key: cord-0006031-d8sid7gd
authors: Varnholt, V.; Lasch, P.; Suske, G.; Koelfen, W.; Kachel, W.
title: ARDS infolge schwerer RSV-Infektion Therapeutische Optionen: Therapeutische Optionen
date: 1996
journal: Monatsschr Kinderheilkd
DOI: 10.1007/s001120050095
sha: acddd00716264571fa33a7d96943c42431c98b6b
doc_id: 6031
cord_uid: d8sid7gd

We report on a strikingly frequent referral of former preterm babies with respiratory syncytial virus (RSV) infection and subsequent ARDS in our hospital during the winter 1994/95 with regard to the clinical course under application of alternative treatment modalities. Treatment modalities like inhalational ribavirin, use of bronchodilators and instillation of surfactant had been tried without success. All children (age: 1–43 months) were ventilated for 6.6 (1–17) days with FiO(2) = 1.0 and a mean airway pressure of 16.4 (10–24) cm H(2)O. Mean arterial blood gases were 49 (paO(2)) and 41 (pCO(2)) mm Hg, the OI was 33.4. By inhalational NO in combination with IPPV or HFOV 4 patients could be stabilized, in the other 6 ECMO became necessary. Two of them died in spite of several weeks on ECMO; 8 children survived and could be discharged home after a mean hospital stay of 3 months. Even in very severe cases of RSV infection treatment modalities like NO, HFOV and ECMO can be used successfully. The use of these treatment modalities must be considered before the lung damage is irreversible; in those cases a pre-existing BPD is no contraindication even for extracorporeal lung support.

Infektionen mit dem respiratory syncytial virus (RSV) sind im Sä uglingsund Kleinkindalter die hä ufigste Ursache fü r Erkrankungen der tiefen Atemwege: Bronchiolitis und (Broncho-) Pneumonie [3] . Das RS-Virus kommt in 2 Subtypen (A und B mit mehreren Untergruppen) vor, von denen jeweils 1 wä hrend einer Saison (Oktober-Mä rz) dominiert [9] .

Risikofaktoren fü r schwere Verlä ufe (Hospitalisierung, Intensivtherapiestation, O 2 -Gabe, Beatmung) sind: Alter < 6 Wochen, Zustand nach Frü hgeburt, Herzvitium, Immundefekt und bronchopulmonale Dysplasie [15] . Mit Einfü hrung der Ribavirinaerosolinhalation als kausale Therapie sowie Fortschritten in der pädiatrischen Intensivmedizin sind lebensbedrohliche und letale Verlä ufe bei RSV-Infektionen in den letzten Jahren sehr selten geworden [5, 15] .

Wir berichten im folgenden ü ber eine auffallende Hä ufung schwerster RS-Virus-Pneumonien mit konsekutivem ARDS im Winterhalbjahr 1994/1995 in unserer Klinik und den Verlauf bei den betroffenen Patienten -nach der vergeblichen Anwendung "ü blicher" Behandlungsmethoden -wä hrend der Anwendung alternativer Therapieverfahren [NO-Inhalation, Hochfrequenzoszillationsbeatmung (HFOV), extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO)].

Im Zeitraum von Juli 1994 bis Mä rz 1995 wurden 10 Patienten mit drohendem Lungenversagen infolge schwerer RS-Virus-Pneumonie in unsere Klinik verlegt, alle ü berwiesen von anderen Kinderkliniken nach Versagen konventioneller Therapiemaßnahmen. Vier Kinder erkrankten noch wä hrend des postpartalen stationä ren Aufenthalts, auch diese waren bei Beginn der RS-Virus-Infektion extubiert und spontan atmend. Die Diagnose RSV-Infektion wurde durch einen positiven qualitativen Antigennachweis im Nasen-oder Rachenabstrich gesichert (Schnelltest Directigen R RSV; Becton Dickinson). Bei 2 Kindern wurde eine bakterielle Superinfektion (Klebsiellen bzw. gramnegative Stä bchen im Trachealsekret) nachgewiesen. Der ARDS-Schweregrad wurde entsprechend dem Score-System von Murray et al. [14] eingeschä tzt. [20] , verwendet wurden die Gerä te Stephan 300 (Stephan/ Gackenbach) und Sensormedics 3100 A (SensorMedics BV, Bilthoven/NL). Fü hrte auch diese nicht zu einer Besserung, wurde die HFOV mit NO kombiniert. Indikationen fü r die ECMO waren -nach Scheitern aller vorangegangenen Therapieverfahren einschließlich dem Versuch der Ventilation in Bauchlage -eine akute Hypoxie (paO 2 < 50 mm Hg fü r > 2 h bzw. paO 2 < 60 mm Hg fü r > 6 h) oder eine fehlende Besserungstendenz nach mindestens sieben Tagen Maximalbeatmung [8] . Bevorzugte ECMO-Technik war das venovenö se Verfahren unter Verwendung einer Doppellumenkanü le [10] .

Alle alternativen Therapieverfahren (NO, HFOV, ECMO) wurden so lange angewandt, bis eine konventionelle Beatmung mit Atemwegsmitteldrü cken < 15 cm H 2 O und einem FiO 2 < 0,6 wieder mö glich war.

Die Therapie der Grundkrankheit wurde im wesentlichen unverä ndert fortgesetzt. Die antibiotische Behandlung bestand -bei zumindest initial meist fehlendem Keimnachweis -aus einer Dreier-Kombination (Vancomycin, Azlocillin, Gentamycin), ergä nzend wurden 1 malig Immunglobuline substituiert (falls in der verlegenden Klinik noch nicht gegeben). Angestrebt wurde ein Hb-Wert von 15 g/dl, hierzu wurde -meist mehrfach -Erythrozytenkonzentrat gegeben.

Sedierung 

We report on a strikingly frequent referral of former preterm babies with respiratory syncytial virus (RSV) infection and subsequent ARDS in our hospital during the winter 1994/95 with regard to the clinical course under application of alternative treatment modalities. Treatment modalities like inhalational ribavirin, use of bronchodilators and instillation of surfactant had been tried without success. All children (age: 1-43 months) were ventilated for 6.6 (1-17) days with FiO 2 = 1.0 and a mean airway pressure of 16.4 (10-24) cm H 2 O. Mean arterial blood gases were 49 (paO 2 ) and 41 (pCO 2 ) mm Hg, the OI was 33.4. By inhalational NO in combination with IPPV or HFOV 4 patients could be stabilized, in the other 6 ECMO became necessary. Two of them died in spite of several weeks on ECMO; 8 children survived and could be discharged home after a mean hospital stay of 3 months. Even in very severe cases of RSV infection treatment modalities like NO, HFOV and ECMO can be used successfully. The use of these treatment modalities must be considered before the lung damage is irreversible; in those cases a pre-existing BPD is no contraindication even for extracorporeal lung support.

Respiratory syncytial virus (RSV) -ARDS -Inhaled nitric oxide (NO) -High frequency oscillatory ventilation (HFOV) -Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) [10] . Nach 4-bis 14 tägiger ECMO-Therapie konnte bei 4 von 6 Patienten erfolgreich dekanüliert werden, diese Patienten ü berlebten. Zwei Kinder starben trotz 3-bzw. 6 wö chiger ECMO-Therapie infolge fehlender Erholung der Lungenfunktion, 1 von ihnen erlitt unter ECMO einen hä morrhagischen Hirninfarkt (einzige zerebrale Komplikation aller 6 ECMO-Patienten). Die Gesamtletalitä t lag in unserem Kollektiv somit bei 20 %. Die ü berlebenden Kinder konnten alle extubiert und nach einem im Mittel 3 monatigen Krankenhausaufenthalt nach Hause entlassen werden. Zwei Kinder benö tigten infolge einer BPD Sauerstoff auch nach der Klinikentlassung, das neurologische Follow-up (Alter der Kinder zum Untersuchungszeitpunkt 1,0-4,5 Jahre, 6-16 Monate nach Erkrankungsbeginn) ergab bei allen Kindern eine leichte bis mä ßige Entwicklungsretardierung in dem Ausmaß, wie sie auch schon vor der RS-Virus-Erkrankung bestanden hatte.

Saisonale Unterschiede in der Häufigkeit und Schwere von RS-Virus-Infektionen sind bekannt [9, 11, 15] .

Wurden vor 5-10 Jahren bei hospitalisierten Risikokindern noch Letalitä tsraten zwischen 20 und 30 % angegeben [11] , verzeichnet eine neuere Arbeit [15] auch in einem Hochrisikokollektiv nur noch eine Sterblichkeit von 3,5 % (bei Kindern mit pulmonaler Vorerkrankung). Diese deutlich verbesserte Prognose ist einerseits auf die in den letzten Jahren erzielten Fortschritte im Bereich der pä diatrischen Intensivmedizin zurü ckzufü hren, andererseits auch auf die Einfü hrung der Ribavirininhalation als kausale Therapie der RS-Virus-Infektion bei Risikokindern [17] . In etlichen Fä llen hat allerdings die Ribavirintherapie nur einen begrenzten oder keinen Effekt [3, 11] . Von uns wurde -nach meist schon lä ngerem Krankheitsverlauf und Ausbildung eines ARDS -Ribavirin nicht mehr eingesetzt, in den verlegenden Kliniken nur in 40 % der Fä lle: Von diesen wurde in keinem Fall ü ber eine auch nur kurzfristige Besserung berichtet. Darü ber, ob die anderen 6 Kinder, fü r die Ribavirin oder die Apparatur zur Anwendung des Medikaments bei Beatmungspatienten nicht zur Verfü gung standen, von dessen Einsatz profitiert hä tten, ist keine Aussage mehr mö glich.

Auch andere Therapiemaßnahmen (Kortikosteroide, Bronchodilatatoren, Antibiotika, Immunglobuline), die bei schweren RS-Virus-Pneumonien ü blicherweise [11] wie bei unseren Patienten (Tabelle 2) -zum Einsatz kommen, kö nnen schwerste Verlaufsformen nicht sicher verhindern. Bronchodilatatoren Abb. 1. Krankheitsverlauf bei 10 Patienten mit RSV-Pneumonie unter alternativen Therapieverfahren wurden -in den verlegenden Institutionen -in 50 % der Fä lle eingesetzt, nach Ü bernahme von uns nur noch bei 2 Kindern: Die mö gliche obstruktive Komponente einer RSV-Infektion stand bei unseren Patienten nicht im Vordergrund, ersichtlich auch an den teilweise sehr niedrigen pCO 2 -Werten. Ob Surfactantapplikationen, wie vorgeschlagen [12] , beim pä diatrischen ARDS hilfreich sind, werden erst weitere Beobachtungen zeigen: Bei 3 unserer Patienten hatte die -mehrfache -Surfactantinstillation allenfalls einen passageren positiven Effekt.

Obwohl bei schwerer RSV-Infektion mö glicherweise hilfreiche Therapieverfahren nicht in allen Fä llen zur Anwendung kamen, ließ sich -in unserem kleinen Kollektiv -anhand der beiden verstorbenen Kinder keine Maßnahme und kein Medikament evaluieren, die letale Verlä ufe verhindern kö nnten; auch eine prognostische Aussage anhand der Patientenvorgeschichte und des Krankheitsverlaufs vor Verlegung war nicht mö glich.

Mit steigender Ü berlebensrate sehr kleiner Frü hgeborener wird die Zahl von Kindern mit chronischen pulmonalen Erkrankungen noch zunehmen; diese haben ein sehr hohes Risiko fü r Virusinfektionen der unteren Atemwege [5] : 50 % dieser Kinder mü ssen in den ersten beiden Lebensjahren deshalb rehospitalisiert werden. Eine monatliche prophylaktische Gabe von mit RSV-Antikö rpern angereichertem Immunglobulin an Hochrisikokinder (ehemalige FG mit und ohne BPD) zeigte nur eine begrenzte Schutzwirkung [6] . So wird man auch in Zukunft immer wieder Kinder mit lebensbedrohlichen RS-Virus-Infektionen und nachfolgendem ARDS therapieren mü ssen, fü r welche konventionelle Beatmungs-und Behandlungsmethoden nicht ausreichen. Dabei ist einschrä nkend festzustellen, daß die Behandlung der schweren RSV-Infektion und die Beatmungsstrategie beim ARDS in verschiedenen Institutionen unterschiedlich durchgefü hrt werden. Auch bei Durchsicht der Krankenakten der verlegenden Kliniken ließ sich nicht sagen, ob durch den frü heren Einsatz einer modifizierten Respiratortherapie (z. B. PEEP-Erhö hung, IRV-Anwendung, Ventilation in Bauchlage) das schwere Lungenversagen, das zur Verlegung in unsere Klinik fü hrte, hä tte verhindert werden kö nnen. Positiv ist zu vermerken, daß exzessive Beatmungsspitzendrü cke und zu hohe Atemzugvolumina (Gefahr der baro-und volutraumatischen Lungenschä digung) meist vermieden wurden ( Tabelle 3) .

Die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO), seit 1975 erfolgreich bei PPHN-assoziierten Erkrankungen des Neugeborenen eingesetzt, wird seit den frü hen 80er Jahren auch beim schweren Lungenversagen des Kindes angewandt. Steinhorn u. Green [18] Durch HFOV kann -ebenso wie bei der PPHN im Neugeborenenalter -beim kindlichen Lungenversagen eine ausreichende Oxygenierung auch nach dem Scheitern einer konventionellen Beatmung erreicht werden [2, 20] . Gutierrez et al. [7] berichteten ü ber 4 erfolgreich mit HFOV behandelte Sä uglinge mit RSV-Infektion. Trotzdem muß auch bei der HFOV mit Therapieversagern gerechnet werden: Arnold et al. [3] berichteten ü ber eine Mortalitä t von 40 % (ohne ECMO-backup): bei unseren Patienten zeigte nur 1 von 8 eine dauerhafte Verbesserung seiner respiratorischen Situation unter HFOV, 4 weitere besserten sich immerhin vorü bergehend.

Eine weitere Mö glichkeit bei der Behandlung des kindlichen Lungenversagens stellt die Kombination von HFOV mit NO dar: Die Vorteile beider Therapieverfahren (Rekrutierung und Beibehaltung eines optimalen Lungenvolumens unter Vermeidung hoher Beatmungsspitzendrü cke bei gleichzeitiger Senkung des pulmonalen Widerstands und damit besserer alveolä rer Durchblutung) kö nnen gleichzeitig genutzt werden. Dies wurde in 1 Fall (ehemaliges Frü hgeborenes der 28. SSW mit RSV-Pneumonie) schon beschrieben [19] und fü hrte auch bei 1 unserer Patienten zu einer dauerhaften Besserung. Durch den Einsatz von NO oder/und HFOV kann bei schwer verlaufenden RSV-Infektionen -wie bei anderen Formen des kindlichen Lungenversagens -eine ECMO-Therapie manchmal vermieden werden. Ob zuerst die NO-Inhalation oder die Oszillationsbeatmung zur Anwendung kommen sollte, lä ßt sich nach dem gegenwä rtigen Wissensstand nicht eindeutig beantworten: Die Anwendung der HFOV beinhaltet mehrere Risiken [4] ; die NO-Applikation verlä uft -wie auch bei un-seren Patienten -zwar meist kompli-

Acute effects of inhaled nitric oxide in children with severe hypoxemic respiratory failure

Prospective, randomized comparison of high-frequency oscillatory ventilation and conventional mechanical ventilation in pediatric respiratory failure

Zur Epidemiologie und Therapie der RS-Virusinfektion

High frequency ventilation

Respiratory syncytial virus infection in children with bronchopulmonary dysplasia

Die Rolle des Respiratory-Syncytial-Virus-Immunglobulins (RSVIG) in der Prä vention von RS-Virusinfektionen bei Hochrisikokindern

Successful high-frequency oscillatory ventilation in small infants with respiratory syncytial virus infection. 11 th Conference on high-frequency ventilation of infants

Respiratory syncytial virus puzzle: clinical features, pathophysiology, treatment, and prevention

Extrakorporale Membranoxygenierung mit venovenö ser Doppel-Lumen-Kanü len-Technik

Respiratory syncytial virus infection in children

Surfactantbehandlung des respiratorischen Versagens im Kindesalter jenseits der Neugeborenenperiode

Die Behandlung der persistierenden pulmonalen Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) durch Stickoxidinhalation (NO)

An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome

Improved outcome of respiratory syncytial virus infection in a high-risk hospitalized population of Canadian children

Pediatric ECMO Registry of the Extracorporeal Life Support Organization (ELSO)

A controlled trial of aerosolized ribavirin in infants receiving mechanical ventilation for severe respiratory syncytial virus infection

Use of extracorporeal membrane oxygenation in the treatment of respiratory syncytial virus bronchiolitis: The national experience, 1983 to 1988

Treatment of respiratory failure in an infant with bronchopulmonary dysplasia infected with respiratory syncytial virus using inhaled nitric oxide and high frequency ventilation

Hochfrequenzoszillationsbeatmung bei Sä uglingen mit schwersten Atemstö rungen: Mö glichkeiten

kationslos [1] , jedoch bildet sich häufig eine Tage bis Wochen bestehende NO-Abhä ngigkeit der Patienten aus, ü ber deren mö gliche Gefä hrdung durch langdauernde NO-Anwendung noch zu wenig bekannt ist [13] .Unserer Ansicht nach haben alle alternativen Therapieverfahren (HFOV, NO, ECMO) ihre Berechtigung bei der Behandlung des schweren kindlichen Lungenversagens. Wann welche Therpaie zum Einsatz kommen sollte, ist je nach dem klinischen Zustand des Patienten zu entscheiden; bei nicht akuter Hypoxie kann aber mit dem Einsatz von ECMO etwa 1 Woche lang abgewartet werden, ob nicht mit anderen Maßnahmen eine Besserung eintritt [8] . Dann aber sollte -vor dem Eintritt einer irreversiblen Lungenschädigung -ü ber eine Verlegung in ein ECMO-Zentrum entschieden werden: Die beiden Todesfä lle in unserem Kollektiv mit RSV-Pneumonie traten bei den Kindern auf, die erst nach 14-bzw. 17 tä giger Vorbeatmungszeit zu uns verlegt worden waren.Kinder mit schwerer RSV-Infektion und nachfolgendem ARDS unterscheiden sich von anderen ARDS-Patienten, fü r welche konventionelle Beatmungs-und Behandlungsmethoden nicht mehr ausreichen, durch jü ngeres Alter bei Erkrankungsbeginn, hä ufig Zustand nach Frü hgeburt mit postpartaler Respiratortherapie sowie eine insgesamt bessere Ü berlebensrate [1] . Eine vorbestehende BPD stellt keine Kontraindikation fü r den Einsatz von HFOV, NO und ECMO dar, wie unsere Ergebnisse und Berichte in der Literatur [1, 16, 18, 19] belegen (allerdings ist mit langwierigen Verläufen und einem mehrwö chigem bis evtl. mehrmonatigem Klinikaufent-halt zu rechnen). Ob bei beatmungspflichtigen Kindern mit RSV-Pneumonie ein frü herer Einsatz von NO und/oder HFOV zu einer weiteren Senkung der Letalität fü hrt, mü ssen weitere Beobachtungen zeigen.