key: cord-0005089-lb5mjuxl authors: Gläser, S.; Glöckl, R.; Bonella, F. title: Therapie von Komplikationen und nichtpharmakologisches Management der idiopathischen pulmonalen Fibrose date: 2020-03-23 journal: Pneumologe (Berl) DOI: 10.1007/s10405-020-00313-w sha: 18ec7bc1eb482ac65e367d32820eff43c6dd2126 doc_id: 5089 cord_uid: lb5mjuxl Complications of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) are responsible for a relevant proportion of the mortality. Most importantly, acute exacerbation leads to an in-hospital mortality of more than 50% with a mean survival time of only a few months. Therefore, consideration of complications in IPF is of great importance for understanding the disease and treatment planning. Furthermore, the evidence for pneumological rehabilitation in IPF has greatly increased. This resulted in specific recommendations by the American Thoracic Society (ATS) and the European Respiratory Society (ERS) for improvement in physical capacity, quality of life and symptom control. Definition Die akute Exazerbation der idiopathischen pulmonalen Fibrose (AE-IPF) ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit IPF (jährliche Inzidenz zwischen 4 und 20 %) und macht die Hälfte aller Todesfälle bei IPF aus. Die Prognose ist ungünstig, da die mit akuter Exazerbation (AE) assoziierte Mortalität etwa 50 % innerhalb von 90 Tagen beträgt und 80 % übersteigt bei Patienten, die auf Intensivstation aufgenommen werden [1] . Im Vergleich zu akuten Exazerbationen bei anderen progressiven Atemwegserkrankungen wie COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) und Asthma zeigt die AE bei IPF eine spezifische Konstellation von klinisch-radiologischfunktionellen Befunden, die in der Regel innerhalb von 4 Wochen auftreten. Vor diesem Hintergrund wurde im Jahr 2007 eine auf folgenden diagnostischen Kriterien basierende Definition vorgeschlagen [ [3, 4] , tauchte später der Begriff "suspected acute exacerbation" auf, wenn nicht alle Klassifikationskriterien, v. a. zum Ausschluss pulmonaler Infekte durch invasive Untersuchungen (z. B. BAL), erfüllt werden können [5] . Es wurde gezeigt, dass der Verlauf und die Mortalität bestätigter und vermuteter AE sehr ähnlich sind und diese Trennung aufgrund der Definitionskriterien keine klinische Relevanz hat [5] . Im Jahr 2016 überarbeitete eine internationale Arbeitsgruppe die Definition sowie die diagnostischen Kriterien einer AE ( [6] ; . Abb. 1). Entsprechend der neuen Definition wird eine akute Exazerbation wie folgt definiert: 1 [8, 9] . Der Zusammenhang zwischen gastroösophagealem Reflux (GERD) und AE-IPF wird kontrovers diskutiert. Einige Studien zeigen, dass Patienten mit GERD niedrigere Lungenvolumina und DLCO(Diffusionskapazität)-Werte im Vergleich zu Patienten ohne GERD haben [10] , während eine andere Studie zeigte, dass es keine signifikanten Unterschiede gäbe [11] . Bei einer retrospektiven Kohorte mit 272 Patienten wurde sogar gezeigt, dass GERD mit einem positiven Effekt auf das Überleben assoziiert war [12] . Da standardisierte effektive Behandlungsoptionen fehlen, ist es entscheidend, IPF-Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine akute Exazerbation frühzeitig zu identifizieren. Eine niedrige forcierte Vitalkapazität (FVC) ist der am konsistentesten nachweisbare Risikofaktor für eine akute IPF-Exazerbation [4, 13, 14] . Niedrige DLCO, niedrige Gehstrecke im 6-min-Gehtest, pulmonale Hypertonie, schlechte Oxygenierung, ausgeprägte Dyspnoe, FVC-Ab-fall, begleitende koronare Herzkrankheit (KHK), hoher Body-Mass-Index (BMI) und vorausgegangene akute Exazerbationen werden ebenfalls als bedeutsame Risikofaktoren betrachtet [15] . Risikofaktoren für die Entstehung einer postoperativen akuten Exazerbation (PAE-IPF) sind eine niedrige intraoperative Flüssigkeitsgabe, die Anwendung von hochkonzentriertem Sauerstoff sowie intensive Beatmung mit hohem Druck [16, 17] . Serumbiomarker wie LDH (Laktatdehydrogenase), Surfactantprotein-D und erhöhte KL-6-Serumspiegel haben einen potenziellen klinischen Nutzen zur Identifizierung von Risikopatienten gezeigt [15, 18] . Der Eosinophilen-und Neutrophilengehalt in der BAL wurde auch mit dem Risiko für eine akute Exazerbation assoziiert [15] . Es liegen auch Daten über eine mögliche Assoziation zwischen Genpolymorphismen, im Speziellen innerhalb der Mucine (MUC) und Telomerasenkodierenden Gene (TERT) [19] , Gensignaturen [20] und AE-IPF vor, die noch durch Validierungsstudien bestätigt werden müssen. Prognose. In den ältesten Studien wurde eine Krankenhausletalität bis 90 % beschrieben [21] , während die neuesten über eine 90-Tage Mortalität zwischen 40 und 60 % berichten [22] . Unterschiede in den diagnostischen Kriterien und ihrer Anwendung,die frühzeitige Therapieeinleitung sowie ein besseres Management inklusive akkurater Selektion der Patienten zur invasiven/nichtinvasiven Ventilation können mit der Verbesserung des Überlebens assoziiert sein [22] . Die meisten Daten beruhen auf kleinen Kohortenstudien und Befragungen [22] . Standardisierte Therapien liegen nicht vor, das gilt auch für die häufig eingesetzte systemische Kortikosteroidtherapie. Die Rolle von hoch dosierten Kortikosteroiden bei AE-IPF ist nach wie vor umstritten. Die Leitlinien zur Behandlung der IPF 2011 gaben eine schwache Empfehlung für die Verwendung von Kortikosteroiden bei Patienten mit AE-IPF ab, obwohl randomisierte kontrollierte klinische Studien fehlen [23] . Die Dosis und Dauer der Therapie bleiben ungewiss, aber in den meisten Fallserien liegt die Dosis zwischen 1 mg Prednison/kg pro Tag oral und 1 g Methylprednisolon pro Tag i.v. für 3 Tage, gefolgt von einer allmählichen Reduktion, basierend auf dem klinischen Ansprechen. Eine japanische Studie mit 85 IPF-Patienten berichtet über eine Reduktion der Mortalität, wenn nach initialer i.v.-Gabe in Höchstdosis die hoch dosierte Steroidtherapie oral (≥ 0,6 mg/kg) für mindestens 1 Woche fortgeführt wurde [24] . Das Rationale zum Einsatz von Antibiotika bei AE-IPF hängt mit der Theorie des Infekttriggers zusammen, jedoch auch mit der Vorbeugung von Sepsis und Pneumonien bei hoch dosierter prolongierter Immunsuppression [25] [27] . Obwohl die Dauer der PCT-gesteuerten Antibiotikatherapie im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich kürzer war, konnten keine Vorteile in Bezug auf die Mortalität oder Dauer der invasiven Ventilation nachgewiesen werden. Daten aus einer Phase-2-Studie und der Phase-3-Studien zeigen, dass Nintedanib die Zeit bis zur ersten Exazerbation verlängern kann, in ausgeprägter Weise bei Patienten mit FVC <70 % vom Sollwert [4, 28] . Für Pirfenidon liegen aus dem Phase-3-Programm keine Daten über die Vorbeugung der AE vor [29] . Eine retrospektive Untersuchung aus Japan berichtete über einen Überlebensvorteil für Patienten, die vor oder erstmalig zum Zeitpunkt des Auftretens einer AE mit Pirfenidon therapiert wurden und nach der AE mit Pirfenidon weiterbehandelt wurden [30] . Die Phase-3-Sudien mit Nintedanib zeigten, dass die Mortalität nach einer AE unter Nintedanib-Therapie numerisch reduziert war [31] . Diese Daten legen nahe, dass Antifibrotika während einer AE nicht abgesetzt werden sollten. Eine Untersuchung der Placeboarme aus 3 prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien (STEP-IPF, ACE-IPF und PANTHER-IPF, insgesamt N = 242) ergab, dass IPF-Patienten, die Antazida einnahmen, einen langsameren Abfall der FVC und deutlich weniger AE aufwiesen [32] . Die Post-hoc-Analysen aus den wichtigsten klinischen Studien mit Antifibrotika konnten allerdings keine Assoziation zwischen Antazida und Krankheitsprogress oder AE-Rate nachweisen [33, 34] . In der deutschen IPF-Leitlinie wird daher die Therapie mit Antazida nur für die Therapie der symptomatischen GERD, nicht aber für die Therapie der Grundkrankheit IPF empfohlen. Pneumologe https://doi.org/10.1007/s10405-020-00313-w © Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2020 Complications of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) are responsible for a relevant proportion of the mortality. Most importantly, acute exacerbation leads to an in-hospital mortality of more than 50% with a mean survival time of only a few months. Therefore, consideration of complications in IPF is of great importance for understanding the disease and treatment planning. Furthermore, the evidence for pneumological rehabilitation in IPF has greatly increased. This resulted in specific recommendations by the American Thoracic Society (ATS) and the European Respiratory Society (ERS) for improvement in physical capacity, quality of life and symptom control. Exacerbation · Complications · Pulmonary hypertension · Rehabilitation · Training Invasive/nichtinvasive Beatmung Die Rolle der invasiven (IV) und der nichtinvasiven Beatmung (NIV) bei der Behandlung von AE-IPF wurde noch nicht systematisch untersucht und ist weiterhin unklar. Die internationale IPF-Leitlinie von 2011 gibt eine schwache Empfehlung gegen die Verwendung der IV zur Behandlung der AE ab [23] , wobei eine amerikanische retrospektive Untersuchung zeigte, dass die Mortalität bei IPF-Patienten, die IV oder NIV zusätzlich zur Standardtherapie für die AE erhielten (52 % bzw. 31 %), niedriger war als bei den Patienten ohne Beatmung [35] . Prospektive Studien sind erforderlich, um IPF-Patienten zu identifizieren, die von IV und NIV profitieren können. Zahlreiche Studien, v. a. aus Japan, haben die Behandlung der IPF-Exazerbation systematisch untersucht; unter anderem mit Cyclosporin, Rituximab, Tacrolimus, Thrombomodulin, Kortikosteroiden plus anderen immunmodulatorischen Substanzen oder Verfahren wie Polymyxin B-Hämoperfusion und venovenöser ECMO (extrakorporale Membranoxygenierung). Jedoch sind die meisten Studien sehr klein und nicht kontrolliert, sodass eine endgültige Bewertung ihrer Wirksamkeit nicht möglich ist. In der . Tab. 1 werden die laufenden klinischen Studien für die Therapie der AE-IPF dargestellt. [49, 50] . Bei bis zu einem Drittel der Patienten kann eine schwere pulmo-nale Hypertonie ermittelt werden [51] . Die Prävalenz steigt insbesondere bei einem kombinierten Erkrankungsbild mit Emphysem ("combined pulmonary fibrosis and emphysema" [CPFE]) an [52] . » Bei bis zu einem Drittel der IPF-Patienten liegt eine schwere pulmonale Hypertonie vor Aufgrund der neuen Erkenntnisse zur Häufigkeit der PH bei Patienten mit IPF kommt der Diagnosestellung eine große Bedeutung zu, insbesondere aus prognostischen Erwägungen. Entsprechend der deutschen Richtlinie zur "Diagnostik und Therapie der chronischen pulmonalen Hypertonie" sollte bei "Patienten mit anderen Lungenerkrankungen, bei denen durch die Lungenfunktion die klinische Progredienz nicht ausreichend erklärt" werden kann, eine Screeninguntersuchung erfolgen [47] . Der im Rahmen des 6th World Symposium vorgeschlagene Algorithmus stellt eine gut anwendbare Alltagsoption zur Diagnostik dar [48] : Die Bedeutung einer PH als unabhängiger Prognosefaktor ist eindeutig belegt. Mehrere Studien zeigen, dass eine PH bei Patienten mit IPF unabhängig vom Ausmaß der restriktiven Ventilationsstörung mit einer erhöhten Mortalität verbunden ist. Exemplarisch dafür sind die Daten von Lettieri et al. [53] . In dieser Studie zeigte sich eine Mortalität von 60,0 % (vs. 29,9 % ohne PH; Odds Ratio 2,6; 95 %-Konfidenzintervall 2,3-3,1; p < 0,001) über einen Zeitraum von 6 Jahren. Auch die Unterschiede in der 1-Jahres-Mortalität sind erheblich (28,0 % vs. 5,5 %; p < 0,002). Etablierte und zugelassene Therapieoptionen bei pulmonal-arterieller Hypertonie und anderen Formen einer PH wie PDE(Phosphodiesterase)-Inhibitoren, Endothelinrezeptorantagonisten, Prostaglandinderivate sowie Kalzium-antagonisten sind für die Therapie der PH bei IPF nicht zugelassen und sollten keine Standardtherapie darstellen, sodass zum jetzigen Zeitpunkt lediglich die Therapie der Grunderkrankung empfohlen werden kann. In Einzelfällen mit schwerer PH kann eine Einzelfallentscheidung nach Abklärung und Indikationsstellung durch ein erfahrenes Zentrum sinnvoll sein. » Zum jetzigen Zeitpunkt kann lediglich die Therapie der Grunderkrankung empfohlen werden Die Initiierung einer Sauerstofflangzeittherapie entsprechend den Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie sollte erwogen werden [54] , auch wenn die wissenschaftlichen Grundlagen für diese Empfehlung sich im Wesentlichen am Krankheitsbild der COPD mit respiratorischer Insuffizienz orientieren. Die Inzidenz eines Pneumothorax bei Patienten mit IPF ist im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht. Aktuelle Daten zeigen eine kumulative Inzidenz von 8,5 %, 12,5 % bzw. 17,7 % nach 1, 2 und 3 Jahren, das Auftreten ist mit einer verschlechterten Prognose vergesellschaftet (Hazard Ratio 2,99; p = 0,002) [55] . Relevante Risikofaktoren für einen Pneumothorax sind ausgeprägte Retikulationen, ein niedriger BMI, Rauchen sowie subpleurale Bullae [56, 57] . Die Therapie richtet sich nach den entsprechenden Empfehlungen, setzt jedoch in Anbetracht der Komplexität der Patienten ein entsprechend spezialisiertes Zentrum voraus. Abb. 2 9 Inhalte einer multimodalen, interdisziplinären Rehabilitation für IPF(idiopathische pulmonale Fibrose)-Patienten. GdB Grad der Behinderung enten auch extrapulmonale Manifestationen wie Muskelatrophie eine entscheidende Rolle in der Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit [58] . Das Ausmaß der körperlichen Leistungsfähigkeit korreliert stark mit der Lebensqualität und der Mortalität. Je geringer belastbar Patienten bei Alltagstätigkeiten wie Anziehen oder Haushaltstätigkeiten sind, umso höher ist das Mortalitätsrisiko [59] . Deshalb stellt die Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei IPF-Patienten einen wichtigen Bestandteil des Therapiemanagements dar. Pneumologische Rehabilitation (PR) wird in Deutschland fast ausschließlich stationär über eine Dauer von mindestens 3 Wochen durchgeführt. PR muss sich am jeweiligen Gesundheitsstatus und den persönlichen Zielen des Patienten orientieren und individuelle Therapien anbieten (. Abb. 2). Das übergeordnete Ziel ist es, ein lang anhaltendes, gesundheitsförderndes Verhalten (z. B. aktiver Lebensstil) im Rahmen der individuellen Möglichkeiten zu vermitteln. Die Evidenz für PR bei COPD ist laut Cochrane-Institut auf der höchsten Evidenzstufe 1A belegt [60] . Die deutsche IPF-Leitlinie von 2013, in der das Thema PR zuletzt behandelt wurde, spricht lediglich eine schwache Empfehlung bei geringer Evidenz für PR bei IPF-Patienten aus [61] . Jedoch wurde die Evidenz für PR bei IPF in den letzten Jahren gestärkt. Eine Vielzahl von Studien konnte eine signifikante Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit (gemessen mittels 6-min-Gehtest) nachweisen (. Abb. 3). Eine Steigerung der 6-min-Gehtest-Strecke von mehr als 30 m nach einer Intervention, wie z. B. PR, wird als klinisch relevant eingestuft [62] . In einer deutschen Studie [63] wurden 202 IPF-Patienten über eine 4-wöchige stationäre PR (FVC = 53 %/Soll) untersucht. Im Mittel konnten die Patienten ihre 6-min-Gehtest-Strecke signifikant um 45 ± 55 m (p < 0,001) steigern. Dabei war die 6-min-Gehtest-Strecke bei Aufnahme ein unabhängiger Prädiktor für die Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Je niedriger die Gehstrecke zu Beginn war, umso mehr konnten die Patienten ihre Leistung steigern. Dies impliziert, dass v. a. auch die wenig belastbaren IPF-Patienten von einer gut gemachten PR profitieren können. Körperliches Training gilt als einer der wichtigsten und effektivsten Bestandteile einer PR. In der Regel wird eine Kombination aus Ausdauer-und Krafttraining durchgeführt, wie dies auch bei COPD-Patienten empfohlen wird [64] . Ausdauertraining wird zumeist auf Fahrradergometern bei einer Intensität von 50-80 % der maximalen Wattleistung durchgeführt [64] . Bei IPF-Patienten mit ausgeprägter belastungsinduzierter Hypoxämie hat sich in Analogie zu Patienten mit schwerer COPD ein intensives Intervalltraining etabliert [65, 66] . Hierbei wechseln kurze Belastungsphasen von in der Regel 30 s mit einer 30-sekündigen Pause ab. Auch IPF-Patienten im fortgeschrittenen Stadium ist so (unter Einsatz einer optimierten Abb. 3 8 Steigerungender6-min-Gehtest-StreckebeiIPF(idiopathischepulmonaleFibrose)-Patienten nach pneumologischer Rehabilitation. Die gestrichelteLinie stellt den Grenzwert der klinisch relevanten Verbesserung (30 m) dar Sauerstofftherapie) ein effektives Ausdauertraining möglich. Ein Krafttraining der großen Hauptmuskelgruppen wird ebenfalls in Anlehnung an Trainingsempfehlungen von COPD-Patienten mit 1 bis 3 Durchgängen à 8 bis 15 Wiederholungen bis zum Erreichen einer lokalen muskulären Erschöpfung empfohlen [64] . Unerwünschte Nebenwirkungen im Rahmen eines körperlichen Trainingsprogrammes bei IPF wurden in Studien bisher nicht berichtet. Dies stimmt mit dem Fazit eines Cochrane Reviews [67] überein, das resümiert, dass körperliches Training bei IPF-Patienten sicher durchführbar ist und eine signifikante Leistungssteigerung bewirken kann. Die Nachhaltigkeit einer PR bei IPF wurde bisher nur in vereinzelten Studien untersucht. Auch wenn sich alle Studien darin einig waren, dass im Rahmen einer PR kurzfristig äußerst positive Effekte erzielt werden können, so sind die Studienergebnisse bezüglich der Nachhaltigkeit auf den ersten Blick nicht ganz einheitlich. Einige Studien berichten, dass die gewonnenen Trainingseffekte 6 Monate nach einem ambulanten Trainingsprogramm häufig wieder auf das Ausgangsniveau absinken [67, 68] . Jedoch wurde in diesen Programmen "nur" ein körperliches Training durchgeführt. Bisher gibt es nur 2 Studien, welche die Nachhal-tigkeit eines multimodalen PR-Programmes untersuchten, bei dem neben dem Training auch Schulung und andere Inhalte vermittelt wurden (wie in . Abb. 2 dargestellt) [69, 70] . Diese beiden Studien konnten selbst 12 Monate nach Beendigung einer PR bei IPF-Patienten noch positive Effekte der körperlichen Leistungsfähigkeit und Lebensqualität nachweisen. Ein multimodaler Reha-Ansatz ist deshalb von entscheidender Bedeutung, um die Motivation des Einzelnen, die individuelle Krankheitsverarbeitung oder etwaige Komorbiditäten zu adressieren, um so eine positive Verhaltensänderung zu erzielen. In Deutschland gibt es im Rahmen der Reha-Nachsorge zudem die Möglichkeit der Verordnung des ambulanten Lungensports, der auch für IPF-Patienten angedacht ist (Verordnungsweg, Adressenverzeichnis und weitere Informationen unter: www.lungensport.org). Die grundlegende Evidenz der Langzeitsauerstofftherapie basiert im Prinzip auf lediglich 2 Studien aus den frühen 1980er-Jahren, bei denen für chronisch hypoxämische COPD-Patienten ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden konnte, wenn über mindestens 15 h pro Tag zusätzlich Sauerstoff appliziert wird [71, 72] . In nationalen und internationalen Leitlinien werden diese Erkenntnisse in der Regel auch auf andere Deshalb wurde 2019 eine Delphi-Befragung von 42 internationalen ILD-Experten durchgeführt [73] . Die ILD-Experten waren sich einig, dass Sauerstofftherapie eine sichere therapeutische Intervention ist, die in Verbindung mit den Wünschen und Zielen der ILD-Patienten besprochen werden sollte. Es bestand Konsens, dass bei ILD-Patienten mit ausgeprägter Hypoxämie in Ruhe, bei Belastung oder während der Nacht eine Sauerstofftherapie initiiert werden sollte. Als Indikationen wurden eine Ruhe-Hypoxämie (paO2 < 55 mm Hg/SpO2 < 90 %) oder bei belastungsinduzierter Hypoxämie (SpO2 < 85-89 %) eine Verbesserung der Dyspnoe oder der körperlichen Belastbarkeit unter Sauerstofftherapie angesehen. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: shifting the paradigm Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network I (2007) Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis Acute exacerbation and decline in forced Vital capacity are associated with increased mortality in idiopathic pulmonary fibrosis Investigators IT (2014) Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis Suspected acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis as an outcome measure in clinical trials Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. An international working group report The role of the lung's microbiome in the pathogenesis and progression of idiopathic pulmonary fibrosis Viral infection in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis Clinical significance of respiratory virus detection in patients with acute exacerbation of interstitial lung diseases The influence of gastroesophageal reflux in the lung: a case-control study Prevalence of gastroesophageal reflux disease in patients with idiopathic pulmonary fibrosis Impact of comorbidities on mortality in patients with idiopathic pulmonary fibrosis Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence, risk factors and outcome Risk factors for acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis-Extended analysis of pirfenidone trial in Japan Risk factors for an acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis The importance of intraoperative fluid balance for the prevention of postoperative acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis after pulmonary resection for primary lung cancer Exacerbations in idiopathic pulmonary fibrosis triggered by pulmonary and nonpulmonary surgery: a case series and comprehensive review of the literature Baseline KL-6 predicts increased risk for acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis Comparative analysis of multiple gene polymorphisms for acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis Gene expression profiles of acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis Clinical analysis of the acute exacerbation in patients with idiopathic pulmonary fibrosis Recent lessons learned in the management of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management High-dose prednisolone after intravenous methylprednisolone improves prognosis of acute exacerbation in idiopathic interstitial pneumonias Classification and natural history of the idiopathic interstitial pneumonias Azithromycin for idiopathic acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: a retrospective single-center study Procalcitonin-guided antibiotic use in acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis Efficacy of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis across prespecified subgroups in INPULSIS Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of pooled data from three multinational phase 3 trials Pirfenidone for acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: a retrospective study Acute exacerbations in the INPULSIS trials of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis Anti-acid treatment and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis: an analysis of data from three randomised controlled trials Anti-acid treatment in patients with IPF: interpret results from posthoc, subgroup, and exploratory analyses with great caution -Authors' reply Concomitant medications and clinical outcomes in idiopathic pulmonary fibrosis The use of mechanical ventilation in patients with idiopathic pulmonary fibrosis in the United States: A nationwide retrospective cohort analysis Recombinant human soluble thrombomodulin treatment for acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: a retrospective study Therapeutic Role of Recombinant Human Soluble Thrombomodulin for Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Effectiveness of polymyxin B-immobilized fiber column in sepsis: a systematic review Treatment of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis with direct hemoperfusion using a polymyxin B-immobilized fiber column improves survival Survival from an acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis with or without direct hemoperfusion with a polymyxin B-immobilized fiber column: a retrospective analysis A pilot study: a combined therapy using polymyxin-B hemoperfusion and extracorporeal membrane oxygenation for acute exacerbationofinterstitialpneumonia Outcome of Patients with Interstitial Lung Disease Treated with Extracorporeal Membrane Oxygenation for Acute Respiratory Failure Autoantibody-targeted treatments for acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis Patients with idiopathic pulmonary fibrosis with antibodies to heat shock protein 70 have poor prognoses Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis induced by pertussis: the first case report Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology Diagnosis and therapy of chronic pulmonary hypertension Pulmonary hypertension in chronic lung disease and hypoxia Comorbidities in idiopathic pulmonary fibrosis patients: a systematic literature review Pulmonary hypertension in patients with pulmonary fibrosis awaiting lung transplant Pulmonary hypertension in patients with idiopathic pulmonary fibrosis Pulmonary hypertension in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis Statement to long term oxygen therapy The prognostic significance of pneumothorax in patients with idiopathic pulmonary fibrosis Spontaneous pneumothorax Skeletal muscle atrophy in advanced interstitial lung disease Selfreport daily life activity as a prognostic marker of idiopathic pulmonary fibrosis Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease German guideline for diagnosis and management of idiopathic pulmonary fibrosis measurement properties of field walking tests in chronic respiratory disease Effects of inpatient pulmonary rehabilitation in patients with interstitial lung disease Pulmonary rehabilitation in patients with idiopathic pulmonary fibrosis-a review Interval versus continuous training in lung transplant candidates: a randomized trial Interval aerobic exercise in individuals with advanced interstitial lung disease: a feasibility study Pulmonary rehabilitationforinterstitiallungdisease The evidence of benefits of exercise training in interstitial lung disease: a randomised controlled trial Pulmonary rehabilitation improves long-term outcomes in interstitial lung disease: a prospective cohort study Shortand long-term effects of pulmonary rehabilitation in interstitial lung diseases: a randomised controlled trial Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Report of the Medical Research Council Working Party Oxygen in patients with fibrotic interstitial lung disease: an international Delphi survey AkuteExazerbationder IPF-revidierte Definition und Diagnosekriterien