key: cord-0006080-m4wlyiwg
authors: nan
title: Abstracts der DGIM
date: 2011-04-21
journal: Internist (Berl)
DOI: 10.1007/s00108-011-2850-3
sha: 3715c190261124912e8ab804b8862624c180a911
doc_id: 6080
cord_uid: m4wlyiwg

nan

Nuclear factor of activated T cells (NFAT) constitutes a family of transcription factors which are critically involved in T cell activation and modulation of bone remodelling. NFATc1 has been identified as the master transcription factor for osteoclasts and also suppresses osteoblast function. By contrast, the role of other NFAT members such as NFATc2 is poorly understood. Based on our observation that NFATc2 is highly expressed in hematopoietic stem cells and regulated during myeloid com-mitment in a lineage-specific manner, we hypothesized that NFATc2 is an essential regulator of both hematopoiesis and bone mass. To test this hypothesis, we characterized the haematological and skeletal phenotype of NFATc2-/- mice. Besides a reduced number of blood platelets and total bone marrow cells, young NFATc2-/- mice of less than 3 months did not show any hematologic abnormalities compared to wild-type (WT) mice. However, detailed assessment of old NFATc2-/- mice older than 12 months revealed mild microcytic, hypochromic anemia, lymphocytosis (20%) and severe thrombocytopenia. The femora of old NFATc2-/-mice showed a 46% reduction of bone marrow cells, wherein the megakaryocytic/erythroid lineage was most affected. Of note, the differentiation of myeloid progenitor cells as assessed by colony formation was intact. Strikingly, all NFATc2-/-mice displayed an ossified bone marrow space with subsequent extramedullary hematopoiesis in the spleen. Bone histology revealed numerous osteoblasts and osteoclasts at the bone surface of the trabeculae in NFATc2-/- mice, indicating a high bone turnover underlying osteosclerosis. Ex vivo, NFATc2-/- osteoblasts displayed a 2.3-fold increased ALP activity (WT: 23.6±10.3 relative units; NFATc2-/-: 54.3±14.2 relative units, p<0.01) and produced twice as much mineralized matrix as WT cells (p<0.05). Moreover, osteoclast differentiation, as determined by counting TRAP-positive, multinucleated cells, was diminished by 30% in NFATc2-/- mice (p<0.05).

In conclusion, our data demonstrate that prolonged absence of NFATc2 enhances bone mass by stimulating osteoblastic functions and concurrently suppressing osteoclast formation. Moreover, NFATc2 is critical in the maintenance of steady-state hematopoiesis in adult organisms. This indicates that NFATc2 is a central player in the intimate relationship of hematopoiesis and bone homeostasis within the bone/bone marrow microenvironment.

Zeichen einer Leberdekompensation (p=0,0002, siehe Abb.) und eine Leberzirrhose zu entwickeln (p<0,0001) sowie eine Lebertransplantation zu erhalten (p=0,048). Das Risiko leberassoziierter Komplikationen blieb auch dann noch erhöht, wenn man für die Analyse die Patienten nicht berücksichtigte, die zur Baseline bereits eine Leberzirrhose hatten (5% für HBV mono vs. 26% in HBV-HDV koinfiziert, p=0,004). Variablen, die zur Baseline mit klinischen Endpunkten bei einer chronischen Hepatitis Delta assoziiert waren, sind folgende: MELD>8 (p<0,001), APRI>1,58 (p<0,001), Thrombozyten <100.000/ml (p<0,0001) und 022) . Interessanterweise gab es zwischen anti-HDV positiven und negativen Patienten keine Unterschiede in der Häufigkeit des Auftretens von HCCs und von HBe-Serokonversionen. Schlussfolgerung. Diese Studie zeigt, (i) dass in einer Kohorte in Mitteleuropa eine chronische Hepatitis Delta in der Tat eine schlechtere Prognose hat als eine Hepatitis B Virusmonoinfektion, (ii) dass gewisse klinische und virologische Parameter den Verlauf einer chronischen Hepatitis Delta vorhersagen können und (iii) dass eine HDV Infektion nicht das Risiko erhöht, ein HCC zu entwickeln. Einleitung. Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) stellt einen attraktiven und universellen Angriffspunkt für eine zielgerichtete Tumortherapie dar. Die monoklonalen anti-EGFR Antikörper Cetuximab and Panitumumab werden erfolgreich in der Behandlung von Patienten mit kolorektalem Karzinom und anderen Tumorentitäten eingesetzt. Jedoch profitieren Patienten mit somatischen Mutationen innerhalb des KRAS-Gens nicht von dieser Therapie. Ziel dieser Arbeit war die Durchbrechung dieser KRAS vermittelten Resistenz. Vor kurzem konnte durch den Einsatz von "synthetic lethal screens" mit genomweiter siRNA der NF-κB Signalweg sowie die mitotische Kinase PLK-1 als essentiell für das Überleben maligner Zellen mit KRAS Mutation identifiziert werden. Beide Signalwege können durch den gezielten Einsatz neuer pharmakologischer Inhibitoren beeinflusst werden. Methoden. Ein mutiertes, konstitutiv aktives RAS wurde mittels retroviralem Gentransfer in den Cetuximab-sensitive EGFR-positiven Zelllinien Difi und A431 stabil exprimiert (Difi-RAS und A431-RAS). Die kolorekale HCT116 Zelllinie mit endogen mutiertem KRAS diente als zweites Modell. Bortezomib wurde als pharmakologischer Inhibitor des NFκB-Signalweges und BI2536 als Inhibitor der PLK-1 Kinase verwendet. Untersuchte Parameter waren Zellproliferation, Induktion von Apoptose und klonogenes Überleben in vitro sowie Tumorwachstum in NOD/ SCID Mäusen in vivo. Ergebnisse. Während parentale Difi und A431 Zellen sensitiv gegenüber Cetuximab und Panitumumab waren, zeigten die RAS mutierten Zellen eine Resistenz gegenüber den anti-proliferativen und pro-apoptotischen Effekte dieser Antikörper in vitro und in vivo. Bortezomib konnte teilweise diese RAS-vermittelte Resistenz gegenüber Apoptose überkommen. Dies korrelierte mit einer Suppression NFκB abhängiger antiapoptotischer Genetranskripte wie BCL-XL. Der PLK-1 Inhibitor BI2536 zeigte synergistische anti-proliferative Effekte in allen Resistenzmodellen (Difi-RAS, A431-RAS und HCT116). Die Sensitivierung der RAS mutier-ten Zellen durch BI2536 gegenüber anti-EGFR Antikörper wurde vermittelt durch eine Inhibition der CDK1-vermittelten Zellzyklusprogression. Zusammenfassung. Pharmakologische Inhibition des NF-κB Signalweges sowie der mitotischen Kinase PLK-1 sind vielversprechende Strategien die RAS vermittelte Resistenz gegenüber anti-EGFR Antikörper in kolorektalen Karzinomen zu überkommen. *Supported by the Wilhelm Sander-Stiftung (2005.136.2, M.S.) .

Individuelle Therapie mit Prasugrel und Clopidogrel nach koronarem Stenting: Inzidenz, Ursachen und Therapieoptionen bei Low-Response A. F. C. Kaiser 1 , C. C. Franken 1 Der Tod ist bei vielen Präventionsstudien ein kombinierter Endpunkt. Der Einfluss einer nephroprotektiven Therapie auf den isolierten Endpunkt "Lebenserwartung" wurde in der vorliegenden Arbeit erstmals anhand des europäischen ERA-EDTA Dialyseregisters und des Alport-Therapieregisters untersucht: Die erbliche Nierenerkrankung Alport-Syndrom führt unbehandelt im jungen Erwachsenenalter unweigerlich zum terminalen Nierenversagen, wobei eine frühzeitige ACE-Hemmer-Therapie das Nierenversagen herauszögern kann. Das ERA-EDTA Dialyseregister erfasst Daten aller Dialysepatienten von 14 europäischen Staaten und ermöglicht Vergleiche zwischen verschiedenen Krankheitsentitäten. Zusätzlich wurde mit einem medianen follow-up von mehr als 20 Jahren die Lebenserwartung von Alport-Patienten aus dem Europäischen Alport-Therapieregister untersucht. Alport-Patienten werden unbehandelt im Median mit 22 Jahren dialysepflichtig mit einer daraus resultierenden reduzierten medianen Lebenserwartung von 55 Jahren. Mit ACE-Hemmern behandelte Alport-Patienten haben eine signifikant verbesserte Lebenserwartung (p=0,037; Abb. 1). Diese beruht auf einer Verzögerung der Niereninsuffizienz durch den nephroprotektiven ACE-Hemmer vor Dialysebeginn und nicht auf besseren Dialysetechniken, da im europaweiten Vergleich die Überlebensdaten sowohl von Alport- als auch von Kontrollpatienten im Verlauf der letzten 20 Jahre keine Unterschiede aufweisen (Abb. 2). Aufgrund der fehlenden Rekurrenz der Grunderkrankung ist die Prognose von Alport-Patienten mit Nierenersatztherapie generell besser als bei gleichaltrigen Kontrollpatienten mit anderen Nierenerkrankungen (Abb. 3). Die Studie an dieser genetisch determinierten speziellen Nierenerkrankung mit Beobachtungszeiten von über 20 Jahren konnte erstmals zeigen, dass eine präventive Therapie bei chronischer Niereninsuffizienz die Lebenserwartung als isolierten Endpunkt verbessert, ohne dass eine generelle Verbesserung des Überlebens von Dialysepatienten innerhalb der letzten 20 Jahre stattgefunden hat. Da das Alport-Syndrom als Modellerkrankung für eine chronisch progrediente Niereninsuffizienz gelten kann, sprechen unsere Daten für den generellen Nutzen einer frühen präventiven Therapie bei allen chronischen Nierenerkrankungen nicht nur für das "Nierenüberleben", sondern auch für die Lebenserwartung der Patienten. Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, Universitätsklinikum Göttingen, Göttingen

As member of the defense system, liver is inextricably linked with the acute phase response (APR). On the other hand, liver cells may be the target of noxious material released from injured tissue or injuring agents. The melanocortin 4 receptor (MC4R) is known for the mediation of anti-inflammatory signals which controls the production of several proinflammatory cytokines. Acute phase reaction was induced in rats by intramuscular injection of turpentine oil (TO). Animals were sacrificed at different time points after injection, blood and liver tissue were taken and frozen immediately. Liver tissue was used for immunostaining of cryostat sections, protein extraction and for RNA extraction. Western blotting and RT-PCR was performed for protein and RNA analysis respectively. Furthermore Kupffer cells cultures or hepatocytes cultures were treated in vitro with endotoxin in the presence or absence of MC4R-agonists or antagonists. Immunocytology and PCR-analysis of total RNA was performed. Melanocortin showed no change at serum levels while immunohistology, western blot and PCR data demonstrate the presence of the MC4R in the rat liver cells. A significant increase of the MC4R after the induction of the APR compared to control animals both at protein and RNA level. Melanocortin inhibited the gene expression of pro-inflammatory cytokines and chemokines in Kupffer cells and in hepatocytes in culture.

In conclusion, MC4R-related cell signaling pathways in the rat liver cells could be involved in limiting the production of inflammation mediators during the APR and possibly even under physiological conditions when products of gram-negative bacteria from the intestine are transported to the liver. Furthermore, the effect could be due to only change in MC4R. Nitric oxide (NO) plays an important role as a local mediator in inflammation and allergy. The aim of this study was to investigate whether live incubated colorectal mucosal tissue shows a direct NO response ex vivo to nonspecific and specific immunological stimuli and whether there are disease-specific differences between allergic and chronic inflammatory bowel disease. For this purpose, we took biopsies (n=188) from 17 patients with confirmed gastrointestinally mediated food allergy, six patients with Inflammatory Bowel Disease, and six control patients. To detect NO we employed an NO probe (WPI GmbH, Berlin, Germany) that upon stimulation of the tissue with nonspecific toxins (ethanol, acetic acid, LPS), histamine (10-8-10-4M), and immune-specific stimuli (anti-IgE, anti-IgG, known food allergens) directly determined NO production during mucosal oxygenation in culture medium. An increase in NO production (Δ NO) is given as the difference to spontaneous baseline values in nM. Stimulation of the colorectal mucosa with calcium ionophore (A23187), acetic acid, and ethanol induced a significant NO release in all groups and all biopsies (100%). No significant release of NO could be detected in controls or Inflammatory Bowel Disease upon immune-specific stimulation with allergens or anti-human IgE or - IgG antibodies. Whereas incubation with anti-human IgE antibodies or allergens produced a ninefold increase in histamine release in gastrointestinally mediated allergy (p<0.001), anti-human IgE antibodies only induced NO release in 18% of the allergy patients. Endogenous histamine release in response to allergens or anti-human IgE antibodies did not correlate with NO release (r2=0.11, p=0.28). However, exogenously added histamine triggered a secondary dose-dependent release of NO in 50% of the patients in the allergy group. These data in live human colorectal biopsy tissue show that nonspecific calcium-dependent and toxic mechanisms induce a rapid, direct release of NO in response to a nonspecific inflammatory signal. In contrast, the regulatory mechanisms underlying immune-specific stimuli are more complex and do not induce NO production immediately Diskussion. Infolge des zunehmenden Einsatzes der anti-TNF-α-Therapie wurden innerhalb der letzten Jahre mehrere Fallberichte veröffentlicht, die eine septische Salmonellose bei diesen Patienten berichteten. Bemerkenswert an diesem Fall ist, dass die dargestellte Symptomatik derjenigen ähnelt, welche er bei seinen bisherigen M.-Crohn-Schüben erlebt hatte. Daher sind unter Immunsuppression auftretende Beschwerden, auch wenn sie der Patient als "Schub-typisch" beschreibt, frühzeitig differentialdiagnostisch zu betrachten. Weiterhin konnten bei dem Patienten immunsupprimierende Faktoren wie Nikotinabusus und chronischer Alkoholkonsum anamnestiziert werden. Zusammen mit nicht adäquaten Ernährungsgewohnheiten leisten diese Infektionskrankheiten Vorschub. Immunsupprimierende Faktoren sollten bei der Therapieentscheidung bewertet werden. Außerdem sollten Patienten unter Immunsuppression über präventive Maßnahmen im Bereich der Nahrungsmittel-assoziierten Infektionen informiert und geschult werden. Background. Patients with gastrointestinal food allergy are characterised by increased production of mast cell derived mediators upon allergen contact and present often with unspecific symptoms. Material and Methods. 56 patients with food allergy (40.9, 19-58 years) diagnosed by history, allergological skin prick testing, total serum IgE, food-specific serum and/or -intestinal IgE as well as blinded food challenge procedures took part in the investigation. In every patient, urine was collected during a 12-h period under an unrestricted diet and a hypoallergenic potato-rice-diet (each 2 days). Urinary histamine and nmethylhistamine were determined by ELISA or tandem mass spectrometry, respectively, and were expressed as median (25-75% range, µg/mmol creatinine×m2BSA).

Results. During unrestricted diet urinary histamine was significantly higher in gastrointestinal food allergy than healthy controls (1.42, 0.9-2.7 vs 0.87, 0.4-1.3; p<0 .0001), while the difference between both groups became marginally during potatoe-rice diet (1.30, 0.7-2.1 vs 1.05, 0. 5-1.5; p=0.02) . N-methylhistamine was found to be significantly elevated in gastrointestinal food allergy both during unrestricted diet (7. 1, 5.0-11.2) and potato-rice diet (5.7, 3.7-8 .7) compared to controls (p<0.0001). Interestingly, urinary methylhistamine excretion (p<0.004) and clinical symptom score (p<0.02) fell significantly when the diet was switched from unrestricted to hypoallergenic food, but there was no correlation to urinary methylhistamine excretion. Discussion. In gastrointestinal food allergy significantly higher levels of urine histamine and methylhistamine excretion were found under unrestricted diet, reflecting an increased secretion of histamine due to offending foods. Measurement of urinary n-methylhistamine levels may help to find out patients with increased histamine production and/or food-allergen induced clinical symptoms, respectively. Background and aims. Endoscopic access to strictured biliodigestive anastomoses is often difficult and may require percutaneous transhepatic biliary drainage or re-operation. Materials and methods. Push- or push-and-pull enteroscopy was used to diagnose and treat 24 postsurgical patients with suspected strictured biliodigestive anastomosis by endoscopic retrograde cholangiography and biliary interventional procedures. Endoscopic accessibility, diagnosis of disease, therapeutic success and complication rates were investigated at a single tertiary university gastroeneterology center. Results. Push enteroscopy reached biliary enteroanastomoses in 5 out of 24 patients (20.8%), while push-and-pull-enteroscopy found choledocho- or hepatico-jejunostomies in 17 of the remaining 19 postsurgical patients (89.4%). In total, successful enteroscopic intervention was achieved in 21 of the 24 patients (87.5%), while only 3 patients had to undergo percutaneous cholangiodrainage (12.5%) . Cicatricially changed biliodigestive anastomoses were found in 14 of 21 patients (66.6%) with a mucosal type stricture in 7 patients (50%), an intramural type stricture in 5 patients (35.7%) and a ductal type stricture in 2 patients (14.2%), while 7 patients (33.3%) were normal. Enteroscopic interventions at strictured biliodigestive anastomosis included ostium incision and endoprosthesis insertion in 8 and 13 of the 14 patients (57.1% or 92.8%), respectively, with prompt resolution of cholestasis and cholangitis. Major complications in 24 patients with 68 DBE examinations were 2 perforations (8.3% per patient), 1 mild peritonitis (4.1%) and 1 cholangitis (4.1%), while minor complications occurred in up to 20.8%. Conclusions. Modern interventional enteroscopy yields a high rate of successful interventions at strictured biliodigestive anastomosis, requires ostium incision in mucosal and intramural types strictures, and helps to reduce percutaneous approaches. Bei der flexiblen Koloskopie handelt es sich um eine breit eingesetzte Untersuchungsmethode zur Diagnose, Therapie und Kontrolle von Krankheiten des Dickdarms. Bei einer stetig steigenden Untersuchungsanzahl gelten schwerwiegenden Komplikationen als relativ selten. Wir untersuchten alle 7535 in unserer Klinik durchgeführten Koloskopien im Zeitraum vom 01.01.2002 bis 31. 12.2009 . Hierbei traten 25 Perforationen auf, 2 Patienten starben im Rahmen dieser Komplikation (Morbidität 0,33%, Mortalität 0,03%). Sieben der Perforationen traten im Rahmen von diagnostischen Koloskopien auf (bei 4830 Untersuchung, Inzidenz 0,14%), 18 bei Interventionen wie Polypektomien, Argon-Plasma-Koagulationen oder bei der Dilatation von Stenosen (2705, 0,67%). Bei 7 Patienten wurde eine Perforation während der Untersuchung vermutet. Bei 10 Patienten traten klinische Symptome<24, bei 9 Patienten zwischen 24 und 72 Stunden auf. Die Diagnostik erfolgte mittels Röntgen in Linksseitenlage (18 Patienten) oder mittels Computertomographie (4) . Bei 3 Patienten wurde keine Bildgebung veranlasst. Bei 3 Patienten erfolgte eine konservative Therapie, die restlichen 22 wurden operiert, wobei entweder eine Übernähung (4), eine Resektion mit Anastomsierung (5) oder die Anlage eines Stomas (13). Bei 8 Patienten kam es im Verlauf zu weiteren Komplikationen wie Peritonitis oder Anastomoseninsuffizienz. Beide Patienten mit letalem Ausgang wiesen schwere Komorbiditäten auf (KHK bzw. CUP Syndrom), welche maßgeblich Anteil am Verlauf hatten. Perforationen sind seltene, aber schwerwiegende Komplikationen der Koloskopie. Sie treten häufiger bei therapeutischen Untersuchungen und dort in Abhängigkeit der Art des Eingriffs auf. Der Nachweis einer Perforation wird in der Regel radiologisch gestellt. Die Therapie erfolgt in den meisten Fällen chirurgisch und weist - in Abhängigkeit etwaiger Komorbiditäten - eine gute Erfolgsrate auf.

Erstmaliger Verschluss einer chronischen Fistel des unteren Gastrointestinaltrakts mit einem Over-the-Scope-Clip (OTSC) C. Diening 1 , C. Althoff 2 , B. Dülpers 1 , J. Grossmann 1 1 Medizinische Klinik, Evangelisches Krankenhaus Bethesda, Mönchengladbach; 2 Gemeinschaftspraxis für Radiologie am Bethesda, Mönchengladbach

Der Over-the-Scope-Clip (OTSC) ist ein seit kurzem verfügbares Verfahren, welches es dem Endoskopiker ermöglicht, mit einem großen krallenähnlichen Clip intestinale Vollwanddefekte zu schließen und schwere Blutungen zu stillen. Wir berichten über die erstmalige Anwendung des OTSC zum endoskopischen Verschluss einer chronischen Fistel des unteren Gastrointestinaltrakts. Ein 64-jähriger Patient erlitt im Anschluss an eine Sigmaresektion mit kompliziertem postoperativem Verlauf wiederholt subphrenische Abszesse. Zweimalig waren Therapien mit perkuaner Drainage und Spülung primär erfolgreich; es kam jedoch zweimalig im Intervall zu einem erneuten Rezidivabszess. Schließlich zeigte sich radiologisch eine Fistelung aus dem Kolon descendens in die Abszesshöhle. Diese konnte dann durch die Injektion von Indigo Blau über die perkutane Drainage auch endoskopisch gesichtet und als Fistel durch Farbaustritt gesichert werden. Nach Retraktion der Fistelöffnung mit der Ankerzange des OTSC-Systems erfolgte die komplikationslose endoskopische Applikation des OTSC auf die Fistelöffnung. Innerhalb von vier Tagen konnte radiologisch und durch erneute Farbinjektion der erfolgreiche Fistelverschluss gesichert werden. Die in situ belassene perkutane Drainage konnte nun langsam retrahiert und nach 10 Tagen komplett entfernt werden. Ein neuerlicher Rezidivabszess trat nicht auf. Mit dem OTSC steht eine neuartige Methode zur Verfügung mit der gezielt, sicher und effektiv auch eine Fistelung im unteren Gastrointestinaltrakt verschlossen werden kann. Der Einsatz des OTSC zum Verschluss intestinaler Fisteln sollte multizentrisch in kontrollierten, prospektiven Studien weiter untersucht werden.

Einsatz der Single-Ballon-Enteroskopie zur ERCP bei postoperativ veränderter Anatomie -Ergebnisse einer prospektiven Studie H. Ullerich 1 Einleitung. Die diagnostische und therapeutische ERCP bei postoperativ veränderter Anatomie ist häufig schwierig und in vielen Fällen aufgrund der limitierten Gerätelänge eines konventionellen Duodenoskops bei endoskopisch nicht erreichbarer Papille oder biliodigestiver Anastomose nicht erfolgreich. In Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die ERCP bei diesem Patientenkollektiv unter Verwendung der Doppel-Ballon-Enteroskopie (DBE) oft erfolgreich durchgeführt werden kann. Mit der Einführung der Single-Ballon-Enteroskopie (SBE) steht ein alternatives enteroskopisches Verfahren zur ERCP beim voroperierten Patienten zur Verfügung, welches bislang nicht prospektiv untersucht wurde. Patienten und Methoden. In einerprospektiven Studie wurden von 07/2008 bis 01/2010 insgesamt 21 Patienten eingeschlossen,bei denen eine postoperativ veränderte Anatomie (BII-Gastrektomie mit Y-Roux-Rekonstruktionoder biliodigestive Anastomose) vorlag und die Indikation zur ERCP bestand. Bei allen Patienten erfolgte zunächst der Versuch der ERCP mit einem konventionellen Duodenoskop oder einem Gastroskop. Patienten, bei denen die konventionelle ERCP nicht erfolgreich war, wurde der Versuch einer ERCP mit einem Single-Ballon-Enteroskop (SIF Q180 Olympus, Japan) unternommen. Primärer Endpunkt der Studie war die Rate der technisch erfolgreich durchgeführten ERCP´s. Ergebnisse. Bei 5 von21 Patienten (24%) mit postoperativ veränderter Anatomie konnte mittels konventionellen Endoskops eine erfolgreiche ERCP durchgeführt werden. Bei den restlichen 16 Patienten (76%) wurde mittels Single-Ballon-Enteroskop die Papille oder die biliodigestive Anastomose in 10 Fällen (63%) erreicht. In allen diesen Fällen konnte eine erfolgreiche ERCP durchgeführt werden, wobei in einem Fall bei fehlender Sondierbarkeit der Papille im Rendezvousverfahren nach perkutaner transhepatischer Cholangiographie (PTC) erfolgte. Insgesamt ergab sich eine Rate der erfolgreich durchgeführten ERCP´s bei Patienten mit postoperativ veränderter Anatomie von 71%. Hierbei handelte es sich in 27% der Fälle um eine diagnostische, in 73% umeine therapeutische ERCP (Stentimplantation, Ballondilatation, Bougierung, Konkrementextraktion). Peri-und postinterventionell wurden keine Majorkomplikationen beobachtet. Schlussfolgerung. Bei Patienten mit postoperativ veränderter Anatomie ist die Rate der konventionell-endoskopischerfolgreich durchgeführten ERCP´s vergleichsweise gering. In diesen Fällen stellt die Single-Ballon-Enteroskopie eine erfolgversprechende und komplikationsarme additive Untersuchungsmethode zur ERCP dar. In der Mehrzahl der Fälle können durch den Einsatz der SBE-assistierten ERCP invasivere Verfahren wie PTC oder einchirurgisches Vorgehen vermieden werden. [2, 3, 4] /verminderte intraepitheliale Lymphozyten, erhaltene Kryptenstruktur [1, 2, 3] , keine/ geringe transmurale Entzündung, Vorliegen von [4] bzw. keinen [1, 3] Granulomen Immunhistologie. Fehlen von B-Zellen [1] , verstärktes Auftreten von T-Helferzellen [1] , keine Plasmazellen [1, 3, 4] Therapie. Corticosteroide [2] , Segmentresektion bei Stenosen, Erhöhung der i.v. Immunglobulingabe [1, 3] , Diät [3] , Infliximab 5 mg/kg alle 4 Wochen für 3 Monate [5] . Background. Hypertensionis associated with impaired glucose metabolism and insulin resistance. Chronicactivation of the sympathetic nervous system may contribute to eithercondition. We investigated the effect of catheter-based renal sympatheticdenervation (RD) on glucose metabolism and blood pressure (BP) control inpatients with resistant hypertension. Methods and results. We enrolled 50 patients with therapy resistant hypertension. Thirty-seven patients underwent bilateral catheter-based RD and 13 patients were assigned to control group. Systolic and diastolic BP as well as fasting glucose, insulin, C-peptide, HbA1c, calculated insulin sensitivity and glucose levels during oral glucose tolerance test (OGTT) were measured prior to and 1 and 3 months after treatment. Mean office BP at baseline was 178/96±3/2 mmHg. At 1 and 3 months office BP was reduced by −28/−10 mmHg (p<0.001) and −32/−12 mmHg (p<0.001), respectively, in the treatment group, without changes in concurrent antihypertensive treatment. Three months after RD, fasting glucose was reduced from 118±3.4 mg/dl to 108±3.8 mg/dl (p=0.039). Insulin levels decreased from 20.8±3.0 μIU/ml to 9.3±2.5 μIU/ml (p=0.006) and C-peptide levels from 5.3±0.6 ng/ml to 3.0±0.9 ng/ml (p=0.002). After 3 months, HOMA-IR decreased from 6.0±0.9 to 2.4±0.8 (p=0.001). Additionally, mean 2-hour glucose levels during OGTT were reduced significantly by 27 mg/dl (p=0.012).There were no significant changes in blood pressure or metabolic markers in the control group. Conclusions. RD improves glucose metabolism and insulin sensitivity beside significant BP reduction. This novel procedure may therefore provide protection in patients with resistant hypertension and metabolic disorders at high cardiovascular risk. Background. Prevention programs can significantly reduce the risk of developing diabetes. In the view of still lacking national strategies the IM-AGE Project was addressing the need of presenting evidence and practice information in diabetes prevention as well as developing quality standards in diabetes care and its prevention. With over 40 partner organizations from 16 EU- and 6 non-EU member states it is one of the largest projects in the public health sector.

1. European practice-oriented guidelines for the primary prevention of type 2 diabetes 2. A European curriculum for the training of prevention managers 3. European standards for quality control 4. A European e-health training portal for prevention managers Results. The project was finished in May 2010. The IMAGE deliverables addressing the objectives are freely available in the Virtual Prevention Center (http://www.virtualpreventioncenter.com). The Image evidence has inspired stakeholders all over the world to start programmes and activities to prevent type 2 diabetes. This evidence can directly be applied and modified. Perspectives. What is needed now is political support to develop national action plans for diabetes prevention. The prerequisites for successful prevention activities include involvement of a number of stakeholders on governmental and nongovernmental level as well as on different levels of health care. Furthermore, structures to identify high-risk individuals and manage intervention, follow-up, and evaluation have to be established. The implementation of the IMAGE results will provide unique guidance as a draft into the development of a national strategy for the prevention of diabetes mellitus. Einleitung. Virusinfektionen sind mit dem Auftreten eines Diabetes Typ 1 assoziiert. Es wird diskutiert, dass die lokale, Inselspezifische Entzündung (Insulitis) zu einem progredienten Verlust insulinproduzierender β-Zellen führt. Die zugrunde liegenden Mechanismen wie Viren oder virale Produkte wie Nukleinsäuren Funktion und Überleben pankreatischer β-Zellen beeinflussen sind bislang jedoch nicht vollständig aufgeklärt. Wir vermuteten, dass Transfektion zytosolischer viraler Doppelstrang(ds)-DNA (poly(dA:dT) zu einer antiviralen Immunantwort und virusinduzierten Apoptose in β-Zellen führt. Ergebnisse. Die zytosolischen DNA-Rezeptoren ZBP1 und AIM2 sowie die zytosolischen RNA-Rezeptoren RIG-I und MDA5 sind vermehrt in isolierten murinen Pankreasinseln exprimiert. Stimulation mit dsD-NA poly(dA:dT) führte zu einer erhöhten Expression proinflammatorischer Zytokine wie CXCL10 und Interferon-β, sowie Typ 1 Interferonassoziierter Gene wie MX1, OASL2 und IFIT1 in den β-Zellinien MIN6 und INS-1. Mittels TUNEL-Färbung und Proteinexpression aktivierter Caspase 3 konnten wir apoptotischen Zelltod von β-Zellen nach Stimulation mit dsDNA nachweisen. Die Zellaktivität war ebenso im Vergleich zur Mediumkontrolle signifikant vermindert. Zur Charakterisierung des Apoptoseweges untersuchten wir die Expression proapoptotischer Gene: nach dsDNA-Stimulation konnte eine signifikante Hochregulierung von BID und BAX sowie von Noxa, Puma und Apaf1 nachgewiesen werden. Eine erhöhte Proteinexpression aktiver Caspase 9, jedoch nicht von Caspase 8 zeigte, dass es nach Stimulation mit poly(dA:dT) somit zur Aktivierung des intrinsischen Weges der Apoptose in Beta-Zellen kommt. In vivo führte die intravenöse Injektion von poly(dA:dT) in Mäusen zu einer erhöhten MHC-I-Expression in Pankreasinseln und zu einer vermehrten Infiltration CD3-positiver Zellen im Pankreas. Schlussfolgerung. Zytosolische dsDNA führte in vitro zu einer antiviralen Immunantwort und intrinsischen Apoptoseinduktion in Insulinproduzierenden β-Zellen. Der Inselzellverlust beim Diabetes Typ 1 könnte somit sowohl direkt durch virusinduzierte Apoptose als auch indirekt durch Präsentation viraler Antigene über MHC-I mit anschließender adaptiver Immunreaktion gegen Beta-Zellen erfolgen.

Neue "nonsense"-Mutation im HNF1α-Gen als Ursache für Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY 3) G. Wildhardt Background. We have previously reported that 6 marker genes can be successfully applied for a molecular discrimination of benign and malignant thyroid tumours in a region with borderline iodine deficiency. In this study we evaluate the potential of these genetic markers for molecular diagnosis in fine needle aspiration biopsies (FNAB) in a prospective, independent series of thyroid tumours with proven histological outcome. Methods. Quantitative real-time PCR was performed (ADM3, HGD1,

LGALS3, PLAB, TFF3, TG, β-actin) in the needle wash-out of 156 FNAB of 40 follicular adenoma, 53 adenomatous nodules, 7 follicular thyroid cancers, 11 papillary thyroid cancers and 45 surrounding normal thyroid tissues.

Results. On a single gene basis, FNABs of histologically proven malignant thyroid tumours showed significantly lower mRNA expression levels for TFF3 and HGD1 and significantly higher mRNA levels for ADM3 and LGALS3 compared to FNAB of benign thyroid nodules and normal thyroid tissues. Using 2-marker gene sets we identified eight combinations, which allowed a specific FNAB distinction of benign and malignant thyroid tumours and two combinations, which allowed a specific discrimination of FNAB from follicular adenoma and carcinoma. The highest discriminative expression in FNAB was found for LGALS3/TFF3, ADM3/TFF3, PLAB/TFF3, and LGALS3/HGD1. Conclusion. We confirm the application of a number of recently identified marker genes for the molecular diagnosis in fine needle aspiration biopsies of benign and malignant thyroid tumours including follicular neoplasia. We propose large multi-center FNAB studies on these markers as the next step to bring this promising diagnostic tool closer to clinical practice. 

Einer der grundlegenden initialen atherogenetischen Prozesse besteht in der Adhäsion von Leukozyten an Endothelzellen. In unseren vorangegangenen Untersuchungen konnten wir zeigen, dass neben nativen zirkulierenden low density Lipoproteinen (LDL) besonders oxidativ modifizierte LDL die Phagozytenadhäsion stimulieren können.

In die vorliegenden Studie untersuchten wir, ob (1) oxidativ und glycoxidativ modifizierte "high density" und "very low density" Lipoproteine (HDL und VLDL) ebenfalls atherogenetische Effekte aufweisen und (2) inwieweit diese Prozesse durch Scavenger-Rezeptoren (SR) gesteuert werden. Die mittels Ultrazentrifugation isolierten verschiedenen Lipoproteinklassen wurden entweder mit 60 mmol/l Natriumhypochlorit über 40 min oxidiert oder für 6 Tage mit 200 mmol/l Glucose behandelt (glycoxidiert). Im Vergleich zu nativen Lipoproteinen (0,5-2,7 µmol/g Protein) enthielten oxidierte und glycoxidierte Lipoproteine 2- bis 10-fach höhere Lipidoxidationsprodukte (TBARS, p<0,05), während die Proteincarbonylspiegel (native Lipoproteine 7,5-11,7 µmol/g Protein) nur in oxidierten, aber nicht glucosemodifizierten Lipoproteinen bis auf das 15-fache anstiegen (p<0,001). Wir zeigen, dass nicht nur oxidativ, sondern auch glycoxidativ modifizierte Lipoproteine in der Lage sind, die Adhäsion von humanen polymorphkernigen Leukozyten (PMN) an Endothelzellen (HUVEC) signifikant auf das 1,5- bis 2,5-fache zu steigern. Dieser Prozess beinhaltet nicht nur eine Stimulation der HUVEC, sondern auch der PMN, wie die Korrelation der Zahl adhärenter PMN mit der Freisetzung des PMN-Aktivierungsmarkers sCD14 zeigt (Spearman-Rho=0,562, p<0,001 

Non-thyroidal-illness (NTI) is characterized by low tri-iodothyronine (T3) serum level under acute-phase-conditions. We studied hepatic gene expression of newly identified thyroid hormone receptor (TRs) cofactor DOR/TP53INP2 together with TRs in a model of aseptic abscesses induced by injecting intramuscular turpentine-oil (TO) in each hind limb. A fast (4-6 h) decrease in serum-level of free thyroxine (FT4) and free tri-iodothyronine (FT3) was observed. By means of immunohistology, abundant DOR protein expression was detected in the nuclei of hepatocytes, ED-1 (mononuclear phagocytes), CK-19 (biliary cells) and SMA+cells (mesenchymal-cells of portal tract). Reduction of DOR signals was observed with a minimum at 6-12 h after acute- phase-reaction (APR). Immunohistology also showed a similar pattern of protein expression in TRα1 but without a significant change during APR. Transcripts specific for DOR, NCoR-1 and TRβ1 were down-regulated with a minimum at 6-12 h, whereas TRα1 expression was slightly, and TRα2 expression was significantly up-regulated, with a maximum at 24h after APR was started.

In cultured hepatocytes, the acute phase cytokines IL-1β and IL-6 downregulated DOR and TRβ1 at mRNA levels. Moreover, gene expression of DOR and TRs-(TRα1. TRα2 and TRβ1) was up-regulated in hepatocytes by adding T3 to the culture medium and this up-regulation was almost completely blocked by the treatment of cells with IL-6.

In conclusion, TRβ1, NCoR-1 and the recently identified DOR/TP53INP2 are abundantly expressed and down-regulated in liver cells during APR. Their down-regulation is due to the decreased serum level of thyroid hormones and most probably also to the direct action of the main acutephase cytokines. Fazit. mmR-, CCyR-und PFS-Raten in der Zweitlinientherapie mit Nilotinib ließen sich mittels der MDR1-Genexpression und BCR-ABL Tumorlast vorhersagen. Diese Ergebnisse erlauben eine molekulargenetische Risikostratifizierung der Nilotinib-Therapie nach Imatinib-Resistenz aus dem peripheren Blut und könnten die cmL-Therapie weiter individualisieren. 

A. The CC chemokine receptor 7 (CCR7) is an immune cell receptor that plays a key role in adaptive immune responses. It is especially important for T-cell and dendritic-cell-(DC) migration and recirculation. Furthermore, CCR7 seems to be associated with lymph node metastasis in cancer and its expression was shown to be a prognostic marker in some gastrointestinal carcinomas as well as lymphoproliferative diseases. Recently, we were able to inhibit T-cell proliferation with a fusion protein consisting of the CCR7-ligand CCL19 fused to the Fc-part of human IgG (CCL19-IgG).

To learn whether this effect of CCR7 mediated inhibition of proliferation transfers to CCR7 positive tumor cells, we first looked at the expression of CCR7 in a wide variety of tumor cell lines including colon carcinoma, melanoma, mammary cancer and lymphoma as well as primary tumor cells of different origin. We examined 15 different cancer cell lines and found that 14 (93,3%) of the investigated tumors bind CCL19-IgG. These data, obtained by flow cytometry, were confirmed by western blotting using different commercial antibodies against CCR7. Additionally, all of the four investigated primary tumors expressed CCR7 on its surface. Secondly, we investigated the influence of CCL19-IgG on tumor cell proliferation in vitro. We were able to inhibit the proliferation of nearly all CCR7-expressing cells. The amount of inhibition differed considerably between the tumor types ranging from 22% to 80% with an average of 49%. Cells of lymphatic origin tended to be less inhibited (41%) than solid tumors (56%). There does not seem to be a significant correlation between the amount of bound CCL19-IgG in flow cytometry and the extent of growth inhibition. We further investigated these anti-tumor effects in vivo using the melanoma cell line B16. Cells were subkutaneously administered into syngenic C57BL/6 mice. Tumor growth in mice treated with CCL19-IgG systemically was significantly inhibited only during the first 14 days of treatment, with a median tumor volume of 55 mm2 compared to 83 mm2 in the untreated group.

Few experimental data using CCR7 as a possible target for the treatment of cancers are published so far and our studies underline the significance of this chemokine receptor in malignant diseases by showing a wide expression in tumor cell lines as well as in primary malignomas. Additionally, we are able to inhibit the proliferation of these cells using a CCL19-IgG fusion protein in vitro. Preliminary data in vivo show retardation in melanoma growth while not leading to a significant survival benefit for treated mice. Since CCR7 also mediates immune responses, we conclude that these immune modulating effects might counteract the anti-tumor effect in vivo and further studies are needed to investigate the possibilities of targeting tumor growth without influencing the host's immune system. Methods. We initiated a randomized, controlled clinical trial in waitinglist design to evaluate a cognitive behavioural group therapy program for depression in geriatric patients with acute somatic illness regarding - feasibility in physically ill patients - effects of group psychotherapy with/without delay -implementation of a cooperating network of a geriatric hospital, general practitioners and psychotherapists for the continuation of psychotherapy in the post-discharge phase -adaptation of existing manuals (Hautzinger and Welz 2004) to the needs of geriatric patients. During screening for enrolment, qualitative interviews have been performed in order to understand main stress factors contributing to the development of depressive symptoms in geriatric hospital patients. Results. After screening of 100 depressed patients, main stress factors are closely related to the present somatic illness and address fear of functional loss, dementia, loss of independence and present symptoms. Conclusion. Stress factors related to depression are different in hospitalized patients from those reported for community dwelling elderly depressed patients. These findings must be taken into account when a manual for psychotherapy of depression in physically ill is developed. Objective. Investigation of the influence of rollator use on gait and mobility assessment. Design. Prospective, longitudinal study. Subjects. Geriatric patients during ward rehabilitation (n=109; mean age 83.1). Methods. Assessment at the beginning and prior to discharge from rehabilitation using: Gait-analysis (GAITRite®, speed, cadence, stride-time, stride-length, base-of-support, double-support), Performance-Oriented-Mobility-Assessment (POMA), Timed-Up-and-Go (TUG). Differences between outcomes obtained without and with rollator were calculated for baseline assessment and for changes over time for the total group and subgroups according to diagnosis (hip fracture vs. other). Responsiveness was calculated using standardized response means. Results. Baseline performances were significantly (p≤0.05) higher when assessed with rollator vs. without in the total group and in hip fracture (except cadence) and other (except cadence, stride-time, TUG) patients. Changes over time were significantly greater when assessed without rollator vs. with rollator in the total group and hip fracture (except cadence, POMA) and other (except base-of-support, double-support) patients. Tests without rollator showed superior responsiveness (except TUG). Conclusions. The use of rollators limits the detection of initial gait and mobility deficits, adversely affects the assessment of changes over time in gait and mobility performance, and reduces responsiveness of test. When full weight-bearing is allowed, assessment without walking aid is recommended. Background. The number of senior citizens above the age of 65 is the fastest growing age group in the western world. Breast cancer incidence is increasing with age. It is widely recognized that chronological age does not capture the heterogeneous physiological and functional status of older adults. A geriatric assessment could help to identify factors other than chronological age. However, there is still no standard tool to assess older persons with cancer. We have, therefore, set up a pilot study to address the value of different screening methods to predict toxicity, function and disability in older breast cancer patients and to study the impact of age on these parameters. Methods. 79 patients, consecutive patients over the age of 65, suffering from breast cancer were included in the study between 2008 and 2010. All patients provided informed consent. The study was approved by the Ethics Committee of Ulm University. Patients were assessed before any treatment was started, during chemotherapy and 2-3 months after radiotherapy has been finished. Different geriatric assessment tools were used to determine functional status, physical activity, cognitive status, comorbidity and others at baseline. Endpoints were toxicity, disability and function as determined by the late Life Function and Disability Index, quality of life as determined EORTC-QOL and physical activity assessed by the PASE at the time points indicated above. Results. Patients were at median 70 years old, ranging from 65 to 86. Tumors were mostly T1 or T2 (94%), only 15% were estrogen-and progesterone-receptor negative, 49% wereHER2neu negative, 75% were lymph-node negative and none of the tumors had distant filiae at time of diagnosis. When comparing patients over the age of 70 years with those between 65 and 69 years, frequency and duration of radiotherapy and chemotherapy and all tumor characteristics were equally distributed. Overall, patients over the age of 70 years had lower results in all functional assessments named above. However, functional and activity measures even increased in older people as compared to a decrease in those below 70 years. This can not be explained by either of the assessment including comorbidity or number of medications which is both increased in the higher age group. Further analyses will be presented at the conference. Conclusion. Age does not seem to influence function, toxicity and disability of elderly breast cancer patients despite an increased disability and lower baseline function and activity levels. Further analyses will have to demonstrate the value of different functional assessments. Background. Hypertension is common among elderly persons and contributes substantially to morbidity and mortality. In this age group, the most common abnormality is elevated systolic blood pressure, which is the strongest predictor of stroke and heart disease. Prospective data on blood pressure control and comorbidities of elderly patients in a daily practice setting are rare. Methods. In the non-interventional 3A Registry study conducted in Germany patients were eligible for documentation in which the physician had decided to modify the antihypertensive therapy. This included treatment with the direct renin inhibitor aliskiren or an ACE inhibitor /angiotensin receptor blocker or an agent not blocking the renin-angiotensin-system, alone or on top of an existing drug regimen. Patients were prospectively followed for one year. Here we report the results of the prespecified elderly subgroups with age<60 years, 60-75 years and >75 years. Results. Of the 14,988 patients recruited by 923 physicians in Germany, 5763 patients were<60 years (39%), 6743 patients were 60-75 years old (45%) and 2482 patients were older than 75 years. Diabetes, renal and cardiovascular disease increased with age as expected. The complete basic diagnostics, consisting of ECG, cholesterol, glucose and creatinine was significantly higher in the elderly (37,9% vs. 42,6% vs. 42,9%). Systolic blood pressure increased by 0.03 mg/life year (p=0.0193) and diastolic blood pressure decreased by 0.2 mg/life year (p<0.0001). 

In this large real life registry, age was not a major confunder for blood pressure. Hypertensive elderly patients only had a weak increase in systolic, but a stronger decrease in diastolic blood pressure. Cardiovascular risk evaluation is also similar between the different age groups. These data indicate that cardiovascular management in the hypertensive elderly patient is on a high standard in Germany. Bei der gezielten Suche nach natürlichen FSME-Herden wurden Zecken aus den drei Regionen, aus denen die FSME-Fälle gemeldet wurden, gesammelt und mit einer nested RT-PCR auf das Vorliegen von FSME-RNA untersucht. Da es Hinweise gibt, dass die Blutmahlzeit zu einer Virusvermehrung in der Zecke führt, wurden parallel nüchterne und vollgesogene Zecken untersucht. Ergebnisse. In drei nüchternen und einer vollgesogenen Nymphe vom Woblitzsee sowie aus einer nüchternen und einer vollgesogenen Nymphe aus Thiessow auf Rügen wurde FSME-Virus-RNA nachgewiesen. Insgesamt waren sechs von 250 (2,4%) Zecken FSME-Virus positiv. Diskussion. Wir konnten zeigen, dass in "Nicht-Risikogebieten" natürliche FSME-Virus-Herde entweder unerkannt über lange Zeit persistieren oder auch nach Jahren wieder aktiv werden können. Daher ist auch in solchen Gebieten die FSME als Differentialdiagnose von Enzephalitiden zu berücksichtigen. Aim. Although S. agalactiae is a well known cause of neonatal bacteraemia and meningitis, it has only rarely been identified as the cause of endocarditis. We present here a case of endocarditis caused by Streptococcus agalactiae, in a 48 year old male who presented with right hemiparesis, dysarthria and fever. Via this case demonstration, we designate the severity of the infection caused by this pathogen and the importance of early diagnosis and treatment. Materials and methods. We present the case of a 48-year-old previously healthy man, who presented to our hospital due to sudden onset of right hemiparesis and dysarthria. On examination he was also febrile. A brain CT scan revealed an ischemic infarct in the left cerebral hemisphere of possible embolic origin. Blood cultures obtained on admission were positive for S. agalactiae. A transesophageal echocardiogram performed showed vegetations on both the mitral and aortic valve. The combination of the above findings established a diagnosis of group B streptococcal endocarditis. Results. The patient was treated with intravenous antibiotics. His clinical course was uneventful and he was subsequently submitted to surgery for mitral valve replacement. He completely recovered from his neurological symptoms and remained asymptomatic until discharge. Discussion. S. agalactiae is an unusual cause of infectious endocarditis (reported to cause 2-3% of endocarditis cases), which can be very severe. Vegetations are usually large and mobile and embolic phenomena are frequent. Mortality is higher than an average endocarditis, but early diagnosis and antibiotic therapy, in combination with surgical intervention, may lead to an improved prognosis.

Factor beta (TGF-β)-Pseudorezeptors BAMBI K. Rohmann 1 , J. Rupp 2 , T. Goldmann 3 Patienten hatten den high-risk-Serostatus S+/E-, 40% S+/E+, 20% S-/E+ und 15% S-/E-. Zehn von 20 cmV-positiven Patienten verstarben 1 bis 20 Monate nach LTx. Insgesamt hatte der Serostatus der Patienten keinen signifikanten Einfluss auf das cmV-Risiko. Bei Patienten mit einer mTOR-Inhibitor-basierten Immunsuppression konnte jedoch ein Trend zu einem niedrigeren cmV-Risiko im Vergleich zu den übrigen immunsuppressiven Regimes beobachtet werden [HR 0,27 (95% CI 0,06-1,19, p=0,085)]. Zusätzlich war bei Auftreten einer cmV-Infektion/Erkrankung, das Risiko für einen späteren Tod signifikant erhöht [HR 3,07 (95%CI 1,51-6,23, p=0,002)]. Dabei war die cmV-Infektion in unserem Kollektiv bei 6 Patienten mitursächlich für den Tod. Zusammenfassung. Insgesamt ist eine cmV-Infektion nach LTx mit einem signifikant erhöhten Risiko für einen späteren Tod verbunden und sollte daher einen wesentlichen Bestandteil in der Diagnostik und Therapie einnehmen. Möglicherweise kann nach unseren Daten eine mTORbasierte Immunsuppression das cmV-Infektionsrisiko im Vergleich zu anderen immunsuppressiven Regimes senken. Einleitung. Die Inzidenz invasiver Infektionen mit Staphylococcus aureus (S. aureus) ist bei Patienten männlichen Geschlechts erhöht; die Ursachen dieses geschlechtsspezifischen Unterschiedes sind jedoch weitgehend unklar. Ziel unserer Untersuchung war es, die Rolle neutrophiler Granulozyten, der zahlreichsten und wichtigsten Zellen in der primären Immunantwort auf bakterielle Pathogene, bei der Produktion von Chemo- und Zytokinen zu untersuchen. Material und Methoden. Neutrophile Granulozyten wurden aus dem Blut alters-angepasster gesunder weiblicher und männlicher Spender isoliert. Nach Stimulation mit opsonisierten S. aureus oder Lipopolysaccharid (LPS) wurde die Produktion von IL-8, MIP-1α, MIP-1β, IL-1ra und TNF mittels ELISA oder Luminex® gemessen. Ergebnisse. Mit S. aureus inkubierte neutrophile Granulozyten weiblicher Spender produzierten signifikant mehr Chemokine IL-8 und MIP-1β als die männlichen Kontrollen, wohingegen sich nach Stimulation mit LPS alleine keine signifikanten Unterschiede fanden. Keine signifikanten Unterschiede fanden sich außerdem in der Produktion von TNF, IL-1ra und MIP-1α nach Stimulation mit S. aureus oder LPS. Diskussion. IL-8 und MIP-1β spielen eine wichtige Rolle bei der Aktivierung und Rekrutierung humaner Granulozyten. Eine vermehrte Produktion in der Frühphase bakterieller Infekte könnte Grundlage der niedrigeren Inzidenz invasiver bakterieller Infektionen bei weiblichen Patienten sein. 

Einleitung. Impfungen sind eine zentrale hausärztliche Aufgabe, die von Praxen unterschiedlich organisiert wird. In dieser repräsentativen Querschnittstudie von Hausärzten der Kassenärztlichen Vereinigungen Nordrhein und Westfalen-Lippe wurden Hausärzte zu dem Impfmanagement in ihrer Praxis befragt. Ziel der Befragung ist die Erhebung der Varianz zwischen den Praxen. Methodik. Aus den Arztregistern der KVen wurde jeweils eine Zufallsstichprobe von 10% der Hausärzte (hausärztlich tätige Fachärzte für Innere Medizin, Fachärzte für Innere und Allgemeinmedizin, Fachärzte für Allgemeinmedizin, Praktische Ärzte) gezogen. Diese wurden per E-Mail -wenn verfügbar-, sonst per Brief mit zwei Erinnerungsschreiben um Teilnahme an der Online-Befragung gebeten. Mit Hilfe der Lime®-Software wurde ein Befragungsmodul zu hausärztlichem Impfmanagement erstellt, in dem wesentliche Aspekte des modernen Impfmanagements erfasst wurden: Impfindikationen anhand von 4 Fallstudien, Impfrecall, -aufklärung, -dokumentation, Impfstoffmanagement, Impfdurchführung und -komplikationen. Zusätzlich wurden Charakteristika der Teilnehmer erhoben.

Ergebnisse. Die repräsentative Stichprobe umfasste 954 Hausärzte, von denen 120 (13%) an der Befragung teilnahmen. Alle Ärzte führen Impfungen durch: Hepatitis A 99%, Diphtherie 98%, Hepatitis B 98%, Influenza 98%, FSME 98%, Pneumokokken 98%, Polio 97%, Tetanus 96%, Pertussis 93%, Masern 91%, Mumps 89%, Röteln 88%, Meningokokken 84%, Typhus 81%, Tollwut 70%, HPV 68%, Varizellen 66%, Hämophilus influenza B 52%, Cholera 43%, Gelbfieber 8%. Bei den Kasuistiken zur Impfindikation wurden die STIKO-Empfehlungen individualisiert. Mehr als 42% der Ärzte kontrollieren den Impfstatus routinemäßig bei jedem neuen Patienten. Durch die Fokussierung auf Risikogruppen (98%), Impfrecall (22%), Impferinnerungen bei Arztbesuchen aus anderen Anlässen (92%) und telefonische Impferinnerung (32%) werden Impfraten erhöht. Die mündliche Aufklärung dokumentieren 84% der Ärzte; in 29% der Praxen erfolgt eine schriftliche Zustimmung. Mehr als 40% der Ärzte wählen die Impfstoffe nach der Handhabung aus, während der Preis nur bei 20% eine Rolle spielt. Dreiviertel der Ärzte haben bestimmte Impfstoffe immer vorrätig. Die Lagerung erfolgt bei 58% in einem separaten Kühlschrank, 36% dokumentieren die Kühlschranktemperatur. Mehr als 70% der Ärzte vergibt kurzfristig Impftermine. Bestimmte Impfstoffe besorgen Patienten bei 69% der Praxen selbst. Fast 20% der Ärzte impfen immer selbst, während die anderen an geschultes Personal delegieren. Mindestens einen Fehler oder Beinahefehler beim Impfen geben mehr als 15% der Ärzte an. 53% der Ärzte hatten eine Impffortbildung im letzten Jahr, mehr als 50% erhielten selbst eine Impfung. Diskussion. Unsere Befragung dokumentiert, dass Impfungen einen zentralen Stellenwert in Hausarztpraxen haben, wobei eine erhebliche Varianz beim Impfmanagement existiert. 

Hintergrund und Fragestellung. Impfungen sind eine zentrale hausärztliche Aufgabe, die üblicherweise nach den medizinischen Empfehlungen erfolgt. Manche naturheilkundlich ausgerichteten Ärzte und Patienten lehnen Routineimpfungen ab. In dieser retrospektiven Studie wird die in einer hausärztlichen Privatpraxis verfolgte Strategie, Antikörpertiter zur Impfentscheidung heranzuziehen, evaluiert. Ziel der Studie ist eine orientierende Aussage über den Immunstatus dieser Patienten. Methodik. In diese retrospektive Aktenanalyse wurden alle Patienten aufgenommen, die zwischen 2001-2009 mindestens eine Antikörpertiterbestimmung gegen mindestens eines der drei Standardimpfantigene Tetanus, Diphtherie oder Polio hatten. Seitens des behandelnden Arztes waren diese Titer angeordnet worden, wenn nach den Standardempfehlungen der STIKO eine Auffrischimpfung oder -sofern keine Impfinformation vorlag - eine Basisimmunisierung indiziert gewesen wäre. Es wurden alle verfügbaren Antikörpertiter (Ak) ausgewertet. Zwischenzeitlich durchgeführte Impfungen wurden notiert. Primärer Zielparameter war die Häufigkeit von Patienten, für die bei mindestens einer Standardimpfindikation laut Antikörpertiter kein Schutz bestand, also eine Impfung indiziert war. Der Einfluss der unabhängigen Variablen Geschlecht und Alter auf die Antikörpertiter wurde mit Hilfe der Statistik-Software SPSS 18.0 untersucht. Ergebnisse. Für die Datenanalyse standen Impfantikörperdaten von 455 Patienten zur Verfügung. Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre, 55% waren Frauen. Alle waren privatversichert oder Selbstzahler in der naturheilkundlich-allgemeinmedizinischen Praxis. Von 527 Tetanus-Antitoxin-Bestimmungen waren 493 im Schutzbereich: in 6,5% war eine Impfung indiziert. Von 313 Diphtherie-Antitoxin-Bestimmungen waren nur 27 im Schutzbereich: bei 91,4% der Patienten war eine Impfung indiziert. Alle 437 Polio-Ak-Typ1-Bestimmungen waren im Schutzbereich. Von 436 Polio-Ak-Typ2-Bestimmungen zeigten 99,7% einen ausreichenden Immunschutz, so dass bei 0,3% eine Impfung indiziert war. Von 435

Polio-AK-Typ3-Bestimmungen waren 99,3% ausreichend, so dass bei 0,7% eine Impfung nötig war. Ein Einfluss von Geschlecht oder Alter auf die Antikörpertiter war nicht nachweisbar. Diskussion. Diese explorative Studie von Antikörpertitern einer Erwachsenenpopulation mit hohem sozioökonomischem Status ergab ein differenziertes Bild: bei fast allen Personen bestand Schutz gegen Polio und meist auch gegen Tetanus, während die Antitoxintiter gegen Diphtherie häufig unterhalb des postulierten Schutzbereichs waren. Es scheint sinnvoll, die Standardimpfempfehlungen wissenschaftlich neu zu evaluieren und - zumindest für sehr kostenintensive Impfstoffe - eine Antikörperanalyse zu erwägen. Rationale. Roflumilast (ROF), ein oraler, selektiver Phosphodiesterase-4-Inhibitor, senkt Exazerbationen und verbessert die Lungenfunktion bei Patienten (Pat) mit COPD. Die Behandlung mit ROF wird mit einer Gewichtsabnahme in Verbindung gebracht. Sowohl die Veränderungen der Körperzusammensetzung (Body-Mass-Index BMI, Fettfreie-Masse-Index FFMI) in Folge der Gewichtsabnahme als auch der Gewichtsverlauf nach Absetzen der Therapie wurden untersucht. Methoden. 1) In eine doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie (M2-128) wurden Pat (>40 J.) mit mittel- bis schwerer COPD mit chronischer Bronchitis eingeschlossen. Nach 4-wöchiger Eingangsphase erhielten die Pat über 24 Wochen gleichzeitig mit TIO (1-mal tägl. 18 µg) entweder ROF 500 µg oral 1-mal tägl. (n=371) oder Placebo (PLA; n=372). Gewichts- und Bioimpedanzmessungen erfolgten zu Beginn und nach 4, 8, 12, 18 und 24 Wochen. 2) Zur Untersuchung der Reversibilität der Gewichtsabnahme wurden Pat mit einer Gewichtsabnahme als unerwünschtem Ereignis aus 2 identischen, doppelblinden, randomisierten Einjahresstudien (M2-124 und M2-125: mit schwerer bis sehr schwerer COPD mit chron. Bronchitis, 52 Wochen ROF 500 µg 1-mal tägl. oder PLA) nach 4 bzw. 12 Wochen erneut untersucht. Ergebnisse. Die Behandlung mit ROF führten sowohl zu einer signifikanten Gewichtsabnahme (−2,0 kg ROF vs 0,1 kg PLA; mittl. Unterschied −2,1 kg; 95%Konfidenzintervall [KI]−2,5; −1,7; p<0,0001) als auch einer signifikanten Abnahme des BMI (−0,73 kg/m2 ROF vs 0,03 kg/m2 PLA; mittl. Unterschied −0,76 kg/m2; 95% KI −0,89; −0,62; p<0,0001) sowie zu einer signifikanten Abnahme des FFMI (-0,30kg/m2 ROF vs 0,01 kg/m2 PLA; mittl. Unterschied −0,31 kg/m2; 95% KI −0,53; −0,09; p<0,0059). Die Abnahme des FFMI trat vor allem während der ersten 4 Wochen auf, dagegen nahm der BMI kontinuierlich weiter ab bis ca. 18 Wochen nach Beginn der ROF-Behandlung. Nach den ersten 4 Wochen nahm daher die Differenz zwischen FFMI und BMI zu, woraus sich vor allem ein Verlust von Fettmasse bei den ROF behandelten Pat ergibt. Von 206 Pat mit Gewichtsabnahme als unerwünschtem Ereignis während der 1-Jahres-Studien nahmen 126 an der 12-wöchigen Nachbeobachtung teil (91 der ROF- und 35 der PLA-Gruppe). Bei diesen Pat betrug die mittlere Gewichtsveränderung −6,26 kg (3,75 kg Standardabweichung*) in der ROF- bzw. −4,47 kg (3,20 kg*) in der PLA-Gruppe. Nach 4 und 12 Wochen der Nachbeobachtung lag die entsprechende mittl. Gewichtsveränderung seit Studienende bei 1,75 kg (2,27 kg*) und 3,18 kg (3,12 kg*) in der ROF-, bzw. bei 0,30 kg (1,66 kg*) und 1,27 kg (3,03 kg*) in der PLA-Gruppe. Schlussfolgerungen. Die therapeutische Wirksamkeit von ROF bei COPD geht einher mit einer Abnahme des Gewichts vor allem in den ersten Monaten. Diese Abnahme lässt sich vor allem auf eine Abnahme der Fettmasse zurückführen. Die Gewichtsabnahme ist nicht progressiv und nach Absetzen von Roflumilast teilweise reversibel. Rationale. Roflumilast (ROF), ein oraler, selektiver Phosphodiesterase-4-Inhibitor, senkt Exazerbationen und verbessert die Lungenfunktion bei Patienten mit schwerer COPD. ICS werden häufig in der Therapie der schweren COPD eingesetzt, vor allem bei Patienten mit einem erhöhten Exazerbationsrisiko. Diese Post-hoc-Analyse untersucht die Wirksamkeit von Roflumilast, einem neuen anti-entzündlichen Wirkprinzip, gegenüber Placebo bei COPD-Patienten mit oder ohne begleitende ICS-Behandlung. Methode. In dieser gepoolten Post-hoc-Analyse von 2 identischen, doppelblinden, randomisierten placebokontrollierten Studien (M2-111, M2-112) wurde orales Roflumilast (500 µg 1-mal tägl.) mit Placebo über 52 Wochen verglichen. Dabei war eine konstante Dosis von ICS erlaubt. Lungenfunktion und Exazerbationsraten wurden untersucht. Ergebnisse. Von 2686 randomisierten Patienten benutzten 1622 ICS als Begleitmedikation (n=809 Roflumilast; n=813 Placebo) und 1064 benutzten kein ICS (entsprechend n=518 bzw. n=546). 65% der ICS-Anwender hatten eine schwere COPD verglichen mit 68% der Patienten ohne ICS, 28% hatten eine sehr schwere COPD (mit ICS) verglichen mit 21% (ohne ICS). Insgesamt verbesserten sich der prä-und post-bronchodilatat. FEV1 (Durchschnitt und Standardabweichg.) unter Roflumilast im Vergleich zu Placebo um 51+7 mL (p<0,0001) bzw. um 53+8 mL (p<0,0001), und die Exazerbationen wurden um 14,3% (p=0,026) reduziert. Mit begleitender ICS-Behandlung verbesserten sich der präbronchodilatat. FEV1 (53+9 mL; p<0.0001) und der post-bronchodilatat. FEV1 (54+9 mL; p<0.0001) unter Roflumilast gegenüber Placebo. Ohne ICS-Therapie verbesserten sich der präbronchodilatat. FEV1 (49+13 mL; p=0,0002) und der post-bronchodilatat. FEV1 (53+13 mL; p<0,0001) ebenso unter Roflumilast verglichen mit Placebo. Die Gabe von Roflumilast +ICS reduzierte die Anzahl mittel-bis schwergradiger Exazerbationen gegenüber ICS + Placebo (Rate 0,72 vs. 0,89: -18,8% Reduktion; p=0,014). Der Prozentsatz von Patienten mit Exazerbationen war niedriger in der Gruppe Roflumilast + ICS verglichen mit ICS + Placebo (36% vs. 42%). In der Gruppe ohne ICS-Gebrauch wurde die Exazerbationsrate nicht von Roflumilast beeinflusst (Roflumilast 0,42; Placebo 0,46; −7,7%; p=0,55). Der Prozentsatz von Patienten mit Exazerbationen war niedriger unter Roflumilast verglichen mit Placebo (23% vs. 27%). Schlussfolgerung. Roflumilast verbesserte die Lungenfunktion unabhängig von einer begleitenden ICS-Behandlung und reduzierte die Exazerbationsrate bei Patienten mit einer ICS-Therapie, die klinisch oft an einem höheren Exazerbationsrisiko erkennbar sind. In dieser Analyse hat Roflumilast einen additiven Effekt bei Patienten mit begleitender ICS-Therapie. 

A male, 67 y.o. patient presented in 2008 at our department with dyspnoe and COPD. Further evaluation revealed beside his COPD and lung emphysema a severe pulmonary hypertension. COPD was graded GOLD II. Initial PAP was (max 55/mean 47 mmHg) and PVR of 658 After further evaluation the final diagnosis was made. CT, pulmonary angiography showed a thrombosis of the main pulmonary artery without other signs of CTEPH. Surgical approach was not possible. We classified the patient of having IPAH with in situ thrombosis. We initially start PAH therapy with an endothelinrezeptor antagonist with only slight improvement of dyspnoe and 6 MWT after six weeks. As therapy goals were not reached and after another episode of right heart failure we added sildenafil 3× 20 mg in increasing doses at least 60 mg 3 times a day.. After seven month of combined oral therapy and after re-evaluation of the patient (right heart cath, CT) we decided to start subkutaneous treprostinil therapy in March this year. We measured the Liver enzyme, NT-pro BNP and also six minute walk test regularly. Under this triple therapy the NT-pro BNP became normal, the 6 MWT-distance was raising to a maximum of 360 m. To keep the patient at stable conditions we had to increase the Treprostinil dose continuously. This was well tolerated without side especially without local side effects. After 6 month of therapy the actual dose is 117 ng/kg/min. A further increase will be necessary and is still well tolerated by the patient. Evidence. Chronic subkutaneous treprostinil has a place in the treatment algorithm of patients with PAH in functional classes II, III, and IV ( Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe disease of the respiratory tract. The pathophysiology of PAH includes functional and structural changes in the pulmonary vasculature, leading to increased pulmonary vascular resistance and eventually right ventricular hypertrophy. Pulmonary vascular remodeling is a multi-factorial process including endothelial dysfunction, activation of fibroblasts and smooth muscle cells and recruitment of circulating progenitor cells. Recently, the cytoskeletal protein, FHL-1 (four and half LIM domains protein 1) was identified as being highly upregulated in PAH and an important mediator of vascular remodeling. However, factors controlling the transcriptional regulation of FHL-1 remained undeciphered.

In the current study in-silico analysis of the FHL-1 promoter identified a potential EGR-1 (early growth response 1) binding site. Silencing of EGR-1 with siRNA specific sequence led to decreased FHL-1 expression under hypoxia. Gel shift assay revealed binding of EGR-1 protein to the FHL-1 promoter sequence. Both proteins localized to intrapulmonary vessels as assessed by immunohistochemical staining. Additionally, we have shown increased expression of EGR-1 in laser-microdissected arteries from idiopathic PAH patients, which further supports the importance of EGR-1 in PAH.

In conclusion, our data indicates that EGR-1 is a potential regulator of FHL-1 expression. 

Background. Catheter ablation has become the first line of therapy in patients with symptomatic, recurrent, drug-refractory atrial fibrillation (AF). However, results are often -despite quite complex proceduresdisapointing. An adjunctive antiarrhythmic drud therapy after AF ablation (= hybrid therapy) may pose one option to enhance the success rate. Dronedarone is a fairly new class III antiarrhythmic drug with a favorable profile of adverse affects. This study aimed to compare results of a conventional hybrid therapy with class I (flecainide) or class III (amiodarone) antiarrhythmics to a novel hybrid therapy with dronedarone. Methods. A total of 43 consecutive patients (29 men, 14 women; age 62±9.8 years) with symptomatic paroxysmal (n=18) or persistent (n=25) drug refractory AF were enrolled . All patients underwent a circumferential pulmonary vein catheter ablation (CARTO-procedures) followed by a potential-guided segmental approach to achieve complete pulmonary vein isolation. Patients with persistent AF received an additional linear lesion at the roof of the left atrium. Mitral isthmus ablation was performed in selected cases. Patients were randomly assigned to receive conventional (n=22) or novel hybrid therapy (n=21). In the conventional therapy group class III antiarrhythmics were used only if there were contraindications to class I drugs. Follow-up visits were scheduled at 3 and 6 months. 7-day Holter monitoring and patients' history served as indicators of treatment success. Results. The ablation procedure could be performed as planned in all 43 patients. Two patients had to undergo a repeat ablation procedure, so that a total of 46 procedures were evaluated. No patient had to change or discontinue the antiarrhythmic treatment regime for any reason during the follow-up period. Aim. Stroke in young adults is a critical health risk and frequently no specific cause can be found. However, there is an association between stroke in young people and paradoxical embolism via a venous to arterial circulation shunt due to patent foramen ovale (PFO). PFO-related strokes are associated with inherited thrombophilic disorders. Material and methods. We report the case of a 42-year-old woman who developed diplopia of sudden, drop of the left side of the mouth and weakness of the right upper extremity. A brain MRI scan revealed acute ischemic stroke of the thalamus in a region supplied by the posterior cerebral artery.

Results. Transesophageal echocardiography revealed a patent foramen ovale with a right to left shunt during valsalva manoeuvre. Interestingly, thrombophilia tests excluded PTG20210A variant and FVG1691A mutation, the most recognized thrombophilic disorders in patients with PFO, but revealed AA genotype of the 455 G/A gene of beta-fibrinogen which is associated with higher fibrinogen concentrations. Discussion. This case illustrates a rare presentation of an acute ischemic stroke due to paradoxical embolism in a young woman, and demonstrates the importance of a proper and detailed cardiological examination. It also underlines the role of systemic thrombophilic disorders in the pathogenesis of this specific subtype of stroke. Background. Early and adequate risk stratification is essential in patients with suspected myocardial infarction. Aim of the present study is to investigate whether glycogen phosphorylase BB (GPBB), an enzyme activated in myocardial ischemia, is capable of adding prognostic information in the context of a contemporary sensitive troponin I. Methods. Patients suspicious of suffering an acute coronary syndrome were consecutively enrolled at three German study centres between 01/2007 and 12/2008. Contemporary sensitive troponin I (SIEMENS TnI-Ultra), GPBB and B-type natriuretic peptide (BNP) were determined upon admission and serially after 3 and 6 hours. Follow-up information on the combined endpoint of death, myocardial infarction, revascularisation and hospitalisation due to cardiovascular cause was obtained 6 months after enrolment. Results. A total of 1818 patients (66.4% male) was enrolled of whom 413 (22.7%) were diagnosed as acute myocardial infarction and 240 (13.2%) as unstable angina pectoris, whereas in 1165 (64.1%) patients an acute coronary syndrome could be excluded. Within the follow-up period 203 events were registered. GPBB measurement on admission predicts the unfavorable outcome with a hazard ratio of 1.42 (p<0.05) in an unadjusted cox regression model and showed a tendency with hazard ratio of 1.21 (p=0.07) in a fully adjusted model. Kaplan Meier survival analysis revealed a higher mortality in patients with elevated GPBB levels amendatory to the information provided by troponin I or BNP. Conclusion. GPBB measurement provides predictive information on mid-term prognosis in patients with chest pain in addition to BNP and troponin I. BMS (16, 8±6, 4 Zellen/ Feld vs. 24, 3±5, 9 Zellen/ Feld, p<0, 05) . Die neointimale Dicke (1,13±0,31 mm vs. 0,88±0,32 mm, p=ns) als auch das Intima/Media-Verhältnis (4,92±2,58 vs. 3,94±1,52; p=n.s.) unterschieden sich nicht in beiden Gruppen. In den nicht-diabetischen Kaninchen unterschied sich das Ausmaß der neointimalen Inflammation und Proliferation nicht zwischen der TES und der BMS versorgten Läsionen. Schlussfolgerung. In Alloxan-behandelten diabetischen Kaninchen, aber nicht in nicht-diabetischen Tieren, führte die Implantation von TES zu einer signifikanten Reduktion der neointimalen Inflammation. Das Ausmaß der neointimalen Proliferation nach TES-Implantation jedoch wurde in beiden Gruppen nicht verändert. Cell injury following myocardial infarction (MI) leads to the exposure of intracellular material and is associated with increased permeability of vessels in the vicinity of the damage. This process contributes to tissue injury throughout the ventricle. We previously demonstrated that released, natural extracellular RNA (eRNA) significantly increased the permeability across microvascular endothelial cells via vascular endothelial growth factor (VEGF)-dependent mechanisms. Here we evaluate changes of vascular permeability, edema formation and MI-size following a depletion of eRNA after in vivo induction of MI. The left coronary artery (LAD) of C57/Bl 6 mice was ligated and RNase or control buffer was administered intravenously 30 min, 3 and 6 hrs following LAD-ligation. Wet and dry weights of heart slices were measured for analysis of myocardial edema. Evans blue dye and tetrazolium were used to delineate the area at risk- (AAR) and infarction size within the myocardium 24 h after ligation. Cardiac function, measured by fractional shortening (fs), was assessed by echocardiography. Water content of myocardial tissue and myocardial perfusion (MP) was calculated by wet/dryratio or Micro-CT-Imaging, respectively. RNAse treatment did not affect blood pressure, total plasma protein or albumin levels, peripheral blood cell counts or glucose levels. However, edema formation was significantly decreased in RNAse treated mice as measured by wet/dry ratio (3.38±0.19 vs. 3.93±0.27; P<0.05) . Calculating MP by micro-CT angiography we detected a significantly increased perfusion of the peri-infarct zone. Since AAR-sizes were similar between groups, the percentage infarction of the AAR was significantly smaller in RNAse treated mice (P<0.05). Left ventricular function as assessed by echocardiography and fs analysis was significantly enhanced in RNAse treated mice (25.3±2.6% vs. 13.8±2.6%; p<0.05). Consequently, the application of RNAse significantly increased survival of mice following MI (38.2±2.1% vs 63.2±2.9%, n=8, p<0.05). Thus targeting eRNA as a novel natural permeability factor reduces ischemia-induced myocardial edema formation and tissue injury and hence significantly improves survival following MI. Methode. In die Studie wurden prospektiv 380 konsekutive Patienten mit atypischen Thoraxschmerzen eingeschlossen, bei denen zum Ausschluss von Koronarstenosen eine CT-Untersuchung des Herzens durchgeführt wurde. Konventionelle Risikofaktoren, Lipidwerte, hs-CRP, Homocystein sowie B-Vitamine im Serum wurden innerhalb der drei Gruppen analysiert. Der Zusammenhang zwischen diesen Parametern und dem Vorliegen koronarer Verkalkungen (keine Kalzifikation, Agatston-Score 0-100, Agatston Score >100) sowie dem Nachweis von kalzifizierter und nichtkalzifizierter Plaque wurde analysiert. Ergebnisse. Das mittlere Alter der Studienpopulation war 59,5±10,9 Jahre. 70,2% der Patienten waren männlich. Die mittleren Serumspiegel der B-Vitamine des Gesamtkollektivs befanden sich im Normbereich. Im Koronarkalknachweis zeigten 35,7% Patienten keinen Kalk, 32% Patienten einen Agatston Score zwischen 1 und 100 sowie 32,3% Patienten einen Score >100. Der mittlere Spiegel von Homocystein (p=0,026) und Vitamin B12 (p=0,006) unterschied sich signifikant zwischen Patienten ohne Koronaralk und Patienten mit einem Score >100. Wie erwartet zeigte sich bei älteren (p<0,0001) und männlichen (p=0,001) Patienten ein höherer Agatston-Score. Für die übrigen konventionellen Risikofaktoren fand sich kein Unterschied. In der CT-Angiographie ließ sich bei 35,7% der Patienten eine koronare Atherosklerose nachweisen. Sowohl bei den Patienten mit kalzifizierter Plaque (p=0,007), als auch bei Patienten mit nichtkalzifizierter Plaque (p=0,023) zeigten sich im Vergleich zu Patienten ohne Kalk niedrigere Vitamin B12 Spiegel. Folsäure, Vitamin B6 und Homocystein zeigten hingegen keine signifikanten Unterschiede. In der multivariaten Regressionanalyse zeigte sich neben Patientenalter (p≤0,0001) und männlichem Geschlecht (p≤0,0001) das Vitamin B12 als unabhängiger Faktor für das Ausmaß koronarer Kalzifizierungen (p=0,019). Diskussion. In der vorliegenden Studie zeigte sich bei Patienten mit atypischen Thoraxbeschwerden, dass Vitamin B12, höheres Alter und männliches Geschlecht unabhängige Prädiktoren für das Ausmaß der subklinischen koronaren Atherosklerose sind. Homocystein zeigte in der univariaten Analyse einen signifikanten Einfluss, der in der multivariaten Analyse nicht mehr nachweisbar war. Hintergrund. Patienten mit einer hochgradig eingeschränkten linksventrikulären Pumpfunktion leiden nicht selten auch an einer Mitralklappeninsuffizienz. Dabei kann die begleitende Mitralklappeninsuffizienz - bei höherem Schweregrad - zu der Belastungsdyspnoe und zu kardialen Dekompensationen beitragen. Diese Patienten sind für eine chirurgische Mitralklappenrekonstruktion aufgrund ihres erhöhten Operationsrisikos keine optimalen Kandidaten. Die endovaskuläre Rekonstruktion der Mitralklappe durch das MitraClipTM-System stellt daher eine vielversprechende Therapieoption dar. Dieses Verfahren wurde in zwei Zulassungsstudien als sicher und effektiv bewertet (Everest I und II). Allerdings waren in beiden Studien Patienten mit hochgradig eingeschränkter LV-Funktion ausgeschlossen worden. Ziel dieser klinischen Untersuchung war es daher, den klinischen Erfolg einer MitraClipTM-Implantation bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz zu beurteilen.

Patienten mit dem MitraClipTM-System behandelt. 25 dieser Patienten hatten eine schwere, deutlich fortgeschrittene Herzinsuffizienz mit einer mittleren Ejektionsfraktion von 22±6% (Alter 68±9 Jahre; 80% männlich). Alle Patienten litten zusätzlich an einer hochgradigen Mitralklappeninsuffizienz (60% funktionell; 40% degenerativ). Weitere Patientencharakteristika waren ein deutlich erhöhtes Operationsrisiko (Society of Thoracic Surgeons [STS] risc score von 19,1±11%), ein niedriger cardiac index (1,9±0,4 l/min/m2), ein erhöhter systolischer Pulmonalarteriendruck (56±9 mmHg) und ein erhöhtes "brain natriuretic peptide" (BNP: 5325±4636 ng/l). Die MitraClipTM-Implantation war bei 23 Patienten erfolgreich (92%), wobei 14 Patienten mit einem Clip und 9 Patienten mit zwei Clips behandelt wurden. Die Mitralinsuffizienz wurde durchschnittlich von 3,2±0,4° auf 1,7±0,7° reduziert (p<0,05). Die Herzinsuffizienzsymptomatik konnte um eine NYHA-Klasse innerhalb eines Monats vermindert werden (von 3,4±0,4 auf 2,4±0,7; p<0,05). Bei keinem Patienten traten schwere Komplikationen auf. Zusammenfassung. Die MitraClipTM-Implantation ist ein sicheres und effektives Verfahren zur Reduktion der Mitralinsuffizienz bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz. Insbesondere ist im frühen Verlauf eine relevante Verbesserung der Dyspnoe zu verzeichnen. Daher sollte das MitraClipTM-System als ein weiteres Standbein in der Therapie der fortgeschrittenen Herzinsuffizienz bei begleitender Mitralinsuffizienz aufgenommen werden, wenn ein erhöhtes Operationsrisiko besteht und die Anatomie eine MitraClipTM-Implantation zulässt. Objective. Gliptins (DPP-4 inhibitors) represent a novel class of drugs for the treatment of hyperglycemia. There is preliminary evidence that these compounds may confer antioxidant effects that beneficially influence cardiovascular disease, which are secondary diabetic complications. In the present study we compared the direct and indirect antioxidant effects of linagliptin (BI1356, ONDERO) with alogliptin, vildagliptin, saxagliptin and sitagliptin. Materials and methods. Direct antioxidant effects of gliptins were assessed by interfering with superoxide formation from xanthine oxidase, peroxynitrite (authentic and Sin-1 derived) or hydrogen peroxide/peroxidase mediated 1-electron-oxidation. These oxidations were detected by fluorescence, chemiluminescence and nitration of phenols (HPLC). Indirect antioxidant effects of gliptins were measured in isolated human leukocytes by interfering with phorbol ester, LPS, zymosan A and fMLP induced oxidative burst (NADPH oxidase activation). Indirect antioxidant effects of linagliptin were also tested in a rat model of nitroglycerin induced nitrate tolerance. Results. l gliptins, in our assays, only showed marginal direct antioxidant capacity. Minor (but significant) suppression of superoxide formation was observed for vildagliptin and of peroxynitrite formation/-mediated nitration for linagliptin. All gliptins except saxagliptin showed significant interference with 1-ectron-oxidations by the hydrogen peroxide/peroxidase system with linagliptin being the most potent compound. Linagliptin showed the best inhibition of oxidative burst in isolated human leukocytes in response to NADPH oxidase activation by LPS and zymosan A. Moreover, linagliptin suppressed leukocyte adhesion to endothelial cells in the presence of LPS. Finally, linagliptin in vivo treatment ameliorated nitroglycerin-induced endothelial dysfunction and showed minor improvement of ROS formation in isolated cardiac mitochondria and oxidative burst in whole blood from nitrate-tolerant rats. Conclusions. These observations support pleiotropic antioxidant properties of linagliptin, which not (or to a minor extent) shared by other gliptins. Further studies have to show whether these pleiotropic antioxidant properties of linagliptin translate into superior therapeutic efficacy in diabetic patients with cardiovascular diseases. Background. Many diseases and drug-induced complications are associated or even based on an imbalance between the formation of reactive oxygen and nitrogen species (ROS/RNS) and antioxidant enzymes catalyzing the break-down of these harmful oxidants. Previously we and others have reported on a crosstalk between different sources of oxidative stress. With the present study we sought to determine the underlying mechanism for this crosstalk. Methods and results. Isolated human neutrophils are rich in mitochondria and NADPH oxidase (Nox2 isoform) and were used to study the induction of Nox-dependent oxidative burst by mitochondrial ROS (mtROS). For induction of mtROS the neutrophils were incubated with antimycin A or myxothiazol, both inhibitors of the mitochondrial respiration at complex III. Activation of the neutrophil Nox2 was measured by extracellular detection of ROS by a peroxidase-coupled chemiluminescence assay. To further support our hypothesis we used different inhibitors for the involved signaling cascade such as cyclosporine A (inhibitor of the mitochondrial permeability transition pore), chelerythine (inhibitor of protein kinase C) and apocynin (inhibitor of NADPH oxidase upon conversion by peroxidases). All of these inhibitors suppressed the antimycin A/myxothiazol-triggered extracellular ROS signal, whereas exogenous hydrogen peroxide mimicked the effect of mitochondrial ROS formation (measured by superoxide-specific lucigenin to avoid interference with the added hydrogen peroxide). According to preliminary data, this crosstalk between mtROS and NADPH oxidase (or the mtROS-induced Nox-dependent oxidative burst) was also suppressed in white blood cells from p47phox deficient mice (an essential subunit for activation of Nox2) or from cyclophilin D knockout mice (a regulatory subunit of the permeability transition pore), whereas this crosstalk was amplified in white blood cells from GPx-1 deficient mice (having decreased hydrogen peroxide scavenging ability) or from MnSOD± mice (having increased mitochondrial superoxide levels). We also observed that increases in blood pressure, in endothelial dysfunction as well as in NADPH oxidase activity were more pronounced in MnSOD± mice as compared to their wild type littermates. Conclusions. Previous data by Dikalov and coworkers (Circ. Res. 2008 and 2010) have demonstrated that NADPH oxidase derived ROS/ RNS stimulate mitochondrial oxidative stress contributing to overall angiotensin-II dependent cellular dysfunction. Our data now shows that mitochondrial ROS trigger the activation of NADPH oxidase, which may have severe effects on progression of cardiovascular diseases since it represents a feedback loop creating a vicious circle. Therefore, interference with this vicious circle may represent a novel and attractive target for therapeutical intervention. Der Internist (Suppl1) · 2011 | Ergebnis. Die Induktion von Diabetes mellitus mit der Alloxan-Injektion war mit einer 36%igen Mortalität vergesellschaftet. Bei den verbleibenden diabetischen Kaninchen fiel der Nüchtern-Blutzuckerspiegel (416±40 mg/dl vs. 120±13 mg/dl, p<0,01) und Cholesterinspiegel (42,1±30,7 mmol/l vs. 30,1±15,5 mmol/l, p<0,05) signifikant höher aus als in der Kontrollgruppe. Die peri-und postprozedurale Mortalität war bei beiden Gruppen vergleichbar. Das Ausmaß der neointimalen Inflammation fiel in der diabetischen Gruppe signifikant höher aus, jedoch zeigte sich, dass die neointimale Dicke (0,88±0,38 mm vs. 1,83±0,68 mm, p<0,05) und das Intima/Media-Verhältnis (3,94±1,52 mm vs. 8,38±3,15 mm, p<0,05) in der diabetischen Gruppe signifikant niedrig ausfiel. Schlussfolgerung. Die Alloxan-Injektion bei Kaninchen ist mit einer signifikanten frühen, jedoch nicht späten oder prozeduralen Mortalität vergesellschaftet. Diabetische Kaninchen mit einer Hyperglykämie und Hypercholesterinämie tendieren zu einer verstärkten neointimalen Inflammation nach Stentimplantation. Unerwarteterweise und im Gegensatz zu Menschen zeigte sich, dass sich in diesem präklinischen Modell die neointimale Proliferation reduziert. Objectives. Significant numbers of cardiomyocytes die by apoptosis during myocardial infarction. Many pharmacologic interventions aim to reduce apoptosis and therefore myocardial damage. For in vivo detection and monitoring of apoptosis after LAD-ligation in mice, we evaluated [68Ga]-labelled Annexin-V as a novel PET tracer. Methods. Female mice (C57BL6/N) were anesthetized (1.5% Isofluran, 0.15 l O2/min) and ligation of the LAD was performed after lateral thoracotomy. Dynamic PET was acquired on a Siemens Inveon P120 scanner over 90 minutes after i.v. injection of 15 MBq [68Ga]Annexin-V on days 1-6 after surgery, followed by a 30 minute [18F]-FDG landmarking scan. Tracer uptake [%ID/g] was calculated by multiple ROI analyses and compared with the results of autoradiography and histology (TUNEL staining) after dissection of the hearts. Results. In vivo PET delivered increasing [68Ga] Annexin-V uptake values in the infarcted myocardium from day 1 (2.50±1.10%ID/g, n=4) to day 3 (2.80±1.40%ID/g, n=4). From day 4 to day 6 (1.48% ID/g, n=4) decreasing uptake values were registered. Autoradiography likewise showed increasing tracer uptake in the infarcted region until day 3 (seven-fold the background activity of healthy myocardium), which subsequently returned to background values at day 6. There was a highly significant correlation found with histology (TUNEL-staining), where 25% apoptotic cells were detected on day 1, a peak of 40% on day 3 and a decrease to 15% apoptotic cells on day 6. Conclusion.

[68Ga] Annexin-V PET imaging is feasible for serial in vivo imaging of ischemia-induced myocardial apoptosis in mice and can potentially be used for monitoring novel anti-apoptotic therapies. Ein 73-jähriger Mann mit mechanischem AKE und MKE (1995) stellte sich mit chronischer Anämie und Ikterus erstmals in 12/2009 in einer auswärtigen Klinik vor. Bereits damals wurde wegen Erhöhung von LDH, Haptoglobin und Bilirubin der Verdacht auf eine Hämolyse bei mechanischem Klappenersatz geäußert. Es erfolgten eine Gastroskopie und Koloskopie, in der keine Blutung festgestellt werden konnte, und der Pat. wurde entlassen. 1/2010 erfolgte eine erneute stationäre Einweisung dorthin bei transfusionspflichtiger Anämie mit Hb<5 g/dl. Während dieses Aufenthaltes erfolgte erneut eine invasive gastroenterologische Abklärung sowie erstmalig auch eine Echokardiographie, in der die Klappen als voll funktionsfähig beschrieben wurden. Von einer transösophagealen Echokardiographie wurde abgesehen. Mittlerweile wies der Patient diskrete Zeichen der kardialen Dekompensation auf. Bei V.a. Lymphom mit diskreter Lymphknotenschwellung mediastinal wurde 2/2010 eine Videomediastinoskopie in einer Lungenfachklinik zur Diagnostik der Lymphknotenveränderung durchgeführt, welche keinen Anhalt für eine maligne Grunderkrankung als Ursache der Anämie ergab. 3/2010 wurde der Pat. einer hämatologischen Abklärung zugeführt. Ein Vit-B12-Mangel sowie Folsäuremangel konnten ausgeschlossen werden. In der Knochenmarkspunktion zeigte sich das histologische Bild einer Hyperplasie der Erythropoese im Sinne einer reaktiven Veränderung bei hämolytischer Anämie. Indes beklagte der Pat. Dyspnoe NYHA 3 und zunehmende Belastungsinsuffizienz sowie Beinödeme. Seit 1/2010 erfolgte zudem 14tägig die Gabe von EKs. 5/2010 stellte sich der Pat., initiiert durch den Hämatologen, in der Abteilung für Echokardiographie unserer Klinik vor. Bereits im TTE, besser aber noch in der TEE zeigte sich ein ausgeprägtes paravalvuläres Leck im Bereich des posterioren Mitralklappenringes mit konsekutiver mindestens mittelschwerer Insuffizienz. Anfang 6/2010 schließlich wurde die mechanische Mitralklappenprothese im Rahmen eines herzchirurgischen Eingriffs komplikationslos an der Vorhofwand refixiert. Der postoperative Verlauf gestaltete sich komplikationslos, die zuvor bestehende Symptomatik war rasch rückläufig und der Hb blieb postoperativ stabil. Obwohl geringgradige Hämolysen nach mechanischem Klappenersatz, insbesondere in Aortenposition, häufig zu beobachten sind, sollte bei ver-änderten Hämolyseparametern mit - wie im vorliegenden Fall - Transfusionsbedürftigkeit immer nach einer prothesenassoziierten Komplikation gesucht werden. Sowohl Klappenthrombosen als auch besonders parvalvuläre Leckagen können zu einer Hämolyse führen. Weil die initial geäußerte richtige Verdachtsdiagnose nicht konsequent weiterverfolgt wurde, führte im geschilderten Fall eine langwierige Diagnostik mit nicht zielführenden, teilweise jedoch sehr invasiven Untersuchungen, zu einer kontinuierlichen Verschlechterung des AZ und zum Auftreten einer behandlungsbedürftigen Depression. Grundgedanken bestimmten die vHP: Förderung der "self-regulated learning strategies", Vorgabe eines roten Fadens für den Lernprozess, Wiederholung im neuen Kontext, Lernen durch emotionalen Anreiz, Lernerfolgskontrolle durch interaktive Multiple-Choice-Fragen, interaktive Lehrmodule sowie intensives Qualitätsmanagement der Lehre. Durchführung. Auf einer Moodle-Plattform (Modular Object-Oriented Dynamic Learning Environment) wurden folgende Module erstellt: Ein Link zu den Vorlesungsfolien, eine Zusammenfassung der "Hot-Facts" zur Strukturbildung des Lernprozesses, zusätzliche Arbeitsmaterialien z. B. Leitlinien, Videostreaming der Vorlesung, ein Termin zu einer Online-Fragestunde mit Dozenten, Forendiskussion, Lernerfolgskontrolle durch MC-Fragen der Staatsexamina sowie Benotung der Dozenten durch Studenten. Dozentenbenotung, Videoanalysen zur Rhetorik, regelmäßige Aktualisierung der Inhalte, standardisierte Studentenbefragungen und ausführliche Nutzungsstatistiken ermöglichen ein intensives Qualitätsmanagement. In 860 standardisierten Fragebögen wurde der Einfluss auf das Lernverhalten und die Reputation der Lehre untersucht. Ergebnisse. Es wurden über 218.000 Aktivitäten innerhalb von 4 Wochen verzeichnet. Es wurden signifikant verbesserte Klausurergebnisse trotz eines beabsichtigt höheren Schwierigkeitsgrades erreicht. Es konnte ein verbessertes Selbstbewusstsein der Studenten gezeigt werden. Das Lernen wurde stärker motiviert, intensiviert und erleichtert. Die Reputation der Lehre im Fachbereich wurde signifikant verbessert. 2010 konnten die Fachbereiche Endokrinologie, Onkologie, Hämatologie, Knochenmarktransplantation, Herz-und Thoraxchirurgie, Neurologie, Transfusionsmedizin, Unfallchirurgie sowie die Abteilung für Nephrologie in das Konzept integriert werden. Es zeigte sich wiederholt eine Verbesserung der Klausurnoten. Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass der Grad der Verbesserung der Klausurnoten geringer ausfällt wenn einzelne Module des Konzeptes nicht umgesetzt wurden. Dies weist erneut den synergistischen Effekt der Module in Ihrer Gesamtheit nach.

Zusammenfassung. Durch konsequente Umsetzung o. g. Grundgedanken führt eine vHP zu signifikant besseren Klausurleistungen. Eine hohe Akzeptanz sowie Integration der vHP in den Lernprozess wurden nachgewiesen. Introduction and hypothesis. Increasing evidence has demonstrated that microRNAs (miRNAs) are responsible for vascular inflammation and diseases. Since the inflammatory responses of monocytes/macrophages are critical to the initiation and development of atherosclerosis the aim of this study is to analyse the miRNA expression profiles in human peripheral blood monocytes in different stages of vascular proliferative diseases. Patients/methods. Microarrays were used to analyse the global expression of 352 miRNAs in human peripheral blood monocytes from healthy donors (n=30), patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI, n=30), or with chronic atherosclerotic disease (CAD, n=37). We also assessed miRNA expression in human endatherectomy samples belonging to carotid artery (n=37), coronary artery (n=30), or control normal artery (n=10). Expression profiles of the miRNAs were verified using TaqMan real-time PCR. Results. We identified 21 miRNAs, which are significantly dysregulated in blood monocytes from patients with STEMI in comparison to healthy controls and 15 miRNAs, which were aberrantly expressed in endatherectomy samples. Ten miRNAs are upregulated ~15- to 30-fold in STEMI group (miR-143, -96, -29b, -28-3p, -22, -21, -19b, hsa-let-7f, -223, -1) , whereas miR-133b and -92a expression was significantly down-regulated. 30 days later the upregulated miRNAs were back to baseline, whereas miR-133b remained lower than controls. Univariable linear regression and logistics regression analyses were performed to assess the potential correlation between upregulated miRNAs and known STEMI markers. Increased expression of these miRNAs was not associated with age, gender, blood pressure, diabetes mellitus or the established biomarkers for STEMI. Remarkably, reciprocal changes in the expression levels of these miRNAs were found in atherectomy macrophages, isolated by laser-assisted cell picking.

Conclusion. The expression of many miRNAs is altered in atherosclerotic disease and different stages of atherosclerosis development are associated with distinct changes in miRNA expression. Our findings highlight the importance of miRNAs signatures as novel tool to predict clinical disease outcomes. The results suggest that miRNAs are novel regulatory RNAs for acute and chronic vascular inflammation and may be a new therapeutic target for vascular proliferative diseases such as atherosclerosis. Einleitung. Eine bestehende zentrale schlafbezogene Atemstörung (ZSA) mit Cheyne-Stokes Atmung (CSR) ist bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz von großer prognostischer Bedeutung. Entzündungsprozesse haben weitere negative Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System. Während ein Zusammenhang zwischen CRP-Level und obstruktiver Schlafapnoe bereits gesichert wurde, untersuchten wir in dieser Studie herzinsuffiziente Patienten auf das Vorliegen erhöhter CRP-Werte in Relation zum Schweregrad einer bestehenden bzw. nicht bestehenden ZSA. Methodik und Ergebnisse. Bei 972 konsekutiven Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA≥II, EF≤45%) und unterschiedlichem Schweregrad einer ZSA/ keiner ZSA erfolgte eine kardiorespiratorische polygraphische bzw. polysomnographische Untersuchung sowie die Bestimmung der CRP-Spiegel (77% Männer und 23% Frauen, Alter 62,9±12,3 Jahre, BMI 26,3±4,7kg/m2, NYHA-Klasse 2,6±0,6, EF 29,4±7,9%, NT-proBNP 2206±3308pg/ml). Der niedrigste CRP-Spiegel konnte bei Patienten ohne schlafbezogene Atemstörung [Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI)<5/h, n=405, CRP 0,548±0,792 mg/dl] oder leichter ZSA/CSR (AHI 5-14/h, n=124, CRP 0,495±0,707 mg/dl) dokumentiert werden. Erhöht war das CRP bei Patienten mit mittelschwerer ZSA/CSR (AHI 15-29/h, n=162, CRP 0,658±0,955 mg/dl), während sich Patienten mit schwerer ZSA/CSR mit einem signifikant hohen CRP präsentierten (AHI>30/h, n= 281, CRP 0,916±1,432 mg/dl, p<0,05). Schlussfolgerung. CRP als Marker für inflammatorische Prozesse und kardiovaskuläres Risiko ist in einem Kollektiv herzinsuffizienter Patienten bei konkomitierender schwerer CSA höher als bei herzinsuffizienzten Patienen ohne oder nur leichtgradiger CSA. Dies könnte eine mögliche Erklärung für den negativen prognostischen Wert der CSA bei diesen Patienten sein. Background. There is limited knowledge about factors that contribute to a reduction of exercise capacity in patients with diastolic dysfunction (DD-) and diastolic heart failure (DD and elevated filling pressures: DD+). This study aimed to investigate the association of neurohumoral activation as well as parameters of diastolic dysfunction and submaximal exercise performance in patients with DD- and DD+. Methods. In the DIAST-CHF observational study patients were included with risk factors for or a history of chronic heart failure. All patients with preserved systolic function (LVEF>50%) were classified as having normal diastolic function (N), diastolic dysfunction without (DD-) or with (DD+) elevated filling pressures according to the current guidelines of the ASE. All patients underwent echocardiography and six-minute-walking-test (6MWD). Data are shown as Mean (±SD). Dif-ferences between groups were compared using T-test for independent variables; correlation analyses were done using Kendall-Tau-b coefficient. Results. Of n=1937 patients included in DIAST-CHF n=1417 patients were analysed. N=264 (17.1%) had normal diastolic function (N), n=862 (62.1%) DD-and 291 (20.8%) had DD+. Age 60±7/66±8/69±8 years (N/DD-/ DD+), female gender 55.3/51.9/61.1%, LVEF 62.1±6.1/61.7±6/61.4±6.6%. 6MWD 570/511/492 m (DD-vs. DD+, p=0.015), NT-proBNP 113.6/123.7/244.13 pg/ml (DD-vs. DD+, p<0.001) and MR-proANP 88.7/90.4/129 pmol/l (DD- vs. DD+, p<0.001) were significantly different between groups. Furthermore the diastolic parameters E/é (8.3 vs. 15.3), E/A (0.84 vs. 0.98), é (5.8 vs. 5.1 cm/s), á (10.3 vs. 9.6 cm/s), LAVI (21.9 vs. 28.3 ml/m2) and LVMI (113.6 vs. 122.1 g/m2) were significantly different between DD-and DD+ (p<0.001). Only the systolic parameters LVEF (61.7 vs. 61.4%), LVD(ED) (5.8 vs. 5.5 mm) and LVD(ES) (5.5 vs. 5.5 mm) were not significantly different between groups. NT-proBNP and MR-proANP as well as diastolic function parameters (E/A, E/é, é, á) were significantly correlated with the 6MWD (p<0.001). Interestingly, multiple Regression analyses revealed that only NT-proBNP was independently associated with the 6MWD (p=0.002). In contrast, MR-proANP and parameters of the diastolic function were not independently associated with 6MWD (p>0.05). Conclusion. Patients with diastolic dysfunction and elevated filling pressures did show inferior submaximal exercise performance and higher neurohumoral activation compared with patients with normal diastolic function and patients with diastolic dysfunction and normal filling pressures. This suggests that, behind diastolic dysfunction, neurohumoral activation is a major determinant of exercise performance in patients with diastolic dysfunction and diastolic heart failure. Bei Baseline erhielten 63,8% der Pat. mit systolischer Herzinsuffizienz eine Herzinsuffizienztherapie entsprechend der NYHA-Klasse gemäß der Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, 10,6% waren bereits komplett auftitriert. Nach 6 Monaten waren 77% der Pat. leitliniengemäß entsprechend der aktuellen NYHA-Klasse behandelt, 17,5% bis zur Maximaldosis auftitriert, nach 12 Monaten sind 81% der nachverfolgten Pat. leitliniengerecht behandelt, 38,1% komplett auftitriert. Nach 6 Monaten hatten sich 57% der Pat. um mindestens eine NYHA-Klasse verbessert, 41% waren in derselben NYHA Klasse verblieben, 2% hatten sich verschlechtert, im weiterhin Verlauf bis 12 Monate hatten sich nochmals 14,3% verbessert, 78,6% gleichbleibend, allerdings hatten sich 7,1% auch von NYHA I auf NYHA II verschlechtert Schlussfolgerung. Die intensivierte, interdisziplinäre Betreuung der Pat. durch das HeartNetCare-HF-Team am Klinikum Starnberg verbesserte die medikamentöse Versorgung der Pat., so dass 81% nach 12 Monaten leitliniengerecht behandelt wurden, die NYHA-Klassen verbesserten sich in den ersten 6 Monaten der Behandlung und blieben dann auf dem erreichten Niveau annähernd gleich. Im Vergleich mit publizierten Daten zur Guideline-Adhärenz liegen wir gleichauf, die erreichten Zieldosen sind im Vergleich etwas besser, wobei wir vom Erreichen aller Zieldosen der NYHA-spezifischen Medikation ausgingen. Es zeigt sich, dass die Betreuung der Pat. in diesem Setting in Bezug auf den untersuchten Punkt ein sehr zufriedenstellendes Ergebnis bringt. Hintergrund. Monozyten spielen eine essentielle Rolle im angeborenen Immunsystem und sind an Regeneration von Organen und des Gefäßsystems beteiligt, jedoch auch an chronischen Entzündungsprozessen wie der Arteriosklerose. Anhand der differentiellen Expression von CD14 und CD16 unterscheidet man drei Subpopulationen: CD14+, CD14+CD16+ und CD16+(CD14-). Allerdings sind die spezifischen Funktionen und das Verhalten der drei Monozytenpopulationen in kardiovaskulären Erkrankungen noch sehr unklar. Wir postulierten, dass es in Patienten mit ischämisch bedingter chronischer Herzinsuffizienz (iCHF) zu quantitativen und qualitativen Veränderungen innerhalb der Monozyten kommt. Methoden und Ergebnisse. Wir untersuchten Patienten mit iCHF NYHA Klasse II und III und schwer reduzierter LV-Funktion (n=39) im Vergleich mit gesunden Kontrollen. Ausschlusskriterien waren akute Myokardischämie, entzündliche Prozesse und maligne Grunderkrankungen. Zirkulierende Monozyten wurden durchflusszytometrisch anhand von HLA-DR, CD14 und CD16 identifiziert, quantifiziert und die Daten mittels kommerzieller Mikropartikel normalisiert. Darüberhinaus wurde die Expression verschiedener monozytärer Marker evaluiert. In gesunden Probanden fanden wir drei Subpopulationen von Monozyten (CD14, CD14CD16, CD16). Die Analyse verschiedener Differenzierungsmarker zeigte, dass sich CD14-Monozyten deutlich von den beiden CD16-positiven Monozytensubsets unterscheiden. Letztere exprimieren mehr Integrin α4 aber weniger CD163, CCR2, CD62L and CXCR4, was auf eine Verwandtschaft beider Subpopulationen hinweisen könnte. Der alters-und geschlechtskontrollierte Vergleich von gesunden Kontrollen mit iCHF-Patienten ergab ausgeprägte Veränderungen. iCHF Patienten zeigten eine signifikante absolute Monozytose (9.38±2.84, vs 12.57±2.97 Zellen/μL; p<0.01), wobei die Quantifizierung der Subsets signifikant niedrigere Werte von CD14-Monozyten in iCHF Patienten (7.73±2.48, vs 9.72±2.6 Zellen/μL; p<0.001) erbrachte. Interessanterweise fand sich gleichzeitig eine prominente und hoch signifikante Expansion der intermediären CD14CD16-Monozyten (3.6±1.8 vs. 7.8±4.1 Zellen/μL; p<0.001) sowie eine signifikante Erhöhung der CD16 Monozyten (2.2fach bzw. 1.6-fach). Darüberhinaus korrelierte die Expansion von CD16-Monozyten unabhängig mit dem Hämoglobinwert (r2=0.25, p=0.02) und dem Serumkreatinin (r2=0.25, p=0.04). Schlussfolgerung. Unsere Daten zeigen eine Dysbalance von Monozytenpopulationen im peripheren Blut von Patienten mit chronischer ischämischer Herzinsuffizienz. Diese weisen eine absolute Monozytose auf, wobei es zu einer Verschiebung der Monozytensubsets zugunsten der CD16-Monozyten mit einer Verdopplung der CD14CD16 (intermediären) Monozyten kommt. Diese Befunde können als Marker für Schweregrad und Verlauf der Erkrankung dienen, jedoch auch eine mechanistische Rolle in der Pathogenese spielen. Background Prospective data about the cardiovascular risk evaluation and management for hypertensive patients in primary care in Germany is rare. According to the national and European guidelines, all hypertensive patients should be classified for grade of hypertension and total cardiovascular risk. The different risk factors, organ damage and presence of cardiovascular and renal disease should be evaluated. Methods The AAA Study is an observational prospective study and was conducted 2008 and 2009 in Germany by 899 offices (General Practitioners N=361, Internists N=219, Cardiologists N=151, Nephrologists N=18, Diabetologists N=86). 14998 patients were included. Patients were eligible in which the physician had decided to modify the antihypertensive therapy. This included treatment with the direct renin inhibitor aliskiren or an ACE inhibitor or an angiotensin receptor blocker or an agent not blocking the renin-angiotensin system, alone or on top of an existing drug regimen.

Results among the 14,998 patients included 3078 patients had coronary artery disease (CAD), 4128 patients diabetes mellitus and 3252 chronic kidney disease (CKD). The diagnostic tests performed in the different patient groups are listed in table 1. A basic diagnostic set, consisting of ECG, glucose, cholesterol and creatinine measurement was performed in 38% of all patients (49% in the CAD, 50% in diabetic and 42% in the CKD subgroup. 35% of patients with CAD did not receive a CSE inhibitor (statin) (36% of the entire cohort received a statin) and 34% did not receive Aspirin. The average LDL was 127.0 mg for the cohort, 114 mg/ dl for the CAD, 118.1 mg/dl for the diabetic and 126 mg/dl for the CKD subgroup. The following percentages of diagnostic assessments were obtained within the different risk groups (Tab. 1). CAD coronary artery disease, CKD chronic kidney disease.

Our results indicate that a significant proportion of the hypertensive patients did not undergo adequate risk stratification. Patients with known diabetes or coronary artery disease had significantly better investigations and treatment. However, not all patients with comorbidities obtained optimal therapy according to the guidelines. Treatment should be better tailored to coexisting morbidities such as diabetes, chronic kidney disease, or coronary heart disease.

eine Korrelation zwischen dem CRP und dem AHI (r=0,407, p=0,048) bzw. zwischen der Leukozytenzahl und dem AHI (r=0,549, p=0,006) dokumentiert werden. Hingegen fanden wir keine Korrelation bei Patienten mit keiner oder nur leichtgradiger OSA/ZSA (AHI<15, n=19, CRP 0,34±0,44 mg/dl, Leukozyten 6,03±1,52 E9/l) bzw. mittelschwerer OSA/ ZSA (AHI15-29, n=22, CRP 0,45±0,59 mg/dl, Leukozyten 6,27±1,55 E9/l). In einem Kollektiv von Patienten mit KHK oder CHF besteht bei bedeutsamer schlafbezogener Atmungsstörung eine positive Korrelation zwischen chronischer Inflammation und Schweregrad der Schlafapnoe. Background. Myocardial contractility is impaired in myocardium from patients with increased body-mass-index (BMI). The cardiovascular risk factor is characterized by endothelial dysfunction and enhanced vascular oxidative stress. Animal studies point towards relevant compensatory mechanisms in cardiovascular disease states due to altered expressions of antioxidative and protective enzymes, i.e. mitochondrial aldehyde-dehydroxygenase (ALDH2), endothelial NO-synthase (eNOS), the tetrahydrobiopterin (BH4)-restoring enzyme dihydrofolate reductase (DHFR). We sought to examine whether myocardial tissue of coronary bypass patients with high BMI correlates with oxidative stress parameters that may cause functional enzymatic changes. Methods. From 61 subsequent CABG patients we harvested excessive, right atrial myocardial tissue emerging from operative connection to extracorporal circulation. Patients were assigned to either the control (n=19, BMI<25), the overweight (n=25, 25<BMI>30), or the obese (n=17, BMI>30) group. Patients with atrial arrhythmias, dialysis or valvular disease were excluded from the study. Protein expression was measured by Western blotting. ALDH2 activity was assessed by HPLC using monal as a specific substrate. Superoxide formation was detected by either dihydroethidine (DHE) fluorescence in cryo-sections or via HPLC analysis. Data is expressed in relation to the normal-weight control group defined as 100%.

Results. In myocardial tissue from obese CAD patients superoxidestaining with DHE was increased to 121%±6% (p=0,008) in a preliminary set of experiments. In this obese group ALDH2 and DHFR were significantly attenuated to 75%±3% (p=0.002) and 63%±10% (p=0.004), respectively. ALDH2 (r2=0.075, p=0.04) as well as DHFR (r²=0,079, p=0,023) expression decreased with increasing BMI. Furthermore, ALDH2 activity correlated inversely with superoxide concentration by linear regression analysis (HPLC; r2=0.130, p=0.022). A modest reduction in eNOS expression to 78%±5% (p<0.001) could be observed in the obese group with no change in the ratio between overall eNOS and activated P-eNOS (Ser1177). Conclusions. Myocardium from obese patients undergoing CABG displays modulated expression of oxidative stress sensitive enzymes. The significantly attenuated levels of enzymes are suggestive for increased myocardial oxidative stress that may affect contractile performance in overweight patients suffering from CAD. Hintergrund. Bei der Beurteilung der Funktion des Herzkreislaufssystems stellt das Herzzeitvolumen (HZV) einen wichtigen Parameter dar, dessen Bestimmung diagnostische sowie therapeutische Implikationen hat. Neue Methoden sollten vor allem nichtinvasiv, aber auch genau, reproduzierbar, einfach und günstig sein. Als Goldstandard hat sich die kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) etabliert, diese ist aber aufwändig, teuer und nicht flächendeckend verfügbar. Insbesondere in den letzten Jahren wurden daher zahlreiche neue Techniken zur Abschätzung der kardialen Funktion entwickelt, um ältere und invasive Verfahren wie Thermodilution oder die untersucherabhängige Echokardiographie zu ersetzen. Methodik. In einem Single-Center-Ansatz wurden die derzeit vielversprechendsten Methoden zur nichtinvasiven Bestimmung des HZV evaluiert. Hierbei erfolgte jeweils der Vergleich von Inertgas-Rückatmung (IGR), continuous-wave Doppler (CWD) und einem neuen Algorithmus der Impedanzkardiographie (ICG) mit der cmR als auch untereinander. Ergebnisse. Die Übereinstimmung zwischen den Methoden ist in Tab. 1 dargestellt und war beim Vergleich mit dem nichtinvasiven Goldstandard für die IGR am besten. Die Reproduzierbarkeit konnte für den CWD mit 0,1±0,4 l/min, für die ICG mit 0,0±0,3 l/min und für die IGR mit 0,2±0,5 l/min bestimmt werden.

Tab.

CMR CWD 0,6±1,1 l/min (n=45) ICG 1,3±1,3 l/min (n=68) Keine Daten IGR 0,2±1,0 l/min (n=305) 0,4±1,0 l/min (n=63) 0,6±1,2 l/min (n=120)

Schlussfolgerungen. Alle untersuchten Methoden erlauben die einfache und zuverlässige, nichtinvasive Abschätzung des HZV. Dabei zeigte die IGR die beste Übereinstimmung mit dem Goldstandard cmR in einem großen, heterogenen Patientenkollektiv. Jedoch ist die Methode von der Mitarbeitsfähigkeit des Patienten abhängig, so dass sie die schlechteste Reproduzierbarkeit aufweist. Obwohl diese beim CWD als auch bei der ICG signifikant besser ist, zeigen diese eine schlechtere Übereinstimmung mit der cmR. Belastungsuntersuchungen im Rahmen einer Spiroergometrie sind derzeit lediglich mittels IGR möglich. Der Stellenwert der einzelnen Methoden insbesondere in Therapiesteuerung und Diagnostik muss in weiteren klinischen Studien untersucht werden. Auf Grund der unterschiedlichen Ergebnisse scheinen diese sicher im Rahmen einer Verlaufsbeobachtung, jedoch nicht untereinander, austauschbar. 

Kardiologie 7 Whether T-bet is involved in mediating angiotensin II (ATII) induced vascular dysfunction and oxidative stress is unknown. Methods and results. After 1 week of ATII treatment (1 mg/kg/d, administered by osmotic minipumps), T-bet deficient mice (T-bet-/-) showed ameliorated endothelial and smooth muscle dysfunction (assessed by isometric tension studies in isolated aortic rings) as compared to wild type littermates (WT), which showed an increased protein and mRNA expression of T-bet in aortic tissue. Likewise, dihydroethidine staining of aortic cryosections revealed a reduced ROS-signal in all layers of the vascular wall, and whole blood respiratory burst and cardiac NADPH oxidase activity measured by L0-12 and lucigenin enhanced chemiluminescence was blunted in ATII-treated T-bet-/-, as well as protein tyrosine nitration. Blood pressure measured by radiotelemetry was not significantly changed in T-bet deficient mice compared to the wild type littermates. Increased Th2 cytokines released by isolated splenic CD4+ T cells measured by ELISA were paralleled by blunted IFN-gamma production in ATII treated T-bet-/- as compared to WT mice. Alike, FoxP3 mRNA expression in aorta and IL-10 formation by splenic CD4+ T cells was strongly induced in T-bet deficient mice, underlining the antiinflammatory phenotype of these mice in this experimental model of vascular dysfunction. Conclusions. T-bet deficiency partially protects from ATII induced vascular dysfunction and oxidative stress by switching a proinflammatory Th1 to a Th2 and Treg T cell phenotype. We conclude, that T-bet mediates, at least in part; ATII induced vascular damage and might represent a novel target to treat vascular dysfunction and inflammation in arterial hypertension. Objective. Diabetes mellitus is associated with vascular oxidative stress and dysfunction secondary to an activated NADPH oxidase an an uncoupled NO synthase (eNOS). Pentaerithrityl tetranitrate (PETN) is an organic nitrate with antioxidant properties due to an upregulation of the antioxidant enzyme heme oxygenase-1. We therefore tested whether treatment with PETN may correct vascular dysfunction in the setting of experimental diabetes compared to the classic mononitrate isosorbide-5mononitrate (ISMN Most hypertensive patients require combination therapy for sufficient blood pressure (BP) reduction. Several different amlodipine single pill combinations (SPC) are already on the market including the lately introduced combination of olmesartane 40 mg and amlodipine 10 mg (Sevikar® 40/10, Ol40/Am10). The study investigated whether the SPC of aliskiren (Al) 300 mg and amlodipine (Am) 10 ml (Al300/Am10) is able to significantly improve the BP reduction in hypertensive patients not adequately controlled by the SPC of Ol40/Am10. After up to 2 weeks of wash-out 342 patients with mean sitting systolic/diastolic blood pressure at through (msSBP/msDBP) ≥160/100 mmHg and<180/110 mmHg entered a 4-week treatment phase with Ol/Am (4 days Ol10/Am 5 mg free combination, 4 days Ol20/Am 10 mg free combination, 20 days Ol40/Am10 mg SPC). 186 patients whose BP was still uncontrolled at week 4 (msDBP ≥90 mmHg) entered a second 4-week treatment phase with Al300/Am10. If BP was not controlled after that time (msDBP ≥90 mmHg or msSBP ≥140 mmHg), HCT 12.5 Objectives. Most patients require antihypertensive combination therapy to achieve controlled blood pressure (BP) levels. Whereas dual combinations are common, data on triple combinations is limited. These sequential open-label, multicenter studies investigated whether the combination of aliskiren, amlodipine, and hydrochlorothiazide can significantly improve BP reduction in patients with moderate hypertension not adequately controlled by either aliskiren (Al) 300 mg plus HCT 25 mg or aliskiren 300 mg/amlodipine (Am) 10 mg. Methods. After a up to 2 week wash-out, patients with a mean sitting diastolic BP at trough (msDBP) ≥100 and <110 mmHg entered an eight week sequential treatment with either angiotensin receptor blockers (ARBs) + HCT followed by aliskiren (Al) + HCT or ARBs plus Am followed by Al plus Am. Patients whose BP was still uncontrolled at week 8 (mean sitting systolic BP (msSBP) ≥140mmHg and/or msD-BP ≥90mmHg), entered a 4-week treatment phase with additional Am 5 mg or HCT 12.5 mg, respectively. Results. 61 patients (Al+HCT treatment) and 65 (Al+Am treatment) were included and received additional treatment with Am 5 mg or HCT 12.5 A 74-year-old woman with Hypertrophic obstructive cardiomyopathy (first diagnosed 2004) presented to the hospital with aggravation of anginal symptoms during the last three month. Symptoms like shortness of breath, dyspnoea or syncope were were denied. Taking the history revealed that similar symptoms had resulted in a stent implantation seven years before. As well, warfarin therapy because of atrial fibrillation had been stopped six month earlier and one kidney had been resected due to cancer. Typical clinical symptoms and positive troponin levels justified coronary angiography. However, no target lesion was seen. A ventriculography was performed additionally demonstrating an extraordinarily small sized ventricular lumen and a reduction of left ventricular function. Echocardiography visualized an unknown structure attached to apical and medial sites of the ventricle wall. Subsequently, magnetic resonance imaging was done to rule out a primary tumor of the heart or metastatic disease of the known renal cancer. However, a massive thrombotic formation filling the entire apical cavity was seen. The most reasonable explanation of this finding was the combination of both a hypertrophic obstructive cardiomyopathy and the cessation of oral anticoagulation. After re-initiation of the oral anticoagulation, the thrombus size decreased and the patient was free of pain. Our case implies that massive myocardial hypertrophy with kissing mid-ventricular walls contributes to apical thrombus formation. Anticoagulation should be initiated in these cases.

Introduction and hypothesis. The effects of oestrogene on the atherosclerosis development are still largely unknown. The molecular mechanism, however, by which oestrogene influence FSAP (Factor Seven Activated Protese) expression, a serine protease involved in haemostasis and remodelling processes, is not yet entirely understood. The present study was performed to determine the intracellular signaling by which oestrogene regulate FSAP expression in primary human macrophages. Methods. Human monocytes were treated with 17β-estradiol (E2) and progesterone (P) in different concentrations with and without their inhibitors. The activation of transcription factors of the NF-λB family, CREB and AP-1 was assessed by electrophoretic mobility shift assays. Extracellular signal-regulated kinase1/2 (ERK1/2) and NF-κB pathway activation as well as the FSAP mRNA and protein release was assessed in the presence or absence of the inhibitor of protein-kinase (PKC) (GF109203X) and of the inhibitor of kinaseB-α phosphorilation (pIkBα) (BAY11-7082). Results. E2 or P significantly stimulated NF-κB binding activity, nu-κB binding activity, nu-B binding activity, nuclear translocation of NF-κB p65 subunit, as well as FSAP release in cul-κB p65 subunit, as well as FSAP release in cul-B p65 subunit, as well as FSAP release in cultured monocytes/ macrophages in a dose-dependent manner and could be inhibited by Fulvestrant (inhibition of E2) and by Mifepristone (inhibition of P). IkBα phosphorylation and IkBα degradation, however, still occurred in oestrogene-treated cells. Oestrogene also activated ERK1/2 and could also be inhibited by both inhibitors. Furthermore, P had low activation effect compare to E2 and the use of GF109203X and BAY11-7082 completely abolished these events. Increased FSAP expression by oestrogene was not influenced through CREB and AP-1 transcriptional mechanisms.

These results indicate that oestrogen increase FSAP gene und protein expression involving ERK1/2 and NF-κB pathways via estrogen receptors, but not CREB and AP-1, and suggest novel mechanisms for NF-κB-dependent inflammation and remodeling effect of oestrogen on the vascular wall. Ergebnisse. Sowohl SDMA als auch ADMA korrelieren mit der Nierenfunktion auf, stärker ausgeprägt bei SDMA (Pearson r=0,62, p<0,001 für SDMA und r=0,29, p<0,005 für ADMA). In der multivarianten Varianzanalyse hatten von den ausgewählten potentiellen Kovariaten (Alter, Geschlecht, Nikotinabusus, Diabetes mellitus, arterieller Hypertonus, Hyperlipoproteinämie, Nierenfunktion und periphere arterielle Verschlusserkrankung) lediglich Plasma-Kreatinin, Alter und Geschlecht einen unabhängiger Effekt auf die Plasmakonzentration von ADMA und SDMA, dies aber bei Patienten mit symptomatischen und mit asymptomatischen Karotisstenosen. Nach Adjustierung der ADMA und SDMA Spiegel an Nierenfunktion, Alter und Geschlecht, zeigte sich kein signifikanter Unterschied der ADMA-Konzentrationen bei symptomatischen vs. asymptomaltischen Patienten (0,487±0,015 mmol/L vs. 0,487±0,011 mmol/L, symptomatisch vs. asymptomatisch, p=0,933). Patienten mit symptomatischer Karotisstenose wiesen dagegen signifikant höhere SDMA-Spiegel auf (0,825±0,053 mmol/L vs. 0,728±0,024mmol/L, p=0,018). Schlussfolgerung. SDMA ist mit symptomatischer hochgradiger Karotisstenose assoziiert. Zur Klärung der zugrundeliegenden Pathomechanismen sind weitere Untersuchungen erforderlich. Introduction and hypothesis. Factor Seven Activating Protease (FSAP) is a circulating serine protease strongly expressed in monocytes/ macrophages of unstable plaques and may serve as a marker of plaque destabilization. Based on its properties with respect to the regulation of haemostasis, inflammation, and remodeling processes it is likely to play an important role in the pathogenesis of acute cardiac allograft rejection and cardiac transplant-associated accelerated arteriosclerosis. The present study was performed (i) to characterize FSAP expression in acute cardiac allograft and (ii) to investigate whether cyclosporine attenuates FSAP expression. Methods. Lewis rats were challenged with Wistar-Furth cardiac allografts and transplant recipients were randomized to a control group (n=10) and a cyclosporine-treated group (n=12; 2.5 mg or 5 mg/kg body weight, respectively cyclosporine per day). Grafts were harvested on days 1, 3, and 6 after transplantation and laser-assisted microdissection/realtime polymerase chain reaction as well as immunohistochemistry analyses were performed. Results. The allografts showed a typical symbol of acute rejection, occurred within 7 days after engraftment, with excessive granulocyte infiltration around the vessel wall and myocardial interstice. There were also intimal proliferation and obvious fibrosis in the acute group and the differences between the acute and control group were significant (P<0.05).

Graft intimal macrophages, isolated by laser-assisted cell picking, showed a marked upregulation of FSAP as well as tissue factor gene transcription on day 3, which were prevented by cyclosporine (p<0.01). Cyclosporine significantly (p<0.05) suppressed the expression of FSAP in the treated grafts at days 3 and 6 after transplantation, independent of the applied dose. As demonstrated by immunohistochemistry and quantitative analyses of FSAP mRNA levels by real-time polymerase chain reaction, cyclosporine treatment resulted in a significant reduction of FSAP protein and mRNA expression (p<0.001).

Conclusion. These results suggest novel mechanisms for FSAP-dependent inflammation and remodeling effect on the vascular wall in acute cardiac allograft rejection. Thus, cyclosporine may be protective against acute rejection after cardiac transplantation through suppressing the expression of FSAP in monocytes/macrophages. Bei Wildtyp (WT) und PI3-K γ Knock-out-Mäusen (PI3K-/-) wurden mittels zentralem Venenkatheter über 3 Tage NaCl oder SO infundiert und danach durch intratracheale Endotoxin(LPS)-Instillation ein ALI ausgelöst. Vor und 24 h nach LPS-Instillation wurde eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) durchgeführt und die Anzahl der darin befindlichen Leukozyten ermittelt. Lymphozyten wurden aus der Milz isoliert, quantifiziert und die Apoptose mittels FACS bestimmt. Vor Auslösung des ALI wiesen WT und PI3K-/- Mäuse eine vergleichbare Zahl von Lymphozyten und Apoptose auf, die Leukozyten in der BAL waren in beiden Gruppen vergleichbar niedrig. Die Infusion von SO reduzierte sowohl in WT als auch in PI3-K-/- die Anzahl der Lymphozyten und steigerte die Apoptose. Bei WT-Mäusen zeigte sich unter SO-Infusion im Vergleich zum PI3K-/- in der BAL ein Anstieg der Leukozyten. Nach ALI-Auslösung fiel in WT-Mäusen die Anzahl der Lymphozyten massiv ab, die Apoptose war deutlich gesteigert und in der BAL waren die Leukozyten massiv erhöht. In PI3K-/- Mäusen waren die Lymphozyten bei vergleichbarer Apoptose noch stärker reduziert, die Rekrutierung von Leukozyten allerdings signifikant vermindert. Nach SO-Infusion und LPS-Applikation fiel in WT-Mäusen die Anzahl der Lymphozyten weiter ab, die Apoptose war deutlich erhöht und Leukozyten in der BAL waren nochmals gesteigert. In PI3K-/- Mäusen waren die Verminderung der Lymphozyten und die Apoptose nach LPS und SO stärker ausgeprägt. Im murinen ALI-Modell kommt es neben der bekannten leukozytären Invasion in die Lunge zu einer ausgeprägten Lymphopenie und Apoptose von Lymphozyten. In PI3K-/-Mäusen waren der Leukozyteninflux verringert und die Lymphopenie verstärkt. SO Zufuhr führte bereits vor und auch nach Auslösung des ALI zu einer Verstärkung dieser Effekte in WT und in PI3K-/- Mäusen. Die Zeichen der septischen Immunparalyse können sowohl durch ein ALI als auch durch Lipidemulsionen ausgelöst werden, ein Fehlen der PI3-K γ verstärkt sie. Grundlagen. Die schwere Sepsis oder der septische Schock sind für alte Patienten, verglichen mit jüngeren, mit einer höheren Mortalität verbunden. Diese schlechtere Prognose bildet sich auch im APACHE II-Score ab. Fragestellung. Im Rahmen einer retrospektiven Analyse der SBITS-Datenbank1 untersuchten wir, ob eine Altersabhängigkeit der Immunantwort auf eine Sepsis bzw. einen septischen Schock erkennbar ist. In einer sequenziellen Subanalyse dieser Fragestellung verfolgten wir den Verlauf des Apachescores am Aufnahmetag und an Tag 4 in Abhängigkeit des Alters. Zudem analysierten wir die einzelnen Parameter des Apache-II-Scores im Verlauf. Patienten und Methoden. 540 Patienten der SBITS Datenbank, für die die Inflammationsparameter am Tag 0 vorlagen, wurden in 4 Altersgruppen eingeteilt (<50 J., 51-60 J., 61-70 J., >71 J.). In der Folge verglichen wir die Werte des Apachescores an Tag 0 mittels Varianz-Analyse und analysierten den sequenziellen Verlauf des kumulativen Gesamt-Scores und der Einzelparameter von Tag 0 zu Tag 4 mittels Sequenzanalyse in einem allgemeinen linearen Modell. Ergebnisse. Dabei zeigte sich eine signifikante Altersabhängigkeit des Apache-Scores an Tag 0. Die jüngste Altersgruppe lag hierbei am niedrigsten, die älteste Gruppe hatte die höchste Punktzahl. In der Verlaufsanalyse der Werte von Tag 0 zu Tag 4 fiel der Score in allen Gruppen. Der Abfall war in der jüngsten Gruppe mit 6,17 Punkten doppelt so groß wie in der ältesten Gruppe mit 3,16 s (p=0,02). Bezüglich der Einzelparameter zeigten sich keine signifikanten, altersbedingten Unterschiede in der Veränderung von Tag 0 zu Tag 4. Allerdings zeigte sich bei der Herzfrequenz ein stärkerer, jedoch nicht signifikanter Abfall bei jüngeren Patienten. Schlussfolgerung. In unserer retrospektiven Analyse konnten wir die Score-immanente Altersabhängigkeit des APACHE II-Scores bestätigen. Allerdings konnten wir ebenfalls zeigen, dass in einer Verlaufsanalyse von Tag 0 zum Tag 4 ein signifikanter Unterschied in der Dynamik des Wertes und damit im Schweregrad der Erkrankung besteht und dass bei jungen Patienten ein deutlich stärkerer Abfall zu verzeichnen ist. Das im klinischen Alltag beobachtete schlechtere Outcome von alten Patienten mit Sepsis und schwerer Sepsis konnten wir durch den geringeren Abfall des Apachescores in dieser Altersgruppe nachvollziehen. Zur Klärung der Frage, welcher organbezogene Parameter aus dem APA-CHE II-Score hierfür Ursache sein könnte, ließen sich lediglich Trends verschiedener Einzelparameter darstellen. Es scheint also möglich, dass verschiedene, im Alter gehäuft auftretende Komorbiditäten der verschiedenen Organsysteme zwar in der Gesamtheit eine schlechtere Prognose hervorrufen, diese sich aber durch die großen interindividuellen Unterschiede nicht signifikant in der Analyse der Einzelparameter niederschlagen. (2007) Einleitung. Die Peritonitis ist eine häufige Komplikation der Bauchfelldialyse (PD). Grampositive Bakterien wie Staphylococcus aureus oder Enterokokken Spezies gehören hierbei zu den häufigsten auslösenden Keimen. Therapie der Wahl bei einer solchen grampositven Peritonitis ist Vancomycin. Listeria monocytogenes (LM) gehört zur Gruppe der grampositiven Stäbchen. Mikroskopisch erscheint LM oft kokkoid und kann mit Enterokokken verwechselt werden. LM ist jedoch gegenüber den üblichen Antibiotika der empirischen Initialtherapie bei PD assoziierter Peritonitis wie Vancomycin und Cephalosporinen resistent. Nur einige wenige Kasuistiken beschreiben die diagnostischen und therapeutischen Schwierigkeiten der äußerst seltenen, durch Listeria monocytogenes verursachten Peritonitis im Rahmen der Bauchfelldialyse. Fallbeschreibung. Wir berichten über eine durch Listeria moncytogenes verursachte PD (assoziierte Peritonitis), die mit einer intraperitonealen Ampicillin-Therapie erfolgreich behandelt werden konnte. Bei einer 41-jährigen Patientin im Stadium 5D einer chronischen Nierenkrankheit auf dem Boden einer Reflux-Nephropathie wurde im Januar 2009 eine kontinuierliche ambulante Bachfelldialyse eingeleitet, nachdem es zu einem dialysepflichtigen Nierentransplantatversagen nach einer Lebendspende gekommen war. Eine immunsuppressive Therapie mit Tacrolimus und Steroiden wurde auch nach Beginn der PD weitergeführt. Im Juli 2009 entwickelte die Patientin typische klinische Zeichen einer PD assoziierten Peritonitis. Aus den gewonnen Kulturen aus dem Dialysat wurde Listeria monocytogenes isoliert. Das Resistogramm zeigte eine Vancomycinresistenz, jedoch eine Empfindlichkeit gegenüber Ampicilin. Eine zweimal tägliche intraperitoneale antibiotische Therapie mit 500 mg Ampicillin wurde eingeleitet. Das Antibiotikum wurde mit 2000 ml einer 1,3% Dialyseflüssigkeit mit einer Verweildauer von 3 Stunden verabreicht. Die Therapie wurde insgesamt für 8 Tage durchgeführt. Nach 3-tägiger Behandlung waren die Kulturen aus dem Dialysat steril. Schlussfolgerung. Listeria monocytogenes ist eine seltene Ursache der PD-assoziierten Peritonitis, die vor allem bei immunsupprimierten Patienten als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden sollte. Eine diagnostische und therapeutische Herausforderung ist die Tatsache, dass Listeria monocytogenes mikroskopisch kokkoid erscheint und mit Enterokokken verwechselt werden kann. LM ist jedoch auf die herkömmliche

BIG (Median Titer-1) IgG (g/l) BIG (Median Titer-1) IgG (g/l) BIG (Median Titer-1) IgG (g/l) BIG (Median Titer-1) IgG (g/l) Introduction. Post-transplant anemia (PTA) is prevalent among kidney allograft patients (pts.), yet, it remains under-treated. PTA is a predictor for mortality and graft failure, but no recommendation for a therapeutic regimen or a targeted hemogloin (Hb) exist. We retrospectively analyzed recipients at our center, treated for renal anemia with ESA. Methods. 207 renal allograft pts. were treated with ESA for at least 6 m between 1998-2009. Demographic, peri-transplant, donor-related, and data on the clinical history were collected. Immunosuppressive therapy, concomitant medication, rejection episodes, hematological parameters, cardiovascular events and GFR were captured from 1 year pre-ESA-therapy with a follow-up period of 24 m post-ESA-initiation. Differentiating the renoprotective effect of ESA vs. active CNI-reduction, we performed a regression analysis on GFR based on intra-individual comparison pre vs. post ESA-start in pts. either on CNI-free/stable (42) or CNI-reduction (37) regimen. Results. Mean age was 47.0±15.2 y/52.4±14.0 y at transplantation/initiation of ESA, respectively. Within 3 m of starting therapy, Hb rose significantly from 10.4±1.2 g/dL to 12.4±1.5 g/dL (p<0.001). The mean yearly decrease of GFR was stabilized, reducing loss from 5.7±14.6 ml/min to 1.28±4.4ml/min, in the 12 m pre-ESA vs. the 24 m treatment period, respectively (p<0.04). During the 24 m of ESA therapy, exposure to CNI was stable or decreasing in most pts. Active CNI-reduction was associated with a significant amelioration of GFR-decline of 9.7-14.6 ml/min per year. In recipients on CNI-free/stable regimen, GFR-loss was markedly slowed by 2.4-5.0 ml/min per year (Tbl. 1). Conclusion. Employing ESA to correct renal anemia in kidney transplant pts. is efficacious and conveys a renoprotective effect which is independent from concomitant CNI-reduction. The potential long-term benefit of ESA therapy to counterbalance CNI-mediated renal damage has to be assessed in future studies. It was responsible for the first influenza pandemic in the last 41 years. Similar to seasonal flu immunocompromised patients are likely to be at higher risk of severe infection. Materials and methods. Therefore we vaccinated 31 renal transplant patients of our outpatient clinic (mean age 58.6 y +13.5, 35.5% females, on the average 11.6 y +7.5 y after transplantation) with the recommended new pandemic vaccine Pandemrix in November 2009 and determined the efficacy of vaccination under immunosuppressive therapy (antibody response rate, measured by hemagglutination inhibition assay, HI). Furthermore, we looked for potential adverse events on transplant function and acute rejection rate. We compared the antibody response rate of renal transplant recipients with the efficacy of vaccination in 47 dialysis patients (mean age 58.9+16.8, 27.5% females). Immunprotection was stated with an H1N1 titre >40, which was achieved in the general population in 98-100% (16 healthy controls). Serum samples were taken at least 4 weeks after vaccination and after 6-9 months, serum creatinine was determined 1, 4 weeks and 6 months after vaccination. Acute rejection episodes were monitored. Immunosuppression consisted of dual or triple therapy including CsA or tacrolimus, mmF or azathioprin and steroids.

Results. Only 50% of the transplant patients responded sufficiently to the vaccination, in contrast to 38 of 47 (81%) of the dialysis patients, who behaved similarly to the general population. This difference in response was highly significant (p<0.0005) for transplant recipients compared to dialysis patients. Serum creatinine and GFR were stable in transplant patients over the whole time period (s-creatinine 1.7 mg/dl, GFR 50 ml/ min). Acute rejection episodes did not occur. Within the transplant population responders and non responders were not significantly different with respect to age, gender, time after transplantation, immunosuppressive medication or CD4 cell counts.

In renal transplant patients booster vaccination seems to be necessary to improve protection against H1N1 infection. This should be recommended, especially as AR or impairment of renal function were not observed under single shot Pandemrix vaccination. Die Rolle der mesenchymalen Stromazelle (MSZ) in der Erhaltung und Regeneration von Geweben ist in den letzten Jahren in den Fokus gerückt. So wird neben der Differenzierungskapazität insbesondere Beteiligung an endogenen Regenerationsprozessen als auch ihre immunmodulatorische Bedeutung diskutiert, was zur Vermeidung von akuten Abstossungsreaktionen nach Nierentransplantation bzw. für eine verbesserte Transplantattoleranz genutzt werden kann. In diesem Zusammenhang werden auch autologe und allogene MSZ-Transplantationen diskutiert. In vitro kultivierte MSZ durchlaufen einen in vitro Alterungsprozess, in dem sie ihre Proliferations-als auch ihre Differenzierungsfähigkeit verlieren und ihre Morpholgie von einer spindelförmigen hin zu einer flächigen, breiten verändern. In dieser Studie haben wir das Verhalten der proliferationsaktiven Subpopulation von sog. "rapid-self renewing cells" (RS-Zellen) untersucht. MSZ wurden aus dem Knochenmark von 22 unterschiedlichen Spendern gewonnen, die zwischen 21 bis 87 Jahren alt waren. Im allgemeinen war der Anteil der RS-Zellpopulation an der Gesamtpopulation zum Ende einer in vitro Passage deutlich geringer in Proben von Donoren, die älter als 50 Jahre alt waren (Ende von Passage 2: 13,74% gegenüber 22,51%). Mit Zunahme der in vitro Prolferationszeit (Passageanzahl) nahm die RS-Zellpopulation anteilsmäßig unabhängig vom Alter der Donoren ebenfalls ab [Ende Passage 5: 7,45% (>50 Jahre); 16,38%(<50 Jahre)]. Die sieben Proben der Donoren unter 50 Jahre konnten stets über 100 Tage in vitro kultiviert werden, ohne dass eine Proliferationsstopp zu beobachten war, während keines der Präparate von älteren Donoren dies schaffte. Interssanterweise, sobald der Anteil der RS-Zellfraktion an der Gesamtpopulation unter 6,65% gefallen konnte unabhängig vom Lebendalter der Donoeren als auch vom In-vitro-Proliferationsalter der MSZ keine Zelverdopplungsaktivitätten mehr festgestellt werden. In immunhistochemischen Untersuchungen mit dem Alterungsfarbstoff beta-Galactosidase zeigten 0,9% der RS-Zellen eine positive Färbung, während der Rest der Gesamtpopulation passageabhängig signifikant höhere Färbungsreaktionen zeigte. Zusätzlich waren außerhalb der RS-Zellpopualtion in der Durchflusszytometrie deutlich positive Signale des Apoptose indizierenden Markers AnnexinV/Prpodiumiodid nachweisbar. Obwohl die Telomerlänge je nach Alter des Donors variierte, konnte keine Telomerlänge-abhängige Korrelation zur Größe der RS-Population dargestellt werden. Im Ergebnis ist der In-vitro- als auch der In-vivo-Alterungsprozess der MSZ mit einem Verlust des Anteils der RS-Zellpopulation charakterisiert. Da die RS-Zellpopulation eine große Bedeutung für die In-vitro-Proliferation zu haben scheint, bedarf es insbesondere bei der ex vivo Generierung von großen Zellzahlen von MSZ, z. B. für therapeutische autologe Transplantationen, von älteren Spendern zusätzlicher Werkzeuge, um ausreichend multipotente Stromazellen zu erhalten. Objectives. In most kidney diseases, the crucial factors causing either recovery or progressive loss of kidney function are not well defined. To improve the understanding of these pivotal events, the contribution of extrarenal cells to kidney remodelling was investigated in the remnant kidney model of the rat. Methods. Fischer344 rat kidney grafts were transplanted into hPAP ("human placental alkaline phosphatase") transgenic Fischer344 recipient rats (n=11) to allow tracing of recipient-derived cells in the donor kidney. In five of the 11 cases, additionally the remnant kidney model was induced by ligation of two of the three branches of the graft artery (5/6 Nx group). Kidney function was measured at 4, 10 and 14 weeks. Rats were sacrificed at 14 weeks and kidney grafts were removed for histology. Results. After 14 weeks, the 5/6 Nx group showed significant higher proteinuria (93.5±31.6 vs. 12±3.2 mg/24 h) and lower creatinine clearance (2.8±0.9 vs. 6.5±0.5 mg/min/kg) than the control group. There was pronounced recruitment of hPAP+ cells to the tubulointerstitium in both groups with significantly higher magnitude in the 5/6 Nx group. The majority of hPAP+ cells could be identified as CD45+ leucocytes. There was a strong correlation between influx of hPAP+ cells and interstitial injury (r=0.72). Recruitment and incorporation of OX-7+/hPAP+ mesangial cells were found in both groups, but more pronounced in the 5/6 Nx group (p=0.03). There was no replacement of Synaptopodin + kidney podocytes by extrinsic cells. RECA1+ kidney endothelium as Podoplanin + kidney lymphatic endothelium was replaced to a small amount by extrinsic cells in both groups. Conclusion. Recruitment of extrinsic cells correlates with the degree of chronic injury and fibrosis. The major infiltrating cell population are leucocytes. Principally, various renal cell types such as mesangial, en-dothelial and lymphatic cells can be replaced by extrinsic progenitor cells. Podocytes are not replaced by extrinsic cells. Fibrogenesis is a pathological wound repair process that fails to cease, even when the initial insult has been removed. Fibroblasts are principal mediators of fibrosis, and fibroblasts from fibrotic tissues fail to return to their quiescent stage, including when cultured in vitro. In a search for underlying molecular mechanisms, we hypothesized that this perpetuation of fibrogenesis is caused by epigenetic modifications. We demonstrate here that hypermethylation of RASAL1, encoding an inhibitor of the Ras oncoprotein, is associated with the perpetuation of fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney. RASAL1 hypermethylation is mediated by the methyltransferase Dnmt1 in renal fibrogenesis, and kidney fibrosis is ameliorated in Dnmt1(±) heterozygous mice. These studies demonstrate that epigenetic modifications may provide a molecular basis for perpetuated fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney.

die Hypothese, dass die Differenz (Δ) der Resistenz-Indizes (RI) von Milz und Niere ("difference of resistive indices of spleen and kidney", DI-RISK) zu Erkennung von hämodynamisch signifikanten Nierenarterienstenosen konventionellen Parametern überlegen ist. Methoden. 248 kardiovaskuläre Risikopatienten wurden duplexsonographisch auf das Vorhandensein einer Nierenarterienstenose untersucht; als Referenzmethode diente eine am selben Tag im Rahmen einer Koronarangiographie durchgeführte Renovasographie mit nachfolgender Quantifikation des Stenosegrades (Softwareprogramm CAAS II System). Als intrarenale Parameter wurden verglichen: ΔRI reno-renal <−5 (RI untersuchte Niere − RI kontralaterale Niere) und DI-RISK <0 (RI untersuchte Niere − RI Milz). Ergebnisse. Bei 16 Patienten (6%) wurde angiographisch eine unilaterale Nierenarterienstenose nachgewiesen, von denen 4 Stenosen Polarterien betrafen. 13 Patienten zeigten moderate (50-69%ige) und 3 Patienten höhergradige (≥70%ige) Lumeneinengungen. Verglichen mit der Angiographie erlange der DI-RISK eine Sensitivität von 27% und eine Spezifität von 95%, während die ΔRI reno-renal eine Sensitivität von 44% und eine Spezifität von 96% erreichte. Zusammenfassung. Der DI-RISK eignet sich nicht zur Erfassung von Nierenarterienstenosen>50%. Da wenige höhergradige Stenosen in unserer Patientenkohorte vorlagen, bleibt unklar, ob der DI-RISK zumindest höhergradige Stenosen zuverlässig erkennt. Wie der glomeruläre Nierenfilter funktioniert ist eine wichtige Frage, die noch immer nicht abschließend geklärt ist. Pro Tag passieren ca. 150 Liter Blutplasma die glomeruläre Filtrationsbarriere. Während dieses Vorgangs werden mehr als 99% der Plasmaproteine zurückgehalten, wobei der Filter trotz der hohen Proteinbelastung unter physiologischen Bedingungen nicht verstopft. In dieser Studie haben wir die Hypothese aufgestellt, dass durch die Filtration des Primärharns ein Flusspotential (i.e. ein elektrisches Feld) generiert wird. Für die Untersuchung wurden die glomerulären Kapillaren von Necturus maculosus (gefleckter Schattenmolch mit ungewöhnlich großen glomerulären Kapillaren) erfolgreich mikropunktiert. Mit diesem Versuchsaufbau konnte erstmalig eine Potentialdifferenz in vivo über dem glomerulären Filter nachgewiesen werden die sich direkt proportional zum Perfusionsdruck verhielt. Das Potential baute sich ohne zeitliche Verzögerung auf. Es war negativ im Bowman'schen Kapselraum und bildete sich vollständig zurück wenn der Perfusionsdruck erniedrigt wurde. Die relative Bedeutung der Diffusion, Konvektion und dem in dieser Arbeit neu entdeckten elektrophoretischen Fluss von Albumin über den glomerulären Filter wurde mit einem mathematischen Modell berechnet. Dem Modell zur Folge beeinflussen bereits schwache elektrische Felder, so wie sie auch in unseren Experimenten in vivo gemessen wurden, signifikant den glomerulären Siebkoeffizienten von Albumin. Zusammenfassend ist das neue Modell eine neue mechanistische Theorie der Filtration des Glomerulus. Auf Grundlage dieses neuen Modells ergeben sich ein neues Verständnis der Mikroanatomie des Glomerulus, der renalen Autoregulation, warum der Filter nicht verstopft und der Pathogenese der glomerulären Proteinurie.

A. Weihrauch 1 , E. Herath 1 , D. Fliser 1 , G. Heine 1 1 Nephrologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar Hintergrund. Sonographisch bestimmte renale Widerstandsindizes ("renal resistive index", RRI) werden einerseits als unabhängige Prognosemarker für die Progredienz einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) diskutiert, sind jedoch andererseits Ausdruck systemischer atherosklerotischer Veränderungen. Sie korrelieren daher mit der Intima-Media-Dicke (IMT), dem Pulsdruck als Marker der Gefäßsteifigkeit und sind mit einer linksventrikulären Hypertrophie assoziiert. Da erhöhte Gefäßsteifigkeit und linksventrikuläre Hypertrophie in einer linksventrikulären diastolischen Funktionsstörung münden können, überprüften wir die Hypothese, dass eine diastolische Dysfunktion eine weitere extrarenale Einflussgröße auf renale Widerstandsindices darstellt. Methoden. Bei 195 Patienten im CKD Stadium II-IV wurden duplexsonographisch renale Widerstandsindices gemessen. Zur Abschätzung der diastlischen Dysfunktion erfolgte eine echokardiographische Untersuchung, bei der mittels Gewebedoppler E/e'septal bestimmt wurde. Darüber hinaus wurden als extrarenale Marker die IMT der Aa. carotides communes gemessen und der Pulsdruck erfasst. Zur Korrektur des Einflusses systemischer Störvariablen auf die RRI wurde aus der Differenz der Widerstandsindices von Nieren und Milz der DI-RISK ("difference of resistive indices of spleen and kidney") berechnet. Die Nierenfunktion wurde mit Hilfe der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) nach MDRD-Formel bestimmt. Ergebnisse. Renale Widerstandsindices korrelieren signifikant mit E/e'septal (r=0,501; p<0,001) und dem linksatrialen Volumenindex (LAVI) (r=0,323; p<0,001) als Parameter der diastolischen Dysfunktion. Zudem besteht eine signifikante Korrelation der renalen Widerstandsindices mit der eGFR (r=−0,358; p<0,001), der IMT (r= 0,487; p<0,001) und dem Pulsdruck (r=0,591; p<0,001). Zwischen DI-RISK und E/e'septal zeigt sich erwartungsgemäß kein statistisch signifikanter Zusammenhang (r=−0,03; p=0,453). Zusammenfassung. Wir konnten Marker der diastolischen Dysfunktion als weitere extrarenale Einflussfaktoren der renalen Widerstandsindices charakterisieren. Diese Befunde unterstützen die Hypothese, dass duplexsonographisch gemessene renale Widerstandsindices nicht als nierenspezifische Parameter betrachtet werden sollten, während der DI-RISK einen organspezifischeren Messparameter darstellen könnte. Eine eingeschränkte Nierenfunktion führt bei Erwachsenen mit angeborenem Herzfehler (EMAH) zu einer dreifach erhöhten Mortalität. Daher ist eine exakte Bestimmung der Nierenfunktion essentiell. Die verschiedenen Formeln zur Berechnung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) wurden bei EMAH bisher nicht evaluiert. Daher war das Ziel dieser Studie verschiedene Marker der Nierenfunktion und Formeln zur Berechnung der GFR bei EMAH zu vergleichen. Methoden. Die Nierenfunktion in Form der glomerulären Filtrationsrate wurde bei 102 Patienten mit der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease), der vereinfachten MDRD-Formel, der CKD-EPI-Formel (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) und der Cockcroft-Gault-Formel bestimmt. Zudem wurde symmetrisches Dime-Der Internist (Suppl1) · 2011 | thylarginin (SDMA) bestimmt. Diese Parameter wurden mit der auf Cystatin C basierenden GFR-Bestimmung nach Larsson verglichen. Ergebnisse. Die mit der MDRD-Formel (r=0,465; p<0,001) und mit der CKD-EPI-Formel (r=0,462; p<0,001) berechnete GFR korrelierte jeweils signifikant mit der Cystatin C basierenden GFR-Bestimmung. Die mit der vereinfachten MDRD-Fomel berechnete GFR zeigte eine etwas schwächere Korrelation (r=0, 439; p<0, 001) . Die Werte der Cockcroft-Gault-Fomel zeigten keinerlei Korrelation mit der Cystatin C basierenden GFR (r=0, 144; p=0, 17) . Die stärkste Korrelation fand sich für SDMA und die Cystatin C basierende GFR (r=−0,552; p<0,001) Schlussfolgerung. Die GFR sollte bei EMAH mit der MDRD-Formel oder der CKD-EPI-Formel bestimmt werden. SDMA ist ein vielversprechender Marker der Nierenfunktion in dieser Patientengruppe. Background. There is little data available about health care utilization in patients with hypertension. Therefore we used the data of the prospective 3A Registry to determine clinical events and health care utilization over 1 year in patients with hypertension with and without impaired renal function. Methods. The prospective, non-interventional 3A Registry included outpatients with newly diagnosed or known hypertension in whom the physician had decided to initiate or modify antihypertensive therapy. Patients were observed in 3 treatment arms with aliskiren, ACEi/angiotensin-receptor blockers, or treatment without RAS blockade. Patients were prospectively followed for one year. All cardiovascular events, hospital admissions, rehabilitations and visits to primary care physicians and specialists related to hypertension as well as quality of life (EQ-5D) were documented. Results. A total of 14,840 patients with 1-year follow-up were analysed 3251 (21.9%) had impaired renal function (eGFR<60 ml/min/1.73m2 by CKD-EPI) at baseline. Background. Blood pressure (BP) dipping during sleep is mediated by a sleep-related active down-regulation of sympathetic activity, thus indicating a resetting of the central nervously governed baroreflex operating point. BP dipping has beneficial effects on daytime BP. Conditions of elevated Ang-II plasma levels are associated with increased sympathetic nerve activity (SNA) and hypertension at both night- and daytime, which is reversed by therapeutic blockade of Ang-II. However, it is unknown whether Ang-II mediated BP non-dipping could consolidate elevated BP and/or increased SNA beyond the direct Ang-II action, thereby leading to a persistent shift of the baroreflex set point the next morning. Methods. In a placebo-controlled, blinded change-over design Ang-II or placebo (saline) was infused for a 7-hour period at night in 11 sleeping normotensive students (5 males). About 1 hour after awakening, muscle sympathetic nerve activity (MSNA) was assessed microneurographically, and correlated with oscillometric BP and heart rate at supine rest (baseline) and during pharmacologic baroreceptor challenge using vasoactive drugs in order to define baroreflex set point and sensitivity. Blood and urinary parameters of fluid balance, RAS and SNS activity were determined. Oscillometric BP and heart rate (HR) were monitored with an ambulatory recorder throughout the next day. Der Internist (Suppl1) · 2011 | Results. Ang-II infusion did not change polysomnographic sleep characteristics, but successfully prevented BP dipping, as intended (difference to placebo (mean±SEM): systolic BP 12.3±2.5 mmHg, diastolic BP 12.6±2.1 mmHg). HR was unaltered during sleep. At baroreflex assessment the next morning mean arterial BP and HR did not differ compared to placebo. Baseline MSNA, however, was significantly increased by the preceding nocturnal Ang-II infusion (17.6±2.8 vs. 12.5±2.1 bursts/min; p=0.029). Baroreflex performance in response to vasoactive drugs was shifted in parallel towards higher SNA. Finally, ambulatory BP was not altered during the subsequent daytime.

Our results show that Ang-II mediated non-dipping during sleep increased daytime MSNA without influencing BP or HR. Baroreflex-sensitivity was not affected. In the context of previous studies, the sleep period seems uniquely sensible to consolidate Ang-II mediated sympathoactivation. The underlying mechanisms merit further investigation.

Prolonged Angiotensin-II infusion does not induce persistent baroreflex resetting I. Wobbe 1 , C. Background. The renin-angiotensin-system (RAS) and the sympathetic nervous system (SNS) are both intimately involved in blood pressure (BP) regulation with functional crosstalk at central and peripheral autonomic levels. Many brainstem structures which are involved in baroreflex regulation of vascular tone are influence by angiotensin-II (Ang-II) via circumventricular organs. Elevated Ang-II plasma levels are associated with increased sympathetic nerve activity (SNA), which is reversed by therapeutic blockade of Ang-II. However, it is unknown whether prolonged angiotensin-induced BP increases would lead to a persistent shift of the central nervously governed baroreflex operating point, thereby consolidating elevated BP and/or increased SNA beyond the direct Ang-II actions.

Methods. In a placebo-controlled, blinded change-over design Ang-II or placebo (saline) was infused for a 6-hour period in 12 resting normotensive students (6 males). About 1 hour after the infusion period, muscle sympathetic nerve activity (MSNA) was assessed microneuro-graphically, and correlated with oscillometric BP and heart rate (HR) at supine rest (baseline) and during pharmacologic baroreceptor challenge using vasoactive drugs in order to define baroreflex set point and sensitivity. Furthermore, pulse wave velocity (PWV), aortic augmen-tation index (Aix) and pulse pressure (PP) was measured in 6 subjects to characterize aortic stiffness. Blood and urinary parameters of fluid balance, RAS and SNS activity were deter-mined. Oscillometric BP and HR were monitored with an ambulatory recorder for 24 hours. Results. Ang-II infusion increased BP to borderline-hypertensive levels, as intended (difference to placebo (mean±SEM): systolic BP 14.1±2.3 mmHg, diastolic BP 12.7±3.4 mmHg). HR was unaltered. During baroreflex assessment mean arterial BP was still significantly higher compared to placebo (3.1±1.3 mmHg; p=0.032). This difference was confined to an elevated systolic BP, whereas diastolic values were near equal between both conditions. Baseline MSNA did not differ and baroreflex performance in response to vasoactive drugs was not changed by the preceding Ang-II infusion. Parameters of aortic stiffness, i.e. PWV and Aix were significantly increased during Ang-II infusion, but normalized again during subsequent baroreflex assessment. Finally, ambulatory BP was not altered during the rest of the day.

Our results show that 6-hour infusion of Ang-II was able to increase systolic but not diastolic BP far beyond the Ang-II plasma half-life time (few seconds), while concomitant baroreflex characteristics were not modified. This indicates that sympathetic vascular tone was not persistently influenced. Increased stiffness of the aorta seems not to account for the elevated systolic BP Baroreflex-Characteristics following Angiotensin-II vs. Placebo infusion. 

Regional enteritis-like enteropathy in a patient with agammaglobulinemia: histologic and immunocytologic studies

Primary antibody deficiency and crohn`s disease

Studies an the enteropathy associated with primary hypogammaglobulineamia

Gastrointestinal trac pathology in patients with common variable immunodeficiency (CVID)

Infliximab treatment for serve granulomatous disease in common variable immunodeficiency: a case report and review of the literature

League Against Rheumatism)-Definition und Birmingham Vasculitis-Activity-Score bestimmt

55 Jahre) erhielten 75 Zyklen RTX (4x 375 mg/m2 im wöchentlichen Abstand) wegen Refraktärität, davon 66% aufgrund von granulomatösen und 39% aufgrund von Vaskulitismanifestationen. 1 Patient erlitt eine Infusionsreaktion bei Erstgabe und wurde ausgeschlossen. Nach einem Follow-up von mindestens 4 Monaten zeigten 9,33% eine Vollremission, 52% ein Ansprechen, 9,33% eine unveränderte Aktivität und 26,66% einen Progress. Der Anteil an Voll- oder Teilremission war bei Patienten mit Vaskulitismanifestationen signifikant höher als bei Patienten mit granulomatösen Manifestationen (z. B. Vollremission/ Ansprechen bei Glomerulonephritis: 89,2%, bei orbitalen Granulomen: 44,4%, p<0,05)

Insgesamt besteht eine hohe Ansprechrate von refraktären Manifestationen auf RTX: 60% sprachen auf RTX an oder erlangten eine Vollremission

A multicenter survey of rituximab therapy for refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-asscociated vasculitis

Beurteilung der Wirksamkeit von Belimumab über 52 Wochen bei Patienten mit Antikörper-positivem SLE anhand der gepoolten Daten aus zwei großen klinischen Studien der Phase 3

SLE-Patienten (ANA ≥1:80 und/oder anti-dsDNA

Primärer Endpunkt beider Studien war der SLE-Responder-Index (SRI) in Woche 52 vs. Baseline: Verbesserung im SS (Abnahme um ≥4 Punkte), kein neuer BILAG-A-und nicht mehr als ein BILAG-B-Schub und keine Verschlechterung (Zunahme <0,3 Punkte

Die mittleren Ausgangscharakteristika waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar: Alter 37,8 Jahre

1A/2B 61%; anti-dsDNA+ 69,4%; niedriges C4 56,1%; Proteinurie (>0,5 g/24h) 20,1%; Antimalaria-Med. 65,3%; Prednisolon ≥7,5 mg/d 58,0%; Immunsuppressiva 48,7%. Die Ansprechraten im SRI betrugen 46,2% (p=0,006) mit Belimumab 1 mg/kg und 50,6% (p<0,0001) mit 10 mg/kg vs. 38,8% unter Placebo

Belimumab führt zu einer signifikanten Reduktion der Krankheitsaktivität, der Schub-Rate und der Prednisolondosis sowie zu einer Verlängerung des Zeitintervalls bis zum Auftreten eines Schubes

reduzierte die Krankheitsaktivität über multiple Organsysteme: kombinierte Wirksamkeitsdaten der Phase 3-Studien

Untersuchung der Wirksamkeit von Belimumab in einzelnen Organsystemen unter Verwendung des BILAG- und SELENA-SLEDAI (SS)-Scores bei SLE Patienten nach 52-wöchiger Therapie

80 und/oder anti-dsDNA ≥30 IU/mL) mit einem SS ≥6 unter stabiler Standardtherapie für ≥30 d wurden in die Phase 3 eingeschlossen. Die internationalen Studien waren randomisiert, doppelblind, Placebo (PL)-kontrolliert und untersuchten die add-on-Gabe von 1 oder 10 mg/kg Belimumab vs

Alle 4 Wochen wurden SS und BILAG erfasst. Die Zunahme eines Punktwertes im SS bedeutete eine Verschlechterung, die Abnahme beschrieb eine Verbesserung. Eine Verbesserung in einem BILAG-Organsystem war definiert als die Veränderung eines BILAG-Aoder B-Scores zu einem B-, C-, D- oder E-Wert, umgekehrt bestand eine Verschlechterung. Bei Abbruch eines Patienten oder Einnahme nicht erlaubter Begleitmedikation wurde der Patient als

Allgemeinsymptome (11%). Im SS bestand für Belimumab (≥1 Gabe) vs. PL von "Baseline" zu Woche 52 eine signifikante Verbesserung in den Wach-Rhythmus sowie die Verträglichkeit bei depressiven

3317 Patienten >18 Jahre mit akuter oder rezidivierender Episode einer Major Depression nach ICD-10 wurden ambulant von 665 deutschen Psychiatern mit Agomelatin über 12 Wochen behandelt. Dokumentiert wurde eine Aufnahmeuntersuchung sowie der Therapieverlauf nach 2, 6, und 12 Wochen. Die Patienten erhielten Agomelatin 25 mg einmal täglich beim Zubettgehen, wenn nach 2 Wochen keine Besserung eintrat bis 50 mg einmal täglich. Die antidepressive Wirksamkeit von Agomelatin wurde anhand der svMADRS (short-version MADRS) und der CGI-Skalen evaluiert

Die Responderrate (≥50% Reduktion vom svMADRS) stieg kontinuierlich von 12,3% nach 2 Wochen, über 42,7% nach 6 Wochen bis auf 65,8% nach 12 Wochen. Nach 3 Monaten waren 54,8% der Pat in Remission (svMADRS ≤12). Nach CGI-Skala respondierten 22,8% der Pat nach 2 Wochen und 72

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten bei 10% der Pat auf. Schlussfolgerung. Die Studie bestätigt die antidepressive Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von Agomelatin zusammen mit einer deutlichen Verbesserung der Schlafqualität und Tagesaktivität unter Praxis-Bedingungen

Ein labiles Gleichgewicht besteht zwischen CSF-Abfluss in paravertebrale Lymphgefäße und Rückfluss proteinreicher Lymphe im Spinal-Kanal: 0,3 ml Lymphe erhöhen das Gesamt-Protein von 200 mg/L in subokzipitalen (SOP-CSF) auf 400 mg/L in lumbalen CSF! Der ansteigende Proteingradient SOP - lumbal in CSF wird durch labile Druck-Gleichgewichte zwischen spinaler CSF-Säule und Lymph-Säule in paravertebralen Lymphgefäßen erklärt

2004: medio-lateraler Prolaps LWK 3/4 u. LWK 4/5 links mit Spinalkanal-Stenose;. 2007: lateraler Prolaps rechts LWK 2/3 u. LWK 3/4 intraforaminär mit Spinalkanal-Stenose. 2010: kein Rezidivprolaps; chronifizierte Neuroborreliose? Polyneuropathie in Beinen links > rechts

Protein Albumin IgG Normal <5/µL <5/µL <450 mg/L <350 mg/L <38 mg/L

IgG Index <0,7, verifiziert mit negativen oligoklonalen IgG-Banden (IgG-OB). 2010: die chronifizierte Neuroborreliose-Infektion im ZNS mit Ischias-ähnlichem Lumbalsyndrom hat 2010 eine intrathekale IgG-Produktion (IgG Index 0,77) mit positiven IgG-OB verursacht sowie den vermehrten Eintritt von Proteinen aus dem Blut durch die zerstörte BHS und BLS, durch die mehr kleinere Albumin-Moleküle ins ZNS diffundierten als größere IgG-Moleküle, angezeigt durch Anstieg des molaren IgG/Albumin-Verhältnisses nur um den Faktor 1,4 bei bis zu 10-facher Gesamt-Protein-Zunahme in Lumbal-CSF

Proteine in CSF sind nach dem neuen Marburger Liquor-Modell eine Mischung von Molekular-Sieb-filtrierten Blut-Proteinen, denen spinal Lymph-Proteine zugesetzt werden. Die Proteine, die bei ZNS-Entzündungen durch zerstörte BHS und BLS aus dem Blut in CSF diffundieren

50 I Imöhl, M. 161 indner

43 N Nägel, A

26 P Pagel

Executive Vice President)

Technische Redaktion: Patricia Hofrichter, Tel. -8433, Fax -68433, patricia.hofrichter@springer.com Leitung Herstellung: Alison Hepperl, alison.hepper@springer.com CvD: Jutta Daum

Gesamtleitung Sales & Marketing: Stephan Kröck Anzeigen: Jens Dessin (Leitung Sales & Advertising)

Anzeigenleitung, Verantwortlich), sigrid.christ@springer.com, Tel. +49 6221/487-8596, springeronline.com/wikom Gesamtleitung Corporate Publishing: Ulrike Hafner Druck: Stürtz GmbH, Alfred-Nobel-Str. 33, 97080 Würzburg. Printed in Germany Erscheinungsweise: monatlich Papierausgabe: ISSN 0020-9554, gedruckt auf säurefreiem Papier. Elektr

Die elektronische Version finden Sie unter www.DerInternist.de. Die Formulierung der Beitragsinhalte können zwischen Online- und Druck ausgabe geringfügig voneinander abweichen. springerlink@springer.com, Tel. +49 6221/345-4303

Preis emp fehlung inkl. 7% deutscher MwSt.) zzgl. Versandkosten. Für Studierende und für Ärzte in der Facharztausbildung ermäßigt sich 2011 der Bezugspreis auf jährlich EUR 191,40 (unverb. Preis emp fehlung inkl. 7% deutscher MwSt.) zzgl. Ver sandkosten (Nachweis über Studium/Ausbildung erforderlich

Preis empfehlung inkl. 7% deutscher MwSt.) zzgl. Versand kosten. Der Bezugspreis ist im voraus zu zahlen. Das Abonnement kann bis zwei Monate vor Ende des Bezugszeitraumes gekündigt werden

Mitglieder des BDI und der DGIM erhalten die Zeitschrift im Rahmen ihrer Mitgliedschaft. Der Bezugspreis ist im Mitgliedsbeitrag enthalten Bestellungen oder Rückfragen nimmt jede Buchhandlung oder der Verlag entgegen

Nephrologie & Rheumatologie, Georg-August-Universität Göttingen, Göttingen; 2 Abteilung für Medizinische Statistik, Universität Göttingen, Göttingen; 3 Nephrologie/Rheumatologie, Universitätsmedizin Göttingen, GöttingenDas Alport-Syndrom ist eine X-chromosomal oder autosomal vererbliche Nierenerkrankung, die in homozygoter bzw. hemizygoter Form im jungen Erwachsenenalter immer zum terminalen Nierenversagen führt. X-chromosomale heterozygote Anlageträgerinnen haben ein erhöhtes Risiko, im späten Erwachsenenalter eine Niereninsuffizienz zu entwikkeln [Jais et al., J Am Soc Nephrol 2003]. 1% der Gesamtbevölkerung sind autosomale heterozygote Anlageträger mit einer "familiären benignen Hämaturie", die eigentlich nicht zur Niereninsuffizienz führen sollte. In der vorliegenden Arbeit wurden erstmals Patienten des Europäischen Alport-Registers untersucht, ob auch die "familiäre benigne Hämaturie" zur Niereninsuffizienz führt und ob diese durch eine präventive Therapie verhindert werden kann. Von 239 Trägern wurden 17% dialysepflichtig. Autosomale Träger zeigten im Vergleich zu den X-chromosomalen Trägern keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Ausmaßes der Proteinurie, Nierenfunktionseinschränkung, Dialysehäufigkeit und Alter bei Dialysebeginn (Abb. 1). Mit Hilfe von Kaplan-Meier-Schätzkurven konnte zudem erstmals gezeigt werden, dass eine präventive nephroprotektive Therapie mittels RAAS-Inhibition auch bei heterozygoten Trägern das Auftreten einer terminalen Niereninsuffizienz signifikant herauszögert (Abb. 2). Ergebnisse. Patienten mit bzw. ohne GK-Therapie wiesen in 37,3% bzw. 54,7% eine Vitamin D-Defizienz mit 25OHD3-Spiegeln von of ≤16 ng/ ml auf, 33% bzw. 28% hatten suboptimale 25OHD3-Spiegel zwischen 16 und 25 ng/ml und nur 29,7% bzw. 17,3% 25OHD3-Spiegel von>25 ng/ml. Freier sRANKL im Serum lag bei GK-behandelten Patienten mit Vitamin D-Defizienz (0,70±0,66 pmol/l) bzw. subpotimalen Vitamin D-Spiegeln (0,67±0,61 pmol/l) signifikant höher als bei einem 25OHD3-Spiegel von>25 ng/ml (0,34±0,46 pmol/l; p<0,05). Dagegen fanden sich bei Patienten ohne GK die niedrigsten Werte von freiem sRANKL bei Vitamin D-Defizienz (0,36±0,37 pmol/l) und die höchsten bei einem 25OHD3-Spiegel von>25 ng/ml (0,77±0,56 pmol/l; p<0,05). In beiden Patientengruppen wurde die niedrigste PYD- und DPD-Ausscheidung bei einem 25OHD3-Spiegel von>25 ng/ml beobachtet. Unter GK-Therapie hatten Patienten mit einem 25OHD3-Spiegel von>25 ng/ml signifikant höhere Werte von Ca (p<0,001) und Ca++ (p<0,05) als jene mit Vitamin D-Defizienz. Schlussfolgerung. Bei RA-Patienten mit GK ist eine ausreichende Vitamin D-Versorgung assoziiert mit Abnahme von freiem sRANKL, einem Anstieg von Kalzium im Serum sowie einer tendentiellen Abnahme der Knochenresorption und somit hinsichtlich des Knochens protektiv. Dagegen kommt es bei Patienten ohne GK zu einem Anstieg von freiem sRANKL mit Zunahme des 25OHD3-Spiegels. Komplexe Interaktionen zwischen GK und Vitamin D hinsichtlich Osteoblastendifferenzierung sowie RANKL-und OPG-Expression dürften für die entgegengesetzte Beziehung zwischen 25OHD3-Spiegel und freiem sRANKL bei RA-Patienten mit und ohne GK verantwortlich sein.

PS 235 Veränderungen des links-und rechtsventrikulären Partialproteoms im Modell der Tachykardie-induzierten Herzinsuffizienz C. Birner 1 , A. Dietl 1 , S. Hierl 1 , I. Winkel 1 , R. Deutzmann 2 , A. Luchner 1 , G. Riegger 1 1 Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Regensburg, Regensburg; 2 Naturwissenschaftliche Fakultät III, Universität Regensburg, RegensburgHintergrund. Mittels gelbasierter Proteomanalytik lassen sich Veränderungen von Proteinexpressionsmustern detektieren und damit basale pathophysiologische Prozesse aufdecken. Durch die Anwendung dieser Technik auf das Modell der Tachykardie-induzierten Herzinsuffizienz in Kaninchen sollen bisher nur unzureichend charakterisierte Unterschiede zwischen linkem (LV) und rechtem Ventrikel (RV) in einem Partialproteom nachgewiesen werden, und zwar sowohl im gesunden Kontroll-Zustand, als auch im Stadium der manifesten Herzinsuffizienz (CHF). Methoden. Für die CHF-Generierung im Kaninchen wurden Schrittmachersonden transjugulär eingeführt, im RV-Apex verankert und die Aggregate dann s.c. in eine Bauchtasche implantiert. Durch eine progrediente Stimulation (330/min, 360/min, 380/min für jeweils 10d) ließ sich ein Zustand der kongestiven Herzinsuffizienz erzeugen (CHF-Gruppe, n=4). Mittels wiederholten invasiven Blutdrucks (RR)-Messungen und Echokardiographien konnte die Krankheitsprogression verfolgt werden. Unbehandelte Tiere dienten als Kontrolle (n=4). LV-und RV-Gewebe wurde mittels 2D-Gelelektrophorese unter Verwendung von IPG pH 4-7 Streifen für die 1. Dimension verarbeitet. Ergebnisse. In der CHF-Gruppe zeigten sich grundlegende funkt. und morphologische Veränderungen, insbesondere eine sign. reduzierte Verkürzungsfraktion, einen erhöhten LVEDD und LVESD, sowie dilatierte linke Vorhöfe (jeweils p<0,05). In der Kontroll-Gruppe ergaben sich sign. Proteinexpressionsunterschiede zwischen LV und RV in 4 zell. Funktionseinheiten (je p<0,05): 1. kontraktiler Apparat (Aktin, 2,13x), 2. Stress response (Heat shock cognate 71 kDa Protein, 1,53x), 3. Phosphat-Metabolismus (Pyrophosphatase 1, 1,65x), 4. oxidative Phosphorylierung (Ubiquinol-cytochrom c reductase, 1,45x). In der CHF-Gruppe fanden sich sign. Unterschiede in 4 zell. Funktionseinheiten bzw. Kompartimenten (jeweils LV vs. RV und P<0,05): 1. kontraktiler Apparat (Slow skeletal ventricular myosin alkali light chain 3, 0,85x; Myosin regulatory light chain 2, 0,85x), 2. Stress response (Heat shock Protein beta-1, 0,80x; Heat shock Protein; Alpha-crystallin-related, 0,53x), 3. Energie-Transduktion (Creatine kinase B chain, 1,37x), 4. mitochondriale Proteine (NADH dehydrogenase iron-sulfur protein 8, 1,24x; Succinate dehydrogenase complex, 1,65x; Mitofilin, 1,77x). Schlussfolgerung. Sowohl in der Kontroll-, als auch in der CHF-Gruppe fanden sich sign. Protein-Expressionsunterschiede zwischen LV und RV. Während die Veränderungen in der Kontrollgruppe auf basale Unterschiede zwischen LV und RV hindeuten, reflektieren die Veränderungen in der CHF-Gruppe eine bemerkenswerte Störung zellulärer Prozesse in der Herzinsuffizienz: So stand hier eine LV-Hochregulation von Proteinen des Energie-Stoffwechsels einer paradox anmutenden Herabregulierung von Proteinen des kontraktilen Apparates und des Stress-Response gegenüber. Die chronische Herzinsuffizienz verursacht eine hohe Morbidität und Mortalität bei Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern (EMAH). Asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) korreliert mit der Schwere der Herzinsuffizienz und ist ein unabhängiger Prädiktor von klinischen Ereignissen bei Pat. mit nicht angeborenen Herzerkrankungen. Seine Rolle bei EMAH wurde bisher nicht untersucht. Methoden. Bei 97 EMAH Pat. [weiblich n=40, männlich n=57; Alter 30,2±10,4 Jahre; n=68 Pat linker (LV), n=13 rechter Systemventrikel (RV), n=16 univentriculär (UV)] wurden ADMA und NTpro-BNP bestimmt und mit subjektiven (NYHA-Klasse) und spiroergometrischen Parametern der Leistungsfähigkeit (peakVO2, EQO2, O2-Puls) sowie der echokardiographisch ermittelten Funktion des Systemventrikels verglichen. Ergebnisse. 56 Pat. waren NYHA I, 21 Pat. NYHA II und 20 Pat. NYHA≥III. ADMA erlaubte eine Unterscheidung zwischen NYHA≥III und NYHA II (0,55±0,10 µmol/l vs. 0,48±0,08 µmol/l, p=0,007) sowie NYHA I (0,44±0,06 µmol/l, p<0,001). NTproBNP war in unserem Kollektiv bei NYHA≥III im Vergleich zu NYHA I (128±202 pg/ml, p<0,001) signifikant erhöht, nicht aber zu NYHA II (915±1337 pg/ml vs. 432±517 pg/ ml, n.s.). Beide Biomarker, NT-proBNP und ADMA korrelierten signifikant mit der erreichten Wattzahl (r=−0,408; p<0,001/ r=−0,384; p=0,001), peak-VO2 (r=−0,438; p<0,001/ r=−0,356; p=0,002) und VE/VO2 (r=0,455, p<0,001/ r=0,419; p<0,001). Der Systemventrikel war echokardiographisch bei n=52 Pat. normal, n=36 mäßig eingeschränkt und bei n=9 schwer eingeschränkt. ADMA korrelierte nicht mit der Systemventrikelfunktion (0,46±0,07 µmol/l vs. 0,47±0,08 µmol/l vs. 0,53±0,14 µmol/l). Mit NTproBNP lässt sich die schwer von der mäßig eingeschränkten (1541±1834 pg/ml vs. 377±459 pg/ ml, p<0,001) und normalen Systemventrikelfunktion (142±177 pg/ml, p<0,001) unterscheiden. NTproBNP war bei LV im Vergleich zu RV signifikant erhöht (969±1383 pg/ml vs. 181±247 pg/ml, p=0,001), nicht aber zu EMAH mit UV (606±1026 pg/ml). ADMA ist bei EMAH mit UV im Vergleich zu LV signifikant erhöht (0,53±0,11 µmol/l vs. 0,46±0,07 µmol/l; p=0,008), nicht aber im Vergleich zu RV (0,50±0,09 µmol/l) und auch nicht im Vergleich zwischen RV und LV. Schlussfolgerung. ADMA und NTproBNP sind bei EMAH Patienten gleichwertige Biomarker für die Herzinsuffizienzsymptomatik und maximale Leistungsfähigkeit. Erhöhte ADMA Spiegel bei univentrikulären Vitien deuten bei erhaltener körperlicher Leistungsfähigkeit auf eine vaskuläre Dysfunktion als potentiell prognostisch relevantem negativen Parameter hin.

High-sensitive Troponin T in chronic heart failure correlates with severity of symptoms, left ventricular dysfunction and prognosis C. Jungbauer 1 , S. Buchner 2 , C. Birner 3 Background. Troponin T (TropT) is an established marker of myocardial ischemia. We speculated that the role of the new high-sensitive Troponin T (hsTropT) might expand towards non-ischemic myocardial disease, indicate disease severity and allow for prognostication in chronic heart failure. Methods. HsTropT (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) was assessed in 233 individuals with chronic heart failure (n=149) or healthy controls (n=84). Results. HsTropT was significantly elevated in patients with chronic heart failure (0.018±0.051 ng/ml vs controls 0.003±0.001 ng/ml, p<0.001) and positively correlated with p<0 .001). HsTrop T increased stepwise and signitificantly according to clinical (NYHA stage) as well as functional (LV ejection fraction, fluid retention) severity (each p<0.001). At a binary cutpoint of 0.014 ng/ml, hs-TropT was a significant predictor of all-cause mortality and all-cause mortality or rehospitalization for congestive heart failure (each p≤0.01). Of note, the prognostic value of hs-TropT was independent and additive to that of NT-proBNP. Conclusions. HsTropT increases stepwise with the severity of symptoms and LV dysfunction and offers important prognostic information in chronic heart failure, independently from and additive to NT-proBNP. The utility of hsTropT expands beyond acute myocardial ischemia and towards chronic heart failure. Schlafbezogene Atmungsstörungen (SAS) zeigen bei Patienten mit kardialer Grunderkrankung eine hohe Prävalenz und sind von großer prognostischer Bedeutung. Erste pathophysiologische Studien belegen einen Zusammenhang von chronischer Inflammation, Krankheitprogress und SAS insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) und/oder Herzinsuffizienz (CHF). Ziel dieser Studie war es, den Zusammenhang zwischen chronischer Inflammation und schlafbezogenen Atmungsstörungen in dieser Patientengruppe zu untersuchen. Bei 65 konsekutiven Patienten (53 Männer und 12 Frauen, Alter 64,8±11,7, BMI 30,9±5,4 kg/m2) eines kardiologischen Schlaflabors mit bestehender KHK (82%) und/oder CHF (69% [NYHA≥II, EF≤45%]) wurde eine kardiorespiratorische Polysomnographie (PSG) sowie eine anschließende frühmorgendliche Blutentnahme (6-7 Uhr) mit Bestimmung der Leukozytenzahl und des C-reaktiven Proteins (CRP) durchgeführt. Chronische oder akute Entzündungsprozesse konnten anamnestisch und klinisch zuvor ausgeschlossen werden. In der Auswertung der PSG zeigten 43 Patienten (66,1%) eine obstruktive Schlafapnoe (OSA), 15 Patienten (23,1%) eine zentrale Schlafapnoe (ZSA) und 7 Patienten (10,8%) keine Schlafapnoe (SA). Bezüglich des Schweregrades der vorliegenden SA gemessen am Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) konnte bei den Patienten mit schwerer OSA/ ZSA (AHI≥30, n=24, CRP 0,61±0,81 mg/dl, Leukozyten 6,94±1,86 E9/l) Introduction. Delayed graft function (DGF) affects up to 40% of patients receiving kidney transplants from non-living donors. Valid biomarkers for prediction of DGF are still missing. The ABC transporters, P-glycoprotein (MDR1, ABCB1) and multidrug resistance-related protein 2 (MRP2, ABCC2), are expressed in the apical membrane of proximal renal tubular cells and act as efflux pumps for endogenous compounds as well as xenobiotics. We investigated whether ABCB1 and ABCC2 variants are associated with DGF in a retrospective study. Methods. Genotyping for three ABCB1 (1236C>T, 2677G>T/A, 3435C>T) and two ABCC2 variants (-24C>T, 3563T>A) was performed in a total of 196 renal transplant patients where recipients' and donors' genomic DNA were available. Genotyping was done by 5' nuclease assays or MALDI-TOF MS analysis. In the statistical analyses effects of genetic variants were tested using recessive, dominant and co-dominant models. Results. Mean age of recipients and donors as well as cold and warm ischemia time were not significantly different between patients with and without DGF. Donor and recipient genotype frequencies were in Hardy-Weinberg equilibrium. The donor ABCC2 genotype 3563TA was significantly more frequent in patients with DGF than compared to controls (OR, 3.59; 95% CI, 1. 3-9.89; p=0,014) . No other association of a particular donor or recipient genotype with DGF was found. Conclusion. We suggest that ABCC2 3563 genotype of the donor but not of the recipient may be predictive for renal transplant patients at risk for developing DGF. Further prospective studies are warranted to prove the clinical relevance of this association. The study was in part supported by the Robert Bosch Foundation, Stuttgart, Germany and the BMBF grant 03 IS 2061C. Bei organtransplantierten Patienten basiert die Immunsuppression in der Regel auf den Calcineurin-Inhibitoren (CNI) Cyclosporin A (Cyc) oder Tacrolimus (Tac). Auf Grund der geringen therapeutischen Breite dieser Pharmaka ist eine regelmäßige quantitative Analyse der Wirkspiegel erforderlich. Die Bestimmung von Talspiegeln vor der Einnahme findet aus Gründen der Praktikabilität weite Verbreitung in der Klinik und Praxis. Peakspiegel 2 h nach Applikation korrelieren jedoch besser mit den pharmakodynamischen Effekten der CNI. Diese zeitlich genaue Blutentnahme bedeutet allerdings einen relativ hohen logistischen Aufwand in der Praxis. Das Backround. The significance of antibodies for acute and chronic allograft failure is still under discussion. To test the significance of HLA specific- and/or cytotoxic antibodies (AB) for kidney graft survival, we performed a retrospective study with a total of 364 kidney transplant recipients, transplanted between 2003 and 2009. Additionally, in this time period serum creatinine concentrations and incidence of proteinuria were investigated in 43 patients without and 54 patients with HLA specific- and/or cytotoxic AB. Methods. AB were monitored by ELISA in combination with the lymphocyte cytotoxicity assay (LCT). To avoid hyperacute rejection of the transplanted kidney, transplantation against preformed donor specific HLA-class-I or HLA-II Abs was avoided. Immunosuppression of HLA-class-I AB negative transplant recipients was performed with cyclosporine A, mycophenolate mofetil and steroids. Patients with HLAclass-I Abs received intensified immunosuppression with tacrolimus, mycophenolate mofetil, antithymocyte globuline, and steroids. Results. Kaplan Meier estimates show a reduced long term kidney graft survival in patients with pre-transplant HLA-class-I AB detected by ELISA prior to transplantation (91% vs. 79%). An additional immunisation against HLA-class-II antigens resulted in a significantly increased risk for kidney graft loss (N =22; 91% vs. 69%, p=0,05, log rank test). A reduced long term graft survival was found in patients with a positive LCT prior to transplantation (91% vs. 67%, p=0.13, log rank test). Within the first 3 years after transplantation the immunized patients present a significant increase in proteinuria (dip-stick analysis, p<0.001, 2-way ANOVA), whereas serum creatinine concentrations of immunized and non-immunized patients revealed no difference. In addition, kidney graft loss of immunized patients was accompanied with a massive increase in proteinuria. Summary/conclusion. Our results confirm the significance of HLAclass-I and -II AB detected in the ELISA and LCT for graft rejection. The increase in proteinuria in immunized patients supports the immunological aetiology of transplant glomerulitis and transplant glomerulopathy. A better understanding of the pathophysiology of antibody-mediated allograft injury might help to improve immunosuppressive strategies for preventing early graft loss in anti-HLA-class-I- and -II AB positive transplant recipients. Introcuction. In acute rejection infiltrates of T-and B-cells are observed. The contribution of immune cells to chronic allograft nephropathy is still unknown but it is hypothesised that the antibody mediated rejection could play a role in the pathogenesis of late graft failure. We studied cell infiltrates in kidney transplant biopsies and searched for correlations with clinical outcome. Methods. Immunohistochemical stainings of 69 biopsies of kidney transplants with vascular rejection (vR, n=14), interstitial rejection (iR, n=17), acute tubular necrosis (ATN, n=16) and chronic allograft nephropathy (CAN, n=22) subdivided into transplant glomerulopathy (TG, n=16) and interstitial fibrosis (IF, n=6), were performed using monoclonal antibodies against CD20, CD45RO and CD68 to identify B-cells, T-cells and monocytes. We determined the number of positively stained cells in glomerulus (mean cell count/glomerulus) and tubulointerstitium (cells/high power field, 400×). The results of leukocyte infiltrates were compared between the groups using the Mann Whitney Test and correlated to serum creatinine and creatinine clearance using Pearson correlation. Results. We observed increased B-cell counts in glomeruli and T-cell counts in tubulointerstitium in biopsies with acute rejection compared to CAN (B-cells: vR vs. CAN: mean rank 25.15 vs. 11.70, p<0.0001 and iR vs. CAN: mean rank 23.00 vs. 14.25, p=0.012; T-cells: vR vs. CAN: mean rank 24.71 vs. 14.55, p=0.004 and iR vs. CAN: mean rank 26.29 vs. 15.14, p=0.002). There was no significant difference in T- or B-cell numbers between vR and iR, but an increased amount of monocytes in glomeruli was seen in vR and TG compared to iR (vR vs. iR: mean rank 18.82 vs. 12.59, p=0.052; TG vs. iR: mean rank 21.00 vs. 12.00, p=0.006) and TG compared to IF (mean rank 13.28 vs. 6.75, p=0.033). An increase of T-cells in glomeruli was observed in TG compared to iR (mean rank 20.69 vs. 13.53, p=0.034). Significantly less infiltrates of all 3 cell types were observed in biopsies with ATN. We observed a trend to worse clinical outcome in patients with vR with increased B-cell infiltrates in glomeruli.

These results indicate a role of B-and T-cells in acute rejection and T-cells and monocytes in TG. Interestingly the monocyte infiltrates in glomeruli are also increased in vR. These results and also an increase of monocytes in glomeruli in biopsies with TG compared to IF indicate an immunological pathogenesis of TG. Introduction. Polyomavirus associated nephropathy (PVAN) is a significant complication after kidney transplantation, often leading to premature graft loss. Antiviral responses involved in infection of the renal tubular epithelium are an important area of study. Here we analysed a potential activation of viral DNA and dsRNA recognition receptors retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I) and Toll-like receptor 3 (TLR3) in allograft biopsies with PVAN and in cultured human collecting duct cells (HCDC). Methods. Protein and mRNA expression of TLR3, RIG-I, cytokines (IL-6, IL-8/CXCL8, IL-1beta), chemokines (RANTES/CCL5, MCP-1/ CCL2 and IP-10/CXCL10) and IFN-β was analysed in renal allograft bi-β was analysed in renal allograft bi-was analysed in renal allograft biopsies and cultured HCDC. A model of polyomavirus BK (BKV) infection of the distal nephron segment was established. To show the specific effect of the viral dsRNA receptors, transfection with siRNA was used. Results. In allograft biopsies with PVAN immuno-histochemical doublestaining for BKV and TLR3 revealed strong signals in tubular epithelial cells of distal cortical tubules and the collecting duct. In microdissected tubulointerstitial specimen TLR3, but not RIG-I mRNA expression, was increased in PVAN. HCDC expressed TLR3 intracellularly and activation of TLR3 and RIG-I by poly(I:C) enhanced the mRNA expression of IL-6, IL-8/CXCL-8, RANTES/CCL5, MCP-1/CCL2, IP-10/CXCL10 and IFN-β. This was significantly counteracted by siRNA specific for TLR3. Finally, the infection of HCDC with BKV enhanced the expression of cytokines and chemokines, leading to an efficient antiviral immune response with TLR3 upregulation. Conclusion. These results suggest that in PVAN activation of innate immune defense mechanisms is involved in the antiviral and anti-inflammatory response leading to the expression of pro-inflammatory cytokines and chemokines. Mesenchymale Stromazellen (MSZ) sind ein vielversprechendes Werkzeug in Verfahren der Regenerativen Medizin als auch zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Nach neuesten Beobachtungen im Tiermodell können autolog transplantierte MSZs ebenfalls durch immunmodulatorische Eigenschaften die Transplantattoleranz nach Organtransplantation verbessern. Um MSZ in ausreichender Anzahl therapeutisch einsetzen zu können, müssen sie zunächst in vitro vermehrt werden. Unter Standard In-vitro-Bedingungen verlieren MSZ schnell ihre Proliferationskapazität als auch das Potential unterschiedliche Zelltypen wie Osteoblasten oder Chondrozyten auszubilden. Unter der Verwendung extrazellulärer Matrixproteine der Basalmembran (EZMP) konnte die In-vitro-Proliferationskapazität als auch das Differenzierungsverhalten signifikant gesteigert werden. In sog. "colony-forming units-fibroblasts Assay" war nicht nur die Anzahl detektierter Kolonien sondern auch die Größe der Kolonien gesteigert, soweit EZMP verwendet wurden. Dies legte die Exsistenz und Separation einer Subpopulation mit hohem klonogenen Potential nahe. In durchflusszytometrischen Analysen konnte eine solche Population in Regionen des niedrigen Seitwärts-und Vorwärtsstreulichtes detektiert werden. Eine solche Population war zuvor bereits als "rapid-self reneweing cells" (RS-Zellen) beschrieben werden. In mit EZMP behandelten Kulturen konnten wir einen erhöhten Anteil dieser Zellen durchflusszytomeztrisch bestimmen. Zum Beispiel enthielten mit Laminin-5 behandelte Kulturen einen prozentualen Anteil von 28,45% RS-Zellen zum Ende der In-vitro-Passage 2, während Standardkulturen nur 17,62% im Mittel enthielten. Darüberhinaus stieg der Anteil der RS-Zellen an der Gesamtpopulation in mit EZMP behandelten Kulturen bis zu Tag 4 nach Neuaussaat im Durchschnitt bis auf 86,71% an. Im Gegensatz dazu enthielten Statndardkulturen zum gleichen Zeitpunkt nur einen Anteil von durchscnittlich 65,61%. In Proliferationsexperimenten war die Zellverdopplungszeit der RS-Zellen durch die unterschiedlichen in vitro Behandlungen nicht verändert, aber die Größe der RS-Subpopulation. Die Größe der Subpopulation verminderte sich 137 Der Internist (Suppl1) · 2011 | mit zunehmender in vitro Proliferationsslebensspanne. Wenn der Anteil der RS-Zellfraktion an der Gesamtpopulation unter 6,65% gefallen war, konnte in den Kulturen kein Wachstum mehr nachgewiesen werden. Der Immunphänotyp der RS-Zellen entspricht dem der Gesamtpopulation, aber CD29, CD44, CD73, CD105, CD166 und HLA-ABC waren auf signifikant niedrigerem Niveau exprimiert. Im Gegensatz dazu waren die Stammzellmarker Oct-4, SSEA-1, SSEA-4, NANOG und CD271 in signifikant höherem Maße exprimiert (p<0,05). Im Ergebnis wird durch die Verwendung von EZMP eine Subpopulation von proliferationsaktiven MSZ selektioniert, so dass EZMP als mögliches Werkzeug für die In-vitro-Generierung von großen Zellzahlen von MSZ in Vorbereitung von therapeutischen autologen Transplantationen in Zukunft in Betracht kommen. CSF-1 and theCSF-1R are co-expressed on TEC following a transient ischemic injury and via anautocrine/paracrine mechanism mediate renal tubular repair (Menke, et al. 2009,JCI) . Moreover, the CSF-1R is expressed on epithelial cells of carcinomasincluding breast and prostate. Thus, we hypothesizedthat CSF-1 and the CSF-1R are co-expressed on renal cell carcinoma (RCC) thatresults in tumor cell survival and tumor progression by autocrine and paracrinemechanism. In fact, we detected robust CSF-1R and CSF-1 co-expression inRCC as compared with normal kidney that lacked CSF-1R expression. Moreover, wedetermined by immunostaining of serial sections of RCC and by in vitro experiments using RCC cell lines that CSF-1 engaging with CSF-1R onthe same or adjacent tubular epitehlial cells (TEC) induces proliferation ofTEC, dampens apoptosis of TEC, thereby fostering tumor cell survival and tumorgrowth.

To determine whether blocking the CSF-1R on RCC inhibits RCC growth invivo, we constructed a RCC model in BALB/c mice. Weimplanted human RCC (786-0) under the renal capsule in athymic nu/nu BALB/ cmice, as these cells will not be rejected. To block the CSF-1R we compared miceinjected with a CSF-1R tyrosine kinase inhibitor and PBS for 21 days. Wedetected a decrease in local tumor growth following CSF1R tyrosine kinaseinhibitor compared to PBS treatment. Investigating the underlying mechanism showeda reduced proliferation of RCC cells, but also a reduced number of infiltratingCSF-1R bearing macrophages in the RCC. Since macrophages have been implicatedin the promotion of human carcinomas, we have identified a CSF-1/CSF-1Rdependent, partially Mø-dependent autocrine/paracrine mechanism in RCC TEC thatare instrumental in RCC growth. Des Weiteren konnte für den DXL T-Score mit -1.7 SD, für den DXA T-Score (Femur) mit -1.9 SD als auch den DXA T-Score (LWS) mit -1.3 SD im Mittel keine signifikante Differenz dokumentiert werden. Diskussion. Die Knochenmineraldichtemessung mittels DXL am peripheren Messort zeigt eine signifikante moderate Korrelation zur DXA-Messung am axialen Messort. Hinsichtlich des T-Score der evaluierten Patienten mit einer renalen Osteopathie konnten gleichsinnige Ergebnisse für den peripheren als auch für den zentralen Messort berechnet werden. Im Rahmen prospektiver logitudinaler Studien ist die klinische Wertigkeit der peripheren Knochenmineraldichtemessung unter Einbeziehung klinischer und serologischer Parameter zur Beurteilung der Knochenmineraldichte bei Patienten mit renaler Osteopathie zu verifizieren. Einleitung. Die membranöse Glomerulonephritis (MGN) ist die häufigste Ursache einesnephrotischen Syndroms im Erwachsenenalter. Der Spontanverlauf der mgN unter symptomatischer Behandlung ist sehr variabel. Autoantikörper gegen den Phospholipase-A2-Rezeptor (PLA2R-AAk) auf glomerulären Podozyten spielen möglicherweise eine Rolle bei der Entstehung der Krankheit. Der Nachweis der PLA2R-AAk könnte Patienten identifizieren, die von einer immunsuppressiven Therapie profitieren und der Ak-Nachweis kann für die Therapiesteuerung hilfreich sein. Dies wäre ein entscheidender Fortschritt in der Behandlung von Patienten mit primärer mgN. Methoden. Untersucht wurden 12 Patienten mit bioptisch gesicherter mgN. Alle Patienten wurden mit 2 bis 4 unterschiedlichen immunsuppressiven Medikamenten behandelt bevor sie uns vorgestellt wurden. Der Nachweis von PLA2R-AAk im Serum erfolgte mittels indirekter Immunfluoreszenz (IIF). Die PLA2R isoform 1 kodierende DNA wurde zur transienten Transfektion von HEK293Zellen verwendet. Die Zellen wurden fixiert und als Substrate für die IIF verwendet. Unter der Annahme, dass die PLA2R-AAk eine pathogenetische Bedeutung haben, wurden die Patienten mit 375 mg/m2 Körperoberfläche Rituximab (RTX) behandelt. Die PLA2R-AAk-Titer wurden 1 Woche (w), 4 w und dann alle 3 Monate (m) gemessen. Ergebnisse. PLA2R-AAk wurden in 7 von 12 Patienten nachgewiesen. Die PLA2R-AAk-Titerreichten von 1:10 bis 1:3200. Nach RTX-Gabe kam es zu einer Reduktion der PLA2R-AAk-Titer in 5 Patienten. In 3 dieser Patienten sanken die Titer innerhalb 1w, bei den anderen 2 Patienten nach 1 bzw. 3m. In 3 Patienten mit einer Senkung der PLA2R-AAk-Titer waren die AAk nach 3-7 m nicht mehr nachweisbar. In 2 Patienten kam es zu einem Wiederanstieg der PLA2R-AAk-Titer. Einer dieser Patienten wurde erneut mit RTX behandelt. Danach waren die PLA2R-AAk erneut nicht nachweisbar. In 2 Patienten waren die PLA2R-AAk-Titer zunächst konstant und stiegen nach 3 bzw. 6 m an. Ein Anstieg der PLA2R-AAk-Titer war mit einem Anstieg der Proteinurie assoziiert. Eine partielle Remission der Erkrankung erreichten ausschließlich Patienten, in denen die PLA2R-AAk im Serum nicht mehr nachweisbar waren. Der Patient mit dem höchsten PLA2R-AAk-Titer wurde innerhalb von 6m terminal niereninsuffizient. Unter Hämodialysebehandlung waren die PLA2R-AAk-Titer weiterhin mit einem hohen Titer nachweisbar. Zusammenfassung. Sieben von 12 Patienten mit bioptisch gesicherter mgN und Zustand nach langjähriger Immunosuppression hatten PLA2R-AAk im Serum. Ein Abfall der PLA2R-AAk-Titer nach RTX-Therapie war mit einem Rückgang der Proteinurie assoziiert. Diese prospektive Beobachtung zeigt in einem kleinen Kollektiv von Patienten mit mgN, dass PLA2R-AAk für die Diagnose und Therapie der Patienten hilfreich sein können. Größere prospektive Studien sind zur Validierung dieser ersten Ergebnisse notwendig. Hintergrund. In früheren Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die Aktivität des sympathischen Nervensystems (SNS) den Schweregrad einer Kollagen-induzierten Arthritis (CIA) beeinflusst. Hierbei wirkt das SNS in der Frühphase der Arthritis entzündungsfördernd, in der späten Phase entzündungshemmend. Es ist nicht geklärt über welche Mechanismen diese duale Rolle des SNS vermittelt wird. Die B-Zelle kann durch das SNS beeinflusst werden, da sie funktionelle adrenerge Rezeptoren (b2AR) exprimiert. Außerdem wurde kürzlich eine IL-10-produzierende B-Zell-Population beschrieben (regulatorische B-Zellen), welche entzündungshemmend in der CIA wirkt. Zusätzlich ist bekannt, dass IL-10 in Monozyten über einen b2AR/cAMP/PKA/CREB-abhängigen Signalpfad reguliert wird. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb die Hypothese untersucht, dass ein sympathischer Stimulus die anti-entzündliche Funktion von B-Zellen steigert und dadurch die Schwere der Arthritis mindert. Methoden. Durch Immunisierung mit bovinem Kollagen Typ II und komplettem Freund's Adjuvant wurde eine Arthritis in DBA-1 Mäusen erzeugt und die Schwere der Arthritis anhand eines Scoringsystems bewertet. Eine Sympathektomie der Mäuse wurde mittels Saporin-gekoppelter anti-Dopamin-β-Hydroxylase Antikörper nach einem etablierten Protokoll durchgeführt. B-Zellen wurden mittels "magnetic activated cell sorting" (MACS) Technologie isoliert und entweder nach Kultur oder direkt nach Isolation adoptiv über eine Injektion in die Schwanzvene arthritischer Mäuse transferiert. Die IL-10 Produktion wurde nach B-Zell- oder Milzzell-Kultur mit und ohne adrenergen Stimulus mittels FACS und ELISA bestimmt. Ergebnisse. Arthritische Mäuse, die mit B-Zellen von Mäusen mit intaktem SNS behandelt wurden entwickelten eine signifikant mildere Arthritis im Vergleich zu Mäusen, welche B-Zellen von sympathektomierten Tieren erhalten hatten. Die gesteigerte anti-entzündliche Aktivität von B-Zellen aus Mäusen mit intaktem SNS korreliert mit einer gesteigerten IL-10-Produktion im Vergleich zu B-Zellen von sympathektomierten Mäusen. Ferner konnte gezeigt werden, dass die Steigerung IL-10+ B-Zellen über Noradrenalin/b2AR/PKA-abhängige Signalpfade vermittelt ist. Allerdings kann dieser Anstieg der IL-10-Produktion nur in B-Zellen von bereits arthritischen Mäusen, also in der Spätphase der Arthritis induziert werden. Schließlich konnte gezeigt werden, dass in vitro kultivierte B-Zellen, die nach b2AR-Stimulus vermehrt IL-10 produzieren, in vivo eingesetzt werden können, um die Modellarthritis abzuschwächen. Schlussfolgerung. Diese Ergebnisse bieten eine mögliche Erklärung für die anti-entzündliche Aktivität des SNS in der späten Phase der Arthritis, denn hier können B-Zellen durch adrenerge Stimuli zur vermehrten IL-10 Produktion angeregt werden. Zusätzlich wird eine Methode beschrieben mit der es möglich ist anti-entzündliche B-Zellen in vitro zu generieren, die in der Behandlung der Arthritis eingesetzt werden könnten. . Diese Effekte waren bei RASF im Vergleich zu OASF stärker ausgeprägt. Für die Adiponektin-Isoformen wurden deutlich unterschiedliche Wirkungsgrade beobachtet. Die am wenigsten wirksame Isoform war das Trimer, während es sich bei der wirksamsten Isoform in Abhängigkeit vom gemessenen Parameter entweder um das "high-molecular weight" (HMW)/"middle-molecular weight" (MMW)-angereicherte Adiponektin oder das globuläre Adiponektin handelte. Zellkulturüberstände von Adiponektin-stimulierten RASF erhöhten die Migration von RASF im Mittel signifikant um 68%, wobei Unterschiede in der Effektivität der verschiedenen Isoformen zu beobachten waren. Schlussfolgerungen. Adiponektin nimmt beträchtlichen Einfluss auf die RASF-abhängige Entzündung und Knorpeldegradation in der RA. Chemokine, welche auf die Stimulierung mit Adiponektin hin sezerniert werden, führen dazu, dass weitere inflammatorische Zellen angelockt werden, insbesondere RASF, für welche wir diesen Effekt in vitro gezeigt haben. Die unterschiedliche Wirksamkeit der einzelnen Adiponektin-Isoformen könnte bei der Entwicklung von therapeutischen Strategien von Nutzen sein, indem bestimmte Isoformen oder Rezeptoren mit präferentieller Isoformen-Affinität spezifisch gehemmt werden. 2,7; 6,5) , reduzierter selbstberichteter Allgemeinzustand (OR 2, 9 [1, 9 ; 4, 5] ), Polyarthrose (OR 2, 7 [1, 6 ; 4, 6] ), Analgetika-Nutzung (OR 2,2 [1,5 ; 3,5] ), Komorbidität (OR 2,2 [1,3 ; 3,5] ), männliches Geschlecht (OR 1, 4 [0, 9 ; 2, 0] ), Alter ≥ 65 Jahre (OR 1, 3 [0, 9 ; 2, 0] Objective. Hypoxia is a micro-environmental feature in the inflamed tissue. The expression of hypoxia inducible factor 1 α (HIF- 1 α) and its major target gene glucose transporter-1 (Glut-1) are markers for hypoxia in human tissues. The aim of this study was to investigate if hypoxia occurs in inflamed nasal mucosa from patients with Wegener's granulomatosis (WG) by examining HIF-1α and Glut-1 expression in nasal tissues from patients with WG and sinusitis, as well as in nasal tissue transplants derived from an immunodeficient mouse model. Methods. Tissue sections from WG patients (n=10) with histologic (H&E) features of active inflammation and patients with sinusitis as control (n=10) as well as nasal tissue sections derived from an immunodeficient mouse model were stained immunohistochemically for HIF-1α and Glut-1. Results. The number of HIF-1α + and Glut-1+ cells was found to be significantly higher in WG compared to sinusitis. The expression of HIF-1α and Glut-1 was in accordance with the severity of inflammation and WG disease activity. Conclusion. The localization of hypoxic areas in nasal mucosa from active WG was identified and an up-regulated expression of two hypoxic signs (HIF-1α and Glut-1) was observed. In addition, HIF-1α and Glut-1 expression were evaluated in an immunodeficient mouse model. According to our data, hypoxia seems to be a prominent feature in granulomatous lesions. Further studies on the pathogenesis of the Wegener`s granuloma need to consider the impact of HIF-1α- and Glut-1-mediated modulation on cell to cell signalling and recruitment of cells into inflamed tissue. Das T-Zellkompartiment ist bei der WG tiefgreifend verändert. Zwischen der aktiven Erkrankungsphase und der Remission der Erkrankung kommt es zu einer Umverteilung vom Memory T-Zellen (TCM, TEMRA) zwischen dem Blut und dem lymphatischen und peripheren Gewebe. Neue, ungewöhnliche T-Zell Subsets (TVEM, offenbar extrathymisch generierte CD4+CD8+ "doppelt positive" T-Zellen) wurden identifiziert, die es weiter zu analysieren gilt. Einleitung. Der Morbus Wegener (WG) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der es zu einer nekrotisierend-granulomatösen Vaskulitis der klein- und mittelkalibrigen Gefäße kommt. Der WG ist charakterisiert durch das Auftreten von antineutrophilen cytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) und wird den ANCA-assoziierten Vaskulitiden zugeordnet. In der Pathogenese spielen sowohl das zelluläre und das humorale Immunsystem eine Schlüsselrolle. Unlängst wurden die follikulären T-Helferzellen (Tfh) als spezielle T-Helferzell-Population klassifiziert, die über die PD-1/PDL-1 und OX40/OX40L-Achse die humorale Immunität unterstützen. Darüber hinaus fördern Tfh durch die Produktion des Zytokins IL-21 die Ausreifung der B-Zellen. Es ist das Ziel der Studie, die Bedeutung der Tfh in der Pathogenese der WG zu untersuchen Methodik. Es wurden 14 Gesunde Kontrollen (HC) und 17 Patienten mit Wegener Granulomatose (WG) eingeschlossen. Für diesen Zweck wurden mononukleäre Zellen aus peripherem Blut isoliert. Unter Verwendung der Durchflusszytometrie wurden Tfh (CD4/CXCR5), und B-Zellen (OX40L/PDL-1/CD20) näher charakterisiert. Ergebnisse. Die CXCR5- Expression auf CD4+ T- Zellen unterschied sich nicht zwischen WG und HC (17, 6±1, 5 vs. 17, 0±1, 6, p=0, 81) . Ebenso war die OX40L- Expression auf B-Zellen bei WG Patienten und HC vergleichbar (1,4±0,4 vs. 2,1±0,4, p=0,16) . Allerdings konnte eine gesteigerte PDL-1- Expression auf B- Zellen bei WG im Vergleich zu den HC gezeigt werden (6,9±1, 8 vs. 2,6±0,5, p=0,03). Diskussion. Diese präliminären Ergebnisse zeigen keine deutlichen quantitativen Abweichungen der zirkulierenden Tfh beim WG. Jedoch ist die PDL-1 Expression auf B-Zellen der WG-Patienten gesteigert. Dies könnte auf eine erhöhte Empfindlichkeit von B-Zellen auf Trigger von Tfh hinweisen. Einleitung. Die eosinophile Myositis ist eine seltene inflammatorische Muskelerkrankung, welche u. a. durch eine muskuläre Gewebeinfiltration mit Eosinophilen sowie eine Eosinophilie charakterisiert ist. Im Regelfall sind Muskelgruppen des Stamms oder der Extremitäten betroffen. Eine orbitale Myositis als Manifestation ist ebenso beschrieben worden, wobei eine isolierte orbitale Myositis ohne Beteiligung stammnaher Muskeln nach Kenntnisstand der Autoren noch nicht berichtet wurde. Methoden. Eine 57-jährige Frau stellte sich in unserer Klinik mit B-Symptomatik, Leistungsknick und seit ca. 3 Monaten bestehender diffuser Alopezie sowie einem stammbetontem prurigoformen Ekzem vor. Weiter bestanden leichte Arthralgien und asymmetrische Gelenkschwellungen der DIP und PIP beidseits. Bei Aufnahme zeigte sich eine Eosinophilie (1154/µl), eine Gesamt-IgE- (2467 kIU/L) und LDH-Erhöhung (273 IU/L). Ergebnisse. Eine zunächst vermutete Neoplasie konnte nicht identifiziert werden, histologisch bestätigte sich die Diagnose einer Alopezia areata totalis, die stammbetonten Effloreszenzen wurde histopathologisch einem atopischem Ekzem zugeordnet. Kurz nach stationärer Aufnahme entwickelten sich Retrobulbärschmerzen und ein beidseitiger Exophthalmus mit Auftreten von Doppelbildern. MRT-morphologisch konnte eine ausgeprägte muskuläre Schwellung mit Begleitödem nach- Befall der thorakalen Aorta u/o der supraaortalen Äste), peri-aneurysmatische retroperitoneale Fibrose (PARF, n=1). Es wurde die individuelle Symptomatik bei Erstmanifestation erfasst, klinische Befunde, Labor, Sonographie, CT oder MRT Abdomen, in Einzelfällen PET-CT, Angiographie). Dokumentation des Therapieansprechens im Verlauf. Ergebnisse. Bei Erstmanifestation klagten die Patienten meist über unspezifische Symptome wie Abgeschlagenheit, Nachtschweiß, Lumbago oder abdominelle Beschwerden; in 3 Fällen führten Harnstau/Urosepsis zur Erstdiagnose. Laborchemisch fielen hohe Entzündungsparameter (13/15 Pat.) und bei Ummauerung der Ureteren u./o. Nierenarterien eine eingeschränkte Nierenfunktion auf (n=3). Sämtliche Autoantikörper waren negativ. In der Bildgebung konnte teilweise bereits sonographisch eine periaortale Weichteilvermehrung dargestellt werden. In 13 Fällen wurde die Diagnose mittels CT oder MRT mit KM gesichert. In 2 Fällen konnte nur das PET-CT eine aortale/periaortale Entzündung nachweisen. Die Therapie erfolgte initial mit hochdosierten Steroiden und Cyclophosphamid (als Bolustherapie 11 von 15 Patienten), 1× primär Azathioprin, 1× Steroide mono wegen Alkoholabusus, 1× Methotrexat, Erhaltungstherapien nach Cyclophosphamid: Azathioprin u/o Methotrexat. Ein Therapieansprechen wurde dokumentiert als Besserung der Allgemeinsymptome und Schmerzen, Rückgang bzw. Normalisierung des CRPs, Rückgang der periaortalen Weichteilmanschette, Rückbildung des Harnstaus, Verbesserung der Nierenfunktion, Dosisreduktion der Antihypertensiva. Schlussfolgerung. Bei ausreichend früher Diagnosestellung lassen sich die Aortitis/Periaortitis der Aorta abdom. und die RPF immunsuppressiv gut behandeln und bei einem Großteil der Patienten in Remission bringen. Wir behandeln in unserem Zentrum primär mit Cyclophospamid-Bolustherapien in Kombination mit Steroiden. Zielsetzung. Die Therapie des SLE basiert immer noch auf unspezifischen Immunsuppressiva, die häufig Nebenwirkungen verursachen. Folgeschäden des SLE beruhen auf der Gewebsentzündung und nicht auf Autoimmunität per se, daher könnten antiinflammatorische Substanzen Schutz bieten, ohne immunsuppressiv zu wirken. Das Protein Chaperon 10 (Cpn10) erfüllt eine essentielle Hilfsfunktion bei Faltungsvorgängen mitochondrialer Proteine und nimmt extrazellulär eine immunmodulatorische Rolle ein. Klinische Studien (Phase-II) zur Wirksamkeit und Sicherheit von Cpn10 zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und chronischer Plaquepsoriasis laufen derzeit. Wir untersuchten, ob rekombinantes Cpn10 SLE Manifestationen verringern kann. Methoden. Weibliche MRLlpr/lpr-Mäuse mit Lupus-ähnlicher Autoimmunerkrankung erhielten entweder Cpn10 (100 µg/Maus, 5 mg/kg) oder ein Placebo (Tris-gepufferte Salzlösung) als intraperitoneale Injektion. Die Applikationen erfolgten jeden zweiten Tag im Alter von 10 bis 22 Wochen. Klinische Zeichen wurden während der ganzen Studiendauer dokumentiert, Mortalitätsraten wöchentlich erfasst. Nach 11-wöchiger Behandlung wurden Plasmaproben entnommen, Urin-und Gewebeproben im Alter von 22 Wochen gewonnen. Ergebnisse. Cpn10 verhinderte komplett die Bildung lupusähnlicher Hautläsionen in MRLlpr/lpr Mäusen, was sowohl makroskopisch als auch mikroskopisch beurteilt wurde. Auch verbesserte Cpn10 die Lupusnephritis, was aus klinischen Parametern wie Serumkreatinin und Albuminurie sowie histomorphologischer Indizes der Krankheitsaktivität und -chronizität hervorging (p<0,05). Autoimmunes Geschehen in der Lunge jedoch verblieb nach Behandlung mit Cpn10 unverändert. Cpn10 verlängerte das Gesamtüberleben der MRLlpr/lpr-Mäuse signifikant (90% vs. 65% in der Placebogruppe, p<0,05). Die therapeutischen Wirkungen von Cpn10 auf die Haut- und Nierenerkrankung waren nicht mit signifikanten Effekten auf die Anzahl von T-Zellen, B-Zellen oder dendritischen Zellen in der Milz oder auf Plasmaspiegel von IFN-γ, TNF-α, IL-10, Anti-DNA-Antikörpern oder lymphoproliferativen Markern vergesellschaftet. Schlussfolgerung. Unsere Studie zeigt, dass Cpn10 kutane Lupusmanifestationen komplett verhindert und Lupusnephritis in MRLlpr/lpr-Mäusen signifikant reduziert, ohne den zugrundeliegenden Autoimmunprozess an sich zu beeinflussen. Diese antiinflammatorischen Effekte von Cpn10 könnten möglicherweise bei rein kutanen Verlaufsformen des LE zum Einsatz komen, oder beim SLE im Rahmen von Kombinationstherapien helfen, die Dosis immunsuppressiver Substanzen zu reduzieren und so Nebenwirkungen zu vermeiden. Zahlreiche genetische Faktoren tragen zu der vielfältigen Klinik des Systemischen Lupus erythematodes (SLE) bei. Gewebeschädigung, Inflammation und Infektionen führen zu einer vermehrten Freisetzung sog. "danger-associated molecular patterns", welche das angeborene Immunsystem aktivieren und so zur Entstehung von Autoimmunerkrankungen beitragen können. Weiterhin ist für die Pathogenese solcher Erkrankungen die Entfernung von Zelltrümmern und apoptotischer Zellen von entscheidender Bedeutung. Das lange Pentraxin-3 (PTX3) ist ein Akut-Phase Protein, welches lokal von Gewebezellen, Makrophagen und dendritischen Zellen als Antwort auf inflammatorische Signale und die Erkennung von Mikroorganismen gebildet wird. Die Rolle von PTX3 in SLE ist bisher jedoch weitgehend unbekannt. Wir vermuteten, dass PTX3 einen schützenden Effekt in der Pathogenese des SLE, durch die verstärkende Wirkung in der Entfernung apoptotischer Zellen, hat. Um dieser Frage nachzugehen, führten wir einen Phänotypvergleich zwischen Ptx3-defizienten und Wildtyp-C57BL/6lpr/lpr Mäusen im Alter von 6 Monaten durch. Ptx3-defiziente Mäuse zeigten in der Tat eine verminderte Aufnahme apoptotischer Zellen. Die Analyse der Milzzellpopulationen zeigte einen Anstieg der CD4-/CD8-"autoreaktiven" T-Zellen in den ptx3-/- Mäusen, die Anzahl der regulatorischen T-Zellen änderte sich jedoch nicht. Weder die Anzahl der B- und Plasmazellen, noch der Gesamtplasma IgG- und anti-dsDNA IgG-Plasmalevel zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Phänotypen. Allerdings konnten wir einen mäßigen Anstieg des Rheumafaktor-und des anti-Smith- und U1snRNP-Antigen Antikörperlevels im Plasma feststellen. Des Weiteren entwickelten die Ptx3-defizienten C57BL/6-lpr/lpr Mäuse ein progressives lymphoproliferatives Syndrom einhergehend mit einer starken Lungenbeteiligung. Es fanden sich vermehrt neutrophile Granulozyten, Makrophagen und CD3+ T-Zellen. Weiterhin zeigten die Adhäsionmoleküle P-und E-Selectin einen signifikant erhöhten Anstieg in den PTX3-defizienten Mäusen, was im Einklang mit der vermehrten Infiltration steht. Allerdings zeigte sich keine ausgeprägte Lupusnephritis verglichen mit dem PhänoTyp In den C57BL/6-lpr/lpr Mäusen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass PTX3 einen schützenden Effekt vor einer autoimmunbedingten Lungen-, aber nicht Nierenbeteiligung, darstellt. Somit stellt Pentraxin-3, aufgrund seiner organbezogenen antiinflammatorischen Wirkung, einen potenziellen Therapieansatz dar. Kategorien ZNS, vaskulär, muskuloskelettal, immunologisch und Haut. Bei Patienten ohne spezifische Organbeteiligung zu "Baseline" zeigte sich in Woche 52 eine signifikant geringere Verschlechterung in den Kategorien immunologische Veränderungen, Niere und hämatologische Störungen in der Belimumab-Gruppe. Im BILAG fand sich für Belimumab (≥1 Gabe) vs. PL eine signifikante Verbesserung von "Baseline" zu Woche 52 bei muskuloskelettaler und mukokutaner Beteiligung; ein positiver Trend ergab sich bei Vaskulitis (p<0,07). Dagegen kam es unter Belimumab signifikant seltener zu einer Verschlechterung von hämatologischen Störungen, während für Vaskulitis und Nierenbeteiligung ein positiver Trend beobachtet wurde. Schlussfolgerung. Belimumab reduziert die Krankheitsaktivität und verhindert ein Fortschreiten von schweren Organmanifestationen. Macrophage(Mø)-rich inflammation is characteristic of lupus nephritis in MRL-Faslpr mice.Over-expressing Colony Stimulating Factor-1 (CSF-1), the principle Mø growth factor, hastens the onset and tempo of nephritis by fostering the accumulation of activated Mø in the kidney that induce tissue destruction. Moreover, eliminating CSF-1 suppresses lupus in MRL-Faslpr mice. As CSF-1 is increased in the kidney, serum and urine in patients with lupus nephritis, CSF-1 may be a potential therapeutic target for this illness. CSF-1 has three biologically active isoforms: a membrane-spanning, cell surface glycoprotein (csCSF-1), a secreted proteoglycan (spCSF-1), and a secreted glycoprotein (sgCSF-1). To, clarify the impact of each CSF-1 isoform in the circulation andkidney we constructed mutant MRL-Faslpr mice only expressing csCSF-1 or precursors of the spCSF-1 and sgCSF-1 isoforms. We now report that csCSF-1 and spCSF-1, but not sgCSF-1, mediate lupus nephritis inMRL-Faslpr mice. ThecsCSF-1 and spCSF-1 isoforms skew the frequency of monocytes toward "inflammatory" and activated populations that are more readily recruited to the kidney during lupus nephritis. While circulating spCSF-1 rises with advancing lupus nephritis, mice exclusively expressing csCSF-1 fail to elicit circulatingCSF-1. Thus, the impact of csCSF-1 promoting "inflammatory" activated Møappears to be initiated locally, within the kidney. Intra-renal csCSF-1 andspCSF-1 expression increases with advancing nephritis, thereby promoting the intra-renal recruitment of monocytes, and expansion of Ly6Chi Møthat induce apoptosis of the renal parenchyma. As circulating and intra-renalCSF-1 distinctly promote lupus nephritis, we suggest blocking circulating andintra-renal CSF-1 will be necessary for therapeutic efficacy. 

Recent studies demonstrated associations of increased systemic interleukin-6 (IL-6) concentrations with incident coronary heart disease, stroke and cardiovascular mortality. However, most studies were conducted in the general population, whereas the relevance of IL-6 for the cardiovascular risk in diabetes patients has received little attention. Type 2 diabetes is a proinflammatory condition, and it is not clear yet whether a further activation of the immune system contributes to the increased cardiovascular risk in diabetes patients and whether immune mediators could improve prediction models. Thus, we investigated whether IL-6 is associated with incident cardiovascular events and improves risk prediction in diabetes patients. Methods. Serum IL-6 levels were measured at baseline in 1,072 diabetic participants of the ESTHER study, an ongoing cohort study including 9,953 subjects between 50 and 74 years, who were recruited by their general practitioners during a routine health check-up between 2000 and 2002 in Saarland. During 5 years of follow-up, 84 individuals experienced a cardiovascular event (myocardial infarction, stroke, cardiovascular death). Hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals (95% CI), as well as measures of model discrimination, were calculated. Results. Cases had higher IL-6 levels than controls (median [25th-75th percentile] 3.3 [2.0-7.0] vs. 2.6 [1.5-5.1 ] pg/ml, p=0.014). High IL-6 levels were associated with an almost doubled event risk (age and sex-adjusted HR 1.93 [95% CI 1.11; 3.46] for top vs. bottom tertile; p=0.009). This association persisted after further adjustment for BMI, HbA1c, prevalent hypertension, total cholesterol, number of smoked cigarettes at baseline recruitment and use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. To assess the relevance of IL-6 over and above traditional cardiovascular risk factors, a basic model including the age, sex and the other aforementioned covariables was compared to an extended model, which also included IL-6. However, IL-6 did not improve the prediction of the basic risk model; the measure of discrimination was virtually identical for both models with areas under the receiver-operating characteristic curve of 0.6565 for the basic model and 0.6612 for the extended model. Conclusion. We found a significant association between IL-6 serum levels and risk for cardiovascular events, but no substantial improvement of risk prediction by IL-6 in diabetes patients when added to a model consisting of established risk factors. This is in accordance with previous findings from general population settings. Background. BNP and NT-proBNP are established markers of heart failure. In addition, they are associated with cardiac hypertrophy and extra-cardiac parameters. In the current study, we assessed determinators of longitudinal changes of BNP and NT-proBNP in the general population. Methods. Subjects originated from a gender- and age- stratified sample of German residents of the Augsburg area (Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA), third survey, recruited 1995). A total of 1005 men and women (age 25 to 74 years, mean age at baseline 48 years) underwent physical examination and echocardiography at baseline and follow-up after 10 years. BNP (shionoria) and NT-proBNP (elecsys NT-proBNP) measurements from both surveys (baseline and follow-up) were available for 871 subjects. Results. During 10-year follow-up, median BNP increased by 22% in men (5.1 to 6.2 pg/ml) and by 26% in women (9.0 to 11.3 pg/mL) and NT-proBNP by 30% in men (36 to 47 pg/mL) and by 38% in women (62 to 85 pg/mL) (all p<0.05). Among baseline covariates, only sex, age, heart rate and prevalent diabetes were significantly associated with changes of BNP and NT-proBNP during follow-up (each p<0.05 for delta BNP and/ or delta NT-proBNP in multiple adjusted regression analyses). Interestingly, when changes of covariates over ten-year follow-up (delta in covariate) were considered, we found that, in addition to prevalent diabetes, incident myocardial infarction, new beta blocker medication, increased hematocrit, increased left atrial size diameter, increased LV enddiastolic diameter and increased LV mass index were associated with significant increases of BNP and NT-proBNP (each p<0.05 for delta BNP and/or delta NT-proBNP in multiple adjusted regression analyses). Vice versa, increased heart rate and increased Body-Mass-Index were associated with significant decreases in BNP and NT-proBNP (each p<0.05 for delta BNP and/or delta NT-proBNP in multiple adjusted regression analyses). Discussion. The current analyses indicate that, next to ageing, a variety of changes in covariates, which reflect the sequelae of diabetes, myocardial infarction and cardiac remodelling influence long-term changes of BNP and NT-proBNP concentrations in the general population. Additional effects are observed for beta blocker -therapy and hematocrit. Of note, diabetes and increased BMI excert opposite effects on changes in marker concentrations. For interpretation of individual test results, a host of anamnestic and anthropometric covariates needs to be considered, especially in subjects without prevalent cardiac disease. prospektiv nachverfolgt. Erste Ergebnisse über den Krankheitsverlauf der Patienten über einen Zeitraum von 5 Jahren nach der Erstdiagnose liegen nun vor. Methoden. Alle Patienten mit der Erstdiagnose (ED) einer CED zwischen 1.1.2004 und 31.12.2008 in der Region der Oberpfalz wurden in diese Studie eingeschlossen. Die Rekrutierung erfolgte durch Aufbau eines Netzwerkes meldender Internisten, Gastroenterologen, Chirurgen und Pädiater in Kliniken und Praxen. Mittels standardisierter Fragebögen wurden die Patienten nach deren Einverständnis zum Verlauf der Erkrankung, Therapiemaßnahmen, chirurgischen Eingriffen und möglichen Umweltfaktoren sowohl bei ED wie auch 5 Jahre nach der ED befragt. Ergebnisse. Insgesamt wurden im Erfassungszeitraum 486 neuerkrankte Patienten gemeldet. Die Inzidenz für den gesamten Beobachtungszeitraum liegt bei 5,3 Fälle/105/Jahr für M. Crohn und 3,2/105/Jahr für C. ulcerosa. Über 60% der Patienten konnten irgendwann im Verlauf eine Remission erreichen, die mittlere Dauer der Remissionsphase betrug 30 Monate. Im Mittel hatten die Patienten 3 Schübe über den Beobachtungszeitraum von 5 Jahren. 24% der MC-Patienten und 13% der UC-Patienten benötigten eine stationäre Behandlung. Auffallend ist die starke Zunahme extraintestinaler Manifestationen, insbesondere der Arthritiden von 19% bei ED und 54% nach 5 Jahren. Über 80% der Patienten erhielten irgendwann seit Erkrankungsbeginn systemische Kortikosteroide, 60% der Patienten wurden im Verlauf der 5 Jahre mit Azathioprin behandelt. Zudem erhielten 20% der MC-Pat. und 11% der CU-Pat. innerhalb der ersten 5 Erkrankungsjahre eine anti-TNF-Therapie. 30% der Patienten gaben an, alternative Behandlungsmethoden wie Homöopathie oder TCM zu nutzen. Schlussfolgerung. Der Aufbau der populationsbasierten Kohorte konnte erfolgreich abgeschlossen werden und zeigte eine im Wesentlichen stabile Inzidenzrate für CED in Deutschland. Durch die nun fortgeführte prospektive Nachbeobachtung des Krankheitsverlaufes können möglicherweise prognostisch bedeutende Subgruppen und Risikofaktoren in Hinblick auf den Verlauf der Erkrankung charakterisiert werden. Aim. The aim of this study was to measure the incidence of stroke in a suburban area and to identify which risk factors were associated with an increased stroke severity and poor clinical outcome. Materials and methods. All patients presenting with stroke for a period of one year, at a secondary general hospital were enrolled in the study. Time between symptom onset and seeking medical care was recorded as well as the demographic and risk factor profile of the patients. The severity of their presenting symptoms was evaluated using the National Institute of Health's Stroke Scale (NIHSS). Their complications during hospitalization as well as their outcome were also recorded (mortality, disability according to modified Rankin scale). Finally, factors which were associated with stroke severity were identified via multiple regression analysis, assuming a p value of less than 0.05. Results. 98 patients were enrolled. The incidence of stroke among the population of the area was 1.15/1000 (1.31/1000 for men and 1.03/1000 for women). Their mean age was 74.7 years (95% CI: 63. 1-86.3) with equal distribution between men and women. The most common risk factor was hypertension (71.4%). Mean time from the onset of symptoms until the arrival to the hospital was 499.9 minutes, which was much longer than the 120 minutes margin for treatment with fibrinolysis. This delay was independent of the patients' age, stroke severity, sex, and educational level. Stroke severity according to NIHSS was higher in patients with a history of atrial fibrillation. Multiple regression analysis revealed that the previous use of ACE-inhibitors was independently associated with decreased stroke severity. The most common complication during hospitalization was unirary tract infection. Mean Rankin score at discharge was 2.92 and in-hospital mortality reached 10.2%. Discussion. Stroke incidence was estimated at 1.15/1000 persons in the district of the study. Time from symptom onset until seeking medical care was very long in comparison with similar measurements from other studies. Consequently, even if treatment with fibrinolysis was applied by the hospital, the patients wouldn't be able to benefit from it. Therefore, both the population and the general/family physicians must be educated in order to recognize early symptoms of stroke, before the effective establishment of a system for fibrinolytic treatment. Also, the potential beneficial effect of ACE-inhibitors on stroke severity should be further studied in prospective trials. (2,5 (1,4/4,9) vs. 1.6 (0,5/3,2) Ergebnisse. In den beiden Jahren verstarben 463 Personen, 54% (n=248) außerhalb und 46% (n=215) innerhalb der Gemeinde. Von letzteren verstarben 61% (n=132) zuhause, 30% (n=65) im Altenheim und 9% (n=18) bei Verwandten oder an öffentlichen Orten. Mit Ausnahme eines Hausarztes nahmen alle 15 palliativmedizinisch tätigen Ärzte (11 Haus- und 4 Fachärzte) an der Erhebung teil. Insgesamt wurden 42% der in der Gemeinde verstorbenen Patienten (n=91) palliativmedizinisch betreut. Die überwiegende Mehrzahl der Patienten wurde von Hausärzten versorgt (87 von 91; 96%). Jeder Hausarzt versorgte 7 bis 10 Patienten. Die ärztlichen Leistungen waren in absteigender Häufigkeit: Medikation (100% der Patienten), prognostische Information (76%), Koordination (71%), Krisenintervention (43%), Unterstützung bei Patientenverfügung & Vorsorgeregelungen (29%), spirituelle Unterstützung (14%). Im Durchschnitt wurden 10 Hausbesuche pro Patient durchgeführt (Spanne: 1-31), wobei die Distanz von der Arztpraxis zum Patient durchschnittlich 5.2 km betrug (Spanne: 1- 18 km). Die teilnehmenden Ärzte waren Ø 13 Jahre niedergelassen (Spanne: 0 - 22 Jahre), 3 (21%) nahmen am Qualitätszirkel Palliativmedizin teil, ein Arzt hatte die Zusatzqualifikation Palliativmedizin (7%). Für alle Palliativpatienten bestand eine 24-Stunden-Arzt-Erreichbarkeit: 36% der Ärzte waren für ihre Patienten rund um die Uhr erreichbar, 21% für ausgewählte Palliativpatienten, 43% führten eine Übergabe an den Notdiensthabenden durch. Diskussion. Unsere Studie zeigt, dass hausärztliche Internisten und Allgemeinmediziner mehr als 95% der ambulanten palliativmedizinischen Betreuung in einer ländlichen Region gewährleisten und aktiv zur Umsetzung des Konzepts "Sterben zuhause ist möglich" beitragen. Dabei werden bereits seit Jahren Versorgungsinhalte erbracht, die mit den neuen Palliativverträgen angestrebt werden. Ergebnisse. Balintgruppenleiter sind am häufigsten Ärzte für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie (30,6%), gefolgt von Ärzten für Psychiatrie und Psychotherapie (17,1%) und Ärzten für Allgemeinmedizin (12,3%) . Die Gruppenleitung durch Psychoanalytiker spielt eine untergeordnete Rolle. 26,7% der Balintgruppen finden in vierzehntägigem Abstand, 26,4% monatlich statt. Entgegen der ursprünglichen Idee von Michael Balint scheint sich die wöchentliche Sitzungsfrequenz (3,9%) nicht durchgesetzt zu haben. 85% der Balintgruppenleiter machen Gruppensitzungen à 90 Minuten. Pro Sitzung fehlen durchschnittlich 2,1 Teilnehmer, so dass nur 8,6 anwesend sind. Bezüglich der Zusammensetzung hinsichtlich verschiedener Berufsgruppen ist eine große Heterogenität zu konstatieren. 17,4% der Balintgruppenleiter sind über 65 Jahre alt. Schlussfolgerungen. Die Ergebnisse zeigen, dass Balintgruppenarbeit nicht nur bei Allgemeinärzten oder im engeren psychotherapeutischen Bereich Fuß gefasst hat, sondern für viele Facharztgruppen eine wichtige Fort-und Weiterbildungsmöglichkeit mit großem Entwicklungspotenzial darstellt. Die Ideen von Michael Balint sind sehr lebendig, aber aufgrund von veränderten Rahmenbedingungen im Gesundheitswesen in modifizierter Form. (ab 1990) .Diagnosen waren kodiert je nach Datenquelle gemäß der 9. oder 10. Version des International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-9-GM und ICD-10-GM). Ergebnisse. Die Mortalität durch hepatobiliäre Malignome war über den Analysezeitraum weitgehend konstant, während die Mortalität durch maligne und nichtmaligne Lebererkrankungen insgesamt leicht rückläufig war. Bei einzelnen malignen Entitäten wurden jedoch deutlich gegenläufige Trends beobachtet: So hat auch in Deutschland die Mortalität durch das IH-CCC insbesondere in älteren Individuen deutlich zugenommen. Die Mortalität bedingt durch ein HCC ist jedoch weitgehend konstant geblieben, während die Anzahl der Todesfälle bedingt durch ein extrahepatisch echolangiozelluläre Karzinom (EH-CCC) leicht und das Gallenblasenkarzinom (GBC) deutlich rückläufig waren. Der deutliche Anstieg des IH-CCC zeigte sich auch in den analysierten Inzidenzdaten, allerdings sind bisher keine langfristigen Inzidenzdaten aus den großen Flächenländern verfügbar. Schlussfolgerungen. Inzidenz und assoziierte Mortalität des IH-CCC sind auch in Deutschland deutlich ansteigend. Diese Entwicklung muss weiter beobachtet werden und ihre Ursachen analysiert werden.