key: cord-0006077-aw5p16h9 authors: Seeger, W. title: Pneumologie date: 1999 journal: Internist (Berl) DOI: 10.1007/s001080050350 sha: 8ea3f3b77fef57a5d85033c7d04ca06f45759e54 doc_id: 6077 cord_uid: aw5p16h9 Lungenerkrankungen stehen mit 10% in der Mortalitätsstatistik an 3. Stelle und machen 15% aller Arbeitsunfähigkeitsfälle aus; 40% aller Todesfälle auf Intensivstationen sind pulmonaler Genese. Als Todesursache infektiöser Krankheiten führen Pneumonien weltweit, die Tuberkulose steht an 5. Stelle. Diese Zahlen sprechen für sich und unterstreichen die Bedeutung der Pneumologie als wichtiges Teilgebiet der Inneren Medizin, eng verzahnt mit den anderen Teilgebieten. Bahnbrechende Fortschritte konnten in den letzten Jahren bezüglich der Ursachen, der Pathogenese, Diagnostik und Therapie von Lungenerkrankungen gemacht werden. So kann die vorliegende Arbeit trotz ihres Umfangs nur eine tour d’horizon über die Techniken und diagnostischen sowie therapeutischen Möglichkeiten der Pneumologie sein. Anhand der wichtigsten Krankheitsbilder werden in aller Kürze die neuesten Perspektiven des Fachgebiets aufgezeigt. Die Pneumologie hat leider hierzulande Strukturprobleme. Im Gegensatz zu den USA und anderen westeuropäischen Universitäten ist sie deutlich unterrepräsentiert, so daß eigenständige Abteilungen gegenwärtig nur an wenigen deutschen Universitäten bestehen. Es wird angestrebt, nicht zuletzt mit Unterstützung des Wissenschaftsrats, dies zu ändern. bei den großen Volkskrankheiten (Asthma bronchiale, akute und chronische Bronchitis, Lungenemphysem, Pneumonien, Bronchialkarzinom, Schlafapnoe, Lungenfibrosen) wie auch bei der großen Palette seltenerer Erkrankungen der Atmungsorgane das apparativfunktionelle Diagnostik-und Therapie-Spektrum zunehmend um ein Spektrum selektiver pharmakologischer und molekularbiolgoscher Interventionen vor dem Hintergrund eines besseren Verständnisses der zellbiologischen und molekularen pathogenetischen Abläufe erweitern. Erkrankungen der Atmungsorgane umfassen ein sehr weitgefächertes Spektrum von Gesundheitsstörungen innerhalb der Inneren Medizin. So zählen Asthma bronchiale, akute und chronische Bronchitis und das Lungenemphysem zu den bekannten großen Volkskrankheiten. Bei den Männern ist das Bronchialkarzinom mit Abstand der häufigste zum Tode führende Krebs, bei Frauen nimmt diese Tumorerkrankung die zweite Position ein, mit steigender Tendenz. Pneumonien stehen weltweit an der Spitze der zum Tode führenden Infektionskrankheiten. Die Tuberkulose nimmt in dieser Skala die 5. Position Die Pneumologie repräsentiert einen Schwerpunkt der Inneren Medizin mit großer sozioökonomischer Bedeutung. International hat dieses Fach in den letzten Jahrzehnten eine rasante Entwicklung von der klassischen Phthisiologie über eine vorwiegend an der Lungenfunktion ausgerichtete Disziplin zu einem internistischen Fach mit zunehmender Bedeutung biochemischer, zellbiologischer und molekularbiologischer Techniken genommen. Komplett neue Tätigkeitsbereiche haben den Fokus der Pneumologie erheblich erweitert, wie z.B. die Schlafmedizin, die Lavage-Analytik unter Nutzung biochemischer und (immun)-zytologischer Techniken, die molekulargenetische Analytik am Beispiel der Mukoviszidose und des α 1 -Protease-Inhibitor-Mangels, die pneumologische Intensivmedizin inklusive invasiver und non-invasiver Beatmungstechniken, die Heimbeatmung bei chronischer respiratorischer Insuffizienz, die Nutzung der Aerosoltechnologie für topische Therapieformen der Lunge, selektive Vasomodulation bei pulmonaler Hypertonie, die Versorgung von erwachsenen Mukoviszidose-Patienten und die zunehmende Einbeziehung umweltmedizinischer Aspekte. Das Methodenspektrum der Pneumologie ist dementsprechend sehr weit gefaßt. Dem steht in Deutschland ein gravierendes strukturelles Defizit durch mangelnde Repräsentanz der Pneumologie an den Universitätskliniken und den großen städtischen Kliniken gegenüber. Die zukünftige Entwicklung der Pneumologie wird sowohl Der Internist 4·99 | 391 Übersicht Internist 1999 · 40:391-400 © Springer-Verlag 1999 Lungenerkrankungen stehen mit 10% in der Mortalitätsstatistik an 3.Stelle und machen 15% aller Arbeitsunfähigkeitsfälle aus; 40% aller Todesfälle auf Intensivstationen sind pulmonaler Genese.Als Todesursache infektiöser Krankheiten führen Pneumonien weltweit, die Tuberkulose steht an 5.Stelle.Diese Zahlen sprechen für sich und unterstreichen die Bedeutung der Pneumologie als wichtiges Teilgebiet der Inneren Medizin, eng verzahnt mit den anderen Teilgebieten. Bahnbrechende Fortschritte konnten in den letzten Jahren bezüglich der Ursachen, der Pathogenese, Diagnostik und Therapie von Lungenerkrankungen gemacht werden.So kann die vorliegende Arbeit trotz ihres Umfangs nur eine tour d'horizon über die Techniken und diagnostischen sowie therapeutischen Möglichkeiten der Pneumologie sein. Anhand der wichtigsten Krankheitsbilder werden in aller Kürze die neuesten Perspektiven des Fachgebiets aufgezeigt. Die Pneumologie hat leider hierzulande Strukturprobleme.Im Gegensatz zu den USA und anderen westeuropäischen Universitäten ist sie deutlich unterrepräsentiert, so daß eigenständige Abteilungen gegenwärtig nur an wenigen deutschen Universitäten bestehen.Es wird angestrebt, nicht zuletzt mit Unterstützung des Wissenschaftsrats, dies zu ändern. Der Tatbestand, daß in gegenläufiger Tendenz zu vielen anderen internistischen Krankheitsgruppen in den nächsten 10-15 Jahren von einer Zunahme logie, technologische Entwicklungen zur Offenhaltung (patency) von Atemwegen, ggf. technische Hilfsmittel zu Augmentierung und gesteuerten Verteilung des pulmonalen Blutflusses. Durch das Vorhandensein eines transbronchialen (endoskopische Techniken mit Lavage; Exhalat-Analyse) sowie eines transvasalen Zugangs (prä-postpulmonale Blutentnahmen) ist die Basis gegeben, mittels verbesserter biochemischer Analysetechniken genauere Kenntnisse des Ist-Zustandes von Stoffwechsel-und zellregulatorischen Prozessen der Lunge zu erlangen. Ebenso stehen beide "Zugangswege" für die pharmakologische Beeinflussung der Lunge zur Verfügung. Es kann vorausgesagt werden, daß die Aerosoltechnologie mit gezielter Deposition von Pharmaka nicht nur zur therapeutischen Beeinflussung von bronchialen Prozessen sondern auch von Prozessen im interstitiellen und im intravasalen Kompartiment der Lunge zunehmend Verwendung finden wird. Ein Beweis dafür gelang kürzlich mit der selektiven pulmonalen Vasodilatation mittels Aerosolierung von vasorelaxierenden Prostanoiden [4, 5] . Darüber hinaus eröffnet sich bei Optimierung dieses Zuganges die Perspektive der transpulmonalen Pharmakonapplikation als neuer Weg zur systemischen Therapieführung (z.B. Inhalation von Insulin). Molekularbiologische Analysen werden wie in vielen anderen Bereichen der pneumologischer Erkrankungen um über 20% auszugehen ist (Asthma, Bronchitis, Pneumonie, Bronchialkarzinom; [2] ), macht die Weiterentwicklung diagnostischer und therapeutischer Verfahren in der Pneumologie besonders vorrangig. Folgende Entwicklungslinien stehen hierbei im Vordergrund: Die Atemmechanik (Gasfluß und Verteilung) und die Mechanik des pulmonalen Blutflusses stellen die physikalische Basis des pulmonalen Gasaustausches dar. Die funktionellen Untersuchungen dieser Prozesse werden weiter optimiert werden, insbesondere kann jedoch die Fortentwicklung technologischer Ansätze zur Beseitigung und/ oder Überbrückung atemgas-oder blutflußmechanischer Störungen erwartet werden. Zu nennen sind z.B. die non-invasiven Techniken zur Augmentierung defizitärer Spontanatmung, die Aerosoltechno-Medizin zunehmend das diagnostische Handwerkszeug der Pneumologie komplettieren. Die Kenntnis der molekulargenetischen Prädisposition für pulmonale Erkrankungen, klassisch demonstriert für den Gendefekt der Mukoviszidose [6] , wird auch ätiologisch komplexere Erkrankungen einbeziehen. Zudem wird die Analyse der transkriptionellen Regulation das Verständnis pathologischer pulmonaler Prozesse erweitern. Hier bietet die Lunge durch den leichten Zugang zur Zellgewinnung (Lavage, transbronchiale Biopsie) einerseits Chancen, andererseits ist die Analyse auf zellulärer Ebene durch die Komplexität der pulmonalen Architektur (mehr als 40 Zellpopulationen!) besonders anspruchsvoll. Hierauf zielende Lösungsansätze, wie in-situ Hybridiserung, in-situ PCR und Laser-assisted Cell Picking mit quantitativer RT-PCR auf Einzellzellebene [7] , werden zunehmend Verwendung finden. Nahezu einzigartig ist die Chance, den transbronchialen Zugang zur Lunge für molekularbiologische Therapieansätze zu nutzen. Eine Vorreiterrolle spielt wiederum die Therapie des Gendefekts der Mukoviszidose in den bronchialen Zellen [8] ; prinzipiell ist jedoch eine gezielte Beeinflussung pathologischer Abläufe auf molekularer Ebene bei einer Vielzahl pulmonaler Erkrankungen denkbar. Für die Entwicklung geeigneter Applikationstechnologien (Aerosolierung von viralen, liposomalen usw. Vektoren) wird der Lunge eine entscheidende Rolle zukommen, die -wie bereits für die pharmakologische Entwicklung skizziert -auch für transpulmonale Therapiestrategien (Beeinflussung systemischer Prozesse) genutzt werden kann. Nachweisverfahren infektiöser Erreger (Bakterien, Viren Pilze, Protozoen) aus unterschiedlichen Specimen (Sputum, exhaliertes Kondensat, Bürstenabstrich, Lavage, Biopsien) werden durch zunehmende Etablierung molekularbiologischer Analytik optimiert werden. Auch Aussagen zur Sensitivität der Erreger gegenüber Chemotherapeutika, in Ergänzung der üblichen Verfahren der Anzüchtung und Resistenzprüfung, sind auf der Basis der genomischen Analyse der Erreger denkbar. Diagnostisch sind die Funktionstests der Bronchokonstriktion und der Atemwegsreagibilität weitgehend ausgereift, mit der Quantifizierung der NO-Exhalation ist das inflammatorische Geschehen der Bonchialwände non-invasiv meßbar geworden. Es kann erwartet werden, daß durch Weiterentwicklung biochemischer und molekularbiologischer Marker ein verbessertes Monitoring der Entzündungsvorgänge der Bronchialwand gelingt. Einen entscheidenden Fortschritt hinsichtlich des pathogenetischen Verständnisses und der individuellen Diagnostik würde es darstellen, wenn die komplette Aufdeckung der Kausalkette dieser paradigmatischen entzündlichen Erkrankung gelingt, unter Einbeziehung der genetischen Prädisposition, der relevanten Trigger-Substanzen (Allergene, inhalierte Noxen, endogene Faktoren), der Hierarchie der beteiligten inflammatorischen Zellpopulationen und Kaskaden und des chronischen "Remodeling" von Bronchialwandstrukturen. Therapeutisch ist der Pneumologie mit den inhalativen Steroiden par excellence die Entwicklung einer topischen antiinflammatorischen Therapie gelungen, ergänzt durch ebenfalls topisch applizierte selektive Sympathomimetika und weitere antientzündliche Pharmaka wie die Leukotrienantagonisten. Ziel muß es sein, auf der Basis der Entschlüsselung der molekularen Abläufe Trigger des Geschehens zunehmend zu eliminieren und den Wirkungsgrad anti-inflammatorischer Therapiestrategien weiter zu erhöhen. Am Horizont zeichnet sich die Perspektive ab, daß hierdurch, gegebenenfalls unter Einbeziehung molekularbiologischer Techniken, eine weitgehende Eindämmung von Asthma-Morbidität und -Mortalität gelingen könnte. Die akute Bronchitis ist eine der häufigsten Erkrankungen des Menschen überhaupt, hat durch die hiermit verbundenen Fehlzeiten wesentliche epidemiologische Bedeutung und eine nicht zu unterschätzende Mortalität, insbesondere bei alten Menschen und Immunsupprimierten (siehe z.B. Influenza-Epidemien). Die Prävalenz der chronischen Bronchitis wird auf 10% der Erwachsenen geschätzt, von denen Neben die klassische Darstellung morphologischer Strukturen wird die bildgebende Funktions-und Stoffwechsel-Diagnostik treten. Darstellungen biochemischer Reaktionsabläufe vor morphologischem Hintergrund können zur Charakterisierung inflammatorischer, reparativer und neoplastischer Prozesse und zu ihrer Unterscheidung wesentlich beitragen. An dieser Stelle sollen bedeutsame Entwicklungsperspektiven wichtiger Volkskrankheiten innerhalb der Pneumologie näher beleuchtet werden. Hierbei können zahlreiche seltene pneumologische Erkrankungen, die in ihrem Anspruch an die Weiterentwicklung diagnostischer und therapeutischer Standards den genannten Entitäten keineswegs nachstehen, nicht berücksichtigt werden. Zudem bleibt festzuhalten, daß gerade auch die Pneumologie aufgrund der vielfachen Wechselwirkung der Atmungsorgane mit anderen Organsystemen (z.B. kardio-pulmonale Interaktion, z.B. pulmo-renale Syndrome, z.B. Interaktion des Respirations-mit dem Magen-Darm-Trakt) ihre zukünftige Entwicklung in enger Interaktion mit den anderen Schwerpunkten der Inneren Medizin nehmen wird. Dem Asthma bronchiale liegt nach heutigem Verständnis eine chronische Entzündung des Bronchialsystems zugrunde, mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber einer Vielzahl von Reizen und den konsekutiven Symptomen der (reversiblen) Bronchialobstruktion, Bronchialwandverdickung und Dyskrinie. Betroffen sind ca. 5% der erwachsenen und ca. 10% der kindlichen Bevölkerung. Die Prävalenz ist weltweit steigend, wofür eine zunehmende Belastung mit häuslichen und beruflichen Allergenen sowie Reizstoffen der inhalativen Umwelt (auch Modifikation der Allergene durch Umweltschadstoffe) verantwortlich sein könnte [9, 10] . Die Asthmamortalität ist in Deutschland gleichbleibend hoch. Übersicht ca. 20% eine chronische (nicht reversible) Atemwegsobstruktion entwickeln (chronisch-obstruktive Bronchitis) [11] . Diese Entwicklung kann zu chronischer respiratorischer Insuffizienz und Entstehung einer pulmonalen Hypertonie (Cor pulmonale) führen und ist mit erheblicher Einschränkung der Lebenserwartung verbunden. Der Forschungsbedarf der akuten Bronchitis bezieht sich in erster Linie auf die Prävention, Erkennung und Therapie der mikrobiologischen, zumeist viralen, Auslöser, d.h. Impfstrategien, Diagnostik der viralen Infektion und antivirale Therapiekonzepte. Bei der chronischen Bronchitis sind die pathogenetischen Abläufe, welche bei Imbalance zwischen exogenen Noxen (inhalatives Rauchen, Luftverunreinigung, rekurrierende Infekte) und gegebener Disposition des Respirationstraktes (Zilienfunktion, lokale humorale und zelluläre Immunmechanismen, Steuerung inflammatorischer Prozesse) zu irreversiblen Umbauprozessen der Bronchialwege führen, was bislang nur in Ansätzen bekannt ist. Molekulargenetische Untersuchungen könnten neben zellbiologischen Studien den Schlüssel für das Verständnis der pathogenetischen Abläufe sowie die Basis für eine individuelle Risikoabschätzung liefern. Notwendig sind zudem diagnostische Verfahren, mittels derer unterhalb der Schwelle der manifesten Obstruktion in der Lungenfunktion das Ausmaß der initialen Bronchialepithelschädigung und des Remodeling der Bronchialwand erfaßt werden kann. Eine Verbesserung der mikrobiologischen Analytik zur raschen (möglichst non-invasiven) Erkennung viraler und bakterieller Infektion ist auch bei diesem Krankheitsbild in hohem Maße wünschenswert. Therapeutisch wird der Schwerpunkt neben der Schadstoffkarenz, insbesondere bei genetischer Disposition, und der Bekämpfung von Infektionen in Zukunft vermehrt auf der pharmakologischen (und molekularbiologischen?) Intervention auf der Ebene der inflammatorischen Prozesse und des epithelialen und Bronchialwand-Remodeling liegen. Bei bereits eingetretenem Funktionsverlust und respiratorischer Insuffizienz haben die O 2 -Langzeit-Therapie und die nicht-invasive Heimbeatmung, deren weitere Optimierung molekularbiologischer Analysen zu nutzen, wie es gegenwärtig bereits für den α 1 -Protease-Inhibitor durchgeführt wird. Bildgebende Verfahren könnten dahingehend optimiert werden, daß sie in Ergänzung der klassischen Lungenfunktionsanalytik (welche Überblähung und Atemwegskollaps bei bereits eingetretenem Paranchymverlust erfaßt) frühzeitig eine Verschiebung des Stoffwechselgleichgewichtes in Richtung Geweberarifizierung erkennen. Therapeutisch wird neben der Vermeidung provozierender Noxen (Rauchen, Umweltnoxen, Atemwegsinfekte) die selektive Beeinflussung der Protease-Antiprotease-Balance im Lungenparenchym zunehmend Bedeutung erlangen. Dieses kann mittels sytemischer oder Aerosolapplikation von Antiproteasen selbst erfolgen (siehe gegenwärtiger Standard der α 1 -Protease-Inhibitor Substitution bei homozygoten Merkmalsträgern) sowie durch Maßnahmen zu ihrer Stabilisierung. Jedoch bieten sich auch gentherapeutische Korrekturen vor dem Hintergrund des inhalativen Zugangs zur Lunge für diese Erkrankung geradezu exemplarisch an. Nach Eintritt einer respiratorischen Insuffizienz gelten die bei der chronischen Bronchitis gemachten Ausführungen zur O 2 -Langzeit-Therapie, nicht-invasiven Maskenbeatmung, Beeinflussung der Atemmuskulatur und Lungentransplantation. Kurzfristig ist eine weitere Klärung der Indikation und der Limitationen der seit einigen Jahren praktizierten volumenreduzierenden Emphysemoperationen zu erwarten. Der Mukoviszidose liegt ein Gendefekt des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Proteins zugrunde, welches die Chloridpermeabilität reguliert [6] . Mit einer Inzidenz von 1 Erkrankung auf 2-4000 Neugeborene und 2-5% gesunden Genträgern in der weißen Rasse (autosomal rezessive Vererbung) ist die Mukoviszidose die häufigste zum Tode führende Erbkrankheit. Eine Vielzahl von Mutationen des CFTR wurden zwischenzeitlich identifiziert. Pathogenetisch stehen für die pulmonalen Veränderungen die Eindickung des Bronchialsekretes mit rekurrierenden Infektionen, die im Verlauf nahezu obligate Besiedlung des in den nächsten Jahren zu erwarten ist, einen festen Stellenwert im therapeutischen Regime erhalten. Essentiell ist zudem, das gegenwärtige Verständnis und die Diagnostik der atemmuskulären Funktion und der muskulären Erschöpfungsmechanismen bei respiratorischer Insuffizienz weiter zu verbessern, um hierüber neue therapeutische Ansätze zur Aufrechterhaltung der optimalen alveolären Ventilation bei chronisch erhöhtem Atemwegswiderstand zu entwickeln. Lungentransplantationen werden aufgrund des Organmangels wohl auch in Zukunft die Ausnahme bleiben, auch wenn die Entwicklung transgener Tiere als Organspender hier eine Änderung einleiten könnte. Die sozioökonomische Bedeutung des Lungenemphysems, dem ein irreversibler Verlust von Lungenparenchymstrukturen mit konsekutiver Lungenüberblähung zugrunde liegt, ist nur unzureichend bekannt, jedoch weisen 10% aller Obduktion das Lungenemphysem als Haupt-oder wesentliche Teil-Todesursache aus [2] . Pathogenetisch scheint eine Imbalance aus endogener proteolytischer Aktivität (erhöht bei chronischer Inflammation, z.B. durch inhalative Noxen und rekurrierende Infektionen) und mangelndem Antiproteasen-Schutz im Vordergrund zu stehen. Dieses wird paradigmatisch offensichtlich für den angeborenen Gendefekt des α 1 -Protease-Inhibitors [12] , der sich jedoch nur bei ca. 2% aller Emphysematiker findet. Im Vordergrund der Forschungsanstrengungen der nächsten Jahre steht dementsprechend das Bemühen, weitere relevante Antiprotease-Systeme zu identifizieren, mittels molekulargenetischer Analysen individuelle Prädispositionen für eine Emphysementwicklung zu erkennen und die inflammatorischen Mechanismen auf molekularer Ebene zu charakterisieren, die via leukozytäre Protease-Liberierung oder via (z.B. oxidative) Inaktivierung antiproteolytischer Kapazität dem progredienten pulmonalen Parenchymverlust Vorschub leisten. Naheliegend ist es dann, als relevant identifizierte Faktoren für die Diagnostik der Emphysem-Prädisposition und des zum Emphysem führenden Prozesses mittels biochemischer und Bronchialbaumes mit Pseudomonas aeruginosa [13] , die resultierende chronisch destruktive Bronchitis mit rezidivierenden Pneumonien und die terminale Entwicklung von respiratorischer Insuffizienz und Cor pulmonale im Vordergrund. Weiterer Forschungsbedarf besteht dahingehend, Korrelationen zwischen den verschiedenen Genotypen und Phänotypen der Erkrankung zu erstellen und die pathogenetische Sequenz insbesondere hinsichtlich der mikrobiellen Besiedlung zu verstehen. Diagnostisch wird der klassische Schweißtest zunehmend durch die transepitheliale Potentialdifferenz-Messung und Genanalysen, die jedoch auch seltene Mutationen erfassen müssen, ersetzt. Therapeutisch ist durch spezielle Formen der Krankengymnastik, konsequente antibiotische Therapie und Behandlung der begleitenden Organstörungen (Pankreas, Darm) erreicht worden, daß der Großteil der Patienten das Erwachsenenalter erreicht und die Therapie in spezialisierten Zentren dann aus der Pädiatrie in die Pneumologie übergeht. Der Stellenwert der inhalativen Therapie mit Amilorid (Beeinflussung des bronchialen Elektrolytgleichgewichtes) und rekombinanter humaner DNAse (Sekretverdünnung durch Spaltung langer DNA Ketten im Bronchialsekret) wird in den nächsten Jahren weiter charakterisiert werden. Zusätzliche Entwicklungen betreffen die Optimierung der Pseudomonas-Prophylaxe und -Behandlung und die Verbesserung supportiver Therapieansätze im bronchialen Kompartiment (Antiproteasen, Antioxidanzien, Verbesserung des Sekrettransportes mittels Surfactant usw.). Die Mukoviszidose ist zur prototypischen Erkrankung für die inhalative Genkorrektur mit Einschleusung des korrigierten CFTR-Komplexes mittels geeigneter Vektoren in die bronchialen Zellen geworden, jedoch wird die klinische Umsetzung noch Jahre in Anspruch nehmen. Gegenwärtig besteht die einzige langfristige Überlebenschance in der noch zu optmierenden Lungentransplantation. Die Pneumonie, Infektion des Alveolarraumes und/oder Interstitiums der Lunge mit pathogenen Bakterien, Viren, Pilzen oder Protozoen, ist die häu-erweitern, wie bereits in Ansätzen mit der Aerosolierung von Interferon und Interleukin-2 realisiert.Auf diesem Feld des Eingriffes in das Immunsystem der Lunge könnten auch molekularbiologische Interventionsstrategien einbezogen werden. Vital bedrohliche Verläufe der Pneumonie werden jedoch auch in Zukunft ein intensivmedizinisches Management verlangen (siehe dort). Nach wie vor ist ca. 1/3 der Weltbevölkerung mit Mycobacterium tuberculosis infiziert. Zunehmende Migrationsentwicklung, die HIV-Pandemie und Resistenzentwicklungen gegenüber Tuberkulostatika sind der Grund dafür, daß der seit den 50er Jahren registrierte Rückgang der Tuberkulose in Deutschland stagniert. In extraeuropäischen Ländern (insbesondere in Afrika) ist es vor diesem Hintergrund zu einem dramatischen Wiederanstieg der Tuberkulose-Morbidität und -Mortalität gekommen. Hinsichtlich der Pathogenese dieser Infektionskrankheit, deren Primärmanifestation nahezu ausschließlich die Lunge betrifft, gelten die bei der Pneumonie gestellten offenen Fragen zur Interaktion zwischen Invasionsstrategien der Erreger und Host-Defense-Mechanismen der Lunge; ungeklärt sind weitgehend die für die "Virulenz" der Erreger verantwortlichen Faktoren. Diagnostisch wird neben dem direkten Keimnachweis die molekularbiologische Detektion des mikrobiellen Genoms in ihrer praktischen Aussagekraft zunehmend evaluiert werden, verbunden mit der prinzipiellen Perspektive, die molekulargenetische Analytik auch für die Bestimmung von Tuberkulostatika-Resistenzen zu nutzen. Techniken des molekulargenetischen "Fingerprinting" können zur Aufdeckung von Infektionsketten genutzt werden. Therapeutisch steht die konsequente Sicherstellung der ausreichend langen Behandlung mit potenten Tuberkulostatika-Kombinationen ganz im Vordergrund, die Entstehung und Ausbreitung von multiresistenten Mykobakterien muß vermieden werden. Risikogruppen bedürfen hinsichtlich Früherkennung der Tuberkulose und Therapieführung besonderer Überwachung. Eine verbesserte Immuntherapie (Impfung) könnte für Drittländer hinsichtlich der Beherr-figste zum Tode führende Infektionskrankheit und steht weltweit an der 5. oder 6. Stelle der Todesursachenstatistik überhaupt [14, 15] . Neben den ambulant erworbenen Pneumonien stellt die im Krankenhaus erworbene Form die wichtigste nosokomiale Infektion dar. Die direkten und indirekten Gesundheitskosten durch Pneumonien in Deutschland werden auf jährlich mehrere Milliarden DM geschätzt [1, 2] . Pathogenetisch steht die Auseinandersetzung der zumeist aerogen, seltener hämatogen, aquirierten Erreger mit den Abwehrmechanismen der Lunge im Vordergrund, mit Influx inflammatorischer Zellen, Infiltrat-und Ödembildung und konsekutiver Gasaustauschstörung im betroffenen Segment der Lunge. Auf dem Sektor der Interaktion zwischen mikrobiologischer Invasionskapazität und den bislang nur unzureichend verstandenen Host-Defense-Mechanismen der Lunge, die über inapparent verlaufende Infektion versus fulminante Pneumonie oder pneumogene Sepsis und Tod entscheiden, besteht noch grundlegender Forschungsbedarf. Diagnostisch müssen die Verfahren verbessert werden, insbesondere unter Einschluß molekularbiologischer und biochemischer Techniken, um frühzeitig und möglichst non-invasiv (Sputum, Atemluftkondensat) eine mikrobiologische Besiedlung des Bronchoalveolarraumes nachzuweisen und zwischen Besiedlung und Gewebeinvasion zu unterscheiden. Therapeutisch wird die antimikrobielle Therapie weiter im Vordergrund stehen, die jedoch aufgrund der bakteriellen Resistenzentwickung und der gegenwärtigen Defizite bei der Behandlung von Virus-und Pilzinfektionen ständiger Weiterentwicklung bedarf. Topische Applikationstechniken unter Nutzung von Aerosolstrategien, wie bereits in der Aminoglykosidtherape der Mukoviszidose etabliert, werden vermehrt Bedeutung erlangen. Impfstrategien, die gegenwärtig nur Pneumokokken und Influenza betreffen, sollten weiterentwickelt werden. Insbesondere wird jedoch eine gezielte Einflußnahme auf die Host-Defense-Mechanismen der Lunge auf der Basis eines verbesserten Verständnisses dieser Abläufe das therapeutische Instrumentarium zur Beherrschung pulmonaler Infektionen | Der Internist 4·99 Übersicht schung der Tuberkulose einen entscheidenden Fortschritt bringen. Das Bronchialkarzinom ist der häufigste maligne Tumor des Mannes und das zweithäufigste Malignom der Frau, mit steigender Tendenz. Die 5-Jahres-Überlebensrate aller Patienten mit Bronchialkarzinom liegt mit ca. 5% immer noch extrem niedrig. Inhalationsrauchen ist vor anderen umweltbezogenen und berufsbedingten Noxen die dominierende Ursache, und dessen Eindämmen durch gezielte Öffentlichkeitsarbeit (Anti-Raucher Kampagnen) wird auch in den nächsten Jahren die entscheidende präventive Maßnahme darstellen. In den Fokus des öffentlichen Interesses ist auch zunehmend das Passivrauchen gerückt, dessen Stellenwert für die Entstehung des Bronchialkarzinoms durch weitere epidemiologische Studien in den nächsten Jahren noch weiter präzisiert werden wird. Die Diagnostik basiert auf bildgebenden Verfahren und (endoskopisch)bioptischer Gewebegewinnung; sie wird von dem Einsatz neuer bildgebender Techniken (Endosonographie, Positronenemissionsszintigraphie, Immunszintigraphie) in Einzelfällen zusätzlich profitieren. Einen interessanten neuen Ansatz bieten photodynamische Verfahren: mittels photosensibilisierender Substanzen, die sich in maligne Zellen einlagern, werden diese während der Bronchoskopie fluoreszenzoptisch sichtbar gemacht werden. Ein großes Problem stellt gegenwärtig noch die für die Prognose der Erkrankung so wichtige Früherkennung des Bronchialkarzinoms dar, da Screening-Verfahren auf der Basis von Röntgenreihenuntersuchungen und der konventionellen zytologischen Untersuchung des Sputums enttäuscht haben. Die Hoffnung geht dahin, mittels (noch zu findender) aussagekräftiger Tumormarker oder molekularbiologischer Techniken der Sputumanalyse hier einen neuen Durchbruch zu erzielen. Therapeutisch wird für die Gruppe der nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome das operative Vorgehen, soweit die Tumorausdehnung dieses gestattet, als potentiell kuratives Verfahren auch weiterhin im Vordergrund stehen. Die adjuvante Strahlen-und Chemothera- Bei mehr als 10% der Patienten, die an Herzinsuffizienz jeglicher Genese versterben, steht die Rechtsherzdekompensation bei pulmonaler Hypertonie im Vordergrund. Diese kann sich als sekundäre pulmonalvaskuläre Widerstandserhöhung bei zahlreichen pneumologischen Erkrankungen entwickeln (z.B. chronische Bronchitis, interstitielle Lungenerkrankungen, Mukoviszidose), wobei hypoxisch und inflammatorisch getriggerten Mechanismen der pulmonalen Vasokonstriktion und des Gefäßwand-Remodeling entscheidende Bedeutung zukommt. Zudem stellt die pulmonale Hypertonie eine gravierende Komplikation bei Rezirkulationsvitien und chronischer pulmonalvaskulärer Stauung (z.B. Mitralvitien) dar. Eigenständig entwickelt sich die pulmonale Hypertonie post-embolisch (z.B. akute Thromboembolie der Lunge, chronische thromboembolische Strombahnverlegung) sowie ohne hinreichenden Auslöser bei der primären pulmonalen Hypertonie. Der pulmonalvaskulären Widerstandserhöhung mit Konsequenz für die rechtsventrikuläre Funktion kommt bei all diesen Erkrankungen wesentliche Bedeutung für das Ausmaß der Dyspnoe und die Verkürzung der Lebenserwartung zu. Pathogenetisch besteht hinsichtlich der zellbiologischen und molekularen Prozesse des Gefäßwand-Remodeling noch erheblicher Forschungsbedarf. Diagnostisch stehen Belastungsuntersuchungen (Spiroergometrie), Echokardiographie und Rechtsherzkatheter, auch zur pharmakologischen Testung der pulmonalvaskulären Reagibilität auf vasodilatative Agenzien, neben Angiographie und CT-Verfahren im Vordergrund. Wünschenswert wäre die Entwicklung biochemischer oder molekularbiologischer Techniken, um einen beginnenden Umbauprozeß der Lungenstrombahn unterhalb der Schwelle der manifesten Funktionseinschränkung zu erfassen, sowie molekulargenetische Studien zu Erkennung der individuellen Prädisposition. Das therapeutische Vorgehen richtet sich zunächst nach der Grundkrankheit (z.B. O 2 -Langzeittherapie, z.B. antiinflammatorische Strategien, z.B. Fibrinolyse und Thrombendarteriekto-pie unter Nutzung neuer zytostatischer Substanzen (z.B. Taxane und platinhaltige Substanzen, z.B. Gemcitabine, z.B. Vinorelbine) wird wahrscheinlich jedoch einen zusätzlichen statistisch gesicherten Stellenwert in der Therapie der Nicht-Kleinzeller erhalten. Dieses könnte auch für neo-adjuvante Therapieansätze bei grenzwertiger chirurgischer Resezierbarkeit zutreffen. Bei diesen Formen des Bronchalkarzinoms konnten zudem palliative Behandlungsansätze unter Nutzung bronchoskopischer Verfahren wesentlich verbessert werden (bronchoskopische Laserabtragung, Stenteinlagen, Afterloading). Auch das genannte photodynamische Verfahren wird möglicherweise in diesem Zusammenhang zunehmend therapeutisch genutzt werden (Zerstörung photosensibilisierter Zellen mittels Laserlicht). Bei den schnellwachsenden kleinzelligen Bronchialkarzinomen stellt die Chemotherapie den primären Behandlungsansatz dar, auch wenn in den seltenen Fällen sehr früher Erkennung des Tumors ein zusätzliches operatives Vorgehen in Erwägung zu ziehen ist. Über die empirische Austestung neuer Zytostatika-Kombinationen hinaus wird der Stellenwert der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation, z.T. als "combined modalitiy treatment", in zukünftigen Studien geklärt werden. Molekularbiologische Verfahren zur Manipulation des Genoms von Turmorzellen haben in der letzten Zeit neue Forschungsperspektiven eröffnet. Hierzu gehören Antisense-Verfahren, bei denen durch Transfer von Oligonukleotiden die Translation verantwortlicher Onkogene gehemmt wird, ebenso wie der Transfer von sogenannten Suizidgenen in die malignen entarteten Zellen. In diesem Zusammenhang ist auch die Stimulation der körpereigenen, gegen die Tumorzellen gerichteten, Immunantwort durch direkte Zufuhr von Zytokinen oder durch Transfektion entsprechender Zytokingene zu nennen. Ein grundlegendes Problem stellt hierbei das gezielte Ansteuern der Tumorzellen dar, wobei sich der inhalative Zugang zur Lunge wiederum als nützlich erweisen könnte. mie). Darüber hinaus wurde das Konzept der inhalativen Applikation von aerosolierten vasodilatativen Prostanoiden zur selektiven (ohne periphere Vasorelaxation) und supraselektiven (einhergehend mit Verbesserung des Perfusion-Ventilations-Matching) Vasodilatation entwickelt [4, 5] . Ergänzend kommt die ambulante Langzeitinfusion dieser Prostanoide zur Anwendung. Beides ist mit der Hoffnung verbunden, auf diesem Weg zukünftig auch die Mechanismen des Remodeling zu beeinflussen. Unter Verwendung pharmakologischer oder molekularbiologischer Werkzeuge könnte zudem angestrebt werden, eine Neo-Angiogenese der im Querschnitt kritisch reduzierten Lungenstrombahn zu induzieren. Für schlafbezogene Atemstörungen mit Obstruktion der extrathorakalen Atemwege (obstruktive Schlafapnoe, partielle pharyngeale Obstruktion) und solche ohne Obstruktion (Hypoventilationssyndrome) wird von einer Prävalenz von zumindest 2-4% der Gesamtbevölkerung ausgegangen [16] . Neben der Tagesmüdigkeit (Unfallgefährdung) stehen als Konsequenzen kardiovaskuläre (Bluthochdruck, Myokardinfarkt, Apoplex) und pulmonale (respiratorische Insuffizienz, pulmonale Hypertonie) Folgeerkrankungen im Vordergrund; die kumulative Überlebensrate ist gegenüber der Gesamtbevölkerung signifikant vermindert. Pathogenetisch konnten zum Verständnis der zentralen Atemregulation und ihrer Störungen entscheidende Fortschritte gemacht werden, die Mechanismen der zentralen Mikroaktivierungsreaktionen, die unmittelbar mit der Schlaffragmentierung und dem Verlust an Tiefschlaf in Zusammenhang stehen, sind jedoch noch unvollständig verstanden. Dieses trifft auch auf die Auslösungsmechanismen der kardiovaskulären und pulmonalen Folgeerkrankungen zu. Diagnostisch stellt die polysomnographische Untersuchung im komplett eingerichteten schlafmedizinischen Labor den Goldstandard dar, Verbesserungen sind jedoch noch auf dem Gebiet des Screening im Vorfeld der schlafmedizinischen Untersuchung zu erwarten. Die nasale Ventilationstherapie (nCPAP, BiPAP) ist der entscheidende therapeutische Fortschritt der letz-plantation mit den oben genannten Einschränkungen zur Verfügung. Es ist jedoch naheliegend, daß sich aus der Kombination eines verbesserten Verständnisses der molekularen Abläufe und dem inhalativen Zugang zum Lungenparenchym in Zukunft neue Therapiestrategien zur Intervention auf der Ebene der pathogenetischen Abläufe ergeben werden. Gezielte Eingriffe in das Zytokinnetzwerk, Antioxidanzien, Antagonisten von Adhäsionsmolekülen, Surfactant und anti-proliferative Agenzien sind Schlagworte für Therapiestrategien, die gegenwärtig bereits experimentell überprüft werden. Diagnostisch ist über das gegenwärtig genutzte Instrumentarium hinaus zu hoffen, daß die Entwicklung ver-ten Jahre, der technisch noch weiter optimiert werden wird (z.B. "intelligente" Systeme mit Auto-CPAP). Es kann zudem erwartet werden, daß die Indikationen und Limitationen prothetischer und chirurgischer Therapieansätze in den nächsten Jahren befriedigender evaluiert werden. Eine suffiziente medikamentöse Therapie zur gezielten Beeinflussung der atemregulatorischen Störungen konnte bislang nicht entwickelt werden, würde jedoch einen weiteren grundlegenden Fortschritt darstellen. Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) stellen eine ätiologisch heterogene Gruppe dar, die sich durch nicht-infektiöse inflammatorische Prozesse im interstitiellen und z.T. alveolären Kompartiment der Lunge mit Progedienz zur Lungenfibrosierung auszeichnet. Erkrankungen unbekannter Ätiologie (z.B. Sarkoidose, idiopathische Lungenfibrose) und solche bekannter Ätiologie (z.B. exogen-allergische Alveolitis, Strahlenpneumonitis) werden unterschieden, insgesamt ist von mehr als 130 Differentialdiagnosen innerhalb der Gruppe der ILD auszugehen. Für das pathogenetische Verständnis und die Diagnostik hat die Analyse der bronchoalveolären Lavage (konventionelle Zytologie, Immunzytologie incl. FACS, biochemische Verfahren, mikrobiologische Analytik, zunehmend molekularbiologische Verfahren) neben der Untersuchung von Lungenparenchymbiopsien wesentliche Fortschritte erbracht. Es wird dennoch großer Anstrengungen der nächsten Jahre bedürfen, die molekularen Mechanismen, die der Fehlsteuerung der Inflammation, Fibroblastenproliferation und Matrixdeposition zugrunde liegen, im Detail zu verstehen, um auf dieser Basis eine umfassende diagnostische Aussage aus Lavage und Biopsie zu gewinnen. Es ist davon auszugehen, daß im Zuge dieser diagnostischen Verbesserungen auch die Prognoseabschätzung und die Therapieentscheidung auf eine breitere Basis gestellt werden. Therapeutisch stehen gegenwärtig nur Kortikosteroide, in Einzelfällen Immunsuppressiva, O 2 -Langzeittherapie, nicht-invasive Beatmung im progredienten Stadium und die Lungentrans-wicklung. Die Zahl der Neuerkrankungen stagniert hierzulande, nimmt aber weltweit zu. Diagnostisch wird neben direktem Keimnachweis der molekularbiologische Erregernachweis immer wichtiger.Therapeutisch werden die Tuberkulostatika-Kombinationen der Entwicklung angepaßt, präventiv setzt man auf verbesserte Impfmöglichkeiten große Hoffnung. Bronchialkarzinom. Der häufigste Tumor des Mannes, der zweithäufigste der Frau, ist mit einer extrem niedrigen 5-Jahresüberlebensrate trotz besserer Diagnostik, z.B. durch photodynamische Verfahren, ein kaum gelöstes Problem. Bei nicht-kleinzelligem Karzinom werden neben operativem Vorgehen Erwartungen auf adjuvante Strahlen-und Chemotherapie gesetzt, bei kleinzelligem steht die Chemotherapie im Vordergrund. Ob durch die Applikation von Oligonukleotiden mittels Antisense-Verfahren Onkogene gehemmt werden können und dies eine therapeutische Option werden könnte, wird gegenwärtig untersucht. Pulmonale Hypertonie, Cor pulmonale. Hypoxisch und inflammatorisch getriggerte Mechanismen sind die häufigsten Ursachen der pulmonalen Vasokonstriktion und des Gefäßwand-Remodeling bei pulmonaler Hypertonie.Wie diese Entwicklung auf zellbiologischer und molekularer Ebene abläuft, ist noch weitgehend unbekannt. Neben der Therapie der Grundkrankheit hat die Dauerapplikation vasodilatativer Prostanoide (als Aerosol oder Langzeit-Infusion) das therapeutische Arsenal wesentlich erweitert. Die selektive Beeinflussung der vaskulären Umbauprozesse auf molekularer Ebene stellt ein Behandlungsziel der Zukunft dar. Interstitielle Lungenerkrankungen. Die Differentialdiagnostik dieser komplexen Krankheitsgruppe ist durch die Entwicklung der Lavage-Analytik wesentlich erweitert worden. Es wird erwartet, daß selektive antiinnflammatorische Strategien das theoretische Arsenal aus Kortikosteroiden sowie im Ausnahmefall Immunsuppressiva wesentlich erweitert werden. Aerosolised prostacyclin and iloprost in primary pulmonary hypertension Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis Real-time quantitative RT-PCR after laserassisted cell picking Ability of a chimeric cAMP-responsive promoter to confer pharmacologic control of CFTR cDNA expression and cAMP-mediated Cl-secretion Brittle asthma The effect of ozone exposure on allergen responsiveness in subjects with asthma or rhinitis Hrsg) Bronchitis Pulmonary cell biology Epidemiology of chronic Pseudomonas aeruginosa infections in the airway of lung transplant recipients with cystic fibrosis DGP: Empfehlungen zur Diagnostik der ambulant erworbenen Pneumonie DGP: Empfehlungen zur Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie Pulmonary Surfactant. In: Oxford Textbook of Critical Care Medicine Beruflich verursachte Krebserkrankungen Molekularbiologische Forschungsansätze zur Pathogenese berufsbedingter obstruktiver Atemwegserkrankungen Aerolised prostacyclin reduces pulmonary artery pressure and improves gas exchange in the adult respiratory distress syndrome (ARDS) läßlicher Marker (biochemisch, zellulär, molekularbiologisch) gelingt, mittels derer die Entwicklung eines ARDS frühzeitig signalisiert wird und eine Prognoseabschätzung vorgenommen werden kann. Gegenwärtig werden zahlreiche molekulargenetische Analysen durchgeführt, um mögliche individuelle Prädispositionen für die Entwicklung eines ARDS zu definieren.Therapeutisch sind zwar auf "polypragmatischem" Weg mit der Senkung der ARDS-Mortalität (auf gegenwärtig ca. 40%) Fortschritte erzielt worden, jedoch gelang bislang kein Ansatz, auf der Ebene der Pathogenese des ARDS gezielt anti-inflammatorisch zu intervenieren. Der Stellenwert inhalativer Vasodilatanzien (NO, aerosoliertes Prostazyklin) ist offen. Mit Sicherheit werden in den nächsten Jahren die Beatmungsmodi, inklusive nicht-invasiver Techniken, insbesondere unter dem Gesichtspunkt der Vermeidung von VILI, pneumogenem SIRS und pneumogener Sepsis weiter optimiert werden. Mit Interventionen auf der Ebene des Surfactantsystems zur Verbesserung des Gasaustausches und zur Vermeidung mechanischer Lungenschädigung sind große Hoffnungen verbunden [17] . Ebenso stellt die selektive Beeinflussung der Host-Defense-Mechanismen der Lunge, bevorzugt auf inhalativem Weg, ein mögliches Entwicklungskonzept der nächsten Jahre dar. Tuberkulose. Hauptprobleme sind Migration, HIV-Infektion, andere immunkompromittierende Zustände und Resistenzent-Häusern ("in-door air pollution") sowie die Entstehung neuer oder stärker immunisierender Allergenstrukturen durch Kontakt natürlicher Allergene mit Substanzen der industriellen Umwelt. Die Bedeutung inhalativer Umweltnoxen für die Entstehung des Bronchialkarzinoms, des Pleuramesothelioms, der chronischen Bronchitis und des Asthma bronchiale ist belegt [18] . Eine Analyse der Zusammenhänge wird jedoch dadurch erschwert, daß z.T. eine extreme Latenz zwischen Exposition und Folgeschaden besteht (z.B. Häufigkeitsgipfel der Asbestexposition ca. 1980, Häufigkeitsgipfel des Pleuramesothelioms ca. 2010-2015 zu erwarten). Eine Vielzahl epidemiologischer Fragen zum Stellenwert einzelner Komponenten der inhalativen Umwelt ist dementsprechend noch offen und Gegenstand laufender Studien, die unser Bild der umweltbedingten Lungenschäden kontinuierlich erweitern werden (z.B. Stellenwert künstlicher Mineralfasern). Von molekulargenetischen Untersuchungen kann erhofft werden, daß individuelle Prädispositionen zur Gefährdung gegenüber bestimmten inhalativen Noxen definiert werden [19] . Es ist offensichtlich, daß Präventivmaßnahmen auf dem Gebiet der umweltbedingten Lungenschäden zunehmende Bedeutung zukommt, deren Basis jedoch wiederum die Erkennung des Stellenwertes einzelner potentieller Noxen darstellt. Aus dem Spektrum pulmonaler Erkrankungen seien nur die wichtigsten besprochen und punktuell einige wesentliche Entwicklungsperspektiven und Probleme aufgezeigt: