenovíricas, ya que no existe un "mecanismo expulsivo", como la tos, el estornudo o el habla, como ocurre en la vía respiratoria. Aunque se haya aislado el virus en secreciones lagrimales de pacientes sin conjuntivitis 29 , el riesgo de transmisión por vía ocular en estos sujetos parece despreciable, ya que la carga viral sería mucho menor. Aun así, en estos momentos de incertidumbre en los que no sabemos enteramente el comportamiento de la infección y conociendo los errores iniciales en la gestión del brote, parece aconsejable apelar a la prudencia y considerar el riesgo, por mínimo que parezca. Por ello, además de las ya multirrecomendadas medidas de seguridad (como el uso de la mascarilla, el lavado frecuente de las manos, pantallas en las lámparas de hendidura, uso de medicación tópica unidosis, etc) la inmensa mayoría de los autores aconsejan emplear gafas protectoras en la práctica clínica 26 . Los niños padecen la COVID-19 de forma más leve 40 . Esto parece ser debido, principalmente, a una respuesta inmunológica más eficaz. Otra posibilidad radica en la presencia de un mayor número de virus respiratorios en la mucosa nasofaríngea del niño, lo que podría limitar la replicación y el crecimiento del SARS-CoV-2 mediante interacciones o competiciones directas entre ellos 40 o a una menor expresión de la ECA-2 en las células epiteliales 41 . La prevalencia de conjuntivitis en niños infectados es baja (1-5%) 39 . Sin embargo, recientemente la Sociedad Española de Pediatría emitió un comunicado, en el que advertían de la publicación de casos de niños con COVID-19 que presentaban fiebre elevada, eritrodermia e inyección conjuntival 42, 43 . Este cuadro se solapa con la enfermedad de Kawasaki, una rara enfermedad muco-cutánea, poco conocida por los oftalmólogos, consistente en una vasculitis de pequeño y mediano vaso que produce fiebre, adenopatías, eritema cutáneo y palmo-plantar, conjuntivitis, edemas en miembros y, menos frecuentemente, aneurismas coronarios 43 . Si bien la mayoría mejoraban en pocos días, algunos (0,5-5%) evolucionaban desfavorablemente hasta presentar un shock tóxico 39, 43 . La mayoría ocurren en niños de edad avanzada, algunos ya adolescentes. Aun así, también está descrito el caso de un bebé de 6 meses con eritema generalizado y conjuntivitis, que se recuperó por completo con inmunoglobulinas (IG) por vía intravenosa en 48 horas 44 . En este caso, lejos de parecer una infección directa por el virus (ausencia de folículos, adenopatías, secreciones oculares), la conjuntivitis parece claramente inmunomediada. También se ha descrito un cuadro abdominal con diarrea y vómitos, con aceptable estado general, que en pocas horas evolucionan hacia un shock con taquicardia e hipotensión 42 . Verdoni L y col. 45 realizaron un estudio comparativo en Bérgamo (uno de los focos de la epidemia italiana), entre dos grupos: 1) 19 niños con debut de enfermedad de "Kawasaki-like" antes del inicio del brote por SARS-CoV-2. 2) 10 niños con el debut del cuadro después del inicio del brote. Observaron que el segundo grupo tenía una mayor edad media (7,5 años vs 3), la mayoría presentaban anticuerpos AC frente al virus (8 de 10) y padecían una forma más severa de enfermedad: mayor afectación cardiaca (6 de 10 vs 2 de 19), síndrome de shock tóxico (5 de 10 vs 0 de 19) y síndrome de activación macrofágica (5 de 10 vs 0 de 19) . El SARS-CoV-2 podría suponer un fuerte estímulo en el huesped capaz de desencadenar una respuesta inmune desproporcionada. Los factores predictores de dicha respuesta son aún desconocidos. Se ha cuestionado la retinopatía por SARS-CoV2. El ya conocido cuadro de CID y la afectación vascular de diferentes órganos, como el pulmón, el riñón o el cerebro 8, 11 , podría sugerirnos algún tipo de vasculopatía retiniana. Hay evidencia de que existe una mayor concentración de ECA2 en el epitelio pigmentario de la retina y retina neurosensorial que en las células conjuntivales y corneales 46 . Además, en estudios experimentales con modelos animales de infección por coronavirus, se ha observado alteraciones retinianas como vasculitis y degeneraciones 47 . Recientemente se ha publicado en The Lancet una serie de 12 casos de COVID (9 confirmados por PCR nasofaríngea, 2 por serología; 6 varones, 6 mujeres; edad: 25-69 años) con lesiones retinianas, detectadas de forma incidental al realizar sistemáticamente un estudio oftalmológico a pacientes infectados 48 . Todos presentaron fiebre, astenia y disnea y 11 de los 12 pacientes presentó anosmia. Ninguno tuvo clínica oftalmológica. En los 12 pacientes se hallaron, en la tomografía de coherencia óptica (TCO), focos hiperreflectivos en la capa de células ganglionares y plexiforme interna en ambos ojos, principalmente a nivel del haz papilo-macular. La angio-TCO y el análisis cuantitativo del grosor de la capa de células ganglionares fueron normales. 4 pacientes presentaron exudados algodonosos y microhemorragias en las arcadas vasculares temporales. Sólo se ha publicado un caso clínico en el que se relaciona la oclusión de la arteria central de la retina con la COVID-19 49 . Se trató de un varón de 60 años con hipertensión arterial, dislipemia, enfermedad coronaria estable y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que en el décimo segundo día de ingreso hospitalario por COVID-19 (confirmada mediante PCR nasofaríngea) presentó una disminución brusca e indolora de la visión de su ojo derecho. Los autores relacionan el estado de hipercoagulabilidad del paciente, producido por la inflamación atribuible al SARS-Cov-2, con la complicación oftalmológica, siendo coherente con otras complicaciones vasculares descritas en la literatura, tales como el ictus o la embolia pulmonar 8, 11 . Paradójicamente, no hallamos ningún caso publicado de oclusión venosa retiniana. Es probable que durante los próximos meses veamos alguna publicación al respecto. Se han descrito también, en una carta al editor reciente, dos casos clínicos de maculopatía aguda con escotoma paracentral en dos pacientes confirmados con la COVID-19 50 : una mujer de 37 años con exploración oftalmológica normal en la que se vio en la TCO un área focal hiperreflectiva en las capas plexiformes con pérdida de volumen de la capa nuclear interna (maculopatía aguda paracentral); un varón de 32 años, también con una exploración normal, con los siguientes hallazgos en la TCO: área hiperreflectiva en la capa plexiforme externa con interrupción de la banda de unión de los segmentos internos y externos de los fotorreceptores (neurorretinopatía macular aguda). Se han publicado tres artículos en los que se describen cinco casos de pacientes con COVID-19 y POM (Tabla 2) [51] [52] [53] . El patrón más repetido es el de una limitación de la abducción Todos ellos presentaron el cuadro de diplopía y/o visión borrosa días después de presentar síntomas sistémicos de la COVID-19. La presencia de anticuerpos antigangliósido (ACG), especialmente anti-GD1b, apoya firmemente el diagnóstico. Sólo se encontró en uno de los cinco pacientes citados. Los autores se cuestionan el mecanismo patogénico por el que el SARS-CoV-2 induce oftalmoplejía (neuropático directo vs reacción inmune aberrante). De hecho, se ha descrito cierto neurotropismo en varios coronavirus 54 . Gutierrez-Ortiz C y col. 51 concluyen que probablemente se deba a una reacción metainfecciosa autoinmune, debido a varios factores: la ausencia de detección del virus en el líquido cefalorraquídeo en ningún paciente, el efecto de la ya conocida "tormenta citoquímica" proinflamatoria del SARS-CoV-2 55 , el tratamiento satisfactorio con IG en varios pacientes y la presencia de ACG en el primero. El estado protrombótico que genera la infección también puede ser un mecanismo causal, a través de miroembolias en los nervios oculomotores. Sólo se ha descrito un cuadro de parálisis facial asociado a COVID-19, aunque sin lagoftalmos ni otras complicaciones oculares 56 . En comités de expertos se ha comentado la posibilidad de un aumento del riesgo de padecer neuropatía óptica isquémica por la posición en prono durante el ingreso hospitalario y estancia en UCI de los pacientes con COVID-19. Esta postura mejora la oxigenación arterial hacia áreas dorsales del pulmón no ventiladas, pero, debido a la redistribución del flujo, podría favorecer fenómenos isquémicos. Aun así, parece una técnica bastante segura, efectiva y con un bajo índice de complicaciones 57 . La limitación principal de la presente revisión es la calidad de los artículos referenciados en la misma. Como se ha comentado, la mayoría son series de casos clínicos y, por tanto, tienen una baja evidencia científica. Es difícil establecer la causalidad del virus en todas las manifestaciones oftalmológicas mencionadas, especialmente ante fenómenos protrombóticos o autoinmunes. Además, la alteración tan importante de la epidemiología clínica ha podido generar falsas asociaciones. La situación tan excepcional que hemos vivido ha propiciado la publicación de trabajos sin doble revisión (revisión por pares o "peer review") para generar información rápidamente. Ello también ocasiona, invariablemente, confusión. Podemos concluir que la conjuntivitis por SARS-CoV2 es poco frecuente en relación a la magnitud y prevalencia del resto de manifestaciones provocadas por el virus. Podría estar relacionada con una forma más grave de enfermedad. La vía de transmisión oftálmica es posible, pero poco relevante en comparación a la vía aérea y por contacto de manos y superficies contaminadas. La neumonía adquirida por una transmisión vía oftálmica directa es poco probable. La repercusión principal de padecer una conjuntivitis aislada es el control epidemiológico de la enfermedad, más que las repercusiones oculares. Aun así, nos sumamos a las recomendaciones generales del resto de autores, aconsejando el uso de gafas protectoras (además de los equipos de protección y mascarilla), dada la ya evidenciada posibilidad de contraer la infección por vía ocular. Los niños y adolescentes pueden presentar una conjuntivitis inmunomediada, acompañada de eritrodermia y fiebre, que suele tener buena evolución, pero en algunos puede agravarse incluso con un shock tóxico. Los factores que determinan ese empeoramiento están aún por dilucidar. La vigilancia estrecha de estos pacientes es, por lo tanto, fundamental. Las POM por COVID parecen ser debidas también a una respuesta inmune aberrante y, por lo general, tienen buen pronóstico. Sólo se ha descrito un único caso clínico de OACR atribuible al SARS-Cov-2. No hallamos ningún caso clínico ni ningún estudio que hiciese alusión a la patología vascular del nervio óptico La publicación de más estudios y de una mayor calidad, arrojará un mayor entendimiento sobre el manejo y prevención de las complicaciones oculares del SARS-Cov2 Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China The World Health Organization (WHO) Has Officially Named the Disease Caused by the Novel Coronavirus as COVID-19 World Health Organization declares global emergency: A review of the Pathogenesis, and Control of COVID-19. Viruses World Health Organization declares global emergency: A review of the Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation Liver and Kidney Injuries in COVID-19 and Their Effects on Drug Therapy; a Letter to Editor. 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