key: cord-289593-81vu2kbu
authors: de Blic, J.; Brouard, J.; Vabret, A.; Deschildre, A.
title: Interactions micro-organismes et voies aériennes distales : spécificités pédiatriques
date: 2017-03-03
journal: Rev Mal Respir
DOI: 10.1016/j.rmr.2016.02.012
sha: 
doc_id: 289593
cord_uid: 81vu2kbu

The spectrum of respiratory viruses is expanding and emerging diseases have been described regularly over the last fifteen years. The origin of these emerging respiratory viruses may be zoonotic (by crossing species barrier, after changes to RNA viruses such as avian influenza virus type A or coronaviruses), or related to the use of new identification techniques (metapneumovirus, bocavirus). The relationship between bronchiolitis and asthma is now better understood thanks to prospective follow up of birth cohorts. The role of rhinovirus has become predominant with respect to respiratory syncytial virus. The identification of predisposing factors immunological, functional, atopic and genetic, for the onset of asthma after rhinovirus infection suggests that viral infection reveals a predisposition rather than itself being a cause of asthma. The role of bacteria in the natural history of asthma is also beginning to be better understood. The results of the COPSAC Danish cohort have shown the frequency of bacterial identification during wheezy episodes before 3 years, and the impact of bacterial colonization at the age of one month on the onset of asthma by age 5 years. The role of bacterial infections in severe asthma in young children is also discussed.

Syndrome respiratoire aigu sévère ; Grippe ; Virus respiratoire syncytial ; Rhinovirus ; Asthme Résumé Le spectre des virus à tropisme respiratoire s'élargit et des maladies émergentes sont régulièrement décrites depuis une quinzaine d'années. L'origine de ces virus respiratoires émergents peut être zoonotique (par franchissement de barrière d'espèce, après mutations pour les virus à ARN tels que les virus aviaires influenza de type A ou les coronavirus), ou liée aux nouvelles techniques d'identification (métapneumovirus, bocavirus). Les relations entre bronchiolite et asthme sont désormais mieux appréhendées grâce au suivi prospectif de cohortes de nouveau-nés. Le rôle des rhinovirus devient prépondérant par rapport au virus respiratoire syncytial. L'identification de facteurs de prédispositions immunologiques, fonctionnelles, atopiques et génétiques, pour la survenue de l'asthme après une infection à rhinovirus suggère que l'infection virale révèle un terrain prédisposé plutôt qu'elle est à l'origine de l'asthme. Le rôle des bactéries dans l'histoire naturelle de l'asthme commence également à être mieux cerné. Les résultats de la cohorte danoise COPSAC ont montré la fréquence des identifications

Les jeunes enfants sont la cible privilégiée des maladies virales respiratoires et le spectre des virus susceptibles d'agresser l'épithélium respiratoire et de provoquer des maladies respiratoires s'élargit. Les relations entre bronchiolites virales et asthme, la place des virus à tropisme respiratoire dans l'histoire naturelle de l'asthme ont fait l'objet de nombreuses études, d'abord concentrées sur le virus respiratoire syncytial humain (hVRS) et plus récemment sur le rhinovirus humain (hRV). Les données récentes issues des progrès dans le domaine de la biologie moléculaire d'identification virale mis à la disposition des cohortes prospectives de nouveau-nés ou de nourrissons tendent à répondre à la question de savoir si l'infection virale révèle un terrain prédisposé à l'asthme ou si elle est à l'origine de l'asthme. Par ailleurs de nouveaux concepts apparaissent tels celui de « colonisation asthmogène des voies aériennes » qui donne un regain d'intérêt aux rôles des bactéries dans l'asthme.

Les maladies virales respiratoires sont le plus souvent symptomatiques chez les jeunes enfants du fait d'une primo-infection, alors qu'elles sont généralement asymptomatiques chez l'adulte du fait des réinfections fréquentes grâce à une immunité résiduelle ou croisée. Le tropisme d'un virus se définit comme l'ensemble des cellules cibles et permissives à ce virus. Le connaître permet de déterminer le ou les organes cibles, ainsi que la ou les espèces animales pouvant être infectées. Le changement de tropisme permet aux virus d'évoluer, notamment en leur permettant de franchir la barrière d'espèce et de s'installer chez un nouvel hôte. Les techniques de biologie moléculaire, améliorent la sensibilité de la détection ( Fig. 1 ) et permettent l'identification de virus difficiles voire impossibles à isoler par les techniques conventionnelles (Fig. 2) . Lors d'émergence de virus nouveaux, la réactivité pour réaliser des amorces spécifiques de PCR est de l'ordre de la semaine si une partie de la séquence génétique du virus est connue. Certains virus sont couramment recherchés : virus influenza type A ou B (IAV, IBV), hRSV, virus para-influenza 1,2,3 (PIV1, PIV2, PIV3), adénovirus. Pour d'autres, la difficulté de leur détection ne permet pas leur réalisation en pratique usuelle : grippe C, PIV4, coronavirus HCoV 229 E , HCoV-OC43, NL-63, HKU1 et de nombreux rhinovirus humains (hRV) (Fig. 3) .

Depuis une quinzaine d'années, le panel viral s'enrichit de nouveaux agents auxquels on donne le nom de virus émergents. Une maladie virale émergente peut être définie soit comme une maladie nouvelle avec un virus décrit pour la première fois ; soit une maladie connue mais nouvelle par une identification virale impossible antérieurement ; soit une maladie résurgente ou ré-émergente après une période prolongée de silence. L'épidémie du syndrome respiratoire aigu sévère ( [2] . Cependant la contamination humaine résulte pour l'instant d'un contact rapproché ou de la consommation de volailles infectées, mais apparemment pas d'une transmission inter-humaine. Les cas humains d'infection à IAV aviaire H 5 N 1 sont extrêmement peu nombreux au regard de l'importance de l'épizootie aviaire. Mais la létalité de l'infection humaine est très élevée. Le virus A (H 5 N 1 ) actuel a ainsi acquis d'importants facteurs de virulence. L'infection touche aussi bien les sujets jeunes en bonne santé, que les personnes fragilisées. Le tableau est hyperfébrile ; les signes d'atteinte des voies aériennes supérieures (rhinite, pharyngite, conjonctivite) sont discrets, sinon absents ; les signes d'atteinte du tractus respiratoire inférieur (dyspnée, toux) sont précoces et rapidement confirmés par les signes radiologiques de pneumonie. Dans les cas mortels, l'évolution se fait vers la pneumonie bilatérale accompagnée de détresse respiratoire et d'une atteinte multi-organes, avec insuffisance rénale, élévation des transaminases, lymphopénie et thrombopénie. Au stade actuel pré-pandémique, il est essentiel de détecter le plus tôt possible et d'isoler de manière appropriée les sujets infectés en provenance de pays où sévit l'épizootie aviaire.

D'autres IAV aviaires ont pu contaminer l'homme ces dernières années, mais c'est du porc en 2009 qu'une pandémie grippale a éclos avec un virus influenza A triple réassortant (H 1 N 1pdm09 ), heureusement d'une pathogénicité moindre que celle imaginée lors des premières transmissions au Mexique puis de son expansion pandémique dans l'hémisphère sud [3] . L'épizootie aviaire à IAV hautement pathogène de type H 7 N 7 , qui est survenue en Hollande en février 2003, a été très bien étudiée et est peu pathogène pour l'homme, même si un décès fût rapporté [4] . Il existe d'autres cas de contamination de sujets au contact d'oiseaux infectés (H 9 N 2 , H 7 N 2 , H 7 N 3 , H 10 N 7 . . .). Le 31 mars 2013, les autorités chinoises ont annoncé l'identification d'un nouveau virus A (H 7 N 9 ), d'origine aviaire faiblement pathogène chez les oiseaux. Il dérive du virus H 9 N 2 qui présente des caractéristiques d'adaptation potentielles aux voies respiratoires hautes de l'homme, la létalité estimée est à ce jour de près de 30 % [5] . L'apparition d'un nouveau virus grippal chez l'homme incite à la plus grande prudence, même si le risque de propagation du virus en Europe est considéré comme très faible à ce stade. Il y a eu en 2015 une seconde vague H 7 N 9 , la première ayant été contrôlée par des mesures sanitaires (fermeture des marchés et euthanasie à large échelle des animaux).

Les signalements des cas suspects doivent être effectués à Santé Publique France (alerte sanitaire en cours), les investigations sont protocolisées (triple container, biologie moléculaire, laboratoire de référence P3. . .). Les antiviraux de la classe des anti-neuraminidases (Tamiflu ® ) peuvent prévenir l'infection à IAV aviaire ou la juguler s'ils sont administrés très précocement. Leur utilisation, inappropriée ou à une très large échelle, est potentiellement susceptible d'induire des résistances.

• Les épizooties aviaires sont dues à une transmission directe à l'homme d'un virus aviaire modifié par mutation, suite à un contact rapproché avec des volailles infectées, mais apparemment sans transmission inter-humaine. [8] . L'infection se manifeste par une fièvre et des signes respiratoires pouvant se compliquer par un syndrome de détresse respiratoire aiguë. La létalité estimée est de 42 %, mais ce chiffre souffre d'un dénominateur encore inconnu car il existe des formes pauci-symptomatiques. Ce virus peut être identifié non seulement dans les prélèvements respiratoires mais aussi dans les selles et les urines, expliquant probablement la fréquence élevée de l'insuffisance rénale chez les patients infectés par le MERS-CoV [9] . Une prise en charge précoce avec un traitement antiviral semble bénéfique [10] . Les coronavirus classiques type 229E et OC43 sont responsables d'infections respiratoires hautes et basses, en général bénignes. Ces virus sont considérés comme étant les principaux agents du rhume. Le récent HCoV-NL63 semble être un pathogène respiratoire plus fréquent. Il a été identifié en 2004 mais circule depuis longtemps. Les études rétrospectives réalisées sur des prélèvements respiratoires provenant de patients souffrant de diverses infections de l'arbre respiratoire et trouvés négatifs pour les autres virus détectent ce HCoV-NL63 dans 3 à 9 % des prélèvements [11] . Le HCoV-HKU1 est fréquemment identifié dans les prélèvements nasopharyngés mais l'atteinte respiratoire est rarement le signe d'appel de l'infection, les signes digestifs étant plus souvent au premier plan [12] . 

Le métapneumovirus humain (hMPV) a été découvert par une équipe hollandaise en 2001 dans le nez de jeunes enfants atteints d'infection respiratoire aiguë [13] . Les études sérologiques rétrospectives ont prouvé que ce virus circulait déjà en Hollande en 1958 ; il est proche des métapneumovirus aviaires, responsables notamment de la rhinotrachéite de la dinde, et dérive probablement d'un ancêtre commun aux deux virus. L'incidence de l'infection à hMPV est de 5 % à 10 % des étiologies infectieuses virales chez l'enfant hospitalisé. Si l'on compare la prévalence des infections à hMPV chez l'enfant au regard des autres atteintes virales, on peut dire qu'elle est plus faible que celle de l'infection à hVRS (de 40-50 % des virus), environ du même ordre (10-15 %) que celles des infections à virus influenza ou à rhinovirus, et deux fois plus fréquente que celles des infections à virus parainfluenza ou à adénovirus. La présence de hMPV chez les enfants asymptomatiques semble rare. Les signes cliniques des infections à hMPV chez le jeune enfant sont comparables à ceux observés dans l'infection à hRSV [14] . 

Les épisodes sifflants des premières années de la vie sont dans la très grande majorité liés aux virus [16] . Les hRV et le VRS sont prépondérants. Associé aux épidémies hivernales de bronchiolites, le VRS est l'apanage du nourrisson de moins d'un an. Les bronchiolites à VRS justifiant l'hospitalisation concernent moins de 5 % des cas. La fréquence des infections à hRV augmente avec l'âge [17] . Parmi les trois groupes et les nombreux sérotypes, les infections à hRV A et surtout à hRV C pourraient être plus sévères [18, 19] . [23] . À 6 ans, 48 % d'entre eux présentaient un asthme. D'autres facteurs étaient associés à cette évolution : asthme maternel, sensibilisation aux aéroallergènes à 3 ans, forte exposition aux allergènes du chien, récurrence des épisodes sifflants avant 3 ans. Dans ce travail les auteurs ont analysé l'expression de CCL5 dans les cellules épithéliales au niveau de la muqueuse nasale au moment de Ce constat est encore plus franc en cas de terrain à risque et ne paraît pas lié à la gravité. En effet, à partir de la cohorte Childhood Origins of ASThma (COAST) constituée de 285 nouveau-nés, ayant au moins un parent atopique (1 Prick test positif) et/ou asthmatique, les auteurs ont évalué la prévalence des manifestations sifflantes dans les 6 premières années de la vie, en regard des antécédents de bronchiolite à VRS et à hRV [17, 28] . Le risque de présenter des sifflements dans la 3 e année était associé aux antécédents de bronchiolite à VRS (OR : 3,5 ; 1,7-7,5), mais surtout à hRV (OR : 10 ; 4,1-26). Il était toujours présent à l'âge de 6 ans avec un poids renforcé pour le hRV (OR : 9,8 ; 4,3-22) par rapport au VRS (OR : 2,6 : 1-6,3). Si le risque de sifflements persistant était indépendant de la survenue d'une sensibilisation allergique, il y avait une potentialisation de ces deux facteurs.

Sur la même cohorte, Guilbert et al. ont également montré l'impact négatif de la bronchiolite à hRV sur la fonction respiratoire (VEMS, débits distaux, VEMS/CV), non observé avec un autre virus, notamment le VRS [29] . Les résultats de la cohorte de Perth en Australie vont dans le même sens. Les auteurs ont suivi 198 nouveau-nés à risque d'atopie et ont évalué le lien entre la survenue d'une bronchiolite dans la première année de vie et le risque d'asthme dans les 5 ans suivants (asthme transitoire, tardif ou persistant) [30] . Dans la première année, 815 épisodes aigus (74 bronchiolites) associés à un virus dans 69 % ont été colligés (hRV : 48 % ; VRS : 11 % ; bronchiolite à hRV : 46 % et à VRS : 16 %). Le risque d'asthme à 5 ans était lié aux antécédents de bronchiolite à hRV (OR : 2,9 ; 1,2-7,1), mais pas à VRS (OR : 2,1 ; 0,5-8,1), mais était restreint à la population ayant développé une atopie dans les deux premières années. Récemment, Mikalsen et al. ont analysé le risque d'asthme mais aussi la fonction respiratoire et la réactivité bronchique 11 ans après une hospitalisation pour bronchiolite (VRS : 90, non-VRS : 31, témoins : 141). Ils ont confirmé le risque d'asthme dans la population « bronchiolite » par rapport aux témoins, mais aussi celui de trouble ventilatoire obstructif, plus particulièrement dans le sous-groupe « non-VRS » [31] .

Pour le hRV, les études suggèrent donc que le risque n'est pas lié à la gravité de la bronchiolite mais qu'il est renforcé par le terrain atopique personnel ou familial. Elles plaident en faveur de mécanismes différents selon le virus.

• La récurrence de sifflements ou du risque d'asthme semble plus marqué avec les hRV qu'avec le VRS. • Le risque de sifflements persistant semble indépendant de la survenue d'une sensibilisation allergique, mais ces deux facteurs se potentialisent. • Les bronchiolites à hRV ont des effets néfastes sur la fonction respiratoire (VEMS, débits distaux, VEMS/CV), plus marqués qu'avec le VRS.

• Pour le hRV, le risque ne serait pas lié à la gravité de la bronchiolite, mais il semble renforcé par le terrain atopique, personnel ou familial.

Sur le modèle murin, une infection virale est susceptible de promouvoir une inflammation Th2 et une réponse pro-allergique au contact des allergènes [32] . Un travail récent a montré que l'inoculation d'un virus para-influenza type 1 aboutissait à des lésions définitives centrées sur les voies aériennes distales, observées après 3 mois et 14 mois et corrélées aux anomalies fonctionnelles [33] . Toutefois, sur des cohortes de jumeaux monozygotes discordants en termes d'antécédent de bronchiolite, on ne retrouve pas de différence en termes de fréquence de l'asthme, de sensibilisation, ou de fonction respiratoire [34] . Ces données suggèrent donc un impact variable selon le virus, le terrain et des interactions entre ces deux facteurs.

Les relations virus, allergie et asthme n'apparaissent pas innocentes. La prédisposition à l'asthme peut se situer à plusieurs niveaux, immunitaire, fonctionnel, atopique ou génétique.

De nombreux auteurs se sont intéressés à la réponse antivirale et notamment à la production d'interféron (INF) [35, 36] . Dans la cohorte de Tucson, le risque de sifflements entre 2 et 13 ans était associé à un défaut de production d'INF ␥ par les cellules mononuclées sanguines stimulées par les mitogènes à l'âge de 9 mois [35] . Les mêmes constatations ont été faites sur les mêmes cellules issues du sang de cordons et infectées par le VRS [36] . Un déficit de production en INF ␥ était associé au risque d'infection des voies aériennes dans la première année de vie. Chez l'enfant asthmatique confirmé, des travaux in-et ex-vivo montrent également un déficit de productions des différents INF au moment des exacerbations viro-induites, principalement à hRV [37] .

Plusieurs auteurs se sont intéressés à la fonction respiratoire préalablement à tout épisode de sifflement. Dans une cohorte néonatale néerlandaise, le risque de bronchiolite à hRV avant un an était d'autant plus important que les explorations fonctionnelles respiratoires réalisées au cours des deux premiers mois de vie montraient une obstruction bronchique [38] . Dans une autre étude, une exploration fonctionnelle respiratoire avec un test à la métacholine a été réalisée à l'âge d'un mois chez des nouveau-nés dont la mère avait des antécédents d'asthme. Les auteurs ont montré que la réactivité à la métacholine était significativement plus basse chez les nourrissons qui développaient par la suite une bronchiolite sévère, alors qu'il n'y avait pas de différence significative sur les débits [39] . Les résultats étaient comparables quel que soit le virus en cause ou le moment de survenue avant un an ou entre un et 2 ans.

Dans l'étude de Caroll et al., les antécédents maternels d'asthme étaient un facteur de risque de bronchiolite à hRV et augmentaient sa sévérité [20] . Les travaux récents sur une cohorte d'enfants hospitalisés [40] et sur la cohorte COAST [41] concluent qu'une sensibilisation précoce, plus particulièrement aux aéro-allergènes, favorise la survenue d'une bronchiolite à hRV, et majore fortement le risque de développer un asthme. Cette dernière étude conclue en revanche que ce n'est pas l'infection à hRV qui favoriserait la sensibilisation.

La place du terrain génétique au sein des relations virus et asthme est mieux connue. Caliskan et al. ont en effet montré que les nourrissons ayant une bronchiolite à hRV et qui ont un locus de susceptibilité au niveau de la région 17q11 (homozygotes TT pour le SNP rs7216389) présentent un risque majeur d'évolution vers l'asthme (OR : 26,1 ; 5,1-133,0). Le risque d'asthme n'est que de 2,3 (1,0-5,2) pour le génotype TT seul sans infection à hRV et de 5,2 (2,8-9,9) pour la bronchiolite à hRV seule [42] . Il existe donc un effet potentialisateur de ce terrain génétique particulier en cas de rencontre avec le hRV. D'autres facteurs génétiques comme certains polymorphismes de l'IL 10 ont été associés au risque d'asthme post-bronchiolite à hRV, suggérant donc des interactions entre certains virus et la maturation de l'immunité en faveur de l'évolution vers l'asthme [43] .

• Les répercussions d'une bronchiolite sur l'asthme sont variables en fonction du virus en cause et du terrain atopique, et il existe des interactions entre ces deux facteurs. • Sur le plan immunitaire, un déficit de production d'INF ␥ est un facteur de risque d'asthme et il est associé au risque d'infection des voies aériennes dans la première année de vie. • Un trouble obstructif aux explorations fonctionnelles respiratoires au cours des deux premiers mois de vie ainsi que des antécédents maternels d'asthme sont des facteurs de risque de bronchiolite à hRV. • Une sensibilisation précoce, plus particulièrement aux aéro-allergènes, favorise la bronchiolite à hRV, et majore le risque d'asthme. • Sur le plan génétique, les nourrissons ayant un locus de susceptibilité au niveau de la région 17q11 (homozygotes TT pour le SNP rs7216389) présentent un risque majeur d'évolution vers l'asthme en cas de bronchiolite à hRV. • Certains polymorphismes de l'IL 10 ont également été associés au risque d'asthme post-bronchiolite à hRV.

Il existe donc un lien entre bronchiolite virale et asthme avec des mécanismes qui seraient différents selon le virus en cause. Le lien paraît fort pour le hRV, ce virus révélant la susceptibilité du terrain et la bronchiolite à hRV pouvant être l'équivalent d'une première crise d'asthme. Le lien est plus controversé ou moindre pour le VRS, avec une probable différence selon la gravité. Identifier le virus en cause pourrait donc orienter dans l'évaluation du risque et le cas échéant l'initiation d'un traitement. Ainsi, Lukarinen et al. ont récemment montré que le traitement des bronchiolites par prednisolone n'avait pas d'impact en termes de progression vers l'asthme, sauf si le virus en cause était un hRV [44] . Concernant le VRS, si quelques travaux ont montré une diminution du risque d'asthme après utilisation du palivizumab chez les prématurés issus de familles non allergiques/non asthmatiques [45] ou prématurés d'âge gestationnel allant de 33 à 35 semaines d'aménorrhée [46] , cet objectif ne figure pas dans les indications d'un médicament par ailleurs très coûteux.

• Le traitement des bronchiolites par prednisolone ne modifie pas le risque d'évolution vers un asthme, sauf si le virus en cause est un hRV.

Alors que de très nombreux travaux ont été effectués sur les relations entre virus et asthme, les relations avec les bactéries ont été principalement centrées sur le rôle des bactéries de l'environnement et du tube digestif au cours des premières années de vie sur la genèse des manifestations allergiques et de l'asthme, base de la théorie hygiéniste. Cependant de nouveaux concepts apparaissent tels celui de « colonisation asthmogène des voies aériennes » qui donne un regain d'intérêt aux rôles des bactéries dans l'asthme. Seront discutés ici l'impact de la colonisation bactérienne précoce sur la survenue et sur la sévérité de l'asthme chez le jeune enfant, la place de la colonisation bactérienne au cours des exacerbations sifflantes du nourrisson et du jeune enfant, et la relevance de l'infection bactérienne au cours de l'asthme sévère préscolaire. significativement associée à l'existence à 5 ans d'un wheezing persistant, d'exacerbations sévères ou d'hospitalisation pour asthme aigu grave. De même l'éosinophilie sanguine, les IgE totales, la prévalence de l'asthme, la réversibilité après bronchodilatateurs étaient significativement plus importantes en cas de colonisation à un mois de vie par l'un ou l'autre de ces micro-organismes. Cette association n'était en revanche plus retrouvée à l'âge de un an. L'analyse du profil de cytokines au niveau du liquide de surface des voies aériennes supérieures suggère que la colonisation bactérienne précoce s'accompagne d'une réponse immune locale, réponse qui reste hétérogène [48] . Ainsi, toujours dans la cohorte COPSAC, la colonisation à l'âge de [49] . Cette réponse dualistique n'est pas encore clairement expliquée.

• Dans la cohorte COPSAC, la colonisation à S. pneumoniae, M. catarrhalis et/ou H. influenzae (mais non à S. aureus) était associée à un wheezing persistant, des exacerbations sévères ou des hospitalisations pour asthme aigu grave à 5 ans. • Une colonisation à 1 mois de vie par l'un ces germes augmente l'éosinophilie sanguine, les IgE totales, la prévalence de l'asthme et la réversibilité après bronchodilatateurs, mais cette association n'était plus retrouvée à l'âge de 1 an. 

Les progrès dans l'analyse moléculaire des micro-organismes ont montré que les voies aériennes basses étaient loin d'être stériles et que, à l'instar du tube digestif et de la peau, elles étaient colonisées par de très nombreuses bactéries. À ce jour, une seule étude a été publiée sur l'analyse du microbiome dans l'asthme de l'enfant, étude qui suggère des modifications de répartition des bactéries chez l'asthmatique [51] . Dans ce travail le microbiote du liquide de lavage broncho-alvéolaire a été réalisé chez 13 enfants (âge moyen 10 ans) ayant un asthme difficile et 7 contrôles. L'analyse moléculaire ARN16S a montré qu'il y avait plus de séquences chez les asthmatiques que chez les enfants contrôles (1135 vs 670), que les protéobactéries (Hemophilus, Neisseiria en particulier) et les staphylocoques étaient plus fréquents chez l'enfant asthmatique, et qu'en revanche les Bacteroides étaient plus fréquents chez les contrôles. Un certain nombre de données existent sur la fréquence des infections/colonisations des voies aériennes inférieures au cours de l'asthme préscolaire [52] [53] [54] [55] [56] [57] . Le Tableau 2 résume les principales études publiées à partir des données du lavage broncho-alvéolaire. La comparaison est difficile du fait de l'hétérogénéité des méthodologies (âge des enfants, critères diagnostiques, degré de sévérité de l'asthme, seuil de significativité des concentrations des bactéries, groupe témoin. . .). La fréquence de colonisation varie de 12,5 à 61 %. Des résultats comparables ont été retrouvés aussi bien chez des asthmatiques plus âgés au cours d'exacerbations ou à l'état stable, et chez des contrôles à partir d'expectorations [58, 59] .

Les résultats de l'étude de Van de Kant vont dans ce sens [60] . Le profil inflammatoire (IL-2, IL-4, IL-10, IL-13) dans le condensat de l'air exhalé et la répartition de Treg ont été étudiés chez 252 jeunes enfants de 2 à 4 ans (202 ayant un wheezing récidivant et 50 contrôles). Si les taux d'IL-2, IL-4, IL-10, IL-13 étaient plus élevés chez les siffleurs que chez les témoins, il n'y avait pas de différence entre ceux qui étaient colonisés au niveau des voies aériennes supérieures par S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus et ceux qui ne l'étaient pas.

Sur un plan clinique, une seule étude a montré une amélioration du contrôle de l'asthme après traitement antibiotique [57] . Dans ce travail 42 enfants préscolaires explorés pour un asthme sévère ont eu une analyse bactériologique et virologique du liquide de lavage alvéolaire. Vingt-neuf enfants avaient une infection (≥ 10 4 CFU/mL) et ont reçu un traitement antibiotique. Au total, 92 % des enfants traités ont eu une amélioration marquée de leurs symptômes. Il s'agissait cependant d'une étude rétrospective avec un nombre restreint de patients ce qui limite la portée des conclusions.

• Les voies aériennes basses ne sont pas stériles et, à l'instar du tube digestif et de la peau, elles sont colonisées par de très nombreuses bactéries. • Chez l'asthmatique, il semble que la répartition de ces bactéries diffère du sujet non asthmatique : les protéobactéries (Hemophilus, Neisseiria en particulier) et les staphylocoques sont plus fréquents chez l'enfant asthmatique et Bacteroides est plus fréquent chez le non-asthmatique. • Chez l'enfant asthmatique d'âge préscolaire, la fréquence de colonisation varie de 12,5 à 61 %, et des résultats comparables ont été retrouvés chez des asthmatiques plus âgés, en exacerbations ou non, et chez des contrôles à partir d'expectorations. • Dans une étude, les taux d'IL-2, IL-4, IL-10, IL-13 étaient plus élevés chez les enfants siffleurs que chez les témoins, mais il n'y avait pas de différence selon que les voies aériennes supérieures étaient on non colonisées par S. pneumoniae, H. influenzae et S. aureus.

Beaucoup de questions encore non résolues se posent sur les relations entre bactéries et asthme chez l'enfant. Sontelles de simples spectatrices ou jouent-elles un rôle actif ? Plus que leur rôle dans le déclenchement des exacerbations, c'est leur place dans la genèse de l'asthme et dans la sévérité de l'asthme qui est discuté. La question de l'inné est posée. Est-ce la préexistence d'une réponse immunitaire particulière qui favoriserait la colonisation par un certain type de bactéries, ou qui favoriserait l'asthme dès qu'une telle colonisation survient ? Une meilleure compréhension ouvrirait la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.

• Plusieurs nouveaux virus susceptibles d'agresser l'épithélium respiratoire et de provoquer des maladies respiratoires ont été isolés, et il faut s'attendre à l'émergence de nouveaux virus à ARN, du fait de la fréquence de leurs mutations génétiques. • Il faut mettre en place une surveillance attentive des infections virales respiratoires chez les patients hospitalisés et dans la communauté. • Les relations entre les infections respiratoires virales et l'asthme ont d'abord porté sur le virus respiratoire syncytial, puis sur le rhinovirus. • Il reste à déterminer si l'infection virale révèle un terrain prédisposé à l'asthme ou si elle est à l'origine de l'asthme. • Les bactéries peuvent également être en cause, avec de nouveaux concepts tels que la « colonisation asthmogène des voies aériennes ». • Les relations entre bactéries et asthme restent à préciser, non seulement pour préciser leur rôle dans le déclenchement des exacerbations, mais aussi et surtout dans la genèse de l'asthme et sa sévérité.

Au cours des 5 dernières années, Jacques de Blic a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications, actions de formation, participation à des groupes d'experts de la part du Laboratoire Chiesi. Jacques Brouard, Astrid Vabret et Antoine Deschildre déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus

Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus

Viral epidemiology and severity of respiratory infections in infants in 2009: a prospective study

Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands

Clinical findings in 111 cases of influenza A (H7N9) virus infection

A novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome

Clinical presentations and outcome of severe acute respiratory syndrome in children

Interhuman transmissibility of Middle East respiratory syndrome coronavirus: estimation of pandemic risk

Clinical features and virological analysis of a case of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection

Inhibition of novel beta coronavirus replication by a combination of interferon-alpha2b and ribavirin

Human coronavirus NL63

Detection of the new human coronavirus HKU1: a report of 6 cases

A newly discovered human pneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease

Infections respiratoires aiguës à métapneumovirus humain chez l'enfant : études descriptives et comparatives avec le virus respiratoire syncytial

Cloning of a human parvovirus by molecular screening of respiratory tract samples

Les virus de la bronchiolite

Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children

Human rhinovirus species and season of infection determine illness severity

Analysis of the complete genome sequences of human rhinovirus

Influence of maternal asthma on the cause and severity of infant acute respiratory tract infections

Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years

Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV bronchiolitis in the first year of life

Determinants of asthma after severe respiratory syncytial virus bronchiolitis

Risk of childhood asthma following infant bronchiolitis during the respiratory syncytial virus season

Rhinovirus-induced wheezing in infancy-the first sign of childhood asthma?

Recurrent wheezing after respiratory syncytial virus or non-respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy: a 3-year follow-up

Rhinovirus bronchiolitis and recurrent wheezing: 1-year follow-up

Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing

Decreased lung function after preschool wheezing rhinovirus illnesses in children at risk to develop asthma

Early-life respiratory viral infections, atopic sensitization, and risk of subsequent development of persistent asthma

The outcome after severe bronchiolitis is related to gender and virus

Virus infection and allergy in the development of asthma: what is the connection?

Viral bronchiolitis in young rats causes small airway lesions that correlate with reduced lung function

Causal direction between respiratory syncytial virus bronchiolitis and asthma studied in monozygotic twins

Low IFN-gamma production in the first year of life as a predictor of wheeze during childhood

Antiviral IFN-gamma responses of monocytes at birth predict respiratory tract illness in the first year of life

Asthma exacerbations: origin, effect, and prevention

The influence of neonatal lung function on rhinovirus-associated wheeze

Neonatal bronchial hyperresponsiveness precedes acute severe viral bronchiolitis in infants

Allergic sensitization is associated with rhinovirus-, but not other virus-, induced wheezing in children

Evidence for a causal relationship between allergic sensitization and rhinovirus wheezing in early life

Rhinovirus wheezing illness and genetic risk of childhood-onset asthma

IL10 polymorphisms influence neonatal immune responses, atopic dermatitis, and wheeze at age 3 years

Prednisolone reduces recurrent wheezing after first rhinovirus wheeze: a 7-year follow-up

Palivizumab prophylaxis, respiratory syncytial virus, and subsequent recurrent wheezing

Respiratory syncytial virus and recurrent wheeze in healthy preterm infants

Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates

Pathogenic bacteria colonizing the airways in asymptomatic neonates stimulates topical inflammatory mediator release

Th2-associated immunity to bacteria in teenagers and susceptibility to asthma

Association of bacteria and viruses with wheezy episodes in young children: prospective birth cohort study

Disordered microbial communities in asthmatic airways

In young children, persistent wheezing is associated with bronchial bacterial infection: a retrospective analysis

Bacterial flora of the lower respiratory tract in children with bronchial asthma

Bronchoalveolar cells in children < 3 years old with severe recurrent wheezing

Investigation of young children with severe recurrent wheeze: any clinical benefit?

Physiologic, bronchoscopic, and bronchoalveolar lavage fluid findings in young children with recurrent wheeze and cough

Wheeze in preschool age is associated with pulmonary bacterial infection and resolves after antibiotic therapy

Bacterial colonization in respiratory secretions from acute and recurrent wheezing infants and children

Bacteria in sputum of stable severe asthma and increased airway wall thickness

Impact of bacterial colonization on exhaled inflammatory markers in wheezing preschool children