key: cord-0006430-1lda7zgs authors: Moeser, A.; Pletz, M. W.; Schmiedel, S.; Richter, J.; Schleenvoigt, B. title: Eosinophilie bei pulmonalen Infektionen date: 2018-07-17 journal: Pneumologe (Berl) DOI: 10.1007/s10405-018-0197-3 sha: 77a7a6147eb6a6b2e4a991c55a0917c895055d44 doc_id: 6430 cord_uid: 1lda7zgs Eosinophilia can be caused by a variety of diseases including allergies, autoimmune diseases, vasculitides, dermatoses, malignancies and drug-induced side effects as well as parasitic and non-parasitic infections. In patients returning from the tropics parasitic infections are the most frequent cause of eosinophilia. The extent of eosinophilia can provide information about the type of pathogen. The diagnostic approach to eosinophilia in travelers returning from the tropics primarily includes three stool examinations for worm eggs and, if necessary, serological tests for helminths. Additionally, a chest x‑ray, an ultrasound of the abdomen and an electrocardiogram (ECG) provide information about organ involvement. Recently, specialized laboratories use molecular techniques (multiplex PCR) to detect worm eggs and intestinal parasites in the stool, which provide a significantly higher sensitivity than traditional stool examination techniques. Cryptococcosis, endemic systemic mycoses (coccidioidomycosis, very rarely histoplasmosis) and invasive mould infections (Aspergillus fumigatus, Mucor spp.) are non-parasitic causes of eosinophilia in blood and bronchoalveolar lavage (BAL). Ursachen für eine Eosinophilie sind heterogen und können Allergien, Autoimmunerkrankungen, Vaskulitiden, Dermatosen, Malignome, Nebenwirkungen von Medikamenten und parasitäre Infektionen umfassen [1] . Auch bestimmte nichtparasitäre Erreger wie Coccidioides immitis, Cryptococcus spp., Mycobacterium tuberculosis und Schimmelpilze können eine Eosinophilie auslösen [2, 3] . Bei einer neu aufgetretenen Erhöhung der eosinophilen Granulozyten nach einer Tropenreise ist jedoch zuerst an eine parasitäre Ursache durch humanpathogene Helminthen zu denken. Wurminfektionen induzieren eine zelluläre Immunantwort durch T-Helferzellen vom Typ 2. Diese fördern durch verschiedene Interleukine die Bildung von Immunglobulin E (IgE; [4] ). Vor dem Hintergrund von physiologischen Schwankungen der Eosinophilenzahl bei gesunden Menschen in Abhängigkeit von Tageszeit, Kortisolspiegel, Alter und Trainingszustand sowie Werten, die bei Gesunden in der Regel bei <450 Eosinophilen/μl liegen, wird als klinisch relevanter Grenzwert eine Eosinophilie von 500/μl verwendet, ab dem eine ärztliche Abklärung empfohlen wird [5, 6] . In der europäischen Allgemeinbevölkerung findet sich in 0,1-1,5 % eine Eosino-philie. Bei Migranten ist sie mit 5-31 % deutlich häufiger [7, 8] . Bei Reisenden findet sich nach Tropenaufenthalt in bis zu 5 % eine asymptomatische Eosinophilie und bis zu 48 % der Tropenrückkehrer mit Eosinophilie haben eine parasitäre Erkrankung, die eine Behandlung erfordert [6] . Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass ca. ein Drittel dieser Patienten keine klinischen Beschwerden haben [9, 10] . Reiserückkehrer oder Migranten, die im Zusammenhang mit einer Eosinophilie Beschwerden entwickeln, klagen meist über gastrointestinale Symptome, Abgeschlagenheit oder Hautausschläge [9, 11] . Eine Datenanalyse afrikanischer und lateinamerikanischer Migranten hat in beiden Gruppen in 13 % eine Eosinophilie gefunden. In der afrikanischen Population lag diesem Befund in 5,8 % der Fälle eine Bilharziose als häufigste parasitäre Infektion zugrunde [12] . In einer amerikanischen Studie mit 7792 Fällen zeigte sich bei 15 % (n = 1191) der Migranten eine Eosinophilie [13] . Dabei wurden als häufigste parasitäre Erkrankungen, die eine Eosinophilie erklären können, in 6 % eine Bilharziose (Schistosomiaisis) und in 5 % eine Infektion durch den Zwergfadenwurm (Strongyloides stercoralis) nachgewiesen. In weiteren 5 % bestand eine parasitäre Erkrankung durch einen selteneren Erreger (u. a. Filarien, Trichinen, viszerale Larva migrans, Spulwürmer, Zystizerkose und Echinokokkose; [14] ). Bei Reiserückkehrern ist eine Bluteosinophilie seltener als bei Migranten. In einer 2008 veröffentlichten Arbeit lag sie bei 8,6 % (n = 82). In der Hälfe der Fälle wurde ursächlich eine Bilharziose gefunden [10] . Eine ältere deutsche Publikation mit sehr hoher Fallzahl (n = 14.298) konnte eine Eosinophilie in 4,8 % (n = 689) nachweisen und in 313 Fällen wurden humanpathogene Würmer gefunden [9] . Dies zeigt, dass eine Bluteosinophilie bei Reisenden und Migranten zwar häufig auftritt, jedoch nicht immer Wurmerkrankungen nachgewiesen werden können. Der positive Vorhersagewert einer Eosinophilie für eine Infektion mit Helminthen lag in verschiedenen Studien nur zwischen 14 und 38 % [9, 15, 16] . Eine mögliche Erklärung dafür liegt in der Komplexität der Diagnostik von Wurminfektionen, so dass auch in Speziallabors mit falsch-negativen Ergebnissen gerechnet werden muss. Beispielhaft konnte die Analyse von 2591 Stuhlproben von Reisenden mit Hilfe der Mikroskopie eine Infektion mit dem Zwergfadenwurm nur in 0,1 % (n = 3) der Studienpopulation detektieren, wohingegen die Polymerasekettenreaktion (PCR) in 0,8 % (n = 21) ein positives Ergebnis erbrachte [17] . Die chronische Bilharziose, zystische Echinokokkose und chronische Zystizerkose kann so jedoch nicht ausgeschlossen werden. Die Höhe der Eosinophilie lässt einen ungefähren Rückschluss auf K Leitthema Abb. 1 8 Diagnostisches Vorgehen bei Eosinophilie nach Tropenaufenthalt [6] die Ursache zu, was in der Praxis richtungsweisend eingesetzt werden kann. So konnte eine rezent publizierte Studie an einer Population von 6618 Reisenden und Migranten zeigen, dass der Grad der Bluteosinophilie bei Infektionen durch Helminthen signifikant höher ist als bei anderen Ursachen (Median 981 vs. 710 Eosinophile pro μl; p = 0,001). Dagegen war das Gesamt-IgE in beiden Gruppen nur leicht erhöht und statistisch nicht richtungsweisend [18] . Außerdem kann der Grad der Eosinophilie auch Hinweise auf die Art des Helminthen geben: Infektionen durch Hakenwürmer, Filarien, Strongyloides, Ascariden und die rezent erworbene Schistosomiasis gehen durchschnittlich mit Bluteosinophilen >1000/μl einher. Im Gegensatz dazu führen Infektionen mit Echinokokken und Madenwürmern durchschnittlich zu niedrigeren Eosinophilen (500-1000/μl). Besonders hohe Werte werden bei Hakenwurminfektionen beobachtet (durchschnittlich 3063/μl; [9] ). In einem aktuell publizierten Fall einer Hakenwurminfektion, die in Thailand erworben wurde, lag die beobachtete Bluteosinophilie bei 6190/μl (45 %; [19] ). Bei der Diagnostik muss bedacht werden, dass die Eosinophilie besonders in der Präpatenzzeit (Zeitraum zwischen Zeitpunkt und klinisch/paraklinischer Nachweisbarkeit der Infektion) ausgeprägt ist, in der nur Wurmlarven im Körper vorhanden sind und adulte Würmer oder Wurmeier noch fehlen [6] . Die Bilharziose ist in weiten Teilen Afrikas (Schistosoma haematobium, S. mansoni und S. intercalatum), Südamerikas (S. mansoni) und Südostasiens (S. japonicum und S. mekongi) verbreitet [20, 21] . Während bei Touristen und Reisenden am häufigsten die akute Form der Bilharziose mit hohem Fieber, Hepatosplenomegalie und hoher Eosinophilie zu erwarten ist (Katayama-Fieber), sind Migranten eher von der chronischen Infektion betroffen [21, 22] Bei der hepatolienalen Bilharziose, einem Subtyp der intestinalen Bilharziose, gelangt ein großer Teil der Wurmeier mit dem Blutstrom in die Leber. Die Eier verfangen sich in den präsinusoidalen Lebergefäßen und führen dort zu Entzündungsreaktionen mit anschließender Bildung von Eigranulomen. Im weiteren chronischen Verlauf kommt es zu einer zunehmenden Fibrosierung (Pfeifenstielfibrose) und der Ausbildung von gastroösophagealen Varizen [27] . Da dieses Krankheitsbild schon bei Jugendli-chen zu portaler Hypertension und akut lebensbedrohlichen Ösophagusvarizenblutungen führen kann, ist es besonders gefürchtet [28] . Die Diagnostik der Schistosomiasis wird in . Tab. 1 zusammengefasst. Nach erfolgter Therapie (. Tab. 2) sind Verlaufskontrollen nach 6, 12 und 24 Monaten empfohlen [25] . Der Zwergfadenwurm (Strongyloides stercoralis; . Abb. 2) ist weltweit in den Tropen und Subtropen aber auch in gemäßigten Regionen verbreitet. Das kutane Infektionsstadium ist gekennzeichnet durch ein juckendes Exanthem. Die Larven können täglich ca. 8 Abstract Eosinophilia can be caused by a variety of diseases including allergies, autoimmune diseases, vasculitides, dermatoses, malignancies and drug-induced side effects as well as parasitic and non-parasitic infections. In patients returning from the tropics parasitic infections are the most frequent cause of eosinophilia. The extent of eosinophilia can provide information about the type of pathogen. The diagnostic approach to eosinophilia in travelers returning from the tropics primarily includes three stool examinations for worm eggs and, if necessary, serological tests for helminths. Additionally, a chest x-ray, an ultrasound of the abdomen and an electrocardiogram (ECG) provide information about organ involvement. Recently, specialized laboratories use molecular techniques (multiplex PCR) to detect worm eggs and intestinal parasites in the stool, which provide a significantly higher sensitivity than traditional stool examination techniques. Cryptococcosis, endemic systemic mycoses (coccidioidomycosis, very rarely histoplasmosis) and invasive mould infections (Aspergillus fumigatus, Mucor spp.) are nonparasitic causes of eosinophilia in blood and bronchoalveolar lavage (BAL). Abb. 3a, b) . Klinische Symptome ergeben sich meist durch die raumfordernde Wirkung der Zysten oder durch eine Ruptur in benachbarte Strukturen. Die alveoläre Echinokokkose entwickelt sich fast ausschließlich im rechten Leberlappen und führt nicht zu Zysten. Die Larven breiten sich durch Infiltration oder Metastasierung in andere Organe aus, wobei die Läsion eine zentrale Nekrose aufweisen und partiell multivesikulär erscheinen kann [36] . Eine Eosinophilie tritt intermittierend vor allem bei der zystischen Echinokokkose auf und wird wahrscheinlich durch spontane Leckage der Zysten oder eine okkulte intrabiliäre Ruptur hervorgerufen. Unmittelbar nach einer signifikanten Zystenruptur wird die Eosinophilie vorübergehend supprimiert (<500 Eosinophile/μl) und es kommt zu einer Neutrophilie [37] . Die Entfernung und eine alleinige medikamentöse Therapie (bei inoperablen Patienten, multiplen oder peritonealen Zysten, sehr kleinen Zysten in Leber oder Lunge) mit Albendazol oder Mebendazol in Frage [38] . Echinokokkose ist nur die frühe Diagnosestellung erfolgsversprechend Aufgrund des invasiven Wachstums der alveolären Echinokokkose ist lediglich eine frühe Diagnosestellung und eine Kombination aus radikaler operativer Entfernung der tumorartigen Läsionen in Verbindung mit einer antiinfektiven Therapie mit Albendazol oder Mebendazol über mindestens 2 Jahre postoperativ erfolgsversprechend. Allerdings werden die meisten Patienten erst in einem späteren Stadium diagnostiziert [36] . Neben den parasitären Lungenerkrankungen können auch pulmonale Infektionen mit Pilzen selten mit einer unterschiedlich ausgeprägten pulmonalen oder systemischen Eosinophilie assoziiert sein. Cryptococcus neoformans und C. gattii sind bekapselte Hefepilze, die ubiquitär insbesondere in Tauben-und anderem Vogelkot, in der Erde und auf Bäumen vorkommen. Infektionen treten durch die Inhalation des trockenen Pilzstaubes in die Lunge auf, wo es zur Proliferation und anschließend zur hämatogenen Streuung (Gehirn, Lymphknoten, Leber, Milz, Nieren, Haut) mit potenziell lebensbedrohlichen Verläufen kommt. Typischerweise erkranken Patienten mit zellulärer Immundefizienz, vor allem HIV-Infizierte (AIDS-definierende Erkrankung), aber auch Patienten unter systemischer Kortikosteroidtherapie, nach Organtransplantation, mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, Diabetes oder Sarkoidose. Allerdings sind auch gelegentlich immunkompetente Patienten betroffen, vorrangig bei ausschließlich pulmonalen Infektionen sowie Infektionen mit C. gattii [39] [40] [41] [42] . Kryptokokkose ist abhängig von den betroffenen Organsystemen Die Symptomatik der Kryptokokkose ist unspezifisch und abhängig von den betroffenen Organsystemen. Sie kann mild, aber auch sehr schwer ausgeprägt sein und mit Kopfschmerzen, Krankheitsgefühl, Fieber, Sehstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Husten ud verschiedenen Hautmanifestationen einhergehen [42] . Die Prädominanz eines bestimmten Lymphozytentyps entscheidet darüber, ob die Immunantwort auf den Pilz neutrophil (IL-17A-produzierende T-Zellen) oder eosinophil (IL-5-produzierende T-Zellen) geführt wird, mit möglichen Auswirkungen auf den Erkrankungsverlauf [43] . Die Rolle der Eosinophilen bei der Kryptokokkose ist nicht vollständig geklärt und wahrscheinlich abhängig vom spezifischen Wirtsmilieu [44] . In einer Studie mit 52 gesunden, an disseminierter Kryptokokkose erkrankten Kindern in China fiel bei 42 % eine Eosinophilie (8,1-57 %) und bei 52 % ein erhöhtes Gesamt-IgE auf [40] . In Fallberichten von jugendlichen und erwachsenen Patienten mit Kryptokokkose und Eosinophilie waren sowohl disseminierte Infektionen als auch lokalisierte Infektionen der Lunge berichtet worden. Die Patienten hatten teilweise prädisponierende Erkrankungen (Sarkoidose, Malignität); eine Patientin erkrankte 5 Monate postpartal [41] . Die Diagnose kanndurcheine positive Kultur oder den Nachweis des Kryptokokkenantigens im Liquor, Serum oder in der bronchoalveolären Lavage (BAL) gesichert werden. Die Therapie erfolgt mit liposomalem Amphothericin B in Kombination mit Flucytosin in der Induktionstherapie und Fluconazol als Erhaltungstherapie. Die Therapiedauer ist abhängig vonderGrunderkrankung [42] . Typischerweise tritt eine pulmonale (und periphere) Eosinophilie im Rahmen von Erkrankungen durch Schimmelpilze im Sinne von allergischen (allergische bronchopulmonale Aspergillose, ABPA) bzw. Hypersensitivitätsreaktionen (Hypersensitivitätspneumonitis) auf. Allerdings existieren Fallberichte über einen Übergang von Überempfindlichkeitsreaktion zu invasiver Infektion bei immunkompetenten Patienten. Hier ist entsprechende Aufmerksamkeit geboten. In einem Fallbericht bei einem Patienten mit Asthma-COPD-Overlap-Syndrom und ausgeprägter peripherer (1 × 10 9 /l) und pulmonaler Eosinophilie (BAL 82 % Eosinophile) sowie Fadenpilzen in der BAL wurde bei erfüllten ABPA-Kriterien eine Therapie mit Kortikosteroiden und Voriconazol eingeleitet. In der endgültigen Pilzkultur ließen sich dann jedoch intrinsisch Voriconazol-resistente Mukormyzeten der Spezies Cunninghamella bertholletiae nachweisen. Der Patient verstarb trotz Umstellung auf liposomales Amphothericin B an einer in der Obduktion gesicherten disseminierten Mukormykose [49] . Meeker et al. beschreiben zwei immunkompetente Brüder, die zeitglich einer massiven Exposition durch verschimmeltes Heu ausgesetzt waren. Während einer der Brüder eine klassische Hypersensitivitätspneumonitis entwickelte, fand sich bei dem anderen eine invasive Aspergillose [50] . Am Mausmodell konnte gezeigt werden, dass Pilze mit hoher Chitinexpression (Zellwandbestandteil von Fadenpilzen) zu einer erhöhten Atemwegseosinophilie und zur verstärkten Transkription von Th2-assoziierten Chemokinen führen können und eine Th2-Antwort gegenüber einer Th1-Antwort deutlich weniger protektiv ist und den Übergang in eine invasive Infektion ermöglichen kann [51] . Update on the diagnosis of pulmonary coccidioidomycosis Human infections with sarcocystis species Protective immune mechanisms in helminth infection Evaluation and differential diagnosis of marked, persistent eosinophilia Eosinophilia in returning travelers and migrants Investigation of an incidental finding of eosinophilia Eosinophiliadetected by automated blood cell counting in ambulatory NorthAmericanoutpatients. Incidenceandclinical significance Diagnostic significance of blood eosinophilia in returning travelers Eosinophilia among returning travelers: a practical approach Helminthrelated eosinophilia in African immigrants, Gran Canaria Screening of imported infectious diseases among asymptomatic sub-Saharan African and Latin American immigrants: a public health challenge Spectrum of illness in international migrants seen at GeoSentinel clinics in 1997-2009, part 1: USbound migrants evaluated by comprehensive protocol-based health assessment Spectrum of illness in international migrants seen at GeoSentinel clinics in 1997-2009, part 2: migrants resettled internationally and evaluated for specific health concerns Screening for schistosomiasis, filariasis, and strongyloidiasis among expatriates returning from the tropics Eosinophilia in Caucasians returning from the tropics Moleculardiagnosticsofintestinalparasites in returning travellers Helminthic infections in returning travelers and migrants with eosinophilia: diagnostic value of medical history, eosinophil count and IgE 56-Year-Old Patient with Unclear Diarrhea after Thailand Trip Schistosomiasis, fact sheet no115 Schistosomiasis among travelers: new aspects of an old disease Vulvar schistosoma haematobium lesion treated with praziquantel Zumla AI Cook GC (Hrsg) Mansons's tropical diseases Urogenital schistosomiasis presenting genital and urinary tract lesions and abdominal discomfort in a sterile Angolanwoman Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Schistosomiasis (Bilharziose) Ultrasound in tropical and parasitic diseases Schistosomiasis oder Bilharziose Diagnosingschistosomiasis by detection of cell-free parasite DNA in human plasma Prospective European-wide multicenter study on a blood based real-time PCR for the diagnosis of acute schistosomiasis CDC(2016)Parasites-strongyloides CDC (2013) Parasites -hookworm Intestinale Nematodeninfektionen Human sparganosis in Thailand: an overview Clinical features of pulmonary sparganosis Writing Panel for the Who-IWGE (2009) Expert consensus for the diagnosis and treatment of cystic an alveolar echinococcosis in humans Eosinophilia in infectious diseases Punktion einer Lungenzyste und eosinophile Pneumonie. Fallbericht einer pulmonalen Echinokokkose bei einem Flüchtling Cryptococcusneoformansandcryptococcusgattii, the etiologic agents of cryptococcosis. Cold Spring Harb Perspect Med 4:a19760 Clinical characteristics of disseminated cryptococcosis in previously healthy children in China Disseminated cryptococcosis with marked eosinophilia in a postpartum woman Common invasive fungal diseases: an overview of invasive candidiasis, aspergillosis, cryptococcosis, and pneumocystis pneumonia Different lymphocyte populations direct dichotomous eosinophil or neutrophil responses to pulmonary cryptococcosis Innate immune responses to cryptococcus Reactivation of coccidioides infection An unusual cause of fever, generalized lymphadenopathy and eosinophilia in a HCV-positive 6-year-old boy Histoplasmosis. 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