key: cord-0006110-7agwva66 authors: Böker, K. H. W.; Manns, M. P. title: Akutes Leberversagen date: 1998 journal: Internist (Berl) DOI: 10.1007/s001080050195 sha: caeb91bf3508745c6fd108c546d67fd2776cb1e0 doc_id: 6110 cord_uid: 7agwva66 Das akute Leberversagen ist ein lebensbedrohlicher medizinischer Notfall. Es betrifft häufig jüngere Patienten, stellt erhebliche Anforderungen an die versorgende Intensiveinheit und ist eine der wesentlichen Indikationen für die Lebertransplantation. Die dynamische Weiterentwicklung der gesamten Hepatologie in den letzten Jahren hat auch die Behandlung des akuten Leberversagens erheblich verändert. Ein verbessertes Verständnis der pathophysiologischen Probleme dieses Krankheitsbildes führte dabei zur Entwicklung spezieller Behandlungsstrategien, die über eine allgemeine Intensivunterstützung weit hinausgehen. Das entstehende Gesamtkonzept der intensivmedizinischen Behandlung reicht von der Substitution fehlender Eiweißfaktoren bis zur differenzierten Prognoseabschätzung im Hinblick auf eine Lebertransplantation. Der vorliegende Artikel soll einen Überblick geben über spezifische Ursachen, charakteristische Probleme und therapeutische Ansätze in dieser internistisch-intensivmedizinischen Notfallsituation. Neben einer Reihe intensivmedizinischer Standardprobleme sind vor allem die Behandlung von Enzephalopathie, Hirnödem, Nierenversagen, metabolischen Störungen und des hyperdynamen Kreislaufversagens Gegenstand der Darstellung. Das akute Leberversagen zeigt sich dabei als pathophysiologisch komplexes Multiorganversagen, dessen Prognose entscheidend von entschlossenem und orientiertem Handeln abhängt. Ein akutes Leberversagen kann aus verschiedener Ursache auftreten. Tabelle 1 zeigt eine Auflistung der wesentlichen Diagnosen. Die häufigsten Ursachen eines akuten Leberversagens in Deutschland sind virale Hepatitiden und Medikamententoxizität. Zu den selteneren Ursachen zählen Knollenblätterpilzvergiftungen, akute Manifestationen des M. Wilson und das Budd-Chiari Syndrom. Man beobachtet hierbei deutliche geographische Unterschiede; so ist in Großbritannien die Paracetamolvergiftung die häufigste Ursache für ein Leberversagen, in den Mittelmeerländern dominiert die Hepatitis B, und in Deutschland sehen wir besonders oft idiosynkratische Medikamentenreaktionen [3] . Bei akuter Hepatitis A wird ein akutes Leberversagen relativ selten gesehen, nämlich bei etwa 0,1 bis 0,4% der hospitalisierten Patienten [4] . Da wiederum nur ein kleiner Teil der Patienten mit Hepatitis A überhaupt hospitalisiert wird, dürfte die tatsächliche Häufigkeit des akuten Leberversagens bei HAV-Infektion noch niedriger liegen. Trotzdem ist in nordeuropäischen Ländern die Hepatitis A für bis zu 20% der Fälle von akutem Leberversagen ver- Als akutes Leberversagen bezeichnet man den Ausfall der Leberfunktion bei Patienten, die vorher keine chronische Leberkrankheit hatten. Diese Definition trennt das akute Leberversagen von Endstadien chronischer Leberkrankheiten, bei denen es ebenfalls zum Leberausfall kommen kann. Stellt sich ein solcher terminaler Leberausfall bei chronischer Leberkrankheit als rasch progredientes Ereignis dar, spricht man gelegentlich von einem "akut auf chronischen" Leberversagen; strenggenommen handelt es sich dabei aber nicht um ein akutes Leberversagen im eigentlichen Sinn. Das akute Leberversagen wird anhand einer typischen Befundkonstellation definiert, nämlich als die Kombination aus Ikterus und Gerinnungsstörung als Zeichen der Leberinsuffizienz und einer Bewusstseinsstörung bei hepatischer Enzephalopathie. Eine präzise Definition ist von erheblicher klinischer Bedeutung. Die schlechte Spontanprognose des akuten Leberversagens tritt erst in dem Moment ein, in dem die Enzephalopathie zu der schweren Leberfunktionsstörung hinzutritt [1] . Das akute Leberversagen kann darüberhinaus nach der Dynamik seiner Entwicklung noch weiter unterteilt werden. Man spricht von fulminantem Leberversagen, wenn zwischen dem Ausfall der Leberfunktion und dem Beginn der Enzephalopathie weniger als 7 Tage liegen, von akutem Leberversagen bei einer Zwischenzeit von 8-28 Tagen und von subakutem oder protrahiertem Leberversagen, wenn zwischen Ikterus und Enzephalopathie mehr als 4 Wochen vergangen sind. Diese Unterteilung ist zur Einschätzung der Prognose hilfreich, hat sich jedoch im Übersicht Internist 1998 · 39:442-452 © Springer-Verlag 1998 Das akute Leberversagen ist ein lebensbedrohlicher medizinischer Notfall.Es betrifft häufig jüngere Patienten, stellt erhebliche Anforderungen an die versorgende Intensiveinheit und ist eine der wesentlichen Indikationen für die Lebertransplantation. Die dynamische Weiterentwicklung der gesamten Hepatologie in den letzten Jahren hat auch die Behandlung des akuten Leberversagens erheblich verändert.Ein verbessertes Verständnis der pathophysiologischen Probleme dieses Krankheitsbildes führte dabei zur Entwicklung spezieller Behandlungsstrategien, die über eine allgemeine Intensivunterstützung weit hinausgehen.Das entstehende Gesamtkonzept der intensivmedizinischen Behandlung reicht von der Substitution fehlender Eiweißfaktoren bis zur differenzierten Prognoseabschätzung im Hinblick auf eine Lebertransplantation. Der vorliegende Artikel soll einen Überblick geben über spezifische Ursachen, charakteristische Probleme und therapeutische Ansätze in dieser internistisch-intensivmedizinischen Notfallsituation.Neben einer Reihe intensivmedizinischer Standardprobleme sind vor allem die Behandlung von Enzephalopathie, Hirnödem, Nierenversagen, metabolischen Störungen und des hyperdynamen Kreislaufversagens Gegenstand der Darstellung.Das akute Leberversagen zeigt sich dabei als pathophysiologisch komplexes Multiorganversagen, dessen Prognose entscheidend von entschlossenem und orientiertem Handeln abhängt. Akutes Leberversagen · Pathophysiologie · Therapie · Prognose antwortlich. Dies dürfte bedingt sein durch den schweren Verlauf der Erkrankung bei Infektion im Erwachsenenalter. Die Pathogenese des akuten Leberversagens bei HAV-Infektion ist nicht vollständig geklärt. Zwar wird das Hepatitis A Virus als direkt zytopathologisch angesehen, neuere Befunde deuten aber daraufhin, daß neben der direkt zellschädigenden Wirkung ein wahrscheinlich durch zytotoxische T-Zellen vermittelter Immunprozess, für die akute Zerstörung der Leber verantwortlich sein könnte [5] . Die Diagnose der Hepatitis A kann durch Nachweis von IgM-Antikörpern gegen das HAV im Serum leicht gestellt werden. Diese Antikörper treten frühzeitig im Verlauf auf und persistieren für mehrere Monate. Das Risiko, nach einer Hepatitis C Infektion ein akutes Leberversagen zu entwickeln, ist sehr gering. Genaue Zahlen liegen nicht vor, da bisher keine größeren Serien publiziert wurden; die früher als "post-Transfusionshepatitis" klassifizierten Fälle, von denen die meisten Hepatitis C bedingt waren, zeigten jedoch fast nie ein akutes Leberversagen. Einzelfälle von HCV assoziiertem akutem Leberversagen sind aber berichtet worden [11] . Ein erheblicher Teil der Patienten mit fulminantem Leberversagen zeigt ein Krankheitsbild, welches mit einer Virushepatitis gut vereinbar wäre, bei dem sich jedoch keine der bekannten Virusinfektionen objektivieren lässt. Diese "kryptogene Hepatitis" ist besonders häufig in der Gruppe der protrahierten, subakuten Leberversagen Die Paracetamol-Überdosierung wird vor allem in Großbritannien häufig gesehen, jedoch nimmt auch in Deutschland die Zahl der Fälle tendenziell zu. Meist handelt es sich um eine in suizidaler Absicht eingenommene Überdo- Bei Hepatitis B Infektion ist das Risiko, ein akutes Leberversagen zu entwickeln, höher als bei der Hepatitis A. Etwa 11% aller hospitalisierten Hepatitis B Patienten erleiden diese schwerste Verlaufsform [2] . Das Risiko ist für Frauen etwas größer als für Männer und dann besonders hoch, wenn gleichzeitig eine Hepatitis D Infektion vorliegt. Dabei sind allerdings die meisten Fälle auf eine Delta-Superinfektion bei chronischer Hepatitis B zurückzuführen, im Sinne eines "akut auf chronischen" Leberversagens; nur etwa 25% sind akute HBV + HDV Koinfektionen, die im eigentlichen Sinne als akutes Leberversagen aufzufassen sind [6] . Akut auf chronische Leberversagen können bei Hepatitis B auch während spontaner Exazerbationen im Verlauf und nach Absetzen einer immunsuppressiven Therapie beobachtet werden [7] . Das Hepatitis B Virus ist nicht direkt zytopathologisch, und die Leberschädigung ist im wesentlichen Folge der immunologischen Antwort auf die Infektion und die Elimination befallener Zellen. Demzufolge wird das akute Leberversagen als überschießende Immunantwort auf die HBV Infektion aufgefasst [8] . Zum Zeitpunkt der klinischen Manifestation des Leberversagens ist oft bereits kein HBsAg mehr nachweisbar, das HBe-Antigen im Serum ist bereits wieder negativ, und nur bei einem kleinen Teil der Patienten ist noch HBV-DNA im Serum nachweisbar [9] . Ob die HBe-Antigen negativen präcore stop codon Mutanten häufiger als der nichtmutierte HBV-Wildtyp mit einem akuten Leberversagen einhergehen, ist fraglich [10] . Die Diagnose der akuten Hepatitis B kann durch Nachweis von IgM Antikörpern gegen Core-Antigen (IgM Anti-HBc) im Serum gestellt werden, die Delta Hepatitis wird durch IgM Anti-HDV diagnostiziert. Der Nachweis von HBsAg im Serum bedeutet dagegen nicht automatisch, daß das Leberversagen durch Hepatitis B verursacht wurde. Es bleibt auch bei chronischer Hepatitis B positiv, einer Situation, die eher durch eine schwache Immunantwort auf die HBV-Infektion gekennzeichnet ist und in deren Verlauf ein akutes Leberversagen selten auftritt. Die hepatische Enzephalopathie gehört zu den essentiellen klinischen Befunden eines akuten Leberversagens. Sie wird eingeteilt in 4 Schweregrade, wobei die Tiefe der Enzephalopathie insbesondere in den Anfangsstadien eines Leberversagens und bei sogenanntem "late onset hepatic failure" deutlich wechseln kann. Der Grad der Enzephalopathie hat prognostische Bedeutung. Bleibt der Patient ansprechbar und orientiert (En-zephalopathiegrade 1 und 2), so ist die Prognose gut; tritt jedoch eine höhergradige Enzephalopathie ein, wird die Prognose generell deutlich schlechter und weniger vorhersagbar [31] . Das Risiko eines Multiorganversagens und die Gefahr eines Hirnödems steigen parallel zum Grad der Enzephalopathie an. Die Pathophysiologie der Enzephalopathie ist multifaktoriell und nicht vollständig geklärt. Funktionell kommt es zu einer Verschlechterung des neuronalen Energiestoffwechsels und einer Störung der Blut-Hirn-Schranke. Ammoniak, Phenole, Fettsäuren, Mercaptane und sogenannte Mittelmoleküle sind alle als verursachende Substanzen angeschuldigt worden. Neuerdings ist auch die Bedeutung der Gamma-Amino-Buttersäure-(GABA) für die "endogene Narkose" der hepatischen Enzephalopathie untersucht worden. Bei dieser Substanz handelt es sich um den wesentlichsten inhibitorischen Neurotransmitter im ZNS, sein Wirkungsprofil läßt eine Vermittlung der Enzephalopathie über den GABA-Rezeptor als möglich erscheinen [32] . Die GABA-Spiegel im Plasma bei Patienten mit akutem Leberversagen sind erhöht. Andererseits sind die GABA-Konzentrationen im Hirngewebe und im Liquor bei Patienten mit schwerer Enzephalopathie meist normal. Alternativ sind Mechanismen untersucht worden, die die Empfindlichkeit des GABA-Rezeptors steigern könnten, insbesondere der Benzodiazepin-Rezeptor, der mit dem GABA-Rezeptor in der Plasmamembran neuronaler Zellen einen supramolekularen Komplex bildet. Ein endogener Benzodiazepinligand von etwa 10.000 Dalton Molekulargewicht ist im Liquor von Patienten mit hepatischer Enzephalopathie und bei Patienten die an einem akuten Leberversagen verstarben, beschrieben worden [33] . Konsequenterweise wurde versucht, durch Gabe von Benzodiazepinantagonisten die hepatische Enzephalopathie zu verhindern. Die Erfolge einer solchen Therapie sind zwar in einzelnen Fällen eindrucksvoll, jedoch stets nur kurzfristig und so variabel, daß die Stimulation des GABA-Rezeptors nicht die alleinige Erklärung für die Enzephalopathie sein kann [34] . Ebenfalls diskutiert wurden die Bildung "falscher Neurotransmitter" im Serum und im ZNS sowie die Verände- erstoffangebots und der peripheren Sauerstoffaufnahme werden insbesondere von angelsächsischen Arbeitsgruppen sehr empfohlen. Diese konnten zeigen, daß die intravenöse Gabe von Prostacyclin die Mikrozirkulation und den Sauerstoffverbrauch in der Peripherie verbessert [46] und eine Dauerinfusion von N-Acetylcystein, in Dosen wie bei Paracetamolintoxikation, die Sauerstoffextraktion und den Sauerstoffverbrauch steigern kann [47] . Insgesamt sollen als Zielgrößen der hämodynamischen Maßnahmen folgende Richtwerte erreicht werden: Ein Herzindex von über 4,5 l/min/m 2 , ein peripherer Widerstandsindex von über 700 dyn×s×cm -5 und ein Sauerstoffverbrauch von über 170 ml/min/m 2 . Zwischen 30-75% der Patienten mit akutem Leberversagen entwickeln ein Nierenversagen mit Oligo-Anurie und Kreatininanstieg [48] . Bei Paracetamolund Knollenblätterpilzvergiftung ist das Nierenversagen ein direkter Effekt der zugrundeliegenden Intoxikation und entwickelt sich häufig schon vor Eintritt der Enzephalopathie. Patienten mit Leberversagen anderer Ursache zeigen typischerweise bei fortgeschrittener Enzephalopathie zunächst ein funktionelles Nierenversagen mit Abfall des Urin-Natriums auf unter 10 mmol/l mit anschließendem Tubulusschaden und Anurie [49] . Ein verminderter intravasaler Druck durch Hypovolämie oder Vasodilatation trägt zur Verschlechterung der Nierenfunktion bei und muß ausgeglichen werden. Das Nierenversagen bei Leberversagen ist gekennzeichnet durch eine extreme intrarenale Vasokonstriktion. Diese ist lange Zeit reversibel und führt erst nach protrahiertem Verlauf zu bleibenden Schäden an der Niere. Dopamin in niedriger Dosis (2 bis 4 ug/kg/h) kann in Frühstadien möglicherweise die Verschlechterung der Nierenfunktion durch eine Verbesserung des renalen Blutflusses verzögern, solange die Patienten noch nicht anurisch sind. Hohe Dosen Furosemid sind wirkungslos und nicht empfehlenswert, andere nephrotoxische Medikamente wie Aminoglykoside, Vancomycin und auch Mannitol sollen nur mit strenger Indikation zur Anwendung kommen [50] . Schwere Gerinnungsstörungen gehören obligat zum klinischen Bild des akuten Leberversagens. Die Natur dieser Gerinnungsstörungen ist komplex und umfaßt sowohl einen Mangel an prokoagulatorischen Faktoren als auch ein Defizit an Inhibitoren der Gerinnung und der Fibrinolyse [54] . Man findet bei akutem Leberversagen einen Mangel an Fibrinogen, Prothrombin, Faktor II, V, VII, IX Protein S, Protein C, und Antithrombin III. Die Prothrombinzeit ("Quick-Wert") wird häufig als aussagekräftiger Indikator für die Schwere des Leberversagens benutzt [55] ; sie mißt hauptsächlich die Faktoren II, V, VII und X. Neben einer verminderten Produktion durch die Leber spielt auch ein gesteigerter periperer Verbrauch an Gerinnungsfaktoren für die niedrigen Spiegel eine Rolle. Zwar sieht man nur selten das Vollbild der Verbrauchskoagulopathie, bei Anwendung sensitiver Suchtests zeigen jedoch fast alle Patienten Zeichen der intravasalen Gerinnung [56] . Antithrombin III-Mangel findet sich bei fast allen Patienten. Substitution auf Werte über 50% ist assoziiert mit einer längeren Halbwertszeit für Heparin und einer geringeren Koagulopathierate, insbesondere bei Patienten, die dialysiert oder hämofiltriert werden müssen [57] . Ebenfalls gut dokumentiert sind qualitative und quantitative Störungen der Thrombozyten. Mehr als zwei Drittel der Patienten haben zirkulierende Thrombozytenzahlen unter 100.000/ul. Die Thrombozytenaggregation ist gestört, jedoch findet sich eine gesteigerte Adhäsionsbereitschaft der Thrombozyten, möglicherweise als Folge gesteigerter von Willebrand Faktor Spiegel [58] . In frühen Untersuchungen wurden klinisch schwere Blutungen bei 30% aller Patienten beschrieben. Seither hat die großzügige Substitution mit gefrorenem Frischplasma diese Rate deutlich vermindert. Die häufigste Blutungsquelle mit relevantem Blutverlust ist die Schleimhaut im Magen und oberen Dünndarm [59] . Dies ist Folge der akuten Stauungsgastritis mit häufig ausgedehnten Erosionen der Magenschleimhaut. Patienten im akuten Leberversagen müssen daher unbedingt H 2 -Blocker oder Protonenpumpen-In-hibitoren zur Blutungsprophylaxe erhalten. Hypoglykämie. Patienten mit akutem Leberversagen entwickeln häufig eine schwere Hypoglykämie. Die Hypoglykämie kann die mentale Situation der Patienten erheblich verschlechtern und wird gelegentlich als sich verschlechternde Enzephalopathie verkannt [44] . Umgekehrt werden durch eine fortgeschrittene Enzephalopathie die Zeichen der Hypoglykämie maskiert, weshalb bei deutlich enzephalopathischen Patienten engmaschige Blutzuckerkontrollen notwendig sind. Zeigen sich Unterzuckerungstendenzen (BZ unter 3,5 mmol/l=60 mg%), muß intravenös Glukose substituiert werden. Die Ursachen der Hypoglykämieneigung sind vielfältig. Zum einen kommt es mit fortschreitender Verschlechterung der Leberfunktion zu einem Versagen der Glukoneogenese; gleichzeitig sind die Patienten meist schon länger ohne adäquate Nahrungsaufnahme, wodurch die Glykogenspeicher leer sind [60] . Darüber hinaus zeigen viele der Patienten eine Hyperinsulinämie durch verminderte hepatische Insulinextraktion [61] . Haushalts sind ebenfalls häufig. Bei Paracetamolintoxikation entwickeln bis zu 30% bei Patienten eine metabolische Azidose. Diese geht der Enzephalopathie zeitlich voraus und ist von der Nierenfunktion unabhängig [62] . Sie verschlechtert die Prognose erheblich; das Absinken des arteriellen pH-Wertes auf unter 7,3 am zweiten Tag nach Einnahme oder später ist mit einer Letalität von 90% assoziiert. Demgegenüber beobachtet man bei nur 5% der Patienten mit akutem Leberversagen anderer Genese eine Azidose, die ebenfalls mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert ist. Hier handelt es sich meist um Laktatazidosen, bedingt durch mangelnde Sauerstoffaufnahme in der Peripherie [63] . Die Ursache liegt in Mikrozirkulationsstörungen durch Tonusveränderungen der Arteriolen, Mikrothromben bei intravasaler Gerinnungsneigung und dem Gewebsödem bei erhöhter Kapillarpermeabilität. Maßnahmen gegen die Laktatazidose, wie Hämodialy-| Der Internist 5·98 Übersicht 448 se und Bikarbonatsubstitution, bleiben wirkungslos, solange nicht die zugrundeliegende Mikrozirkulationsstörung behoben werden kann. Öfter als schwere Azidosen sieht man bei akutem Leberversagen eine metabolische Alkalose. Diese wird bedingt durch ein Versagen der Harnstoffsynthese in der Leber, wodurch die beiden Vorläufersubstrate der Harnstoffbildung, Ammonium und Bikarbonat, akkumulieren [64] . In Assoziation mit der Alkalose wird gehäuft eine Hypokaliämie gesehen. Die wenigsten Patienten mit akutem Leberversagen sind schon vor ihrer Erkrankung mangelernährt. Mit Verschlechterung der Leberfunktion kommt es jedoch in fast allen Fällen zur Ausbildung einer deutlich katabolen Stoffwechsellage, die Patienten verlieren rasch an Körpermasse. Glukoseinfusionen sind notwendig zur Verhinderung von Unterzuckerungszuständen; eine intravenöse Ernährung ausschließlich mit Glukose führt aber schnell zu einer schweren Verfettung des funktionsfähigen Restparenchyms der Leber [60] . Sollen ausreichend Kalorien angeboten werden, steht man daher vor einer Reihe praktischer Probleme. Enterale Sondenernährung, obgleich für die Leberregeneration wegen der portalen Anflutung der Substrate wünschenswert, läßt sich wegen Darmatonie und Gefahr einer Verschlechterung der Enzephalopathie durch das Einbringen von Protein in den Darm nicht umsetzen. Bei intravenöser Ernährung ist man durch die damit u. U. einhergehende Volumenbelastung limitiert. Lange Zeit hat man sich gescheut, Patienten im Leberversagen intravenöse Fette anzubieten. Neuere Ergebnisse zeigen jedoch, daß eine parenterale Ernährung mit Lipiden und Aminosäuren in der Lage ist, die negative Stickstoffbilanz der Patienten zu korrigieren [65] . Ob hierbei mit verzweigtkettigen Aminosäuren angereicherte Lösungen einen Vorteil über Standardmischungen haben ist immer noch unklar. Substitution wasserlöslicher Vitamine ist sinnvoll. Ob fettlösliche Vitamine und Spurenelemente substituiert werden müssen ist fraglich, dennoch neigen die meisten Zentren zu einer Gabe zumindest von Vitamin K. Patienten mit fulminantem Leberversagen haben eine schwerwiegende Störung ihrer Immunabwehr mit gestörter Neutrophilen-und Kupfferzellfunktion sowie einem Mangel an Opsoninen (Komplementfaktoren,Fibronectin) [66] . Bei Patienten mit Enzephalopathie von Grad 2 und schwerer finden sich pathologische mikrobiologischer Kulturbefunde in 80% der Fälle. Am häufigsten sind Infektionen der Atemwege (62%), gefolgt von positiven Urin-(48%) und Blutkulturbefunden (20%). Die häufigsten gefundenen Erreger sind Staphylokokken, Streptokokken und coliforme Bakterien. Darüber hinaus zeigen 32% der Patienten eine Pilzinfektion, meistens mit Candidaarten, die meist später im Verlauf auftritt [67] . Die Gefahr für Infektionen ist besonders groß bei gleichzeitigem Nierenversagen und maschineller Beatmung. Tägliche Kulturen aller erreichbaren Körperhöhlen und Flüssigkeiten sind unbedingt notwendig, um jederzeit über die aktuelle Keimsituation und die Resistenzlage informiert zu sein. Das klinische Bild des akuten Leberversagens weist zahlreiche Übereinstimmungen mit dem der Sepsis auf. Insbesondere das hyperdyname Kreislaufversagen und die latente Verbrauchskoagulopathie lassen die Abgrenzung von gramnegativen Infektionen häufig schwierig werden.Auch sind Infektionen neben dem Hirnödem die häufigste Todesursache bei Patienten mit akutem Leberversagen. Es ist daher immer wieder versucht worden, die Prognose des akuten Leberversagens durch prophylaktische Gabe von Antibiotika und Antimykotika zu verbessern. Dabei konnte gezeigt werden, daß eine Kombination aus intravenösen Breitspektrum-Antibiotika und oralen Antimykotika die Prognose der Patienten signifikant verbessern kann [68] , insbesondere dann, wenn sie später eine Lebertransplantation brauchen. Dabei kommt der prophylaktischen Antimykotika-Gabe im Rahmen einer sogenannten selektiven Darmdekontamination die größte Bedeutung zu. gungsmechanismen frühzeitig zu unterbrechen. Hierzu unternommene Versuche haben bisher leider nicht überzeugt. Interferon verbessert nicht das Überleben bei fulminanter Virushepatitis [74] , und der Versuch, viral induzierte fulminante Hepatitiden durch intravenöses Prostaglandin E1 zu behandeln, blieb ohne reproduzierbaren Erfolg [75] . Bei der Entwicklung maschineller Leber-Ersatzverfahren werden grundsätzlich 2 Ansätze verfolgt. Auf der einen Seite stehen eine Reihe von Filtrationsverfahren. Die Grundkonzeption ist hierbei, daß die Patienten mit akutem Leberversagen letztlich an der fehlenden Entgiftungsfunktion der Leber versterben, also an einer endogenen Vergiftung, die durch Filtration und Entfernung der relevanten Toxine verhinderbar sein müßte [76] . Ursprünglich wurden hierzu Plasmapheresen durchgeführt, später wurden Kohlefilter und Adsorber-Harze verwendet. Neueste Maschinen benutzen eine Kombination aus Plasmapherese und Spezialadsorbern. Die Ergebnisse zahlreicher publizierter Studien zeigen, daß die Effekte der verschiedenen Filtrationsverfahren jeweils nur passager und insgesamt enttäuschend sind. Zwar bessert sich häufig, besonders bei den ersten Behandlungen, der Bewußtseinszustand der Patienten unter der Filtration, nach Ende der Behandlung kommt es jedoch unmittelbar zu einer erneuten Verschlechterung auf das Ausgangsniveau; eine Verbesserung der Gesamtprognose konnte nie gezeigt werden [77] . Ein wesentliches Handikap bei der Entwicklung effektiver Filtrationssysteme ist, daß bis heute unklar ist, welche Substanzen entfernt werden müßten und welche andererseits möglicherweise protektiv und für das Überleben essentiell sein könnten. Daher ist bis heute nicht einmal klar, ob nicht eine konsequente Filtration letzendlich die Prognose sogar verschlechtern würde, indem sie z. B. kompensatorisch erhöhte Regenerationsfaktoren absenkt. Auf der anderen Seite werden seit Jahren Versuche unternommen, Zellkultursysteme, sogenannte "Bioreaktoren", zu entwickeln, die zumindestens Ein Schwangerschaftstest soll bei allen weiblichen Patienten mit Leberversagen unmittelbar durchgeführt werden. Handelt es sich um ein schwangerschaftsassoziiertes Leberversagen, muß, wenn irgend möglich, die Schwangerschaft beendet werden, wodurch die Leberfunktion in aller Regel kurzfristig normalisiert wird [69] . Antidote stehen für die Paracetamolintoxikation und möglicherweise für die Vergiftung mit Amanita-Toxinen zur Verfügung. Bei Paracetamolintoxikation ist die frühzeitige, hochdosierte Gabe von Azetylzystein unter Umständen lebensrettend und muß so lange durchgehalten werden, bis keine Metabolite der Substanz mehr nachweisbar sind. Möglicherweise profitieren die Patienten sogar von einer Gabe der Substanz bis zur Erholung der Leberfunktion [70] . Bei Knollenblätterpilzintoxikation wird Lega-lon® (Mariendistel, Silibenin) gegeben, obwohl die Wirksamkeit strenggenommen nicht erwiesen ist. Darüber hinaus sind spezifische Therapien des akuten Leberversagens nicht als wirksam gesichert. Insulin und Glukagon-Dauerinfusionen wurden eingesetzt, um die Leber-Regeneration zu fördern. Die Ergebnisse zeigten jedoch keine überzeugenden Effekte, und die Gefahr der Blutzucker-Entgleisung ist hoch [71] . Untersuchungen der zirkulierenden "hepatic growth factor" (HGF) Spiegel zeigen, daß dieser leberspezifische Wachstumsfaktor bei Patienten mit Leberversagen in fast allen Fällen deutlich erhöht ist; bei Patienten, die starben oder transplantiert werden mußten, sogar noch deutlicher als bei solchen, die sich erholten [72] . Andererseits zeigen Studien, daß eine Erhöhung des alpha-Fetoproteins im Verlauf des akuten Leberversagens mit einer positiven Prognose assoziiert ist [73] . Demnach ist die Situation im akuten Leberversagen durch maximale Regenerations-Stimulation gekennzeichnet. Das Überleben der Patienten hängt jedoch von der tatsächlich eintretenden Hepatozytenproliferation ab, die wiederum entscheidend vom Ausmaß der zugrundeliegenden Schädigung bestimmt wird. Zukünftige Ansätze werden daher darauf gerichtet sein müssen, die Pathomechanismen der zugrundeliegenden Krankheiten zu charakterisieren und Schädi-zeitweise die Leberfunktion übernehmen könnten, bis eine Restitution der eigenen Leber erfolgt oder ein geeignetes Transplantat verfügbar wird. Auch bei diesen Ansätzen sind bisher die grundlegenden Probleme ungelöst [78] . Reaktoren mit humanen Leberzellkulturen sind von fraglichem Wert, da man praktisch eine humane Leber opfern muß um den Bioreaktor zu beladen. Man muß sich fragen ob es nicht sinnvoller wäre, diese dann gleich zu transplantieren. Bei Verwendung von Schweine-Hepatozyten ist die Biokompatibilität unklar; werden andererseits immortalisierte humane Leberzell-Linien verwendet, muß deren differenzierte Funktionstüchtigkeit nachgewiesen und eine Verschleppung der potentiell malignen Zellen in den Organismus des Patienten verhindert werden. Somit steht bis heute kein anwendungsfähiger Bioreaktor zur Verfügung. Die Forschung auf dem Gebiet der Leber-Ersatzverfahren ist jedoch aktiv, und es erscheint durchaus möglich, daß in den nächsten Jahren funktionsfähige Konzepte umgesetzt und zur klinischen Erprobung gebracht werden. Die Lebertransplantation hat von allen Therapieformen des akuten Leberversagens für sich genommen die größte Verbesserung der Prognose bewirkt. infaust, so z. B. bei akuter Wilson-Krise oder der Halothanhepatitis. Für andere Erkrankungsgruppen sind Prognose-Scores entwickelt worden, mit deren Hilfe die Notwendigkeit einer Transplantation frühzeitig erkennbar werden soll [81] . So konnten französische Arbeitsgruppen zeigen, daß ein Absinken des Faktors V auf unter 20% bei Hepatitis B induziertem Leberversagen retrospektiv von keinem der Patienten überlebt worden war. Zusätzliche Berücksichtigung der Konzentration des alpha-Fetoproteins erhöhte noch die Vorhersagekraft des Scores. Die ausführlichsten Prognosescores kommen aus England von der Gruppe um Roger Williams. Sie ermöglichen mit Hilfe klinischer und biochemischer Befunde eine Identifizierung von Patienten mit hohem Überlebensrisiko, wobei zwischen "Paracetamol-Intoxikation" und "anderen Ursachen" unterschieden wird. Die positive Vorhersagekraft sowohl der französischen als auch der englischen Scores ist mit über 85% hoch, jedoch liegt die negative Vorhersagekraft enttäuschend niedrig bei nur etwa 50%, d. h. jeder 2. Patient, der laut Prognoseberechnung ohne Transplantation hätte überleben sollen, mußte dennoch transplantiert werden oder verstarb [55] . Die Ergebnisse der Transplantation sind abhängig vom präoperativen Zustand der Patienten. Prognostisch besonders ungünstig sind Blutungen, Nierenversagen, exzessive Bilirubinerhöhungen und länger bestehende Enzephalopathie Grad 4 [82] . Nach Transplantation kann ein vorbestehendes Hirnödem noch bis zu 12 Stunden fortbestehen, und die intrakranielle Druckmessung sollte fortgesetzt werden. Das Risiko bakterieller Infektionen und Pilzinfektionen ist nach Transplantation unter der einsetzenden Immunsuppression besonders hoch. Die schlechtere Langzeit-Überlebensrate gegenüber anderen Indikationsgruppen bei den tendenziell jüngeren Patienten ist durch die hohe Rate septischer Infektionen mit tödlichem Ausgang bedingt. Um Patienten mit potentiell reversiblem Leberversagen die lebenslange Immunsuppression zu ersparen, wurde die Technik der "auxiliären, partiellen orthotopen Lebertransplantation" (APOLT) entwickelt [83] . Hierbei wird bei der erkrankten Leber der linke Die Langzeit-Überlebensraten liegen zwar mit knapp 60% 5 Jahre nach Transplantation unter denen bei elektiver Transplantation für chronische Leberkrankheiten [79] , stellen aber gegenüber der infausten Spontanprognose bei den transplantierten Patienten eine enorme Verbesserung dar (Tabelle 3). Die hohe postoperative Todesrate ist Ausdruck der großen Häufigkeit septischer Infektionen bei den Patienten. Diese hängt von der Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation, der Notwendigkeit maschineller Beatmung und dem Ausmaß des Multiorganversagens (Dialyse etc.) ab [80] . Die Indikationsstellung zur Transplantation bei akutem Leberversagen muß unter Berücksichtigung der Ätiologie und des Verlaufes erfolgen. Grundsätzlich soll jede Chance zu einer Erholung der Leberfunktion ohne Transplantation genutzt werden,da in Fällen,in denen ein akutes Leberversagen überlebt wird, sehr häufig eine restitutio ad integrum erfolgt.Ist andererseits die Prognose ohne Transplantation ersichtlich infaust, muß schnellstmöglich eine Transplantation erfolgen. Die Patienten müssen daher frühzeitig in ein Transplantationszentrum verlegt werden, und die Abschätzung der Prognose muß laufend überprüft werden. Bei einigen Erkrankungen ist die Prognose mit Eintritt einer Enzephalopathie Grad 3 oder 4 praktisch immer stellen, um Hypoxie und Überwässerung zu verhindern, die beide dem Hirnödem Vorschub leisten. Spezifische Therapien existieren nur für wenige Unterformen des Leberversagens. So kann mit rechtzeitiger Azetylzystein-Gabe die Toxizität der Paracetamolüberdosierung gemildert oder sogar verhindert werden. Bei Amanita-Intoxikation ist neben der Entfernung des Toxins die Gabe von Penicillin G und Legalon üblich. Schwangerschaftsassoziierte Leberversagen sind eine Indikation zum Schwangerschaftsabbruch, wenn möglich. Künstliche Leberersatzverfahren mit speziellen Plasmapherese-plus Adsorber-Verfahren sind noch in der Erprobungsphase und haben sich für den klinischen Einsatz noch nicht als vorteilhaft erwiesen. Die Indikation zur Lebertransplantation soll so spät wie möglich gestellt werden, jedoch vor Eintritt irreversibler Schäden. Dies wird ermöglicht durch spezielle Prognosescores. Leberlappen reseziert und durch ein Teiltransplantat ersetzt. Das Transplantat übernimmt die Leberfunktion, bis sich die eigene Leber des Empfängers erholt hat. Im weiteren kann dann die Immunsuppression abgesetzt werden und das Transplantat atrophiert, während die eigene Leber zu normaler Größe hypertrophiert. Solche Teiltransplantationen sind inzwischen weltweit für eine ganze Reihe von Indikationen erfolgreich durchgeführt worden. Das Konzept funktioniert jedoch nur, wenn sich die eigene Leber tatsächlich zügig erholt. Ein akutes Leberversagen kann aus verschiedenen Ursachen auftreten. In Deutschland sind fulminante Hepatitis A und B sowie Medikamententoxizität die häufigsten Diagnosen. Die Diagnose beinhaltet neben schwersten Störungen der Leberfunktion obligat das Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie. Die Prognose hängt von der zugrundeliegenden Ätiologie, dem Alter des Patienten und der Dynamik des Krankheitsbildes ab. Besonders schlecht ist sie bei Medikamententoxizität und kryptogener Hepatitis sowie bei Kindern, älteren Patienten und langsam progredientem Krankheitsbild. Trotz maximaler Intensivtherapie muß schließlich fast die Hälfte der Patienten einer Lebertransplantation zugeführt werden. Deshalb sollten Patienten mit dem Krankheitsbild frühzeitig in Transplantationszentren verlegt werden. Die wichtigsten spezifischen Probleme der Patienten mit akutem Leberversagen sind die Entwicklung eines Hirnödems, das rasch eintretende Multiorganversagen und die Infektanfälligkeit durch gestörte Immunabwehr. Frühzeitig muß man bei sich verschlechternder Vigilanz an die Anlage einer Hirndrucksonde zur intrakraniellen Druckmessung denken. Zusätzlich hilfreich ist das Monitoring der jugulären Sauerstoffsättigung. Mannitol und Thiopental sind wesentliche Medikamente zur Behandlung des Hirnödems, kontrollierte Hyperventilation ist nur in den Anfangsstadien wirksam. Dem Multiorganversagen soll man mit kontrollierter Beatmung, kontinuierlicher Hämifiltration, Katecholaminen und intravenöser Ernährung entgegentreten. Hierzu ist die Indikation ebenfalls früh zu Pathogenesis of acute liver failure Fulminant hepatic failure: summary of a workshop Classification, etiology, and considerations of outcome in acute liver failure Management of acute and fulminant hepatitis A. Vaccine 10 Cell mediated cytotoxicity in hepatitis A virus infection Fulminant hepatic failure due to acute hepatitis B and delta co-infection Spontaneous reactivation of chronic hepatitis B infection leading to fulminant hepatic failure Fulminant and subfulminant liver failure: definitions and causes Serological markers in fulminant Hepatitis B A hepatitis B virus mutant associated with an epidemic of fulminant hepatitis Role of hepatitis C virus infection in German patients with fulminant and subacute hepatic failure Circulatory, respiratory, cerebral, and renal derangements in acute liver failure: pathophysiology and management The GABA hypothesis of the pathogenesis of hepatic encephalopathy: current status Hepatic encephalopathy, GABA-ergic neurotransmission and benzodiazepine receptor ligands Flumazenil in the treatment of portal systemic encephalopathy -an overview Pathogenesis of brain edema in fulminant hepatic failure Cerebral edema and intracranial pressure monitoring Intracranial and cerebral perfusion pressure changes before, during and immediately after orthotopic liver transplantation for fulminant hepatic failure Complications of intracranial pressure monitoring in fulminant hepatic failure Relationship between cerebral perfusion pressure and systemic hemodynamics in fulminant hepatic failure Cerebral hemodynamic and metabolic changes in fulminant hepatic failure: a retrospective study Preservation of cerebral oxidative metabolism in fulminant hepatic failure: an autoregulation study Clinical and radiologic features of cerebral edema in fulminant hepatic failure Intensive liver care and management of acute hepatic failure Management of acute liver failure Recovery despite impaired cerebral perfusion in fulminant hepatic failure Effects of vasopressor agents and epoprostenol on systemic hemodynamics and oxygen transport in fulminant hepatic failure N-acetylcysteine improves indocyanine green extraction and oxygen transport during hepatic dysfunction Prospective study of plasma fibronectin in fulminant hepatitis: association with infection and mortality Bacterial and fungal infection in acute liver failure An open, comparative trial of aztreonam with vancomycin and gentamicin with piperacillin in patients with fulminant hepatic failure Acute fatty liver of pregnancy. Case report and review of the literature Recent developments in the management of paracetamol (acetaminophen) poisoning Treatment of fulminant hepatic failure with insulin and glucagon. A randomized, controlled trial Plasma hepatocyte growth factor and biliprotein levels and outcome in fulminant hepatic failure Study of serum prealbumin and serum alpha fetoprotein in cases of fulminant hepatic failure Recombinant interferon therapy in fulminant viral hepatitis Toxic effects of intravenous and oral prostaglandin E therapy in patients with liver disease Nonbiological liver support: historic overview Review of support systems used in the management of fulminant hepatic failure Use of mammalian liver cells for artificial liver support Liver transplantation in Europe for patients with acute liver failure The American experience with transplantation for acute liver failure Determining prognosis in patients with fulminant hepatic failure: when you absolutely, positively have to know the answer Liver transplantation for fulminant hepatic failure Auxiliary partial orthotopic liver transplantation (APOLT) for fulminant hepatic failure: first successful case report Liver transplantation for fulminant hepatic failure: importance of renal failure Hepatorenal failure Difficult management problems in fulminant hepatic failure ) Cardiovascular, pulmonary and renal complications of fulminant hepatic failure Bacterial infections complicating liver disease Clinical management of hepatopulmonary syndrome The management of abnormalities of hemostasis in acute liver failure Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure: an assessment of the King's criteria Thrombin-antithrombin III complex in fulminant hepatic failure: evidence for disseminated intravascular coagulation and relationship to outcome Antithrombin III supplementation reduces heparin requirement and platelet loss during hemodialysis of patients with fulminant hepatic failure Increased Faktor VIII complex in fulminant hepatic failure Risk factors for upper gastrointestinal bleeding in intensive care unit patients: role of helicobacter pylori. Federal Hyperimmune Immunoglobulin Therapy Study Group Nutritional support of patients with severe hepatic failure Insulin and glucagon levels in fulminant hepatic failure in man Paracetamol-induced acute liver failure: prevention and management Treating acidosis in fulminant hepatic failure: the case against use of bicarbonate solutions The effect of urea synthesis on extracellular pH in isolated perfused rat liver The usefulness of branched chain amino acids in patients with acute or chronic hepatic encephalopathy