key: cord-0005973-3mzwliiy authors: Speer, C. P. title: Surfactantsubstitutionstherapie: Ein entscheidender Durchbruch in der Behandlung des Atemnotsyndroms Frühgeborener date: 2014-04-24 journal: Monatsschr Kinderheilkd DOI: 10.1007/s00112-002-0434-y sha: ed038294b1f7eecc4da5379b989e331f36bc9129 doc_id: 5973 cord_uid: 3mzwliiy Surfactant replacement therapy is a major breakthrough in neonatal medicine. Prophylaxis or treatment of neonatal respiratory distress syndrome (RDS) with various surfactant preparations is now a clinical reality. With either strategy the incidence of air leaks and mortality is reduced; more babies with RDS survive without signs of chronic lung disease. The earlier the treatment, the better the outcome. An initial dose of 100 mg/kg can be recommended for all natural preparations, and some babies may benefit from multiple dose treatment. Meta-analyses show a consistent advantage of natural surfactant preparations over the currently available synthetic ones. There is growing evidence that surfactant may also be beneficial in pulmonary diseases of the newborn which are characterized by inactivation of the surfactant system such as meconium aspiration syndrome or neonatal pneumonia. Die Surfactantsubstitution stellt einen entscheidenden Durchbruch in der Behandlung des Atemnotsyndroms dar.Durch eine prophylaktische Surfactantgabe oder die Therapie des manifesten Atemnotsyndroms konnten die akuten pulmonalen Komplikationen beatmeter Frühgeborener um 2/3 reduziert und die Sterblichkeit nahezu halbiert werden.Eine frühe Surfactantapplikation innerhalb der ersten 15 Lebensminuten ist besonders bei sehr unreifen Frühgeborenen einer späteren Behandlung bei manifestem Atemnotsyndrom überlegen.Als initiale Dosis werden 100 mg Phospholipide/kg empfohlen; einige Frühgeborene profitieren von einer Mehrfachbehandlung.Natürliche Surfactantpräparate haben eine bessere klinische Wirksamkeit als die zurzeit verfügbaren synthetischen Präparate.Es gibt einige Hinweise, dass eine Surfactanttherapie auch bei pulmonalen Erkrankungen Neugeborener einen therapeutischen Effekt haben kann; diese Erkrankungen wie Mekoniumaspirationssyndrom und neonatale Pneumonie führen u.a.über eine Inaktivierung von Surfactant zu einer sekundären Defizienz dieses oberflächenaktiven Systems. Frühgeborene · Atemnotsyndrom · Surfactant · Therapie Die Surfactantsubstitutionsbehandlung des Atemnotsyndroms Frühgeborener stellt einen Meilenstein in der Neonatalmedizin dar. 1959 konnten Avery und Mead (Boston) bei verstorbenen Frühgeborenen mit Atemnotsyndrom erstmals belegen, dass das hyaline Membranensyndrom mit dem Mangel eines oberflächenaktiven Materials assoziiert war [2] . 1967 gelang es Rüfer (Göttingen), die mechanischen Eigenschaften surfactantdepletierter isolierter Tierlungen durch intrabronchiale Instillation einer oberflächenaktiven Substanz zu verbessern; ein Jahr später "Die Surfactantsubstitution ist die am besten untersuchte Therapie der Neonatalmedizin." konnte er diesen positiven Effekt einer Surfactantwirkung an isolierten Lungen Frühgeborener, die an einem Atemnotsyndrom verstorben waren, nachweisen [49] .Enhorning und Robertson (Toronto, Stockholm) publizierten 1972 die viel beachteten Ergebnisse einer Surfactantsubstitutionstherapie bei beatmeten frühgeborenen Kaninchen, die nach dieser Behandlung eine nahezu normale Lungenfunktion zeigten [14] . Fujiwara und Mitarbeiter (Morioka) berichteten 1980 erstmals von Frühgeborenen mit manifestem Atemnotsyndrom (engl: respiratory distress syndrom: RDS), die nach einer intratrachealen Applikation eines Rindersurfactants mit einer deutlichen Verbesserung des pulmonalen Gasaustausches reagierten [18] . In der folgenden Dekade wurde die klinische Wirksamkeit der Surfactantbehandlung in sorgfältig geplanten, multizentrischen kontrollierten und/oder randomisierten Studien eindrucksvoll belegt; weltweit wurden mehr als 10.000 Frühgeborene mit verschiedensten Surfactantpräparationen behandelt [56] .Die in den 90iger Jahren durchgeführten randomisierten Studien hatten im wesentlichen das Ziel, eine optimale Behandlungsstrategie zu definieren. Die Surfactantsubstitution ist die am besten untersuchte Therapie der Neonatalmedizin. In der folgenden Darstellung sollen die wesentlichen Ergebnisse der klinischen Studien -auch mit Hilfe von Metaanalysen -kurz zusammengefasst und die aktuellen Therapieoptionen dargestellt werden. Surfactant replacement therapy is a major breakthrough in neonatal medicine.Prophylaxis or treatment of neonatal respiratory distress syndrome (RDS) with various surfactant preparations is now a clinical reality. With either strategy the incidence of air leaks and mortality is reduced; more babies with RDS survive without signs of chronic lung disease.The earlier the treatment, the better the outcome.An initial dose of 100 mg/kg can be recommended for all natural preparations, and some babies may benefit from multiple dose treatment.Metaanalyses show a consistent advantage of natural surfactant preparations over the currently available synthetic ones.There is growing evidence that surfactant may also be beneficial in pulmonary diseases of the newborn which are characterized by inactivation of the surfactant system such as meconium aspiration syndrome or neonatal pneumonia. Preterm infants · Respiratory distress syndrome · Pulmonary surfactant · Prophylaxis · Rescue wonnen [62] . Die in diesen Präparaten enthaltenen hydrophoben niedermolekularen Surfactantproteine B (SP-B) und C (SP-C) verbessern die Adsorption und Ausbreitung der Phospholipide in das bronchoalveoläre System. Eine angeborene Defizienz der Surfactantproteine SP-B und SP-C führt zu einer gravierenden Störung der Surfactanthomöostase mit der Ausbildung einer diffusen Lungenerkrankung, die durch die Anhäufung großer Mengen phospholipid-und proteinhaltiger Materialien in den Alveolen charakterisiert ist [21] . Die hydrophilen hochmolekularen Surfactantproteine A (SP-A) und D (SP-D), die vermutlich die Sekretion und Wiederaufnahme der Phospholipide auf zellulärer Ebene regulieren und darüber hinaus wichtige Abwehrfunktionen gegen verschiedene Bakterien, Viren und Toxine übernehmen, werden während des Extraktionsprozesses entfernt. Die Bedeutung dieser Proteine für das unspezifische Abwehrsystem wurde in tierexperimentellen Untersuchungen an "Knockout"-Mäusen belegt [71] . Neuere molekulargenetische Untersuchungen von SP-A-Allelen in einer homogenen finnischen Population weisen darauf hin, dass der homozygote Genotyp SP-A (6A 2 /6A 2 ) zur Entwicklung eines RDS prädisponiert, während der Genotyp (6A 3 /6A 3 ) vor der Ausbildung dieser Erkrankung schützt [28] . Die Surfactantpräparate unterscheiden sich deutlich in der Zusammensetzung der Phospholipidfraktionen, der Konzentration und im Applikationsvolumen. [56] . Die Inzidenz der bronchopulmonalen Dysplasie wurde durch die Surfactanttherapie jedoch nicht beeinflusst.Auf der Basis dieser Zahlen kann man vermuten, dass jährlich in den westlichen Nationen zwischen 10.000 und 20.000 Frühgeborene das Atemnotsyndrom durch eine Surfactantbehandlung überleben [27] . Unmittelbar nach intratrachealer Applikation natürlicher Surfactantpräparate konnte bei Frühgeborenen mit manifestem RDS in allen Studien eine -wenn auch recht unterschiedliche -Verbesserung der Oxygenierung und des Gasaustausches beobachtet werden. Eine besonders rasche Reduktion der inspiratorischen Sauerstoffkonzentration und des maschinellen Beatmungsdruckes wurde nach Gabe des porcinen Surfactantpräparats Curosurf beobachtet [59] .Neuere tierexperimentelle Untersuchungen mit diesem Präparat belegen, dass radioaktiv markiertes Surfactant nach intratrachealer Applikation innerhalb von 60 s homogen in allen Lungenarealen verteilt ist [34] . Synthetische Präparate zeigen im Vergleich zu natürlichen Surfactantpräparationen eine wesentlich langsamere Verbesserung des pulmonalen Gasaustausches und des Beatmungsverlaufs. In verschiedenen Studien wurden Surfactantinitialdosierungen von 25-200 mg Phospholipide/kg Körpergewicht verwendet.Von tierexperimentellen Untersuchungen abgesehen, wurde eine optimale klinische Dosisfindungsstudie der ersten Surfactantdosis mit keinem der verfügbaren Surfactantpräparate durchgeführt. Allerdings gibt es Hinweise, dass höhere Initialdosen eine bessere klinische Effektivität aufweisen als niedrigere, so z. B. eine Initialdosis von 120 mg/kg Surfactant-TA im Vergleich zu 60 mg/kg [39] . Eine Initialdosis von 100 mg/kg Alveofact war ebenfalls einer Dosis von 50 mg/kg überlegen; neben einer verbesserten Oxygenierung wurde in der mit 100 mg/kg behandelten Gruppe seltener ein pulmonales interstitielles Emphysem beobachtet [19] . Eine Pilotstudie mit dem porcinen Präparat Curosurf zeigte dagegen,dass eine Initialdosierung von 100 mg/kg im Vergleich zu 200 mg/kg einen nahezu identischen akuten Effekt auf den Gasaustausch hatte [31] . Dieser Befund wurde in einer großen multizentrischen europäischen Studie (n=2168) im wesentlichen bestätigt. Nach einer Initialdosierung von 100 bzw. 200 mg/kg Curosurf fand sich kein Unterschied in der Mortalität und Morbidität zwischen den Gruppen von Frühgeborenen, die mit einem Niedrigdosisregime (maximale kumulative Dosis 300 mg/kg) oder einem Hochdosisregime (maximale kumulative Dosis von 600 mg/kg) behandelt worden waren [25] . Frühgeborene mit RDS, die nach einem initial guten Ansprechen auf die Surfactanttherapie innerhalb von 48 h einen erneuten ansteigenden Sauerstoff-und Beatmungsbedarf zeigten,profitieren von einer Wiederholungsbehandlung. Durch eine Mehrfachtherapie mit Surfactant konnten Pneumothoraxinzidenz und Sterblichkeit von Frühgeborenen mit schweren RDS weiter gesenkt werden [58] . Man sollte sich immer vor Augen halten, dass bereits im frühen Stadium des Atemnotsyndroms durch eine zunehmende alveolare-kapillare Leckage Serumproteine in die Alveolen übertreten und das Surfactantsystem inaktivieren (Abb.1).Diese Inaktivierung kann nur durch eine ausreichende Surfactantsubstitution mitigiert werden. Es gibt Hinweise, dass höhere Initialdosen eine bessere klinische Effektivität haben als niedrigere. Neuere Untersuchungen zur Pathogenese des RDS weisen darüber hinaus auf ein bisher wenig beachtetes Phänomen hin. Eine nicht unerhebliche Anzahl von Frühgeborenen, die bereits in Utero einer Chorioamnionitis ausgesetzt waren, weisen entzündliche Veränderungen des Lungengewebes und Zeichen einer systemischen Inflammationsreaktion auf [55] .Diese Frühgeborenen leiden nicht nur an einer primären Surfactantdefizienz,sondern auch an einer ausgeprägten sekundären Inaktivierung des Surfactantsystems. Zur Behandlung des Atemnotsyndroms empfehlen die meisten Untersucher daher eine Initialdosierung von 100 mg/kg. Für eine prophylaktische Surfactantsubstitution können möglicherweise etwas geringere Dosen verwendet werden, ein Beleg für diese Annahme liegt jedoch nicht vor. In der Klinik sollte ein individualisiertes Therapieregime der Wiederbehandlung gewählt werden.Bei anhaltendem Sauerstoffbedarf von >30% und maschineller Beatmung sollte eine Wiederholungsbehandlung durchgeführt werden. Eine prophylaktische Surfactantapplikation vor dem ersten Atemzug hat theoretische Vorteile.Aufgrund einer verbesserten Surfactantverteilung und gleichmäßigeren Lungenbelüftung sollte das verminderte Baro-und Volumentrauma zu einer geringeren Schädigung der alveolaren-kapillaren Membran führen und somit den Einstrom von inhibitorischen Serumproteinen vermindern. Durch eine prophylaktische Surfactantsubstitution werden aber in Unkenntnis des Reifungsgrads des pulmonalen Surfactantsystems etwa 40% aller Frühgeborenen unnötigerweise mit exogenem Surfactant behandelt. Die Konsequenzen dieser Strategie sind neben einer unnötigen Intubation und einer Exposition Frühgeborener mit den möglichen Nebenwirkungen der Therapie die nicht unerheblichen Kosten [11] . Mehrere randomisierte Studien, welche die prophylaktische oder früh- Vergleichsstudien zwischen natürlichen und synthetischen Surfactantpräparaten wurden überwiegend zwischen dem bovinen Präparat Survanta und dem synthetischen Surfactant Exosurf durchgeführt. Elf Vergleichsstudien wurden systematischen Begutachtungen und Metaanalysen unterzogen [24, 53] Surfactantpräparate den zurzeit verfügbaren synthetischen Präparationen überlegen sind [35] . Möglicherweise ihrer klinischen Wirksamkeit. Die Therapie mit Curosurf [59] und Infasurf [6] zeigte im Vergleich zu Survanta eine raschere Reduktion des Sauerstoffbedarfs und der Beatmungssituation. Keine der Studien hatte jedoch ausreichende Patientenzahlen, um mögliche Unterschiede in der Morbidität und Mortalität zu erfassen. Aus verschiedenen Gründen ist es mehr als fraglich, ob in der Zukunft adäquat geplante Vergleichsstudien natürlicher Surfactantpräparate durchgeführt werden können. Eine 1-malige Applikation von Curosurf mit einer anschließenden CPAP-Behandlung Frühgeborener mit moderatem RDS führte im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten, die nur eine CPAP-Atemhilfe hatten, zu einer deutlichen Verbesserung der Oxygenierung und reduzierte die Notwendigkeit einer nachfolgenden maschinellen Beatmung [66] . In einer weiteren Studie, in der Frühgeborene <30 Gestationswochen mit moderatem RDS unter CPAP-Atemhilfe untersucht wurden, konnte gezeigt werden, dass eine frühe Surfactantapplikation im Verlauf des Atemnotsyndroms einer späten Behandlung überlegen war; die frühe Behandlung verringerte die Notwendigkeit einer maschinellen Beatmung und/oder Sterblichkeit der Risikopatienten [67] . Wie diese beiden Studien zeigen, muss eine Surfactantbehandlung nicht zwangsläufig von einer maschinellen Beatmung gefolgt sein; ausgewählte Patienten können durchaus von einer konsekutiven CPAP-Therapie nach Surfactantapplikation profitieren. Dieses neue Behandlungsprinzip wird inzwischen unter dem Namen "Insure" ("intubate-surfactant-extubate") in randomisierten Studien weiterverfolgt [5] . Natürliche Surfactantpräparate werden auf unterschiedliche Weise appliziert. Folgende Techniken wurden in Studien verwendet: ◗ Bolusgaben eines oder zweier Aliquots mit kurzzeitiger Unterbrechung der Beatmung, ◗ Injektion über einen im Tubus integrierten Applikationskanal unter maschineller Beatmung, ◗ Gabe von 4 fraktionierten Dosen mit unterschiedlicher Körperpositionierung des Patienten und ◗ Diskonnektion vom Beatmungsgerät [56] . Beim Vergleich der verschiedenen Techniken konnte kein Unterschied zwischen den einzelnen Applikationsformen festgestellt werden [72] . Wie tierexperimentelle Untersuchungen eindrucksvoll belegen, führte eine langsame Infusion von Curosurf über 44 min zu einer gravierenden Surfactantfehlverteilung in der Lunge, ohne einen positi-ven Effekt auf den Gasaustausch zu zeigen; ähnliche Befunde wurden nach 4minütiger Infusion erhoben [51] . Um eine Unterbrechung der maschinellen Beatmung zu vermeiden, wurde in einer randomisierten multizentrischen Curosurf-Studie eine 1-minütige Surfactantinstillation über einen Applikationskanal mit einer Bolusgabe verglichen.Während der 1-min-Instillation hatten die Frühgeborenen weniger Episoden von transienten Abfällen der Sauerstoffsättigung sowie der Herzfrequenz; die klinische Effektivität und die Inzidenz pulmonaler und extrapulmonaler Komplikationen waren bei beiden Applikationsformen identisch [65] . Eine Nebulisierung von Surfactant war bisher nicht erfolgreich [4, 17, 36] . Es gibt inzwischen klare Belege, dass eine pränatale Kortikosteroidbehandlung und die postnatale Surfactanttherapie synergistische Effekte haben und die Morbidität sowie Mortalität Frühgeborener mit RDS reduzieren [37] . Die Surfactantbehandlung wird von den meisten Frühgeborenen problemlos toleriert. Während der Surfactantapplikation können, jedoch besonders bei Präparaten, die in einem relativ großen Volumen verabreicht werden, kurzzeitige vorübergehende Beeinträchtigungen der Patienten beobachtet werden [73] : akute Verlegung der Atemwege, Reflux von Surfactant,Abnahme der Sauerstoffsättigung, Zyanose und Bradykardien. Hämodynamische Effekte mit kurzzeitigen Verminderungen des pulmonalen und systemischen Blutdrucks, die vermutlich durch eine Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes zu erklären sind [42] , treten nach Applikation von natürlichen Präparaten auf. Während dieser Phase wurde auch eine vorübergehende Suppression der EEG-Aktivität und des zerebralen Blutflusses beschrieben [29] . Glücklicherweise sind diese Veränderungen nicht mit einer erhöhten Inzidenz zerebraler Komplikationen assoziiert; eine Analyse aller verfügbaren kontrollierten Studien zeigt eher eine tendenzielle Reduktion der Inzidenz schwerer Hirnblutungen, nach prophylaktischer Surfactantgabe ist dieser Effekt besonders deutlich [68] . Sorgfältige Nach- ◗ Unabhängig von der Art der Surfactantpräparation muss der behandelnde Kinderarzt mit allen Aspekten der Surfactantapplikation, der maschinellen Beatmung sowie allen anderen Maßnahmen der neonatologischen Intensivmedizin vertraut sein untersuchungen von surfactantbehandelten Frühgeborenen fanden keine erhöhte Rate neurologischer Komplikationen und Entwicklungsauffälligkeiten [15, 23] . Die scheinbar erhöhte Inzidenz eines persistierenden Ductus arteriosus (PDA) ist über den akuten Abfall des pulmonalen Gefäßwiderstandes zu erklären; sie ist nicht als echte Komplikation zu werten, sondern reflektiert vielmehr die Wirksamkeit der applizierten Surfactantpräparation. Ein hämodynamisch wirksamer PDA sollte durch adäquate, zeitgerechte Maßnahmen behandelt werden. Ebenso ist eine Hyperventilation der Frühgeborenen strikt zu vermeiden; eine Hyperventilation ist eindeutig mit einer erhöhten Inzidenz der periventrikulären Leukomalazie sowie akuter und chronischer Lungenschädigungen assoziiert [38] .Akute Lungenblutungen wurden häufiger nach prophylaktischer Applikation synthetischer Präparate beobachtet [45, 52] . Anfängliche theoretische Befürchtungen, dass die Surfactantbehandlung das pulmonale Abwehrsystem kompromittieren und somit eine erhöhte Rate pulmonaler Infektionen nach sich ziehen könnte, haben sich nicht bestätigt. In keiner der kontrollierten Studien wurde eine erhöhte Rate an Pneumonien beschrieben. Eine Reihe von In-vitro-Experimenten und tierexperimentellen Untersuchungen haben im Gegenteil belegt, dass klinisch verwendete Surfactantpräparate zum Teil potente antimikrobielle Fähigkeiten besitzen und die Vermehrung von relevanten Erregern der Neonatalperiode wie Streptokokken der Gruppe B direkt verhindern; besonders wirksam war das porcine Präparat Curosurf [46] . Vor kurzem wurde in diesem Präparat das antibakterielle Peptid Prophenin identifiziert [69] . Die in natürlichen und synthetischen Surfactantpräparaten ent-haltenen Phospholipide haben darüber hinaus eine Vielzahl von antiinflammatorischen Eigenschaften, die sich möglicherweise positiv auf die bereits während der frühen Stadien des Atemnotsyndroms auftretenden intraalveolaren Entzündungsreaktion auswirken können [28, 60] . Es gibt bisher keine Hinweise, dass sich Frühgeborene nach Behandlung mit natürlichen Präparaten gegen Bestandteile des Surfactant sensibilisiert hätten. Vermutlich als Ausdruck einer geringeren Alveolarschädigung und eines verminderten Übertritts von Surfactantproteinen in die systemische Zirkulation wurden seltener zirkulierende Antikörper bei surfactantbehandelten Frühgeborenen beobachtet [7] . Ebenso wurden bis heute keine Hinweise für eine Übertragung von atypischen Infektionserregern, "Slow-virus"-Infektionen oder Prionen auf Frühgeborene nach Behandlung mit natürlichen Surfactantpräparaten gefunden. Eine potenzielle Gefährdung ist jedoch bei der Gruppe der natürlichen Präparate nicht mit Sicherheit auszuschließen. Die Surfactantbehandlung ist, wie ökonomische Analysen von Hospitalisierungskosten belegen, eine kosteneffektive Maßnahme; besonders durch eine prophylaktische oder frühe Surfactantsubstitution lassen sich Kosten für das Gesundheitssystem einsparen [12, 50] . [33] . In einer kleinen, kontrollierten und randomisierten Studie erhielten Neugeborene mit Mekoniumaspiration hohe und repetitive Dosen des bovinen Surfactantpräparats Survanta. Die behandelten Neugeborenen zeigten im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollpatienten eine deutlich verbesserte Oxygenierung und eine geringere Inzidenz akuter pulmonaler Komplikationen [16] . Positive Effekte auf den Gasaustausch wurden auch in einer großen Beobachtungsstudie beschrieben [26] . Ebenso profitierten Neugeborene mit verschiedenen Formen eines akuten Lungenversagens von einer exogenen Surfactanttherapie; die Therapiedauer einer extrakorporalen Membranoxygenierung konnte durch Surfactant reduziert werden [41] . Zur Zeit laufende multizentrische Studien, u.a. in China, werden den Stellenwert der Surfactant-behandlung beim Mekoniumaspirationssyndrom definieren. Ob eine initiale Lavage mit verdünntem Surfactant die Prognose und Komplikationsrate des Mekoniumaspirationssyndroms verbessern kann, muss trotz der positiven tierexperimentellen Ergebnisse ebenfalls in randomisierten, klinischen Studien geklärt werden [40, 70] . Sorgfältig geplante kontrollierte und randomisierte Studien, die mit den zurzeit verfügbaren Surfactantpräparationen durchgeführt werden, müssen den Stellenwert der Surfactanttherapie für die oben genannten neuen Indikationsfelder definieren. In der nahen Zukunft werden darüber hinaus physiologisch und klinisch aktive neue Surfactantpräparate zur Verfügung stehen, die aus Surfactantlipiden und synthetischen Proteinanalogen von SP-B und SP-C bestehen werden [48] . Diese Präparate werden eine standardisierte Komposition aktiver Surfactantbestandteile enthalten und reproduzierbare biophysikalische Eigenschaften haben. Diese neue Generation von Surfactant kann theoretisch für die verschie-denen Formen von Lungenerkrankungen Früh-und Neugeborener hergestellt werden und sich durch eine hohe Resistenz gegen inaktivierende Substanzen auszeichnen [9, 33] . Erste klinische Untersuchungen mit einem ein Leucin-/Lysinpeptid enthaltendem synthetischem Surfactant (KL 4 , Surfaxin) zeigten eine Verbesserung des Gasaustausches bei Frühgeborenen mit RDS und Neugeborenen mit Mekoniumaspirationssyndrom [8, 70] . In-vitro-Untersuchungen und tierexperimentelle Studien belegen ebenso die Wirksamkeit eines synthetischen Präparats (Venticute), das rekombinantes SP-C (rSP-C) enthält [22] . Im Vergleich zu natürlichen Surfactantpräparaten weisen diese beiden synthetischen Präparationen einen geringeren Inaktivierungsgrad auf. SP-A und SP-D enthaltendes natürliches Surfactant zeigte allerdings das ausgeprägteste Resistenzverhalten gegen eine Mekoniuminaktivierung [33, 61] (Abb. 2b). Ein neuer Ansatz zur Minimierung der Surfactantinaktivierung wurde vor kurzem berichtet. Durch Zugabe von Zuckerpolymeren und anderen nicht ionischen Polymeren wie Dextran und Polyäthylenglykol zu natürlichen Surfactantpräparaten konnte die Surfactantinaktivierung aufgehoben werden [63, 64] . So ist es denkbar, dass z. B. zur Behandlung der neonatalen Pneumonie diesen Surfactantpräparaten die Proteine SP-A und SP-D, Polymere, spezifische Antikörper oder antibakterielle Substanzen beigefügt werden. Die großindustrielle Herstellung wird zu einer Reduktion der Kosten führen und das Risiko von viralen Infektionen und Prionenerkrankungen eliminieren. Die klinische Wirksamkeit dieser neuen Surfactantpräparate wird in Vergleichsstudien gegen die momentan verfügbaren natürlichen Surfactantpräparate zu belegen sein. Die Surfactanttherapie ist heute ein fester Bestandteil der Behandlung Frühgeborener mit Atemnotsyndrom. Die faszinierende Geschichte der klinischen Surfactantforschung lässt sich in folgenden Aussagen zusammenfassen: Pumactant and poractant alfa for treatment of respiratory distress syndrome in neonates born at 25-29 weeks' gestation: a randomised trial Surface properties in relation to atelectasis and hyaline membrane disease Randomized multicenter trial of treatment with porcine natural surfactant for moderately severe neonatal respiratory distress syndrome Pilot study of nebulized surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome Lung function in premature infants can be improved.Surfactant therapy and CPAP reduce the need of respiratory support Comparison of Infasurf (calf lung surfactant extract) to Survanta (Beractant) in the treatment and prevention of respiratory distress syndrome Surfactant proteins and anti-surfactant antibodies in sera from infants with respiratory distress syndrome with and without surfactant treatment The efficacy and safety of KL 4 -surfactant in preterm infants with respiratory distress syndrome Future surfactant preparations Surfactant replacement therapy: An update on applications Surfactant replacement therapy: prophylaxis or treatment? Theoretical changes in neonatal hospitalisation costs after the introduction of porcine-derived lung surfactant (Curosurf®) Mortality, severe respiratory distress syndrome, and chronic lung disease of the newborn are reduced more after prophylactic than after therapeutic administration of the surfactant Curosurf Lung expansion in the premature rabbit fetus after tracheal deposition of surfactant Survival and follow-up of infants born at 23 to 26 weeks of gestational age: effects of surfactant therapy Surfactant replacement therapy for meconium aspiration syndrome Nebulisation of surfactants in an animal model of neonatal respiratory distress Artificial surfactant therapy in hyaline-membrane disease High-dose versus low-dose bovine surfactant treatment in very premature infants Early versus late surfactant treatment in preterm infants of 27 to 32 weeks of gestational age: a multicenter controlled clinical trial Pulmonale Alveolarproteinosen -Molekulare Grundlagen und Konsequenzen für Diagnostik und Therapie Effects of rSP-C surfactant on oxygenation and histology in a rat-lung-lavage model of acute lung injury Follow up data from babies treated with surfactant Phospholipidkonzentration: 2,5 mg/ml) in Abhängigkeit von der zugesetzten Mekoniumkonzentration. Humanes gepooltes, lyophilisiertes Mekonium von reifen Neugeborenen wurde mit den natürlichen modifizierten Surfactants Alveofact, Curosurf und Survanta (a) bzw. den neuen synthetischen Präparationen rSP-C-und KL 4 -Surfactant (b) inkubiert, die minimale Oberflächenspannung wurde in einem Pulsating-Bubble-Surfactometer bestimmt Curosurf und Survanta sich durch geringste Mekoniumzusätze inaktivieren lassen (a), zeigten sowohl rSP-C-als auch KL 4 -Surfactant eine deutlich höhere Resistenz gegenüber einer Inhibition. Natürlicher Lavagesurfactant, der das gesamte Proteinspektrum, einschließlich SP-A und SP-D enthält, lässt sich erst durch Mekoniumkonzentrationen >10 mg/ml hemmen Natural versus synthetic surfactants in neonatal respiratory distress syndrome Multicenter randomised trial comparing high and low dose surfactant regimens for the treatment of respiratory distress syndrome (the Curosurf 4 trial) Treatment of severe meconium aspiration syndrome with porcine surfactant Infants born very premature -more prospective studies needed Surfactant in respiratory distress syndrome and lung injury Cerebroelectrical depression following surfactant treatment in preterm neonates Sekundärer Surfactant-Mangel bei respiratorischer Insuffizienz im Neugeborenenalter -Experimentelle und klinische Untersuchungen zur Pathogenese des Mekonium-Aspirations-Syndroms und der konnatalen Pneumonie Einfluß von 2 unterschiedlichen Dosierungen eines porcinen Surfactants auf den pulmonalen Gasaustausch Frühgeborener mit schwerem Atemnotsyndrom Surfactant treatment of neonates with respiratory failure and group B streptococcal infection Resistance of different surfactant preparations to inactivation by meconium A radio-isotope technique for visualisation of exogenous surfactant spreading in immature lamb lungs at birth Which surfactant for treatment of respiratory-distress syndrome Surfactant aerosol treatment of respiratory distress syndrome in spontaneously breathing premature infants Prenatal dexamethasone treatment in conjunction with rescue therapy of human surfactant: a randomized placebo-controlled multicenter study History and current understanding of surfactant Surfactant replacement therapy in neonatal respiratory distress syndrome.A multicenter, randomized clinical trial: comparison of high versus low-dose of surfactant TA Surfactant lavage for the management of severe meconium aspiration syndrome Multicenter study of surfactant (Beractant) use in the treatment of term infants with severe respiratory failure Acute effects on systemic circulation after intratracheal instillation of Curosurf or Survanta in surfactantdepleted newborn piglets Prospective randomized multicenter comparison of high-frequency oscillatory ventilation and conventional ventilation in preterm infants of less than 30 weeks with respiratory distress syndrome Outcome following pulmonary haemorrhage in very low birthweight neonates treated with surfactant Pulmonary hemorrhage and exogenous surfactant therapy: a metaanalysis Influence of modified natural or synthetic surfactant preparations on growth of bacteria causing infections in the neonatal period New targets for surfactant replacement therapy: experimental and clinical aspects Synthetic surfactants to treat neonatal lung disease Der Einfluss oberflächenaktiver Substanzen auf Entfaltung und Retraktion isolierter Lungen Effect of surfactant on morbidity, mortality, and ressource use in newborn infants weighing 500 to 1500 g Pulmonary distribution and efficacy of exogenous surfactant in lung lavaged rabbits are influenced by the instillation technique Prophylactic synthetic surfactant for preventing morbidity and mortality in preterm infants Natural surfactant extract versus synthetic surfactant for neonatal respiratory distress syndrome Prophylactic versus selective use of surfactant for peventing morbidity and mortality in preterm infants New insights into the pathogenesis of pulmonary inflammation in preterm infants Surfactant therapy in the newborn Early versus late surfactant replacement therapy in severe respiratory distress syndrome Randomized European multicenter trial of surfactant replacement therapy for severe neonatal respiratory distress syndrome: single versus multiple doses of Curosurf Randomized clinical trial of two treatment regimens of natural surfactant preparations in neonatal respiratory distress syndrome Randomized trial.comparing natural and synthetic surfactant: increased infection rate after natural surfactant? Biophysical and physiological properties of a modified porcine surfactant enriched with surfactant protein A Current perspectives on the drug treatment of neonatal respiratory distress syndrome Nonionic polymers reverse inactivation of surfactant by meconium and other substances Dextran reduces surfactant inhibition by meconium A randomized comparison of surfactant dosing via a dual-lumen endotracheal tube in respiratory distress syndrome Surfactant therapy and nasal continuous positive airway pressure for newborns with respiratory distress syndrome Nasal continuous positive airway pressure and early surfactant therapy for respiratory distress syndrome in newborns of less than 30 weeks of gestation Prophylactic administration of porcine-derived lung surfactant is a significant factor in reducing the odds for peri-intraventricular hemorrhage in premature infants Porcine pulmonary surfactant preparations contain the antibacterial peptide prophenin and a C-terminal 18-residue fragment thereof Advances in the treatment of the meconium aspiration syndrome Immunomodulatory functions of surfactant Comparison of three dosing procedures for administration of bovine surfactant to neonates with respiratory distress syndrome Treatment investigational new drug experience with survanta (Beractant)