key: cord-0006442-irehtfp4 authors: Ukena, D. title: Arzneimittelinduzierte Lungenerkrankungen date: 2007-04-26 journal: Pneumologe (Berl) DOI: 10.1007/s10405-007-0149-9 sha: 7dd137a4a86d241ef924b521b6bb4707001ee538 doc_id: 6442 cord_uid: irehtfp4 It is well-known that more than 350 drugs can cause unwanted effects in the lungs, bronchi, and neighboring structures of the thorax with a corresponding spectrum of pathological changes. Cardinal symptoms are often new onset of dyspnea on exertion and a cough that is usually dry. Further diagnostic work-up includes comprehensive pulmonary function testing with determination of diffusing capacity, high-resolution computed tomography, and bronchoscopy with bronchoalveolar lavage. There is no specific pathological alteration for a defined drug. In case of doubt the potentially pneumotoxic drug should be discontinued. An attempt should be made to treat severely compromised lung function with systemic corticosteroids. Unter dem Begriff arzneimittelinduzierte Lungenerkrankungen ("drug-induced lung disease", DILD, oder "drug-induced pulmonary disease", DIPD) werden diejenigen Veränderungen zusammengefasst, die Arzneimittel im Bereich der Bronchien und des Lungenparenchyms, der Pleura, der Lungengefäße, der neuromuskulären Strukturen und des Mediastinums als unerwünschte Wirkungen hervorrufen können. Gegenwärtig sind solche Veränderungen für mehr als 350 Medikamente beschrieben. Nach der Lektüre des Beitrags soll der Leser in der Lage sein, die wichtigsten arzneimittelinduzierten Lungenerkrankungen zu benennen. Über die Häufigkeit der arzneimittelinduzierten Veränderungen kann es naturgemäß nur Schätzungen geben [7, 19] . So wird angenommen, dass 2-5% aller Krankenhauseinweisungen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen erfolgen. Weiter sollen 0,3% der Todesfälle im Krankenhaus in ursächlicher Beziehung zu Arzneimitteln stehen. Schließlich wird geschätzt, dass <5% aller Fälle von DIPD überhaupt erfasst bzw. berichtet werden. Als Einrichtung zur Erfassung der Pharmakovigilanz wurde im Jahr 1995 durch die Societe de Pneumologie de Langue Francaise (SPLF) und der Association Francaise des Centres de Pharmacovigilance (AFCP) unter der Leitung von P. Foucher, P. Camus, P. Godard et al. 7 GEPPI (Groupe d'Etudes de la Pathologic Pulmonaire Iatrogene) gegründet [3, 4] . Alle Informationen über arzneimittelinduzierte Lungenveränderungen werden systematisch erfasst und können mit den zugehörigen Referenzen unter http://www.pneumotox.com abgerufen werden. Eine regelmäßige Aktualisierung findet statt, zuletzt im November 2006. Sehr informativ und die aktuellen Publikationen berücksichtigend sind auch die Übersichten, die durch UpToDate® (http://www.uptodate.com) zur Verfügung gestellt werden. Im GEPPI wird folgende 7 Klassifikation der Pulmotoxizität vorgenommen [3, 4] [17] . Das impliziert auch, dass im Verdachtsfall einer DIPD in der Regel keine Indikation zu einer offenen Lungenbiopsie besteht. Es ist vollkommen unklar, warum bei einer insgesamt eher kleinen Gruppe von Patienten Arzneimittel zu einer Schädigung der Lunge führen können. Für die meisten Medikamente, die eine DIPD hervorrufen, besteht kein offensichtlicher Zusammenhang mit der Dosis des Medikaments oder der Therapiedauer, d. h., eine DIPD entsteht unerwartet und idiosynkratisch [3, 4] . Bekannte Konstellationen, die die Entwicklung einer DIPD begünstigen, sind z. B. [3, 4] : F Grundkrankheit wie rheumatoide Arthritis, M. Crohn, Colitis ulcerosa. Hierfür eingesetzte sog. "disease modifying drugs" können das Risiko für eine DIPD steigern; F Umwelteinflüsse, wie z. B. Asbestexposition, können die Suszeptibilität für schädigende Arzneimittelwirkungen erhöhen; F interindividuelle qualitative und quantitative Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel; F hepatische oder systemische Reaktionen auf Arzneimittel sind möglicherweise vom HLA-Phänotyp oder Acetyliererphänotyp abhängig; F gleichzeitig eingenommene andere Arzneimittel können den Arzneimittelmetabolismus (z. B. via Zytochrom P450) oder andere pharmakokinetische Eigenschaften verändern; F potenzierende Einflüsse z. B. bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Chemotherapeutika, bei Zytostatikatherapie und simultaner Radiatio oder Zytostatikum mit hoher inspiratorischer Sauerstoffkonzentration (FiO 2 ). An schwerwiegenden und möglicherweise lebensbedrohlichen Nebenwirkungen einer MTX-Therapie können hepatische Veränderungen (Zirrhose/Fibrose), Knochenmarkveränderungen (Zyto- Die der pulmonalen Toxizität zugrunde liegenden Pathomechanismen sind nicht geklärt. Aufgrund der Konstellation mit Fieber, Eosinophilie, erhöhten CD4+-T-Zellen in der BAL und der mononukleären Zellinfiltration mit granulomatöser Entzündung wird eine Hypersensitivitätsreaktion angenommen. Weitere Pathomechanismen sind z. B. ein direkt toxischer Effekt des MTX auf das Lungengewebe oder eine verminderte Abwehrlage gegenüber viralen Infektionen. Infektionen. Unter laufender MTX-Therapie ist das Risiko für opportunistische Infektionen durch Pneumocystis jiroveci, CMV, Varizellen-zoster-Viren, Nokardien, Mykobakterien oder Pilzen erhöht. Insbesondere 7 Pneumocystis jiroveci wurde als Problemkeim identifiziert, der in bis zu 40% der infektiösen Komplikationen verantwortlich ist [2, 11] . Neoplastische Erkrankungen. Das Auftreten von Non-Hodgkin-(B-Zell-)Lymphomen wurde beobachtet wie auch Epstein-Barr-Virus-assoziierte Lymphome. Ein direkter karzinogener Effekt des MTX wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nicht bewiesen. Eine Reihe von 7 Risikofaktoren für die MTX-induzierte pulmonale Toxizität wurde definiert (. Tab. 3; [1] ). Es gibt akute Verlaufsformen (Manifestation innerhalb von Tagen), chronische Verläufe (Auftreten nach mehrjähriger Therapie) und am häufigsten subakute Verlaufsformen (Manifestation innerhalb des 1. Jahres nach Therapiebeginn). Typische Symptome sind Dyspnoe, nichtproduktiver Husten, Fieber und trockene Rasselgeräusche. Die weitergehende Diagnostik beinhaltet hauptsächlich die HR-CT-Untersuchung und die Lungenfunktionsprüfung inklusive DLCO. Allerdings ist auch mit seriellen Lungenfunktionsuntersuchungen eine präklinische Diagnose der MTX-Pneumonitis nicht möglich [2] . Die Bronchoskopie mit BAL kann eine infektiöse Ursache der Pneumonitis ausschließen und durch den Nachweis von CD4+-T-Zellen und eines erhöhten CD4/CD8-Quotienten die Diagnosestellung erleichtern. Die pathologische Untersuchung von Lungengewebe, z. B. durch eine transbronchiale Lungenbiopsie, ermöglicht die Diagnosestellung einer Pneumonitis, ohne jedoch für MTX Dieses alkylierende Medikament wird im Rahmen von Kombinationschemotherapien zur Behandlung zahlreicher Malignome sowie aufgrund seiner immunsuppressiven Wirkungen auch bei gewissen Autoimmunerkrankungen eingesetzt, hierbei in der Regel zusammen mit systemischen Kortikosteroiden. Die Cyclophosphamid-induzierte Lungenschädigung ist wahrscheinlich ein eher seltenes Ereignis [22] . Das Risiko hierfür kann jedoch bei gleichzeitiger Bestrahlungstherapie, in Kombination mit anderen potenziell pneumotoxischen Medikamenten oder bei erhöhtem Sauerstoffpartialdruck (FiO 2 ) gesteigert werden [22] . Eine 7 Pneumonitis kann frühzeitig während der Cyclophosphamidbehandlung auftreten im Unterschied zu den fibrosierenden, progressiven Veränderungen, die sich nach langer Therapiedauer über mehrere Monate bis Jahre manifestieren können. Diese Lungenfibrose spricht üblicherweise schlecht auf Kortikosteroide an und führt in der Regel zu einem terminalen respiratorischen Versagen [22] . Die akute Pneumonitis unter Cyclophosphamid ist nach Absetzen und Einleitung einer Kortikosteroidtherapie in der Regel reversibel und besitzt entsprechend eine gute Prognose. Dieses Antibiotikum wird zur Therapie von Harnwegsinfektionen eingesetzt, durchaus auch zur chronischen Behandlung derselben. Seine Wertigkeit als Antibiotikum wird sehr kritisch beurteilt. Nitrofurantoin kann eine akut bis subakut auftretende Lungenschädigung mit den Zeichen einer Vaskulitis, chronischen interstitiellen Entzündung, Eosinophilie etc. hervorrufen, z. B. 24-48 h nach Therapiebeginn. Die chronische Lungenschädigung präsentiert sich als Lungenfibrose nach mehrmonatiger bis mehrjähriger (durchaus auch diskontinuierlicher) Therapie [25] . Bei der akuten Form sollte eine symptomatische Besserung innerhalb von 1-2 Tagen nach Therapieende auftreten. Ein positiver Stellenwert von Kortikosteroiden ist hierbei nicht belegt. Der Erholungsprozess bei der chronischen Form kann u. U. mehrere Monate in Anspruch nehmen. Trotz schlechter Datenlage wird üblicherweise eine systemische Steroidtherapie eingeleitet. führen. Unter laufender antirheumatischer Therapie kann das Auftreten pulmonaler Veränderungen auch Ausdruck einer Progression der Grundkrankheit sein. Zusätzlich ist unter antirheumatischer Therapie auch mit dem vermehrten Auftreten von Infektionen zu rechnen. Das differenzialdiagnostische Spektrum bei neu aufgetretenen Lungenveränderungen umfasst damit u. a. die pulmonale Beteiligung der Grundkrankheit, Infektionskrankheiten und die arzneimittelinduzierte Lungenkrankheit. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kann noch nicht abgeschätzt werden, inwieweit die sog. Biologicals aus der Gruppe der krankheitsmodifizierenden Antirheumatika ("disease modifying antirheumatic drugs", DMARD) die Inzidenz der arzneimittelinduzierten Lungenkrankheiten durch Antirheumatika beeinflusst [14] . Eine Übersicht über potenzielle pulmonale Nebenwirkungen von Antirheumatika ist in . Tab. 4 dargestellt. Aktuell von besonderem Interesse ist das Auftreten einer behandlungsbedürftigen Tuberkulose durch die Medikamente, welche die Wirkung des Tumornekrosefaktors α (TNF) antagonisieren können. Dazu gehören das TNF-Rezeptorfusionsprotein Etanercept, der dimerische anti-TNF-Antikörper Infliximab und der monoklonale anti-TNF-Antikörper Adalimumab. In einer initialen Erfassung von 147.000 mit Infliximab behandelten Patienten ergaben sich 70 Fälle einer behandlungsbedürftigen 7 Tuberkulose [12] . Nach spanischen Erhebungen ergaben sich durch die TNF-Blockade 1893 Tuberkulosefälle pro 100.000 im Jahr 2000, und 1113 Fälle pro 100.000 im Jahr 2001 [9] . Die Tuberkulose tritt hauptsächlich im 1. Behandlungsjahr, und zwar im Median 3 Monate nach Beginn der Behandlung, und nach Applikation von 3 Dosen auf [14] . Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung zur TNF-Blockade eine behandlungsbedürftige Tuberkulose auszuschließen. Sodann sollte die Untersuchung auf eine latente Tuberkuloseinfektion erfolgen, am ehesten durch die Testung nach Mendel-Mantoux. Bei positivem Testergebnis (>5 mm bzw. >10 mm Durchmesser) sind die einschlägigen Empfehlungen zur Therapie der latenten Tuberkulose zu berücksichtigen. Mehrere zur Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzte Medikamente besitzen das Potenzial zur Pneumotoxizität [5] . Alle Wirkstoffe dieser Gruppe können einen trockenen, persistierenden, insbesondere nächtlichen Husten hervorrufen (Inzidenz 3-20%). Als Ursachen werden diskutiert: verminderter Abbau irritierender, bronchokonstriktiver Mediatoren wie Bradykinin und Substanz P; Anstieg der Empfindlichkeit gegenüber Irritanzien; genetische Prädisposition (Unterschiede der ACE-Gene). Differenzialdiagnostisch bedeutsam ist, dass der Husten ebenfalls Symptom einer kongestiven Herzerkrankung sein kann. Bei Persistenz des ACE-Hemmer-induzierten Hustens muss die Therapie beendet werden. Als therapeutische Alternativen stehen Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Verfügung, für die eine erhöhte Inzidenz von Husten nicht beschrieben ist [5] . Die sog. β-Blocker induzieren keine Lungenparenchymerkrankung, können jedoch zur Exazerbation von Erkrankungen der Atemwege wie Asthma oder COPD und der Lungengefäße wie portopulmonaler Hypertension führen. Neben β-Blockern können auch andere Medikamente einen Bronchospasmus hervorrufen (. Tab. 5). Die Problematik der β-Blocker-Therapie bei obstruktiven Atemwegserkrankungen ist bestens bekannt. Aufgrund von Sicherheitsüberlegungen wurden in der Regel Patienten mit Asthma oder COPD aus den großen Studien zur β-Blocker-Therapie, z. B. der koronaren Herzkrankheit, ausgeschlossen. Diese Tatsache erklärt die limitierte Datenlage zur β-Blocker-Therapie bei pulmonaler Komorbidität. In einer Cochrane-Analyse von 20 randomisierten Studien wurde kein Unterschied in den Lungenfunktionswerten von COPD-Patienten mit β-Blocker-Therapie verglichen mit Placebo gefunden [20] . Im Sinn einer evidenzbasierten Praxis lassen sich die folgenden Empfehlungen abgeben [5] : F Im jeden Einzelfall muss der Nutzen der β-Blocker-Therapie gegenüber dem Risiko derselben abgewogen werden. Bei Persistenz des ACE-Hemmer-induzierten Hustens muss die Therapie beendet werden Bei Persistenz des ACE-Hemmer-induzierten Hustens muss die Therapie beendet werden β-Blocker können zur Exazerbation von Erkrankungen der Atemwege und der Lungengefäße führen β-Blocker können zur Exazerbation von Erkrankungen der Atemwege und der Lungengefäße führen CME F Patienten mit Asthma oder bronchialer Hyperreagibilität sollten nicht mit einem β-Blocker behandelt werden. F Patienten mit stabiler COPD und partiell reversibler bzw. irreversibler Atemwegsobstruktion können bedarfsweise mit einem β 1 -selektiven Medikament wie Metoprolol, Bisoprolol etc. therapiert werden. F Während der Exazerbation einer obstruktiven Atemwegserkrankung sollte eine β-Blocker-Therapie nicht eingeleitet werden. F Falls klinisch zu vertreten, sollte die β-Blocker Therapie in niedriger Dosis begonnen werden, und die weitere Dosissteigerung sollte unter entsprechender engmaschiger Kontrolle erfolgen. Zu berücksichtigen ist weiterhin, dass β 1 -Blocker das Überleben von Patienten mit kongestiver Herzerkrankung verbessern können. Die Entscheidung, diese Medikamente aufgrund einer vermuteten oder nachgewiesenen obstruktiven Atemwegserkrankung nicht einzusetzen, muss nach sorgfältiger Abwägung erfolgen [5, 24] . β-Blocker werden zur Prophylaxe von Varizenblutungen bei Lebezirrhose mit portaler Hypertension eingesetzt. Durch den β-Blocker-induzierten Anstieg des pulmonal vaskulären Widerstandes kann die körperliche Leistungsfähigkeit der Patienten vermindert werden [18] . Aus dieser Medikamentengruppe kann typischerweise Procainamid -seltener Chinidin -das klinische Bild eines 7 Lupus erythematodes ("drug induced LE") induzieren [5] . Ungefähr 50-90% der Patienten weisen einen positiven ANA-Titer auf. Symptome eines LE zeigen sich bei ca. 10-20% der Patienten. Im Bereich des Respirationstraktes sind 2 Manifestationsformen möglich: F Pleuritis, einhergehend mit Pleuraerguss und Pleuraschmerzen, F diffuse Lungenparenchymerkrankung. Die Untersuchung der Pleuraflüssigkeit ergibt den Nachweis von LE-Zellen, einen ANA-Titer ≥160 und einen Quotienten ANA-Titer Pleuraflüssigkeit/Serum ≥1,0. Mit diesen Parametern ist eine Abgrenzung gegenüber einem systemischen oder spontanen Lupus (SLE) nicht möglich. Im Unterschied zum SLE sprechen das Fehlen von renalen und zentralnervösen Krankheitszeichen, das Fehlen von anti-Doppelstrang-DNA-AK und die Hypokomplementämie für einen arzneimittelinduzierten Lupus erythematodes. Ein serologischer Parameter mit positiv prädiktiver Aussagekraft für einen arzneimittelinduzierten Lupus ist der AK-Nachweis gegen den 7 Histonkomplex H2A-H2B [23] Bitte beachten Sie: Antwortmöglichkeit nur online unter: CME.springer.de Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. Es ist immer nur eine Antwort möglich. Risk factors for methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. A multicenter, case-control study. Methotrexate-Lung Study Group Methotrexate-induced lung injury Drug-induced and iatrogenic infiltrative lung disease Drug-induced infiltrative lung disease Pulmonary disease induced by cardiovascular drugs Amiodarone pulmonary toxicity Drug-induced pulmonary disease. Part I: Cytotoxic drugs. Part II: Noncytotoxic drugs KL-6 as a potential new marker for amiodarone-induced pulmonary toxicity Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report Amiodaroninduzierte Lungenveränderungen Occurrence of pulmonary complications during methotrexate therapy in rheumatoid arthritis Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent Taxane-induced pulmonary toxicity Drug-induced lung disease in rheumatoid arthritis Bleomycininduced lung injury Amiodarone pulmonary toxicity. Recognition and pathogenesis (Part 1+Part 2) Therapiebedingte Lungenveränderungen Deleterious effects of betablockers on exercise capacity and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension Drug-induced pulmonary disease. An update Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease Methotrexate pneumonitis in rheumatoid arthritis: potential risk factors. Four case reports and a review of the literature Cyclophosphamide pulmonary toxicity Association of antibody to histone complex H2A-H2B with symptomatic procainamide-induced lupus Detrimental effects of β-blockers in COPD Nitrofurantoin-induced pulmonary injury