key: cord-0006069-tv8ynlw3
authors: Wiendl, H.; Neuhaus, O.; Kappos, L.; Hohlfeld, R.
title: Multiple Sklerose Aktuelle Übersicht zu fehlgeschlagenen und abgebrochenen Therapiestudien: Aktuelle Übersicht zu fehlgeschlagenen und abgebrochenen Therapiestudien
date: 2000
journal: Nervenarzt
DOI: 10.1007/s001150050636
sha: 2acd17972be9d8068b9369bd66d6d2f950b2dda0
doc_id: 6069
cord_uid: tv8ynlw3

Recent immunobiological findings together with advances in biotechnology, ameliorations in clinical trial design, and MRI developments have led to a variety of therapeutical approaches in multiple sclerosis (MS). However, in contrast to successfully introduced new treatments, a number of therapeutical failures exist as well: despite impressive data from animal models, convincing concepts, and promising phase I/II studies, some investigated drugs and strategies showed no positive effects in clinical trials, or trials had to be terminated because of unexpected side effects. This article provides an overview of clinical studies that have failed or been abandoned for other reasons. Tumor necrosis factor (TNF) α-antagonists which have led to negative effects in two studies (Lenercept, Infliximab) are discussed in detail. These results raise critical questions concerning the hypothetical pathogenesis of MS lesions and the value of MRI in the assessment of clinically relevant therapeutic drug effects. In addition to a description of the immunobiological background, studies on the immunosuppressive agents linomide, deoxyspergualin, sulfasalazine and cladribine, trials for the cytokines interleukin-10 and TGF-β2, the studies on remyelination by intravenous immunoglobulins (IVIg), oral tolerance, and extracorporeal photopheresis are discussed.

Basierend auf dem wachsenden immunpathogenetischen Verständnis der multiplen Sklerose (MS) entstand mithilfe der modernen Biotechnologie ein wachsendes Arsenal potenzieller Therapeutika, die sich im Sinne einer "Spezifitätspyramide" von genereller Immunsuppression bis hin zur spezifischen Blockierung von T-Zell-Rezeptor -Peptid -MHC-Komplexen ("major histocompatibility complex") erstrecken [1] . Hinzu kommen die bedeutsamen Fortschritte in der Methodik und der Durchführung klinischer Studien bei der MS unter Einbeziehung der Kernspintomographie (MRI) als "Surrogatmarker" zur Beurteilung möglicher Therapieeffekte [2, 3] .

Obwohl bis heute kein einheitlich akzeptiertes Modell zur Ursache der MS existiert, herrscht weitgehend Einigkeit über die Bedeutung hauptsächlich T-zellulär vermittelter inflammatorischer Ereignisse im zentralen Nervensystem, die in den einzelnen Schritten der hypothetischen pathogenetischen Kaskade therapeutisch modifiziert werden können. Allerdings erbrachten trotz rationeller Therapiekonzepte, überzeugender tierexperimenteller Voruntersuchungen oder positiver Erfahrungen bei anderen Autoimmunerkrankungen einige initiierte Studien bei der MS keinen Wirksamkeitsnachweis oder scheiterten an unvorhergesehenen Nebenwirkungen (Tabelle 1). Dieser Artikel gibt eine aktuelle Übersicht über den immunbiologischen Hintergrund, die experimentellen Grundlagen und die klinischen Studien einiger aktueller Medikamente und therapeutischer Strategien, die letztlich nicht erfolgreich waren oder aus anderen Gründen vorzeitig beendet wurden. with advances in biotechnology, ameliorations in clinical trial design, and MRI developments have led to a variety of therapeutical approaches in multiple sclerosis (MS). However, in contrast to successfully introduced new treatments, a number of therapeutical failures exist as well: despite impressive data from animal models, convincing concepts, and promising phase I/II studies, some investigated drugs and strategies showed no positive effects in clinical trials, or trials had to be terminated because of unexpected side effects.This article provides an overview of clinical studies that have failed or been abandoned for other reasons. Tumor necrosis factor (TNF) a-antagonists which have led to negative effects in two studies (Lenercept, Infliximab) are discussed in detail.These results raise critical questions concerning the hypothetical pathogenesis of MS lesions and the value of MRI in the assessment of clinically relevant therapeutic drug effects.In addition to a description of the immunobiological background, studies on the immunosuppressive agents linomide, deoxyspergualin, sulfasalazine and cladribine, trials for the cytokines interleukin-10 and TGF-b2, the studies on remyelination by intravenous immunoglobulins (IVIg), oral tolerance, and extracorporeal photopheresis are discussed.

Multiple sclerosis · TNF a-antagonist · Linomide · Deoxyspergualine · Sulfasalazine · IL-10 · TGF-b2 · IVIg · Oral tolerance · Extracorporeal photopheresis · Cladribine · APL · Altered peptide ligands den. Die meisten Zellen besitzen zumindest einen Subtyp des TNF-Rezeptors, wobei die Stimulationskaskade nach Aktivierung noch nicht vollkommen verstanden ist. Die meisten bekannten biologischen Effekte werden durch die TNFRI-p55 Untereinheit vermittelt, die den Liganden mit einer höheren Affinität bindet als TNFRII-p75. Wichtig ist, dass die Rezeptoren unterschiedliche Signalwege vermitteln können, was z. T. die Pleiotropie und die Abhängigkeit der TNF-Effekte vom zellulären Kontext etc. erklären kann (Abb. 1).

TNF-a wurde in mehreren Untersuchungen als wesentlicher pathogenetischer Faktor bei verschiedenen Modellen der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE) und der MS herausgestellt: TNF-a wurde in entzündlichen ZNS-Läsionen nachgewiesen, ist beteiligt an der pathologischen Gewebsschädigung (Inflammation wie Demyelinisierung) in aktiven Läsionen oder ist in vitro zytotoxisch für Oligodendrozyten [6, 7] . Die Elimination TNF-produzierender Makrophagen, die Antagonisierung mit TNF-Antikörpern,Applikationen verschiedener Medikamente mit Wirkung auf die TNF-a-Produktion (wie z. B. Thalidomid, Pentoxifyllin, Rolipram) oder die Gabe von löslichem TNF-Rezeptor (Lenercept) zeigte an mehreren Tiermodellen deutlich positive Effekte auf Krankheitsverlauf sowie Demyelinisierung [8, 9] Kommentar Die direkte Blockierung des vermuteten "Schlüsselzytokins" TNF-a scheiterte bei der MS in 2 durchgeführten Studien. Im Gegensatz dazu zeigte die Therapie mit dem TNF-Rezeptor-Fusionsprotein bei einer anderen T-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankung, der rheumatoiden Arthritis (RA), dramatische klinische Erfolge [19, 20] Inzwischen existieren auch Hinweise, dass TNF-a im komplexen Netzwerk der Zytokine neben seinen proinflammatorischen Wirkungen auch antiinflammatorisches Potenzial besitzt: in TNF-"knockout"-Tieren entwickelte sich nach Immunisierung mit Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) eine besonders drastische EAE, was für eine protektive Rolle dieses Zytokins spricht [21] . TNF trägt über Signalwirkungen via TNF-Rezeptor p75 (TNFRII) zur Eliminierung inflammatorischer Infiltrate bei, besitzt also in der pathogenetischen Kaskade der MS sowohl das Potenzial zu "On-" wie auch "Off "-Signalen [22] . Eine wichtige Lektion aus den TNF-Studien ist, dass MRI-Effekte und die klinischen Wirkungen merklich auseinander klaffen können.Auch ist die Beurteilung einiger Facetten des Krankheitsprozesses (wie Remyelinisierung, Gliose, neuronaler und axonaler Schaden) mithilfe der Bildgebung nur unzureichend möglich. "Transforming growth factor b2" (TGF-b2)

Der "transforming growth factor b" (TGF-b) ist ein multifunktioneller polypeptidischer Wachstumfaktor, der als Mediator in viele biologische Prozesse involviert ist, die von Inflammation über Entwicklung, Wundheilung oder Tumorgenese reichen. In Säugern existieren 3 Isoformen (TGF-b1, TGF-b2 und TGF-b3), die hochgradig homolog zueinander sind [23] , allerdings -abhängig vom Zelltyp und von Wachstumsbedingungen -im Wirkpotenzial sowie in ihrer biologischen Aktivität differieren. Nahezu alle Zellen exprimieren die 3 Typen von TGF-b-Rezeptoren, wobei eine Signaltransduktion nach Formation eines oligomeren Komplexes, bestehend aus Typ-I-, Typ-II-Rezeptor sowie TGFb, stattfindet. Generell hat TGF-b auf Zellen mesenchymalen Ursprungs stimulatorische Wirkungen, auf Zellen epithelialen oder neuroektodermalen Ursprungs inhibitorische Wirkung.

In einer Reihe von Untersuchungen wurde für TGF-b1 oder TGF-b2 ein inhi- die T-Zell-Proliferation oder führt bei CD4 + -T-Zellen zu einer lang anhaltenden antigenspezifischen Anergie [32] . Im Gegensatz dazu stimuliert Il-10 das B-Zell-Wachstum und die Antikörperproduktion. Die Th 2 -Antwort wird hochreguliert, was für eine zentrale Bedeutung in der Regulation von Th 1 -und Th 2 -Zellen spricht. Die klinische Wirkung wird derzeit bei der rheumatoiden Arthritis (RA), entzündlichen Darmerkrankungen (IBD, "inflammatory bowel disease"), akutem Atemnotsyndrom (ARDS,"adult respiratory distress syndrome"), HIV-Infektion und Psoriasis untersucht.

Bei der EAE zeigte Il-10 in verschiedenen Untersuchungen positive Effekte [33, 34] , wobei hierzu allerdings auch widersprüchliche Befunde existieren [35] . Ein Teilmechanismus der therapeutischen Wirkung von b-Interferon ist möglicherweise die Förderung der Sekretion von Il-10 durch Monozyten [36] . Bei MS-Patienten ist der Serumspiegel von Il-10 niedriger als bei Gesunden [37] .

Eine Phase-I-Studie zur Verträglichkeit von intravenösem Il-10 an Gesunden zeigte nach Einzelinfusionen v. a."zytokintypische" Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Fieber und Myalgien neben transienter Neutrophilie, Monozytose und Lymphopenie. Die Sekretion von TNF-a und Il-1b wurde inhibiert [38] . Bei MS wurde eine Dosiseskalationsstudie mit subkutanem Il-10 durchgeführt, bei der sowohl schubförmige als auch sekundär chronisch-progrediente Formen eingeschlossen waren. Die Studie wurde aus firmeninternen Gründen abgebrochen (Firmenmitteilung).

Linomid ist ein synthetischer Immunmodulator, der in Tiermodellen verschiedener Autoimmunerkrankungen erfolgreich eingesetzt wurde. Seine Wirkung scheint primär über die Beeinflussung der Killerzell-(NK-) und Makrophagenaktivität zu gehen, wobei die Inhibition von IFN-g und TNF-a bedeu-tend scheinen [39] . Es fördert die Proliferationsrate von T-Zellen, erhöht den Anteil der CD45-Rezeptor-positiven-Subpopulation sowie die Il-2-Produktion und wirkt damit einerseits immunstimulatorisch. Zum anderen vermag Linomid in einigen tierexperimentellen Modellen von Autoimmunerkrankungen die Manifestation von Krankheitssymptomen und histopathologischen Veränderungen zu verhindern oder sie nach deren Entwicklung zu bessern (z. B. experimenteller systemischer Lupus erythematodes, autoimmune Myasthenia gravis, autoimmuner insulinabhängiger Diabetes mellitus, experimentelle Virusmyokarditis).

Die Entwicklung der akuten EAE wird durch Linomid bis zu 7 Tage nach Krankheitsinduktion verhindert [40] , ebenso werden spontane und induzierte Schübe bei der chronischen EAE blockiert [41] . Die Verschiebung in der Balance proinflammatorischer vs. antiinflammatorischer Zytokine gilt dabei als ein Hauptmechanismus. 

Die Ergebnisse der Studien mit Linomid machen den wichtigen Gesichtspunkt der speziesspezifischen Nebenwirkungen drastisch deutlich: Obwohl die aus den tierexperimentellen Studien viel versprechende Substanz in den Phase-II-Studien überzeugende Ergebnisse gezeigt und zu enthusiastischen Erwartungen geführt hatte (mit relativ geringer Prävalenz von Nebenwirkungen), scheiterten die Phase-III-Studien an einer speziesspezifischen Nebenwirkung auf das kardiovaskuläre System (gehäufte Rate von Herzinfarkten). Spätere Toxizitätsstudien an Hunden erbrachten ähnliche Ergebnisse, die sich in der EAE nie gezeigt hatten.

Möglicherweise neigen auch gerade MS-Patienten eher zu den durch Linomid induzierten Nebenwirkungen, die zuvor an kleineren Patientenkollektiven nicht entdeckt worden waren. Die Erfahrungen mit Linomid dokumentieren damit auch die Wichtigkeit groß angelegter und gut strukturierter Phase-III-Studien für die Identifizierung seltener Medikamententoxizitäten [43c] .

Sulfasalazin ist ein aus der Rheumatologie lange bekanntes, oral appliziertes Medikament mit bekanntem antiinflammatorischen und immunmodulatorischen Wirkspektrum. Es beeinflusst B-Zell-Proliferation, Immunglobulin-und Leukotriensynthese, Chemotaxis für neutrophile Granulozyten, TNF-a-Freisetzung, die TNF-a-abhängige Mastzellzyototoxizität, vermindert die Synthese proinflammatorischer Lipooxygenaseprodukte und Thromboxan. Es induziert immunsuppressive Prostaglandine, reduziert die Synthese reaktiver Sauerstoffverbindungen, wirkt als Radikalfänger und stabilisiert Lipidmembranen der Zelle [44, 45] .

Die Beeinflussung der Krankheitsaktivität wurde für entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa),rheumatoide Arthritis,Psoriasisarthritis, Spondylosis ancylosans oder Morbus Reiter gezeigt.Auch bei der EAE wurde für Sulfasalazin ein positives Wirkpotenzial nachgewiesen [46, 47] .

Ziel der Studie der "Mayo Clinic Canadian Cooperative Sulfasalazine Study Group" war die Verlangsamung oder Verzögerung der natürlichen MS-Krankheitsprogression durch ein sicheres, nebenwirkungsarmes und oral applizierbares Medikament mit bekanntem antiinflammatorischen und immunmodulierenden Wirkspektrum [48] .

In dieser randomisierten Doppelblindstudie erhielten 199 Patienten (schubförmige, primär und sekundär chronisch-progrediente Form) entweder orales 

Hintergrund 15 -Deoxyspergualin (DSG) ist ein synthetisches Analogon zum antitumoralen Antibiotikum Spergualin. Neben seiner antitumoralen Wirkung hat DSG starke immunsuppressive Eigenschaften und wird als effektive Therapie bei Transplantatabstoßungen benutzt. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht vollkommen klar, jedoch scheint DSG auf 2fache Weise in den Zellzyklus einzugreifen. Zum einen beeinflusst es die Reifung von prä-B-Zellen zu unreifen B-Zellen sowie die Differenzierung von B-Zellen in Antikörper produzierende Plasmazellen und ist somit ein potenter Inhibitor der humoralen Immunantwort. Zum anderen bindet DSG an hsp70 ("Heatshock-Protein" 70), das beim intrazellulären Transport von antigenen Peptiden innerhalb der antigenpräsentierenden Zellen von Bedeutung ist. DSG interferiert damit mit der Peptidbeladung von MHC-Molekülen.

DSG wurde in Einzelfallberichten als besonders wirksam für die MS-Therapie herausgestellt. In einer europäischen Multizenterstudie zeigte sich allerdings kein überzeugender Effekt auf die Krankheitsprogression oder die MRI-Aktivität. Die Substanz hatte allenfalls im ersten Jahr der Behandlung einen geringen Effekt. Die Hauptzielparameter unterschieden sich am Ende der Studie nicht signifikant vom Plazebo [49, 50] .

Die bislang nur in Abstractform präsentierten Ergebnisse verdeutlichen exemplarisch die Problematik neuer "populärer" MS-Medikamente, welche aufgrund von Einzelfallbeobachtungen, aber ohne grundsätzlichen Wirksamkeitsnachweis, unbegründete Hoffnungen bei Patienten wecken. Kontrollierte Studien mit ausreichenden Patientenpopulationen und adäquater Dauer sind unerlässlich als Basis für sinnvolle Therapieempfehlungen.

Cladribin (2-Chlorodeoxyadenosin; 2-CdA) ist ein vorwiegend lymphozytotoxisches Purinnukleosidanalogon, das durch die Adenosindeaminase nicht metabolisiert werden kann. Nach Phosphorylierung in das aktive Triphosphat-Deoxynukleotid (2-CdATP) akkumuliert die Substanz insbesondere in Lymphozyten und Monozyten und führt zur DNA-Schädigung und zum Zelltod [50a] . Aufgrund der dadurch induzierten lang anhaltenden Lymphopenie wurde das Medikament zur Modulation insbesondere T-zellulär vermittelter Autoimmunerkrankungen in Erwägung gezogen.

In einer Studie bei Patienten mit sekundär chronisch-progredienter Verlaufsform führte Cladribin zu einer signifikanten Stabilisierung des Krankheitsverlaufs bei gleichzeitig positiven Effekten auf verschiedene MRI-Parameter [50b, 50c]. Eine multizentrische, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie an 159 Patienten mit primär oder sekundär chronisch-progredienter MS zeigte für keine der 2 verwendeten Dosierungsprotokolle im Beobachtungszeitraum von 12 Monaten einen signifikanten Therapieeffekt (primäre Endpunkte EDSS und NRS). Beide Dosierungen (Gesamtdosis 0,7 mg/kg bzw. 2,1 mg/kg) führten allerdings zu einer anhaltenden Reduktion von Zahl und Volumen Gadolinium anreichernder Läsionen in der T1-Wichtung im MRI [50d] .

Aufgrund vielfältiger Wirkmechanismen modulieren IVIg (humane i.v. applizierte Immunglobuline) hauptsächlich die humorale, jedoch auch die zelluläre Immunantwort [51] . Eine grundsätzlich andersartige Wirkung der Immunglobuline ist die Förderung der Regeneration und Remyelinisierung. Ausgangspunkt waren die zunächst überraschenden Ergebnisse von Rodriguez et al. am Modell der Theiler-Virus-induzierten Enzephalomyelitis bei der SJL-Maus [52] . Als ursächliche Faktoren für diesen Effekt werden "natürliche Antikörper" angenommen, die konservierte Proteine des zellulären Zytoskeletts erkennen. Diese Antikörper machen auch beim Gesunden einen beträchtlichen Anteil des Immunglobulinrepertoires aus.

IVIg bei stabilem Defizit nach Optikusneuritis. Eine erfolgreiche Pilotstudie an 5 Patienten (ohne Kontrollgruppe) mit stabilem Defizit nach Optikusneuritis (SDON), die nicht auf eine Kortikosteroidbehandlung angesprochen hatten, zeigte eine Tendenz zur Visusbesserung durch IVIg [53] . Diese Beobachtung konnte in einer größeren Folgestudie nicht bestätigt werden [54] : Die 50 Patienten, die das vorgegebene Protokoll erfüllten (Optikusneuritis länger als 6 Monate mit stabilem Defizit seit mehr als 1 Monat, mehr als 2 Monate keine Steroidbehandlung mehr), wurden in dieser randomisierten Doppelblindstudie mit 0,4 g/kg IVIg täglich über 5 Tage mit anschließend einer Infusion alle 4 Wochen (insgesamt 8 Infusionen) behandelt. Nach 6 Monaten zeigte die behandelte Gruppe keine Visusverbesserung, sodass die Studie nach der negativen Interimsanalyse im Dezember 1997 abgebrochen wurde.

IVIg bei permanenten neurologischen Defiziten. Mit oder mehr Muskelgruppen (TND=targeted neurological deficit) mit 0,4 g/kg IVIg täglich über 5 Tage, dann mit Einzelinfusionen alle 2 Wochen (insgesamt 11 Infusionen) behandelt [55] . Die Patienten durften die letzten 3 Monate vor Einschluss keine Steroidbehandlung erhalten haben, und das motorische Defizit musste für 4-18 Monate bei der klinischen Untersuchung und der IMS-Testung ("isometric muscle strength") gleich geblieben sein. Der primäre Endpunkt nach 6 Monaten (IMS-Messungen und Abweichungen vom Ausgangsbefund) wurde nicht erreicht, die Studie nach Auswertung von 63 Patienten abgebrochen.

In einer weiteren doppelblinden, plazebokontrollierten Studie zum Remyelinisierungspotenzial von intravenösen Immunglobulinen (IVIg) wurden 10 Patienten mit schubförmiger MS und stabilen klinischen Defiziten mit IVIg (0,4 g/kg Körpergewicht an 5 aufeinander folgenden Tagen) behandelt [55a] . Der primäre Endpunkt war eine Veränderung in der zentralmotorischen Leitungszeit (CMCT), sekundäre Endpunkte waren EDSS, NRS und MMT ("manual muscle testing"). Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in den elektrophysiologischen Messungen vor und 6 Wochen nach der Behandlung.

Das Potenzial der Remyelinisierung im Tiermodell ist nur ein Aspekt in der Vielzahl der Wirkungen von IVIg. Die publizierten Studien reflektieren möglicherweise den vor kurzem veröffentlichten Befund, dass polyklonale Immunglobuline keinen Einfluss auf die Proliferation, Differenzierung oder Migration der Oligodendrozytenvorläuferzellen haben [56] . Der therapeutische Ansatzpunkt der Remyelinisierungsförderung gehört trotzdem zu den wichtigsten Strategien in der zukünftigen Behandlung bestehender neurologischer Defizite bei der MS.Viele spezifische Remyelinisierungsstrategien befinden sich derzeit noch im experimentellen Stadium.

Die systemische Gabe eines Antigens induziert T-Zell-Anergie, Immundeviation oder klonale Deletion. Der Begriff der "oralen Toleranz" bezieht sich auf die Beobachtung, dass die Ingestion eines Antigens eine antigenspezifische Hyporesponsivität bei T-Zellen induziert und die Aktivität inflammatorischer Reaktionen durch "bystander"-Effekte herunterreguliert wird [57] . Da andere exponierte Schleimhäute grundsätzlich ähnliche Eigenschaften besitzen, wird oftmals der Begriff der "mukosalen Toleranz" als Synonym benutzt. Spezifische mukosale lymphatische Zellen induzieren nach Antigenkontakt CD4 + -und CD8 + -regulatorische Zellen (Th 2 , Th 3 oder andere), die wiederum via Sekretion von Il-10, TGF-b und Il-4 zu einer antigenspezifischen Suppression an den Orten der Entzündung führen. Die Effekte sind abhängig von der Dosierung, der Form des Antigens (Peptid oder Protein) sowie der optimalen Darreichungsform (mit oder ohne Adjuvans; oral, nasal, intrabronchial). Bei hohen Antigendosen werden regulatorische Zellen induziert, die bei den antigenspezifischen Zellen eine klonale Anergie auslösen, bei niedrigen Dosen regulatorische Zellen, die die antigenspezifische Antwort unterdrücken.

In einer Reihe von experimentellen Modellsystemen führte die orale Administration vermuteter Autoantigene zur Abschwächung oder Unterdrückung der klinischen Symptome in sowohl krankheitsspezifischer sowie antigenspezifischer Weise (z. B. EAE, experimentelle allergische Uveitis, Myasthenia gravis, kollagen-und adjuvansinduzierte Arthritis, Diabetes bei der NOD-Maus; [57] ). Das Konzept der "bystander"-Suppression wird bei der EAE u. a. durch Experimente belegt, in denen die Toleranzinduktion mit MBP die Entwicklung einer PLP-(Proteolipidprotein-)induzierten Erkrankung verhinderte [58] . Die orale Toleranz wurde bei einer Reihe von Erkrankungen klinisch getestet (RA, Uveitis, juveniler Diabetes).

Ein klinischer Nutzen von oralem Myelin wurde in einer kleinen Phase-II-Vorläuferstudie postuliert, deren Aussagekraft u. a. wegen des Fehlens bildgebender Zusatzuntersuchungen eingeschränkt war [59] . Dieser Effekt konnte in einer nachfolgenden multizentrischen, doppelblinden,plazebokontrollierten Phase-III-Studie (516 Patienten mit schubförmiger MS) nicht bestätigt werden. Die tägliche orale Einnahme von Rinder-MBP ("Myelin basic protein") führte zu einer Reduktion der Schubrate bei den myelinbehandelten Patienten, die Werte unterschieden sich jedoch nicht von der gleichermaßen betroffenen Plazebogruppe. Im MRI konnte ebenfalls kein Effekt dokumentiert werden [60, 61] .

Die bislang nur in Abstractform publizierten Ergebnisse dokumentieren keine signifikant positiven Effekte für orales Rinder-MBP auf den Krankheitsverlauf oder die MRI-Aktivität.Von der applizierten Dosierung erwartete man dabei eher die Induktion regulatorischer Zellen als eine antigenspezifische Anergie. Das Konzept der autoantigenbasierten Therapie bei der MS bleibt trotzdem attraktiv und hat v. a. auch wegen der großen logistischen Vorteile der Applikation zu Erweiterungen dieses Ansatzes auf andere Medikamente (z. B. Copolymer-I; [62] 

Die T-Zell-Antwort gegenüber verschiedenen ZNS-Kandidatenautoantigenen ist im Humansystem deutlich komplexer als in den EAE-Modellen mit ingezüchteten Tierstämmen. Das impliziert auch, dass eine selektive Immuntherapie auf den Patienten individuell maßgeschneidert werden müsste, was Studiendesign und Evaluation für diese Art der Behandlung schwierig macht. Wie die obige Studie zeigt, kann eine gerichtete antigenbasierte Therapie auch klare adverse Effekte hervorrufen. Neben den bereits angesprochenen praktischen Problemen einer antigenselektiven Immuntherapie (Applikationsmodus, Bioverfügbarkeit etc.) dürfte dabei auch die individuelle Krankheitsdynamik eine nicht unbeträchtliche Rolle spielen (Bedeutung verschiedener Autoantigene zu verschiedenen Zeitpunkten,Ausweitung des autoantigenen T-Zell-Repertoires im Verlauf etc.; Übersicht in [1] ).

Extrakorporale Photopherese Hintergrund Die extrakorporale Photopherese (PTX) ist eine etablierte und praktisch nebenwirkungsfreie Therapie bei kutanen T-Zell-Lymphomen [64] sowie Transplantatabstoßungen von Haut oder Organen ("graft versus host disease"). Der haupsächliche Wirkmechanismus ist die Inaktivierung zirkulierender T-Zellen durch direkte oder indirekte Induktion von Apoptose. Diese Behandlung zeigte auch bei Autoimmunerkrankungen wie der progressiven systemischen Sklerose und der Psoriasisarthritis positive Effekte [65, 66] . Der Patient nimmt Psoralen in Tablettenform ein, das sich an die Lymphozyten bindet. Anschließend werden diese Zellen aus dem Blut entfernt, in Gegenwart des vorhandenen Psoralens mit UV-A-Licht bestrahlt und wieder rückinfundiert. Die Behandlung dauert 2 Tage und erfolgt normalerweise 1-bis 2-mal pro Monat.

Bei der EAE verhindert die Injektion inaktivierter T-Zell-Klone (im aktiven Zustand sind sie enzephalitogen) die Demyelinisierung nach MBP-Immunisierung [67] ; die Zellinaktivierung mit 8-Methoxypsoralen und nachfolgender UV-A-Bestrahlung vermag die spätere Entwicklung einer EAE zu inhibieren [68] .

Eine randomisierte, plazebokontrollierte Studie wurde an 16 Patienten mit chronisch-progredienter MS durchgeführt [69] . Alle Patienten hatten in den 12 Monaten vor ihrem Einschluss eine Verschlechterung des EDSS (Score bei Behandlungsbeginn zwischen 3,0 und 7,0) und erhielten die Photopheresebehandlung (oder eine Scheinbehandlung) über 1 Jahr. Die klinischen Evaluationen wurden mittels dreier Skalen durchgeführt: 1. EDSS, 2. AI (Ambulations-Index) und 3. NRS (Scripps quantitativer Neurostatus,"Neurological rating scale").

Sekundäre Kriterien waren die Progression des Läsionsvolumens im MRI, Latenzen evozierter Potenziale und die durchflusszytometrische Analyse des Bluts. Insgesamt zeigten sich im Beobachtungszeitraum (während und bis 6 Monate nach Abschluss der Behandlung) keine Unterschiede in den primären und sekundären Prüfvariablen beider Gruppen; schwerwiegende Nebenwirkungen waren nicht aufgetreten.

Die extrakorporale Photopherese veränderte bei dieser kleinen Studie (Fallzahl von 14 Patienten, die das Protokoll erfüllten) über den Beobachtungszeitraum von 18 Monaten nicht den natürlichen Verlauf der chronisch-progredienten MS. Die Autoren argumentieren mit dem nichtsignifikanten Trend zu weniger neuen Gadolinium aufnehmenden Läsionen im MRI unter PTX-Behandlung als mögliches Indiz für eine nicht ausreichende Studiendauer zur Detektion klinisch positiver Effekte. Die 3 verwendeten klinischen Skalen unterschätzten zudem möglicherweise Effekte der Therapie auf die Funktionen der oberen Extremität. Unklar ist, ob -in Analogie zur Behandlung kutaner T-Zell-Lymphome -die Photopherese in Kombination mit einer immunmodula-torischen Therapie eine Verbesserung der Effizienz bewirken könnte. Obwohl keine Studie bei der schubförmigen MS vorliegt, erscheint ein positiver Effekt der Photopheresebehandlung fraglich.

Theoretisch Erfolg versprechende Therapien bei der MS können paradoxerweise zu Krankheitsverschlechterungen führen (Lenercept, Infliximab), kurzfristige positive Effekte sich in längeren Beobachtungszeiträumen aufheben (z. B. Sulfasalazin) oder mit unvorhersehbaren Nebenwirkungen assoziiert sein (z. B. Linomid). Gescheiterte Studien wie die Blockierung von TNF-a verdeutlichen die Limitationen des EAE-Tiermodells und der Kernspintomographie als alleinigen "Surrogatmarkern". Gerade die fehlgeschlagenen Strategien sind wichtig für die kritische Revision immunpathologischer Mechanismen sowie ihrer bildgebenden Darstellung und können somit zur Erweiterung des Verständnisses beitragen.

werden derzeit von einem Stipendium der Deutschen Forschungsgemeinschaft unterstützt (Wi 1722/1-1; Ne 720/1-1). Die Arbeit von L. Kappos wird von der Schweizerischen MS-Gesellschaft unterstützt.

Biotechnological agents for the immunotherapy of multiple sclerosis:principles, problems and perspectives

Guidelines for the use of magnetic resonance techniques in monitoring the treatment of multiple sclerosis.US National MS Society Task Force

The contribution of magnetic resonance imaging to the diagnosis of multiple sclerosis

Tumor necrosis factor:Developments during the last decade

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Identification of lymphotoxin and tumor necrosis factor in multiple sclerosis lesions

The adhesion molecule and cytokine profile of multiple sclerosis lesions

TNF-alpha receptor fusion protein prevents experimental auto-immune encephaolmyelitis and demyelination in Lewis rats:an overview

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Increased production of interferon gamma and tumor necrosis factor preceds clinical manifestation in multiple sclerosis: do cytokines trigger off exacerbations?

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The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group (1999) TNF neutralization in MS

Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha

A trial of etanercept,a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein,in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate

TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmunemediated demyelination

Severity of symptoms and demyelination in MOG-induced EAE depends on TNFR1

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Il-10 fails to abrogate experimental autoimmune encephalomyelitis

Interferon effects on interleukin-10 secretion:mononuclear cell response to interleukin-10 is normal in multiple sclerosis patients

Low serum interleukin-10 levels in multiple sclerosis:further evidence for decreased systemic immunosuppression?

A randomized controlled trial of Il-10 in humans: inhibition of inflammatory cytokine production and immune responses

Linomide,a novel immunomodulator that prevents death in four models of septic shock

Inhibition of acute,experimental autoimmune encephalomyelitis by the synthetic immunomodulator Linomide

Treatment of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis with the synthetic immunomodulator Linomide (quinoline-3-carboxamide)

Treatment of secondary progressive multiple sclerosis with the immunomodulator linomide:a double blind, placebo-controlled pilot study with monthly magnetic resonance imaging evaluation

Linomide reduces the rate of active lesions in relapsing-remitting multiple sclerosis

Linomide in relapsing and secondary progressive MS.Part I:trial design and clinical results

Linomide in relapsing and secondary progressive MS.Part II:MRI results

Lessons from Linomide:a failed trial but not a failure

Sulfasalazine:Pharmacology,clinical use,toxicity,and related new drug development

Pharmacological and biochemical actions of sulfasalazine

Suppression of experimental autoimmune encephalitis by sulfasalazine

Suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis by sulfasalazine

The mayo-clinic canadian cooperative trial of sulfasalazine in active multiple sclerosis

Multiple sclerosis trials

European multicenter trial ± deoxyspergualine (DSG) versus placebo:results of the first interim analysis

Deoxyspergualine in the treatment of active MS: final analysis of the European multicenter study

Cladribine (2-chlorodeoxyadenosine)

Cladribine in treatment of chronic progressive multiple sclerosis

The tratment of chronic progressive multiple sclerosis with cladribine

Cladribine and progressive MS:Clinical and MRI outcomes of a multicenter controlled trial

Intravenous immunoglobulin treatment of neurological autoimmune disorders

Immunoglobulins promote remyelination in the central nervous system

Improved vision after intravenous immunoglobulin in stable demyelinating optic neuritis

Immunoglobulin administration does not reverse visual-acuity loss in long-standing optic neuritis associated with multiple sclerosis

Intravenous immunoglobulin does not reverse recently acquired,apparently permanent weakness in multiple sclerosis

Placebo controlled pilot trial to study the remyelinating potential of intravenous immunoglobulins in multiple sclerosis

Polyclonal immunoglobulins for intravenous use do not influence the behaviour of cultured oligodendrocytes

Oral tolerance:immunologic mechanisms and treatment of animal and human organ-specific autoimmune diseases by oral administration of autoantigens

Regulatory T cell clones induced by oral tolerance:suppression of autoimmune encephalomyelitis

Double-blind pilot trial of oral tolerization with myelin antigens in multiple sclerosis

MRI results of a phase III trial of oral myelin in relapsing-remitting multiple sclerosis

Clinical results of a phase III trial of oral myelin in relapsing-remitting multiple sclerosis

Immunomodulation of experimental autoimmune encephalomyelitis by oral administration of copolymer-I

Antigen-based immunotherapy for autoimmune disease:from animal models to humans?

Altered peptide ligand induced partial T cell activation:molecular mechanisms and role in T cell biology

Modulation of cytokine patters of human autoreactive T cell clones by a single amino acid substitution of their peptide ligand

Induction of T-cell anergy by altered T-cell-receptor ligand on live antigen-presenting cells

A single amino acid change in a myelin basic protein peptide confers the capacity to prevent rather than induce experimental autoimmune encephalomyelitis

An altered peptide ligand mediates immune deviation and prevents autoimmune encephalomyelitis

Disease modifying treatments for multiple sclerosis:what is on the horizon?

Antigen-specific immunomodulation confirms the encephalitogenic potential of Myelin basic protein peptide (83-99) in Multiple Sclerosis

Induction of a non-encephalitogenic Th2 autoimmune response in multiple sclerosis after administration of an altered peptide ligand in a placebo controlled,radomized phase II trial

Treatment of cutaneous T cell lymphoma by extracorporeal photochemistry:Preliminary results

Treatment of psoriatic arthirits with extracorporeal photochemotherapy and conventional psoralen-ultraviolet A irradiation

Extracorporeal photochemotherapy in progressive systemic sclerosis:a follow-up study

Anti-idiotype network induced by T cell vaccination against experimental autoimmune encephalomyelitis

Specific vaccination against photoinactivated cloned T cells

A double-blind,placebo-controlled trial of extracorporeal photopheresis in chronic progressive multiple sclerosis