key: cord-0006066-j8txm091 authors: Dierich, M.; Fuehner, T.; Welte, T.; Simon, A.; Gottlieb, J. title: Lungentransplantation: Indikationen, Langzeitergebnisse und die besondere Bedeutung der Nachsorge date: 2009-04-17 journal: Internist (Berl) DOI: 10.1007/s00108-008-2271-0 sha: 726224baa0420b1d1ec47ebe4c786af25de8dca7 doc_id: 6066 cord_uid: j8txm091 Lung transplantation has been established as an appropriate ultimate treatment strategy in end-stage lung disease, when all conventional therapeutic options have been exhausted. A successful transplantation should result in an improved quality of life as well as an increase in life-expectancy for certain diseases (cystic fibrosis, pulmonary fibrosis and pulmonary hypertension). There is still a critical need regarding the number of available donor organs. Presently, one out of six patients dies on the waiting list. In order to identify suitable candidates for transplantation a number of criteria require consideration. These include the exact etiology of the pulmonary or cardiac disease, but also patient age, physical mobility, nutritional and muscular status as well as a comprehensive assessment to exclude significant extra-pulmonary co-morbidities. Complications arising after transplantation occur because of general perioperative risks, but also as a result of specific issues such as acute or chronic graft rejection, airway stenoses, infections of the newly immunosuppressed patient as well as a complete spectrum of secondary extra-pulmonary conditions. Comprehensive follow-up care in lung transplantation patients remains a vital issue. Analyses have shown a relevant improvement in long-term outcome, when follow-up care is delivered in cooperation with an established large volume transplant centre. Der Anteil an Doppel-gegenüber Einzellungentransplantationen ist seit 1994 gestiegen: 2006 wurden zwei Drittel der Lungentransplantationen bilateral durchgeführt. Herz-Lungen-Transplantationen erfolgen 10-mal seltener. Zwei Drittel der Eingriffe werden in Zentren mit einer Frequenz von mehr als 30 Operationen pro Jahr vorgenommen [15] . Emphysem, Lungenfibrose und zystische Fibrose sind die häufigsten Indikationen für eine Lungentransplantation (. Abb. 1). Während die idiopathische Lungenfibrose im Zeitraum von 2000-2006 auf ein Viertel der Transplantationen zunahm, fiel der Anteil des Emphysems auf ein Drittel. Deutlicher ist der Rückgang bei der pulmonal-arteriellen Hypertonie von 12% (1990) auf 2% (2006) als Folge der verbesserten Pharmakotherapie. Die Überlebensrate nach Transplantation muss dem natürlichen Verlauf der Erkrankung gegenüber gestellt werden. Prospektive, randomisierte, kontrollierte Studien zur Frage des Überlebensvorteils liegen bislang nicht vor. Retrospektive Analysen weisen auf einen Vorteil bei zystischer Fibrose, pulmonaler Hypertonie und idiopathischer Lungenfibrose hin [3] . Für das Emphysem besteht nur für ein Drittel der Empfänger ein Zugewinn von mehr als einem Jahr [34] . Lebensqualität stellt für den Patienten das entscheidende Argument für den Entschluss zur Transplantation dar. In Deutschland wird nur bei etwa 20% der Multi-Organspender eine Lungenentnahme durchgeführt [5] . Die Kriterien des idealen Spenders (Alter <55 Jahre, Beatmung <48 h, normales Röntgenbild, <20 Packungsjahre, bronchoskopisch kein putrides Sekret, pO 2 /F i O 2 >300 mm-Hg) werden häufig nicht erfüllt. Durch Erweiterung der Spenderkriterien kann die Verfügbarkeit auf über 40% ohne Verschlechterung der Ergebnisse gesteigert werden [4] . Die Lebendspende bietet eine weitere Möglichkeit zur Erhöhung des Organangebots, wird bislang aber nur in den USA und Japan genutzt. Dabei werden jeweils der rechte und linke Lungenflügel oder je ein Lungenlappen von 2 Lebendspendern verpflanzt. Das Verfahren kommt nur für Empfänger kleiner Statur in Frage. Die Ergebnisse sind mit denen der Organspende Verstorbener vergleichbar. Die Risiken für die Spender besteht in einer Mortalität von 1%, einer Komplikationsrate von 20% und einem Lungenfunktionsverlust von 15% [29] . In Deutschland wurde die Lebendspende aufgrund dieser Risiken bisher nicht angewandt. Die Lungentransplantation ist eine Option für unter 60-jährige Patienten, deren körperliche Belastbarkeit, Lungenfunktion und Lebensqualität eingeschränkt sind und deren prognostizierte 5-Jahres-Überlebensrate unter 50% liegt. Dabei Zusammenfassung Die Lungentransplantation ist bei weit fortgeschrittenen Lungenerkrankungen nach Ausschöpfung aller Therapiemöglichkeiten eine Therapieoption, welche die Lebensqualität und -bei bestimmten Indikationen (zystische Fibrose, Lungenfibrose, pulmonal arterielle Hypertonie) -Lebenserwartung verbessert. Die Anzahl verfügbarer Spenderorgane ist so gering, dass jeder 6. Patient auf der Warteliste verstirbt. Bei der Auswahl geeigneter Kandidaten sind neben der ursächlichen Lungen-oder Herz-Lungenerkrankung, das Alter, vorhandene Mobilität, Ernährungs-und Muskelstatus und extrapulmonale Begleiterkrankungen entscheidende Kri-terien. Postoperative Komplikationen können durch die Operation bedingt, durch eine Transplantatabstoßung (akut oder chronisch), Atemwegskomplikationen, Infektionen und extrapulmonale Folgeerkrankungen auftreten. Die Nachsorge erfolgt immer in Kooperation mit dem Transplantationszentrum und hat in großen Zentren zu einer spürbaren Verbesserung der Langzeitergebnisse geführt. Lungentransplantation · Herz-Lungen-Transplantation · Organallokation · Nachsorge Lung transplantation. Indications, long-term results and special impact of follow-up care Abstract Lung transplantation has been established as an appropriate ultimate treatment strategy in end-stage lung disease, when all conventional therapeutic options have been exhausted. A successful transplantation should result in an improved quality of life as well as an increase in life-expectancy for certain diseases (cystic fibrosis, pulmonary fibrosis and pulmonary hypertension). There is still a critical need regarding the number of available donor organs. Presently, one out of six patients dies on the waiting list. In order to identify suitable candidates for transplantation a number of criteria require consideration. These include the exact etiology of the pulmonary or cardiac disease, but also patient age, physical mobility, nutritional and muscular status as well as a comprehensive assessment to exclude significant ex-tra-pulmonary co-morbidities. Complications arising after transplantation occur because of general perioperative risks, but also as a result of specific issues such as acute or chronic graft rejection, airway stenoses, infections of the newly immunosuppressed patient as well as a complete spectrum of secondary extrapulmonary conditions. Comprehensive follow-up care in lung transplantation patients remains a vital issue. Analyses have shown a relevant improvement in long-term outcome, when follow-up care is delivered in cooperation with an established large volume transplant centre. Lung transplantations · Heart and lung transplantation · Organ allocation · Follow-up care wurde das System der Allokation nach Wartezeit Mitte 2005 verlassen. Organe werden dort nach dem "lung allocation score", der den wahrscheinlichen Nutzen der Lungentransplantation als Differenz aus Überlebenswahrscheinlichkeit nach Lungentransplantation und dem wahrscheinliche Überleben auf der Warteliste individuell vorhersagt, vergeben. Die Berechnung basiert auf Daten aus den Jahren 1998/99 des amerikanischen UNOS-(United Network for Organ Sharing) Registers [6] . Das System hat dazu geführt, dass Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose gegenüber Emphysempatienten bei der Organvergabe bevorzugt werden [18] . Infektionen stellen mit 27% die Haupttodesursache nach Lungentransplantation dar [15] . In den ersten 6 Monaten führen bronchopulmonale Infekte häufig zur stationären Aufnahme. Die Immunsuppression, ein verminderter Hustenreflex und die reduzierte mukoziliäre Clearance wirken infektfördernd. Die Symptome sind oft atypisch: fulminante Krankheitsverläufe können afebril ohne Husten auftreten [17] . Auslöser nosokomialer Infektionen sind vor allem Staph. aureus und gramnegative Erreger. Aspergillen weisen ein Spektrum von der asymptomatischen, harmlosen Kolonisation der Atemwege bis hin zur invasiven bronchopulmonalen Aspergillose und dem prognostisch äußerst ungünstigen septischen Verlauf mit Befall des ZNS auf. Die Aspergillose der Anastomose stellt eine ernste Komplikation dar: neben einer Dehiszenz droht die Ausbreitung in das Mediastinum, die Pleura und die umgebenden Gefäße mit Gefäßarrosion, nicht beherrschbarer Blutung und Sepsis. Prophylaxe und Therapie lokaler, invasiver und disseminierter Pilzinfektionen konnten durch Einführung neuer Antimykotika (Azole, Echinocandine) deutlich verbessert werden. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonien und Nokardieninfektionen sind unter Dauerprophylaxe mit Cotrimoxazol selten. Virusinfektionen werden vor allem durch Cytomegalieviren (CMV) verursacht. Die Konstellation eines CMV-antikörperpositiven Spenders und eines antikörpernegativen Empfängers birgt das größte Infektionsrisiko in sich. Eine Prophylaxe mit Valganciclovir in den ersten 3 Monate ist teuer, kann aber die Anzahl der potenziell letal verlaufenden Infektionen signifikant senken [33] . Ganciclovirresistente Stämme treten durch wiederholte Exposition in bis zu 15% auf. Ambulant erworbene Virusinfekte (Influenza, Parainfluenza, RS-Virus, humanes Metapneumovirus) können schwere Verläufe bis zum respiratorischen Versagen verursachen und erhöhen das Risiko einer späteren Organdysfunktion [16, 28] . Der Impferfolg ist unter Immunsuppression reduziert, Lebendimpfungen sind kontraindiziert. Impfungen sollten in den ersten 6 Monaten vermieden werden. Die jährliche Influenzaimpfung ist auch für im Haushalt lebende Angehörige obligat. Die im ersten Jahr häufige akute Abstoßung verläuft selten lebensbedrohlich. Unspezifische Symptome wie Husten, subfebrile Temperaturen, Luftnot, Hypoxämie, Pleuraerguss, interstitielle Infiltrate oder ein Abfall der Lungenfunktion können auftreten. Histologisch besteht eine lymphozytäre Infiltration der terminalen Bronchioli und begleitender Gefäße (. Abb. 3) . Eine internationale Klassifikation ist etabliert [32] . Die akute Abstoßung ist nach einem Steroidpuls (Methylprednisolon 15 mg/kgKG/Tag für 3 Tage) meist vollständig reversibel. Vom 2. Jahr an stellen das Bronchiolitisobliterans-Syndrom (BOS, . Tab. 4) als Korrelat einer chronischen Transplantatdysfunktion und nicht-CMV-assoziierte Infektionen die Haupttodesursachen im Langzeitverlauf dar. Trigger des BOS, das als progrediente obstruktive Ventilationsstörung imponiert, scheinen wiederholte akute Abstoßungen, virale Infekte, mangelhafte Therapieadhärenz, Aspiration sowie ein gastroösophagealer Reflux zu sein. Jeder 2. Empfänger ist 5 Jahre nach Transplantation von einem BOS betroffen. Histologisch imponiert eine Obliteration der Bronchiolen (. Abb. 4) . Sind mögliche Auslöser behandelt, erzielt die Langzeittherapie mit Azithromy-cin (250 mg/Tag an 3 Tagen/pro Woche) bei einem Drittel der Behandelten eine moderate Verbesserung der Lungenfunktion. Die Erfolgsrate liegt bei ausgeprägter Neutrophilie in der bronchoalveolären Lavage höher [12] . Ein adjuvantes Verfahren ist die Photopheresebehandlung mit einem T-Zell-modulatorischen Effekt [35, 21] . Kriterien zur Auswahl geeigneter Kandidaten stellen vorhandene Mobilität, bisherige Therapieadhärenz, Alter bei Diagnose des BOS und relevante Begleiterkrankungen (z. B. Niereninsuffizienz, Überoder Untergewicht, Immobilität) dar. Vor allem die Proliferationssignalinhibitoren Sirolimus und Everolimus besitzen bei 5% der Transplantierten eine pulmonale Toxizität. Diese kann sich in Form von pulmonalen Infiltraten, Pleuraergüssen und schweren Wundheilungsstörungen der Anastomosen manifestieren. In den ersten 6 Monaten tritt bei älteren Empfängern unter der Immunsuppression häufig eine Divertikulitis mit Perforationsgefahr auf. Bei zystischer Fibrose ist frühpostoperativ das distale intestinale Obstruktionssyndrom (DIOS) häufig, welches sich klinisch als Subileus oder Ileus äußert. In einer retrospektiven Analyse hatten 20% der Empfänger mit zystischer Fibrose eine oder mehrere DIOS-Episoden, die Hälfte davon frühpostoperativ [9] . Ursachen für das DIOS auf Intensivstation sind eine negative Flüssigkeitsbilanz zur Vermeidung des Reperfusionsödems, Opiatanalgesie, intestinale Minderperfusion und Infektionen. Bewährt hat sich aus unserer Sicht die enterale Gabe eines hyperosmolaren, wasserlöslichen Kontrastmit-tels (50-100 ml Gastrografin®), ggf. kombiniert mit einer enteralen Darmspülung (Golitely®, KleanPrep®), der Dekompression des Darms und Einläufen. Ultima ratio ist die operative Therapie bei manifestem Ileus (. Abb. 6). Prophylaktisch erfolgen Kontrollen der Stuhlfrequenz, eine ausreichende Hydratation, die Reduktion von Opiaten und die Gabe von Acetylcystein und Quellmitten wie Movicol. Magenentleerungsstörungen als Folge einer Vagusläsion sind häufig und beeinflussen die Resorption der Immunsuppressiva. In diesem Fall werden Metoclopramid und Erythromycin, letztgenanntes in niedriger Dosierung (3×50 mg/Tag), als Dauertherapie erforderlich. Der gastroösophageale Reflux bedarf als möglicher Trigger des Bronchiolitis-obliterans-Syndroms einer Protonenpumpenhemmergabe mit entsprechender Schlafhygiene (Oberkörperhochlagerung, Vermeiden von Spätmahlzeiten). Zytopenien sind Folge einer medikamentös-toxischen Myelosuppression. Mögliche Auslöser können Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, Ganciclovir, Valganciclovir, Voriconazol, Cotrimoxazol, Protonenpumpen-und Proliferationsignalinhibitoren sein. Diese Pharmaka werdenmit Ausnahme der obligaten Immunsuppressiva -im Falle einer Zytopenie reduziert oder abgesetzt. Eine wichtige Differenzialdiagnose der Leukopenie ist die akute CMV-Infektion. Thrombotische Mikroangiopathien, bei Nierenbeteiligung als hämolytischurämisches Syndrom, bei systemischer oder ZNS-Beteiligung als thrombotischthrombozytopenische Purpura, treten im ersten Jahr nach Transplantation häufiger unter der Kombination aus Calcineurininhibitor und Proliferationssignalinhibitor auf [14] . Typisch ist eine hämolytische Anämie mit Thrombozytopenie. Fragmentozyten und nicht nachweisbares Haptoglobin sind suggestiv. Bei akutem Nierenversagen, schweren neurologischen Symptomen und anhaltender Hämolyse erfolgt eine Plasmapherese mit Ersatz von Sirolimus oder Everolimus durch Zellzyklusinhibitoren oder einem Wechsel des Calcineurininhibitors. Milde Formern sprechen auf Glukokortikoide an. 37% der Patienten weisen eine Hypogammaglobulinämie auf (IgG <4g/l) [11] . Im Falle rezidivierender Infektionen werden die Zellzyklusinhibitoren reduziert oder abgesetzt. Calcineurininhibitoren können zu Tremor, Kopfschmerzen und Parästhesien führen. Bei der CNI-assoziierten posterioren Leukenzephalopathie treten Verwirrung, Koma, Krampfanfälle, kortikale Blindheit und Lähmungen auf. Zur Differenzialdiagnose (ZNS-Infektionen) ist die kraniale Magnetresonanztomographie ge-eignet, die in der T2-gewichteten Aufnahme verstärkte Signale vor allem der Okzipitalregion zeigt. Therapie der Wahl ist die Dosisreduktion der CNI. Ein Wechsel des CNI bleibt sowohl auf die Leukenzephalopathie wie auch auf die im Verlauf auftretenden peripheren Neuropathien ohne Effekt. Nach Lungentransplantation besteht die Indikation zur Anschlussrehabilitation. Präoperative Konstitution, Muskelstatus [26] , Transplantatfunktion, Komplikati-Abb. 6 7 Abdomenübersichtsaufnahme bei distalem intestinalem Obstruktionssyndrom nach Transplantation bei zystischer Fibrose Abb. 5 8 a Hochgradige Stenose des linken Unter-und Oberlappenbronchus. b Unterlappenbronchusstent in situ. c Rezidivstenose: Granulationsgewebe infiltriert die Stentmaschen Survival after lung transplantation of cystic fibrosis patients infected with Burkholderia cepacia complex Colon perforation after lung transplantation Assessment of survival benefit after lung transplantation by patient diagnosis Strategies to optimize the use of currently available lung donors Development of the new lung allocation system in the United States Abnormal skeletal muscle oxidative capacity after lung transplantation by 31P-MRS Timing of lung transplantation for patients with fibrotic lung diseases GI complications after lung transplantation in patients with cystic fibrosis Psychological response and quality of life after transplantation: A comparison between heart, lung, liver and kidney recipients Hypogammaglobulinemia in lung transplant recipients Longterm azithromycin for bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation Long-term health status and quality of life outcomes of lung transplant recipients Thrombotic microangiopathy after lung transplantation Registry of the international society for heart and lung transplantation: A quarter century of thoracic transplantation Respiratory viral infections are a distinct risk for bronchiolitis obliterans syndrome and death Pulmonary complications of solid organ and hematopoietic stem cell transplantation The impact of the lung allocation score on short-term transplantation outcomes: A multicenter study Skeletal muscle dysfunction in lung transplantation Symptom experience after lung transplantation: Impact on quality of life and adherence The immunological effects of extracorporeal photopheresis unraveled: Induction of tolerogenic dendritic cells in vitro and regulatory T cells in vivo Maximal exercise capacity and peripheral skeletal muscle function following lung transplantation Symptom experiences of lung transplant recipients: Comparisons across gender, pretransplantation diagnosis, and type of transplantation Predictive 5-year survivorship model of cystic fibrosis Health-related quality of life and symptom frequency before and after lung transplantation Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. A statement of the International guidelines for the selection of lung transplant candidates: Update-a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation Community respiratory viral infection in adult lung transplant recipients Living lobar lung transplantation: Is it a necessary option? Pulmonary Rehabilitation: Joint ACCP/AACVPR Evidence-based clinical practice guidelines Health-related quality of life in lung transplant candidates and recipients Revision of the 1996 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of lung rejection Prevention of posttransplant cytomegalovirus disease and related outcomes with valganciclovir: A systematic review Determinants of the survival benefit of lung transplantation in patients with chronic obstructive pulmonary disease Extracorporeal photopheresis for the treatment of lung allograft rejection Der Preis, der mit 8.000 Euro dotiert ist wird von dem Verband Deutsche Nierenzentren (DN) e.V. ausgeschrieben. Benannt wurde er nach dem Mediziner Dr. med. Bernd Tersteegen, der sich der Verbesserung ambulanter Verfahren in der Nierenersatztherapie gewidmet hat onen, Immunsuppression und potenzielle Risiken im Langzeitverlauf erfordern eine strukturierte Rehabilitation, die in enger Kooperation mit dem Transplantationszentrum durchgeführt wird.Neben der medizinischen Trainingstherapie (Ausdauer-, Intervall-und Krafttraining) werden Atem-und Physiotherapie, Krankengymnastik Eine strukturierte Rehabilitation umfasst eine medizinische Trainingstherapie, Atem-und Physiotherapie, Krankengymnastik, eine psychologische Begleitung und Ernährungsberatung.Neben einer 5-Jahres-Überlebensrate von über 60% in europäischen Zentren besteht der Therapieerfolg auch in einem erheblichen Zugewinn an Lebensqualität für die Patienten. Langzeitverlauf im Vergleich zur Normalbevölkerung ein Leistungsdefizit der Skelettmuskulatur aufgrund einer peripheren Muskeldysfunktion auf [7, 19, 22] . Die Resultate der Transplantationszentren werden jährlich in internationalen (ISHLT; [15] ) oder nationalen Registern (DSO; [5] ) publiziert. Bei Betrachtung der Überlebenszeit wird deutlich, dass es sich bei der Transplantation um keine Heilung, sondern um eine Therapie handelt, die nicht die Lebenserwartung der Normalbevölkerung erzielen kann: so leben weltweit nach 5 Jahren noch 51% der lungentransplantierten Patienten. Europäische Zentren erreichen eine 5-Jahres-Überlebensrate von über 60%. Unabhängig von einer Verlängerung der Überlebenszeit ist für den Patienten aber auch der erhebliche Zugewinn an Lebensqualität von hoher Bedeutung [13, 31, 25]