key: cord-0005972-55lpz4ek authors: Herting, E. title: Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) date: 2013-04-28 journal: Monatsschr Kinderheilkd DOI: 10.1007/s00112-012-2800-8 sha: 39ada86b821b8e20246caa6a68aaaea2854a162e doc_id: 5972 cord_uid: 55lpz4ek OLD VS. NEW BPD: Bronchopulmonary dysplasia (BPD) was described about 50 years ago as a fibroproliferative chronic lung disease in consequence of mechanical ventilation/oxygen exposure in premature infants with respiratory distress syndrome (old BPD). Surfactant therapy with increased survival of extremely premature infants identified a new type of an immaturity-related multisystem disorder that is characterized by a stop/simplification of alveolarisation and lung capillary development (new BPD). THERAPY: To date, mainly symptomatic treatment exists. However, growth factors and stem cell therapy have recently been tested with some success in animal experiments. OUTCOME: Survivors of new BPD may have problems in adult life concerning lung and cardiovascular function, growth and neurosensory and/or motor development. Bis in die 1960er Jahre war ein Atemnotsyndrom (RDS: "respiratory distress syndrome") auch für Kinder mit einem Gewicht oberhalb von 2000 g und einem Gestationsalter zwischen 32 und 35 Wochen eine bedrohliche Erkrankung mit häufig tödlichem Ausgang. Nach Einführung der mechanischen Beatmung beschrieben Northway et al. [23] 1967 die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) erstmals als Folge von Barotrauma und Sauerstofftherapie. Eine milde BPD kann nach heutiger Definition [17] angenommen werden, wenn ein Frühgeborenes in den ersten 28 Tagen Sauerstoff benötigt und der Sauerstoffbedarf in einem Alter von 36 Wochen postmenstruell nicht mehr besteht. Die Einteilung in eine mittelschwere bzw. schwere BPD erfolgt im Alter von 36 Wochen anhand des Sauerstoffbedarfs und der noch benötigten techni-schen Atemunterstützung [CPAP ("continuous positive airway pressure")] oder mechanischen Beatmung (. Tab. 1). Um den Sauerstoffbedarf exakter zu definieren, führten Walsh et al. [30] 2004 die physiologische Definition der BPD ein. Mittels Raumlufttest wird im Alter von 36 Wochen postmenstruell überprüft, ob sich die Sättigung eines ehemaligen Frühgeborenen über 30 min unter 21% O 2 bei Werten über 90% hält. Anderenfalls wird ein Sauerstoffbedarf angenommen und die Diagnose einer moderaten bzw. schweren BPD gestellt. Da die BPD eine stark unreifeassoziierte Erkrankung ist, findet sich die Mehrzahl der BPD-Fälle bei Kindern mit Geburtsgewichten unter 1000 g [und unter 28 Schwangerschaftswochen (SSW)]. In der Literatur werden für diese Gruppe von Kindern BPD-Raten zwischen 15 und 30% angegeben [16] [17] [18] [19] . Hauptkomplikationen von Frühgeborenen an der Grenze der Lebensfähigkeit . Abb. 1 zeigt die aktuelle BPD-Rate von bis zur Entlassung überlebenden Frühgeborenen in Deutschland. Sie basiert auf Daten von 5562 VLBW-Frühgeborenen (VLBW: "very low birth weight": d. h. Geburtsgewicht <1500 g) im deutschen Frühgeborenennetzwerk (GNN: "German Neonatal Network"; . Infobox 1, [8] ). Während eine BPD bei Kindern mit einem Schwangerschaftsalter über 29 Wochen und Geburtsgewichten über 1000 g mittlerweile selten ist, ist sie eine der Hauptkomplikationen von Frühgeborenen an der Grenze der Lebensfähigkeit. Aufgrund der hohen Mortalität in dieser Altersgruppe sollte die kombinierte Inzidenz von BPD und Überleben beachtet werden. Für die Eltern ist wesentlich, ob ihr Kind eine Heimsauerstoffbehandlung benötigt, was bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter ≤26 SSW in 10-20% der Fälle erforderlich ist (. Abb. 1). Die BPD-Inzidenz schwankt stark zwischen verschiedenen Ländern, zeigt aber auch in verschiedenen Zentren einer Region deutliche Unterschiede, die nicht allein durch den variierenden Anteil von unreifen Kindern zu erklären sind. So fiel bereits Avery et al. [2] im Jahr 1987 eine besonders niedrige BPD-Inzidenz an einem Zentrum auf, das hohe CO 2 -Wer-Redaktion G. Hansen, Hannover te zuließ (permissive Hyperkapnie) und häufiger CPAP als konventionelle Beatmung einsetzte. Die sich schon damals aus dieser Arbeit ergebende Hypothese, dass sich durch Vermeidung von Beatmung relativ einfach auch die BPD vermeiden ließe, konnte allerdings durch randomisierte kontrollierte Studien zunächst nicht bestätigt werden (s. unten). Die ursprünglich 1967 beschriebene Form der BPD, die sog. alte BPD [23] , unterschedet sich grundlegend von dem Krankheitsbild, das heute beobachtet wird (sog. neue BPD). Die sog. alte BPD wurde überwiegend durch ein Beatmungstrauma und/oder Sauerstofftoxizität ausgelöst und betraf Kinder -Frühgeborene über 30 SSWin einer relativ späten Phase der Lungenentwicklung, dem Übergang von der sakkulären in die alveoläre Phase (. Abb. 2). Bei dieser BPD-Form standen entzündliche und regenerative Vorgänge (Fibroproliferation) im Vordergrund. Sie führte im Verlauf zu einer erheblichen Entzündungsreaktion und anschließend zu einem fibrotischen Umbau der Lunge. Die sog. neue BPD betrifft sehr unreife Frühgeborene, bei denen speziell nach Einsatz von Surfactant in den ersten Lebenstagen nur noch ein geringer Sauerstoffbedarf besteht [12] . Genetische (z. B. männliches Geschlecht) und mütterliche Risikofaktoren (z. B. Chorioamnionitis) wirken bereits pränatal [17] auf die fetale Lunge ein (sog. "first hit"), die sich dann bei der Geburt an die extrauterine Umgebung [17] anpassen muss ("second hit" der Alveolarisierung als auch der Kapillarisierung [1] . Pathophysiologisch gesehen ist daher die neue Form der BPD grundsätzlich anders zu betrachten als die klassische, alte Form (. Tab. 2; typische radiologische Befunde der alten und neuen BPD, s. auch [12, 18, 19] ). Unter Berücksichtigung der Pathophysiologie und des Verlaufs der BPD erscheint eine frühe Prävention wesentlich sinnvoller als eine Therapie bei bereits manifester BPD. Über Trachealsekretanalysen, Röntgenbilder und eine Analyse der Erkrankungsschwere in der ersten Lebenswoche wurde in verschiedensten Arbeiten versucht, prädiktive Marker für die Entwicklung einer BPD zu charakterisieren. Ziel dieser Untersuchungen war es, nur Kinder mit hohem Erkrankungsrisiko zu therapieren. Laughon et al. [20] untersuchten, ob der Sauerstoffbedarf in den ersten 14 Tagen prädiktiv für die Entwicklung einer BPD ist. Selbst die Kinder, bei welchen in den ersten 14 Lebenstagen nie ein Sauerstoffbedarf über 25% bestand, zeigten in 17% der Fälle eine BPD im Alter von 36 Wochen. Andererseits entwickelte eine Gruppe von Kindern mit hohem Sauerstoffbedarf [F i O 2 >0,4 (Fraktion des Sauerstoffs im Einatmungsgasgemisch) im Alter von 14 Tagen] in 33% der Fälle keine BPD mit 36 Wochen postmenstruell. Der wesentliche Risikofaktor bleibt somit das frühe Gestationsalter, häufig in Verbindung mit niedrigen Geburtsgewichten bei intrauteriner Wachstumsrestriktion (. Abb. 1). Bei den Maßnahmen, die pränatal ergriffen werden können, handelt es sich um Maßnahmen zur Verhinderung/Verzögerung einer zu frühen Geburt und um die pränatale Antibiotikatherapie der Schwangeren mit oder ohne Blasensprung. Der pränatale Einsatz von Kortikosteroiden zur Lungenreifung bei drohender Frühgeburt ist in Bezug auf RDS-Inzidenz, Hirnblutungsrate und Mortalität unumstritten. Bezüglich der BPD liegen widersprüchliche Daten vor [18] . Speziell bei der früher üblichen mehrfachen Frühgeborene · Lunge · Lungenerkrankung · Lungenfunktion · Langzeitergebnisse Bronchopulmonary dysplasia (BPD) Abstract Old vs. new BPD. Bronchopulmonary dysplasia (BPD) was described about 50 years ago as a fibroproliferative chronic lung disease in consequence of mechanical ventilation/ oxygen exposure in premature infants with respiratory distress syndrome (old BPD). Surfactant therapy with increased survival of extremely premature infants identified a new type of an immaturity-related multisystem disorder that is characterized by a stop/simplification of alveolarisation and lung capillary development (new BPD). Therapy. To date, mainly symptomatic treatment exists. However, growth factors and stem cell therapy have recently been tested with some success in animal experiments. Outcome. Survivors of new BPD may have problems in adult life concerning lung and cardiovascular function, growth and neurosensory and/or motor development. Premature infants · Lung · Lung diseases · Respiratory function · Long-term outcome Durchführung der Lungenreifungsbehandlung wurde die Sorge geäußert, dass pränatale Steroide auch die Differenzierung und das Wachstum der Lunge bereits intrauterin verzögern könnten [5] . Sein Einsatz in der Therapie der BPD hat Vor-und Nachteile. Sowohl für die Behandlung einer pulmonalen Hypertension als auch für das Gedeihen der Kinder ist die Gabe von zusätzlichem Sauerstoff hilfreich. D Im Kreißsaal und in den ersten Lebensstunden jedoch wird der Sauerstoffeinsatz zunehmend kritisch gesehen. Denn bei einem unreifen Frühgeborenen liegt noch eine fetale Lunge vor, die an arterielle Sauerstoffpartialdrücke unter 30 mmHg und nicht an extrauterine Werte von über 70 mmHg adaptiert ist. Welche Sauerstoffsättigungsgrenzen (S a O 2 ) in den ersten Lebenswochen für Frühgeborene ideal sind, ist nach wie vor Gegenstand der Diskussion [26] . Die antioxidativen Abwehrmechanismen der unreifen Lunge sind noch defizient. Der Einsatz von Superoxiddismutase (rhSOD) zur Verhinderung einer BPD blieb jedoch ohne überzeugenden Erfolg (. Tab. 3). Entzündungsvorgänge wurden über viele Jahre als bedeutsamster Faktor der Pathogenese der BPD angesehen [31] . Kortiko-steroide wurden v. a. ab Mitte der 1990er Jahre in relativ hohen Dosierungen über längere Zeiträume ab der 3. Lebenswoche eingesetzt. Die damit einhergehende Möglichkeit, die Kinder rascher extubieren zu können, schien die Kliniker zu überzeugen. Das Nebenwirkungsspektrum dieser Form der Therapie, insbesondere das vermehrte Auftreten von Zerebralparesen, führte nach Warnhinweisen, u. a. der American Academy of Pediatrics (. Infobox 1), dazu, dass Kortikosteroide vor etwa 10 Jahren fast schlagartig aus der BPD-Therapie verbannt wurden und erst langsam wieder ihren Stellenwert finden. Kortikosteroide sollten nur nach Einzelfallentscheidung und Aufklärung der Eltern eingesetzt werden. Nach derzeitiger Datenlage scheint neben dem späten Einsatz -im Hinblick auf das Nebenwirkungsspektrum -auch die frühe Anwendung in der 1. Lebenswoche problematisch. Inwieweit die beschriebenen Nebenwirkungen mit dem damals zumeist in sehr hoher Dosis eingesetzten Dexamethason zusammenhängen, ist noch unklar. Aber auch nach Hydrokortisongabe wurden akute Nebenwirkungen wie Darmperforationen beobachtet. Derzeit laufen erneut randomisierte Studien zum Einsatz von Hydrokortison zur BPD-Prävention. In der Mehrzahl der deutschen Neonatologiestationen werden Kortikosteroide heute nur noch kurzzeitig eingesetzt, um z. B. eine Extubation in der 2. oder 3. Lebenswoche zu ermöglichen [13, 18] . Die inhalative Verabreichung von Steroiden in den ersten Lebenswochen hat nach bisheriger Datenlage keinen Einfluss auf die Inzidenz der BPD. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass sie zu einem verminderten Einsatz systemischer Steroide im späteren Verlauf führt. Laufende Studien sollen klären, ob mit verbesserter Inhalationstechnik bzw. höheren Dosierungen eine bessere Effektivität erreicht werden kann. In der Spätphase der Erkrankung werden inhalative Steroide häufig in Kombination mit Bronchodilatatoren eingesetzt [18] . Ein rascher Aufbau der oralen Ernährung scheint für Frühgeborene generell günstig und ist z. B. mit einer reduzierten Infektionshäufigkeit assoziiert. Kinder mit manifester BPD haben im Verlauf einen erhöhten Kalorienbedarf. Speziell bei pulmonaler Hypertonie besteht jedoch z. T. die Notwendigkeit einer Flüssigkeitsrestriktion, sodass häufig mit Nahrungssupplementen gearbeitet wird. Die Durchführung einer Flüssigkeitsrestriktion zur Prävention der BPD in den ersten Lebenswochen ist umstritten. Im Hinblick auf eine pulmonale Überflutung scheint jedoch der frühzeitige (medikamentöse) Duktusverschluss bedeutsam [18] . Auf die ausreichende Zufuhr von Kalzium, Phosphat und Vitamin D ist zu achten, da viele Kinder im Verlauf eine Frühgeborenenosteopenie entwickeln. » Ein rascher Aufbau einer adäquaten oralen Ernährung ist anzustreben Störungen der Nahrungsaufnahme und des Gedeihens stellen leider ein häufiges Problem bei Kindern mit BPD dar. Ihr Einsatz führt lediglich zu einer vorübergehenden Reduktion des Lungenwassers. Längerfristige Effekte im Hinblick auf eine Reduktion der BPD-Inzidenz scheinen nicht vorhanden zu sein [16] [17] [18] . Relativ häufig wird eine Kombination von Thiaziden und Spironolacton angewandt, ohne dass es Hinweise für einen längerfristigen Nutzen dieser Maßnahme gibt. Die Nebenwirkungen dieser Therapie (z. B. Kalziurie, Nephrokalzinose, Elektrolyt-, pH-Verschiebungen) sind zu beachten. Auslassversuche sollten erfolgen, um nicht eine unnötig lange Dauerbehandlung durchzuführen. Vitamin A (Retinol) ist sowohl in die Regulation der Lungenentwicklung als auch in reparative Vorgänge involviert. Die prophylaktische Gabe von Vitamin A führte zu einer signifikanten Erhöhung der Überlebensrate ohne BPD [29] . Wohl v. a. aufgrund der in dem Studiendesign vorgesehenen wiederholten intramuskulären Injektionen setzte sich diese Therapieoption jedoch bisher nicht durch. traumas durch den Einsatz einer besonderen Beatmungstechnologie ("volume guarantee") scheint laut Kombination der Einzelstudien in einer Metaanalyse Vorteile zu bringen [18] . Der Einsatz der Hochfrequenzoszillation (HFOV) zeigte im Vergleich zur konventionellen Beatmung in mehreren Studien keine BPD-präventiven Effekte. Bereits sehr frühe, nicht kontrollierte Studien sprachen dafür, dass die Anwendung von CPAP mit einer geringeren BPD-Inzidenz assoziiert sein könnte als die kontrollierte Beatmung [2] . In einzelnen randomisierten Studien zeigte sich dann allerdings nur, dass der Einsatz von CPAP im Kreißsaal einer Beatmung nicht unterlegen ist, wenn die BPD primäre Outcomevariable war [22, 26] . Nach Zusammenführen der Ergebnisse dieser Studien in einer Metaanalyse ( [31] , . Tab. 3) und Inklusion der Resultate der AMV-Studie (AMV: "avoid mechanical ventilation") [9] ließ sich ein protektiver Effekt von CPAP auch im Hinblick auf die Entwicklung einer BPD postulieren. Nach Einsatz von CPAP bereits im Kreißsaal kommt es bei knapp der Hälfte der unreifen Frühgeborenen <28 SSW [22] dennoch zu einem Anstieg des Sauerstoffbedarfs und der Notwendigkeit einer Surfactantbehandlung (sog. CPAP-Versagen). Die Beatmung und Surfactantgabe über einen Tubus scheinen mit einer deutlich höheren BPD-Inzidenz assoziiert zu sein als die Surfactantgabe über eine dünne Sonde unter Spontanatmung mit der Weitere Methoden der nichtinvasiven Beatmung [nasale Beatmung, NIPPV: "nasal (non-invasive) positive pressure ventilation"] befinden sich in der Erprobung. Wahrscheinlich kann bereits die Erstversorgung im Kreißsaal Weichen bezüglich der möglichen Entwicklung einer späten BPD stellen. Zurzeit laufen Studien, in welchen versucht wird, ein initiales Blähen der Lunge und eine Etablierung der funktionellen Residualkapazität (FRC) über höhere PEEP-Niveaus (PEEP: "positive endexpiratory pressure"), die über Zeiträume von 10-20 s angewandt werden, zu erreichen [24] . Aufgrund der vaskulären Komponente in der Pathophysiologie der BPD [1] wurde dem Einsatz von NO zur BPD-Prophylaxe ein Potenzial zugesprochen. Nach dem derzeitigen Stand mehrerer US-amerikanischer und einer europäischen Studie kann sein Einsatz aber nicht empfohlen werden [14] . Azithromycin und andere Makrolide werden sowohl aufgrund ihrer antibakteriel-len als auch ihrer antiinflammatorischen Eigenschaften zur BPD-Prophylaxe eingesetzt. Dies gilt speziell im Hinblick auf Infektionen durch Ureaplasma. Die Ergebnisse sind widersprüchlich; es laufen aktuelle Untersuchungen (. Tab. 3). Die laut STIKO (Ständige Impfkommission am Robert Koch-Institut) empfohlenen Impfungen sollten zeitgerecht durchgeführt werden. Für Kinder mit BPD ist eine Influenzaimpfung ab dem 6. Monat (geteilte Dosis) zugelassen und sinnvoll. Bei den erwachsenen Kontaktpersonen (Eltern, Großeltern) ist v. a. an die Influenza-und Pertussisimpfung zu denken. Für Hochrisikopatienten wird eine RSV-Prophylaxe (RSV: "respiratory syncytial virus") mit dem monoklonalen Antikörper Palivizumab empfohlen [7] . Die Pathophysiologie der sog. neuen BPD mit einem Stopp der Lungenentwicklung auch bezüglich der Vaskularisation führte zum Einsatz verschiedenster Wachstumsfaktoren, v.a. in Tiermodellen der BPD [27] . Die Substanz, die hier am häufigsten Verwendung fand, ist der VEGF ("vascular endothelial growth factor"). Die Lungenentwicklung ist jedoch über so viele unter schied liche Einzelfaktoren reguliert, dass es derzeit unwahrscheinlich erscheint, mit ei ner Einzelsubstanz ("magic bullet") das Pro blem grundlegend beherrschen zu können. Neben dem Einsatz von Wachstumsfaktoren scheint auch der Einsatz von Stammzellen mit ihrem regenerativen Potenzial eine mögliche Therapieoption bei BPD zu sein. Hier ist erneut der Zeitpunkt des Einsatzes zu bedenken. Die Wirksamkeit dürf te bei bereits manifester BPD deutlich schlechter sein als bei früher Anwendung [11] . Abb. 3 Bei der neuen Form der BPD ist bekannt, dass Frühgeborene mit BPD im ersten Jahr nach der Geburt 2-bis 3-mal häufiger erneut stationär aufgenommen werden müssen als Frühgeborene ohne BPD [3, 18] . Besonders hervorzuheben ist die Infektanfälligkeit gegenüber diversen viral bedingten Atemwegsinfektionen. Die BPD scheint auch für eine Hyperreagibilität der Luftwege zu prädisponieren. Bei vielen dieser Kinder wird daher auch das breite Spektrum von Bronchodilatatoren, inhalativen Steroiden (Cromoglicinsäure) und/oder auch Montelukast eingesetzt; mit dem gleichen Gedankenansatz wie bei der Asthmatherapie [15] , aber ohne wirkliche Evidenz [28] für Frühgeborene mit schwerer Form der neuen BPD zu erwarten. Neben pränatalen Risikofaktoren ("first hit") spielen die zu frühe Geburt mit der Exposition einer noch fetalen Lunge an die extrauterine Umgebung ("second hit") sowie weitere Risikofaktoren (z. B. virale Infektionen), v. a. in der frühen Kindheit ("third hit"), eine wesentliche Rolle für den Krankheitsverlauf (. Abb. 4). Hier gibt es gewisse Parallelen zum Krankheitsbild der COPD im Erwachsenenalter [3] . Besonders unreife Frühgeborene mit einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (IUGR) zeigen ein verzögertes somatisches Aufholwachstum. Gerade bei ihnen sind (selbst ohne BPD) eine verkürzte Lebenserwartung, ein Trend zu höheren Blutdruckwerten und eine erhöhte Inzidenz des metabolischen Syndroms im Erwachsenenalter zu erwarten. In einem durchschnittlichen Level-I-Perinatalzentrum in Deutschland, das etwa 5000 Neugeborene betreut, sind jährlich etwa 2 Kinder mit der Neudiagnose einer Mukoviszidose und 3 bis 5 Kinder mit schwerer BPD zu erwarten. Durch das vermehrte Überleben kleiner Frühgeborener werden sich daher in Zukunft nicht nur Neonatologen, Pädiater in Klinik und Praxis, sondern auch pädiatrische und Erwachsenenpneumologen mit dem Krankheitsbild der bronchopulmonalen Dysplasie beschäftigen müssen. Bronchopulmonary dysplasia: "a vascular hypothesis Is chronic lung disease in low birth weight infants preventable? A survey of eight centers Chronic lung disease after premature birth Chronic lung disease in early infancy Lung development and pulmonary angiogenesis Long term sequelae of bronchopulmonary dysplasia (chronic lung disease of infancy) Prävention und Therapie der bronchopulmonalen Dysplasie Frühgeborener Was macht das Deutsche Frühgeborenen-Netzwerk? Avoidance of mechanical ventilation by surfactant treatment of spontaneously breathing preterm infants (AMV): an open-label, randomised, controlled trial Handlungsempfehlung nach der Leitlinie Prävention und Therapie der bronchopulmonalen Dysplasie Frühgeborener Rationale for regenerative treatment in neonatology Nachsorge von Frühgeborenen Early (<8 days) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants NO bei Frühgeborenen -Zu früh für eine klare Empfehlung Bronchopulmonary dysplasia -Pathogenesis, risk factors and early prevention strategies Bronchopulmonary dysplasia Bronchopulmonary dysplasia Patterns of respiratory disease during the first 2 postnatal weeks in extremely premature infants Leitlinie Pädiatrische Kardiologie: Pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) im Kindes-und Jugendalter. Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie (DGPK) Nasal CPAP or intubation at birth for very preterm infants Pulmonary disease following respirator therapy of hyaline-membrane disease. Bronchopulmonary dysplasia A randomized, controlled trial of delivery-room respiratory management in very preterm infants Longterm effects of caffeine therapy for apnea of prematurity Early CPAP versus surfactant in extremely preterm infants Bronchopulmonary dysplasia: where have all the vessels gone? Roles of angiogenic growth factors in chronic lung disease Management of infants with bronchopulmonary dysplasia in Germany Vitamin A supplementation for extremely-low-birth-weight infants. National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network Impact of a physiologic definition on bronchopulmonary dysplasia rates Targeting inflammation to prevent bronchopulmonary dysplasia: can new insights be translated into therapies?