key: cord-0006123-dqfvrerw authors: Bürkle, M.A.; Frey, L.; Zwißler, B. title: Neue Influenza-A/H1N1-2009-Virus-Pandemie: Herausforderung für die Intensivmedizin date: 2010-01-28 journal: Anaesthesist DOI: 10.1007/s00101-009-1667-0 sha: 6e93750ba0a7ba4311adad3900bf101e2b1cee56 doc_id: 6123 cord_uid: dqfvrerw The novel pandemic influenza A/H1N1v has also led to a rapid increase in the number of new cases in Germany. In the majority of patients the disease has taken a mild clinical course. However, in isolated cases severe complications requiring hospitalization or intensive care treatment have occurred. Most of the current recommendations refer to outpatients or mild diseases and are not always suitable and practicable for the management of a life-threatening influenza A/H1N1v infection in an intensive care setting. The aim of this review is to present a reliable diagnostic and therapeutic approach for critically ill patients, considering the current literature, case-based experiences from our own intensive care unit and including relevant recommendations of public health authorities. Initial measures regarding therapeutic, diagnostic and isolation precautions arise from past medical history, current anamnesis and characteristic symptoms and their progression. Patients suspected of having acquired an influenza A/H1N1v infection should be isolated. Early laboratory diagnosis of A/H1N1v infection ideally utilizes the reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) as the most sensitive diagnostic method. Emerging evidence suggests that incidence and severity of life-threatening influenza A/H1N1v infection increase with several risk factors (e.g. pregnancy, immunosuppression, obesity). Treatment decisions should not be delayed to await laboratory confirmation in these patients as early initiation of antiviral therapy is recommended. Elements of supportive care depend on the presentation of complications and secondary organ failure. If rapidly progressive lung dysfunction occurs, refractory to routine mechanical ventilation, early reporting to centers experienced in the use of extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) should be established. Die weitere Entwicklung der Pandemie in Deutschland ist schwer vorhersehbar [35] . Mit der Zahl der infizierten Personen steigt auch die Zahl der Patienten, bei denen die Krankheit einen schweren Verlauf nimmt. Erfahrungen aus dem Zentrum der Autoren sowie erste klinischepidemiologische Studien aus Australien und Kanada lassen damit eine erheblich höhere Hospitalisierungsrate mit einem entsprechenden notwendigen Bedarf an intensivmedizinischen Ressourcen erwarten [17] . Zum Management von Infektionen mit der Neuen Grippe im ambulanten und allgemeinstationären Bereich liegen zwischenzeitlich Empfehlungen vor [28] . Beim schwerstkranken Intensivpatienten sind diese aber oft nur bedingt anwendbar bzw. praktikabel. Ziel der vorliegenden Übersicht ist es daher, auf dem Boden aktueller Publikationen und Empfehlungen (Stand Dezember 2009), aber auch eigener Erfahrungen bei bislang 8 In einer ersten Übersichtsarbeit aus Deutschland wurden von Winzer et al. [35] retrospektiv Daten einer großen klinischen Kohorte von A/H1N1v-Infektionen im Zeitraum von April bis September 2009 ausgewertet. Tiefe Nasenabstriche von 3372 Personen wurden mithilfe der Polymerase-Kettenreaktion ("polymerase chain reaction", PCR) untersucht; hiervon fielen 450 Befunde (13%) positiv aus. Dabei handelte es sich überwiegend (84%) um Infektionen, die im Ausland erworben worden waren. Die häufigsten Symptome waren Husten (85%), Fieber (65%) und Schnupfen (69%). Es dominierten milde Krankheitsverläufe, ohne dass eine Hospitalisierung notwendig wurde. Schwere intensivmedizinische Verläufe oder gar Todesfälle wurden nicht berichtet. Entsprechende Studien liegen auch im europäischen Raum bis zum Zeitpunkt der Drucklegung dieses Beitrags nicht vor. Im Gegensatz dazu zeigen Studien aus Kanada und Australien ein deutlich anderes Bild [6, 19] . In einer multizentrischen Observationsstudie in Kanada wurden 168 kritisch kranke Patienten mit einer A/H1N1v-Infektion hinsichtlich ihrer demographischen Charakteristik, der Behandlung und des Outcome beschrieben. Als kritisch krank wurde ein Patient definiert, wenn folgende Voraussetzungen zutrafen: Die Notwendigkeit zur Aufnahme auf eine Intensivstation, die Notwendigkeit einer maschinellen invasiven oder nichtinvasiven Beatmung, eine fraktionelle inspiratorische Sauerstoffkonzentration von mehr als 60% und die Notwendigkeit einer Therapie mit Vasopressoren. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 32 Jahren. Es waren 113 Patienten weiblich (67%), und die Anzahl der Kinder/ Jugendlichen unter 18 Jahren betrug 50 (30%). Primärer Outcome-Parameter war die Letalität nach 28 und 90 Tagen, sekundäre Parameter waren die Häufigkeit und Dauer der maschinellen Beatmung sowie die Länge des Intensivaufenthalts. Fast alle Patienten (98%) hatten leichte Begleiterkrankungen wie arterielle Hypertonie, Bluthochruck, Nikotinabusus oder Adipositas. Schwere Erkrankungen wurden hingegen nur in 30% der Fälle festgestellt. Von den 168 Patienten benötigten 81% eine invasive Beatmung und 4% eine Therapie mit extrakorporaler Membranoxygenierung ("extracorporeal membrane oxygenation, ECMO), 17% verstarben innerhalb von 90 Tagen, und die durchschnittliche Verweildauer auf der Intensivstation betrug 12 Tage [19] . In der australischen Observationsstudie wurden 194 Intensivpatienten mit einer schweren A/H1N1v-Infektion untersucht. Hier lag der Anteil von Patienten, die mit einer ECMO behandelt werden mussten, sogar bei 31%. Das durchschnitt-liche Lebensalter betrug 36 Jahre, und als Begleiterkrankungen dominierten chronische Lungenerkrankungen, Diabetes mellitus, Adipositas oder Schwangerschaft [6] . Ob Adipositas wirklich eine Rolle als Risikofaktor für einen schweren Verlauf der Neuen Grippe spielt, ist nicht hinreichend geklärt. Während Adipositas bei der saisonalen Influenza nicht als Risikofaktor für einen schweren Verlauf identifiziert werden konnte, zeigen die Arbeit aus Australien und eine weitere aus Spanien eine hohe Prävalenz für den schweren Verlauf einer A/H1N1v-Infektion [27, 34] . Aus beiden Studien und aus ersten Auswertungen des RKI wird deutlich, dass v. a. Patienten bestimmter Risikogruppen bzw. Patienten mit bestimmten Risikofaktoren für einen schweren Verlauf der A/ H1N1v-Infektion prädisponiert sind. Bezogen auf die jeweiligen Bevölkerungsanteile treten krankenhauspflichtige oder tödliche A/H1N1v-Erkrankungen v. a. bei Kindern unter 4 Jahren, Schwangeren und bei Patienten mit chronischen Vorerkrankungen auf. Trotz des bekannten erhöhten Risikos für die letztere Patientengruppe ist zu bedenken, dass im Vergleich zur saisonalen Influenza der Anteil jüngerer Personen unter den Verstorbenen deutlich höher ist und dass z. B. bei den 0-bis 9jährigen Kindern und bei den 20-bis 29jährigen Erwachsenen etwa ein Viertel der Verstorbenen keine chronische Vorerkrankung hatte (http://influenza.rki.de/ Wochenberichte.aspx). Auf der anästhesiologischen Intensivstation am Klinikum der Universität München, Campus Großhadern, wurden bisher 8 Patienten im Rahmen einer schweren A/H1N1v-Infektion behandelt. Die wesentlichen Charakteristika des Patientenkollektivs sind in . Tab. 1 zusammengefasst. Eine statistische Auswertung ist bei begrenzter Fallzahl nicht sinnvoll. Tendenziell lässt sich jedoch ein ähnliches Patientenkollektiv feststellen, wie in den Untersuchungen von Kumar et al. [19] . So finden sich Patienten im jüngeren bis mittleren Alter entweder ohne oder mit leichten oder schweren Begleiterkrankungen. Alle benötigten eine invasive Beatmung, über die Hälfte eine Therapie mit ECMO. Ein Patient ist verstorben. Influenza · H1N1 · "Acute respiratory distress syndrome" · Intensivmedizin · Extrakorporale Membranoxygenierung The novel pandemic influenza A/H1N1v has also led to a rapid increase in the number of new cases in Germany. In the majority of patients the disease has taken a mild clinical course. However, in isolated cases severe complications requiring hospitalization or intensive care treatment have occurred. Most of the current recommendations refer to outpatients or mild diseases and are not always suitable and practicable for the management of a life-threatening influenza A/H1N1v infection in an intensive care setting. The aim of this review is to present a reliable diagnostic and therapeutic approach for critically ill patients, considering the current literature, case-based experiences from our own inten-sive care unit and including relevant recommendations of public health authorities. Initial measures regarding therapeutic, diagnostic and isolation precautions arise from past medical history, current anamnesis and characteristic symptoms and their progression. Patients suspected of having acquired an influenza A/H1N1v infection should be isolated. Early laboratory diagnosis of A/H1N1v infection ideally utilizes the reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) as the most sensitive diagnostic method. Emerging evidence suggests that incidence and severity of life-threatening influenza A/H1N1v infection increase with several risk factors (e.g. pregnancy, immunosuppression, obesity). Treatment decisions should not be delayed to await laboratory confirmation in these patients as early initiation of antiviral therapy is recommended. Elements of supportive care depend on the presentation of complications and secondary organ failure. If rapidly progressive lung dysfunction occurs, refractory to routine mechanical ventilation, early reporting to centers experienced in the use of extracorporeal membrane oxygenation (EC-MO) should be established. Influenza · H1N1 · Acute respiratory distress syndrome · Intensive care unit · Extracorporeal membrane oxygenation [11] . Im Gegensatz dazu beschreibt das CDC für die USA jedoch eine ähnliche Übertragungsrate wie bei der saisonalen Influenza [36] . Eine abschließende Bewertung der Virulenz wird wohl erst nach Ende der Pandemie möglich sein. Die häufigsten Symptome der Neuen Grippe sind der saisonalen Influenza A ähnlich und umfassen Fieber, Husten sowie Hals-und Gelenkschmerzen. Asymptomatische Verläufe von auf A/H1N1vpositiv getesteten Patienten sind ebenfalls beschrieben [35] . Im Gegensatz zur saisonalen Influenza finden sich bei der Neuen Grippe vereinzelt noch Symptome von Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Bei schweren Verläufen entwickeln sich Hypoxämie, Hämoptysen und feinblasige Rasselgeräusche, die bei der Auskultation zu erfassen sind. Die weiteren Entscheidungen für das klinische Management müssen daher auf der Basis von klinischen Parametern und epidemiologischen Betrachtungen erfolgen, zumal Labortests und Bildgebung in der Frühphase der Infektion nicht spezifisch sind. Obgleich die genaue Inkubationszeit für die Neue Grippe bisher noch nicht exakt bekannt ist, wird davon ausgegangen, dass ein Zeitraum von 1 bis 7 Tagen möglich ist. Im Mittel werden aber 1 bis 4 Tage nicht überschritten (http://www.cdc. gov/h1n1flu/guidelines_infection_control.htm). In der englischsprachigen Literatur wird im Zusammenhang mit A/H1N1v der Begriff des "viral shedding" verwendet. Im engeren Sinne handelt es sich um die Reproduktion und Freisetzung des Virus aus der Wirtszelle sowie die erneute Infizierung weiterer Zellen. Wie lange eine Virenfreisetzung bei A/H1N1v stattfindet, kann derzeit nur aus der Zusammenschau von Erkenntnissen der saisonalen Influenza und den ersten epidemiologischen sowie klinischen Ergebnissen über die Neue Grippe angenommen werden. Sehr wahrscheinlich ist ein immunkompetenter Patient zwischen einem Tag vor Beginn der Symptome bis zum Abklingen des Fiebers als infektiös zu betrachten. Ingesamt umfasst der Zeitraum der Infektiosität damit zwischen 5 und 7 Tage; hierbei scheint die Menge der Viruslast in den ersten beiden Tagen am höchsten und korreliert in dieser Zeit auch mit der Höhe des Fiebers (http://www.cdc.gov/h1n1flu/guidelines_ infection_control.htm). Bei schweren Verläufen, die eine Hospitalisierung notwendig machen, bei immuninkompetenten Patienten und bei kleinen Kindern kann die Dauer der Virusausscheidung verlängert sein. Bei annähernd einem Drittel der Patienten war eine virale Ausscheidung von mindestens 7 Tagen [7] und in einer weiteren Studie bei 8% der Patienten sogar bis zu 10 Tagen nachweisbar [20] . Bei einer schweren Infektion mit der Neuen Grippe kann der Verlauf durch eine rechtzeitige adäquate intensivmedizinische Therapie günstig beeinflusst werden [19] . Daher muss der Schweregrad der akuten Infektion frühzeitig eingeschätzt werden, um Entscheidungen über Behandlungsmodalitäten sowie das Ausmaß der erforderlichen Überwachung und Therapie treffen zu können. Aufschlüsse darüber lassen sich aus den Untersuchungen an Intensivpatienten mit A/H1N1v-Infektionen in Kanada ableiten [19] . Die Autoren unterscheiden bei den 168 beschriebenen Patienten zwischen leichten (Hypertonus, Adipositas, Schwangerschaft, Nikotinabusus etc.) und schweren Begleiterkrankungen. Der Anteil an Patienten, die eine oder mehrere schwere Komorbiditäten aufwiesen, lag jedoch nur bei 51 Personen (30%). Darunter waren die häufigsten Immunsuppression (19%), chronische Herzinsuffizienz (12%), chronische Niereninsuffizienz (7%), zerebrovaskuläre Erkrankungen (5%) sowie maligne Grunderkrankungen und Leberinsuffizienz. Bemerkenswert an dieser Studie ist, dass zwar 98% der 168 Patienten Begleiterkrankungen hatten, aber nur 30% schwere Komorbidi-täten aufwiesen. Trotzdem benötigten aber 81% aller Patienten eine differenzierte Beatmungstherapie und Nierenersatzverfahren bis hin zur ECMO. Die Daten zeigen, dass im Rahmen der A/ H1N1v-Pandemie ein schwerer Verlauf auch bei relativ gesunden Menschen jüngeren und mittleren Alters möglich ist. Erstaunlich ist der hohe Anteil (67%) an weiblichen Patienten; dies konnte in bisherigen Influenzapandemien nicht beobachtet werden. Allerdings fand sich in der australischen Publikation zu intensivpflichtigen A/H1N1v-Erkrankten nur ein 52%iger Anteil von Frauen [6] . Eine Erklärung für die unterschiedlichen Erkrankungsraten in den jeweiligen Ländern gibt es zum aktuellen Zeitpunkt nicht, jedoch scheinen Schwangerschaft und Wöchnerinnenstatus in diesem Zusammenhang ein unabhängiger Risikofaktor zu sein. Ähnliche Beobachtungen sind auch in ersten Daten über die "surveillance" in Deutschland durch das RKI gemacht worden. Schwere Verlaufsformen der A/H1N1v-Infektion tra- In einigen Fallberichten und Observationsstudien wird beschrieben, dass bei schwer verlaufenden A/H1N1v-Infektionen mit Beteiligung der tiefen Atemwege die PCR aus den nasopharyngealen Abstrichen negativ, in der bronchoalveolären Lavage (BAL) aber positiv getestet wurde [27, 31] . Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte daher zusätzlich von der Möglichkeit der endotrachealen Absaugung (ENTA) oder einer BAL Gebrauch gemacht werden, um die Ausbeute an diagnostischem Material zu erhöhen [33] . Beim [7, 20] . Die Frage, ob der Nachweis von Viruspartikeln mithilfe der PCR überhaupt die geeignete Therapiekontrolle darstellt, ist jedoch ungeklärt. Im Zweifel muss beim schwer kranken Patienten eine Nutzen-Risiko-Abwägung in Verbindung mit den klinischen Symptomen und dem Verlauf erfolgen und die, bei unkompliziertem Verlauf, empfohlene Behandlungsdauer von 5 Tagen individuell verlängert werden. Im Rahmen von kritischen Verläufen bei A/H1N1v-assoziierter Erkrankung wird aktuell durch das CDC eine 10-tägige antivirale Therapie empfohlen (http://www.cdc.gov/h1n1flu/ recommendations.htm). Dosierung und Applikation der antiviralen Medikation leiten sich ebenfalls aus den Untersuchungen zur saisonalen Influenza her. Über die optimale Dosis, die Art der Applikation (inhalativ durch Zanamavir vs. systemisch p.o. durch Oseltamivir) sowie die Resorption bei eingeschränkter pulmonaler und gastrointestinaler Funktion im Rahmen einer schweren Influ-enzainfektion gibt es nur wenige klinische Daten [30] . Gegenwärtig werden dem erwachsenen Patienten 75 mg Oseltamivir zweimal täglich p.o. verabreicht. Untersuchungen zur saisonalen Influenza legen nahe, dass eine Verdopplung der Dosis gut toleriert wird und ein ähnliches Nebenwirkungsprofil aufweist wie die Standarddosis [32] . Bei Patienten mit H5N1-("Vogelgrippe"-)assoziiertem schweren Lungenversagen wurde eine Dosisverdopplung empfohlen [1] . Bis zum Vorliegen ausreichender Daten hinsichtlich Pharmakokinetik, klinischer Effektivität und Nutzen einer Verdopplung der Dosis kann Letztere zwar in Betracht gezogen werden, eine Empfehlung dafür besteht jedoch nicht. Der Stellenwert von NA-Inhibitoren im Rahmen der schwer verlaufenden A/H1N1v-Infektion kann derzeit wegen fehlender Studien nur begrenzt beurteilt werden [29] . Die empfohlenen Behandlungsstrategien leiten sich bisher aus den Erfahrungen und Daten bei der Behandlung der saisonalen Grippe ab. Die diskutierten erregerspezifischen Therapiemaßnahmen bei Influenza A mit NA-Inhibitoren stehen aktuell in einer Metaanalyse der Cochrane Collaboration auf dem Prüfstand [14] . Dabei werden Zweifel an der Effektivität der Medikamente im Rahmen einer Influenza-A-Infektion hinsichtlich Prophylaxe, Therapie und Postexpositionsprophylaxe geäußert [9] . Eine aktuelle Änderung der Empfehlung für NA-Inhibitoren zur Therapie der Neuen Grippe vonseiten der WHO, dem CDC oder dem RKI liegt zum Zeitpunkt der Drucklegung dieses Beitrags jedoch nicht vor. Der Großteil der Patienten, die wegen einer schweren A/H1N1v-Infektion auf der Intensivstation behandelt werden müssen, zeigt eine hochgradige respiratorische Insuffizienz bis hin zum akuten Lungenversagen ("acute respiratory distress syndrome", ARDS). Daneben finden sich zusätzlich aber auch Patienten mit Nierenversagen, Myokarditis mit akuter Dekompensation der kardialen Pumpfunktion, bakterieller Superinfektionen mit Pneu-monie und septischem Schock sowie Enzephalitis und Rhabdomyolyse [6, 19] . Dabei entwickelt speziell die respiratorische Insuffizienz häufig eine Dynamik, die innerhalb der ersten 24 h nach Symptombeginn eine invasive maschinelle Beatmung zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Oxygenierung und Decarboxylierung erfordert. Innerhalb des ersten Tages nach Aufnahme auf die Intensivstation mussten bereits 136 Patienten (81%) aus der Untersuchung von Kumar et al. [19] invasiv beatmet werden. Dabei betrugen der mittlere Oxygenierungsindex 147 mmHg und das mittlere "Positiveend-expiratory-pressure"-(PEEP-)Niveau lag bei über 10 cmH 2 O. Supportive Maßnahmen zur Verbesserung der Oxygenierung umfassten neuromuskuläre Blockaden (28%), inhalativ verabreichtes Stickstoffmonoxid (13,7%), Hochfrequenzbeatmung (12%) und intermittierende Bauchlagerung (3%). Lässt sich damit keine ausreichende Oxygenierung sicherstellen, muss die ECMO in Betracht gezogen werden. In der Observationsstudie aus Australien war die Dynamik hinsichtlich der respiratorischen Verschlechterung ähnlich [6] . Von den 194 Patienten mit schwerer A/H1N1v-Infektion benötigten 61 Patienten innerhalb von 2 Tagen nach Beginn der maschinellen Beatmung bereits eine ECMO-Therapie über durchschnittlich 10 Tage. Vor ECMO betrug der Oxygenierungsindex im Mittel 56 mmHg und der arterielle Kohlendioxidpartialdruck (p a CO 2 ) lag bei 69 mmHg bei Beatmungsspitzendrücken zwischen 33 Update on avian influenza A (H5N1) virus infection in humans Chest radiographic and CT findings in novel swine-origin influenza A (H1N1) virus (S-OIV) infection The emergency use authorization of peramivir for treatment of 2009 H1N1 influenza Australia's winter with the 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus Complications: tracking down the data on oseltamivir Extracorporeal membrane oxygenation for 2009 influenza A(H1N1) acute respiratory distress syndrome Shedding of novel 2009 pandemic H1N1 (nH1N1) virus at one week post illness onset Critically Ill patients with 2009 influenza A(H1N1) in Mexico Neuraminidase inhibitors -the story behind the Cochrane review Rapidtest sensitivity for novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans Pandemic potential of a strain of influenza A (H1N1): early findings Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza viruses circulating in humans Response to a monovalent 2009 influenza A (H1N1) vaccine Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults: systematic review and meta-analysis Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations Neue pandemische A(H1N1)-Influenza -Sind unsere intensivmedizinischen Ressourcen ausreichend? Anaesthesist Effectiveness and cost-effectiveness of vaccination against pandemic influenza (H1N1) 2009 Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1) infection in Canada Oseltamivir therapy and viral shedding in pandemic (H1N1) A community cluster of oseltamivir-resistant cases of 2009 H1N1 influenza Understanding influenza backward The persistent legacy of the 1918 influenza virus Predominant role of bacterial pneumonia as a cause of death in pandemic influenza: implications for pandemic influenza preparedness Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): a multicentre randomised controlled trial Immune response after a single vaccination against 2009 influenza A H1N1 in USA: a preliminary report of two randomised controlled phase 2 trials Intensive care adult patients with severe respiratory failure caused by Influenza A (H1N1)v in Spain Management of a new influenza A/H1N1 virus pandemic within the hospital: statement of the German Society of Pneumology The use of antiviral agents for the management of severe influenza Oseltamivir is adequately absorbed following nasogastric administration to adult patients with severe H5N1 influenza A/H1N1 flu pandemic. Consider bronchoalveolar lavage Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group Diagnostic testing for 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in hospitalized patients Critical care services and 2009 H1N1 influenza in Australia and New Zealand Early clinical experiences with the new influenza a (H1N1/09) The transmissibility and control of pandemic influenza A (H1N1) virus