key: cord-0006676-y9tute2y authors: Bruns, Ch.; Schäfer, H.; Wolfgarten, B.; Pichlmaier, H. title: Einfluß des operationstraumas auf die NK-zell-aktivität beim ösophaguskarizinom nach transmediastinaler dissektion vs. transthorakaler en-bloc-resektion date: 1996-06-01 journal: Langenbecks Arch Chir DOI: 10.1007/bf00187623 sha: e65427dff8a5312e0c4d89211478368a15af7cfb doc_id: 6676 cord_uid: y9tute2y In order to assess the impact of surgical trauma involved in the therapy of esophageal carcinoma on the cellular immune system, a perspective study was performed involving perioperative hematological parameters. The activity of natural killer cells and the serum concentrations of interleuin-2, interleukin-6 and TNF-α were measured in 12 cases of transmediastinal dissection and 10 cases of transthioracic en bloc esophageal resection and compared to values of a control group of thoracic and abdominal surgical patients with non-malignant maladies. Natural killer cells assume a central role in the non-specific immunological response in tumor patients. Their main function is the destruction of tumor cells via cytotoxic activities amplified by the release of interleukin-2 and TNF-α. Natural killer cell activity was measured prior to surgery and on postoperative days 4 and 10 using a standardized europium chloride release assay, utilizing K 562 target cells. Lymphokines interleukin-2, interleukin-6, and THF-α were also measured on postoperative days 1 and 7 using standardized ELISA assays. The activity of natural killer cells in our patient group sank significantly (P<0.05) on postoperative day 4 and likewise in the control group and both study groups, activity sank to the original values. In the control groups, natural killer cell activity averaged 45% of preoperative values, in comparison with an average of 63% following transmediastinal esophageal carcinoma resection (one cavity procedure), and transthoracic en bloc resection patients only reached 61% of preoperative values, transmediastinal dissection patients assumed 75%, and 77% was achieved by control group members. Transthoracic en bloc resection of the esophagus led to a more extreme reduction in cytotoxic cellular activity owing to the greater surgical trauma. Suppression of the immunological tumor resistance, especially in the vulnerable perisurgical pahse, can have an indirect negative effect on the manifestation risk of hematogenic metastases owing to intraoperative tumor cell dissemination resulting from tumor manipulation and may thus be prognostically relevant. Zusammenfassung Um den EinfluI3 des chirurgischen Traumas beim 0sophaguskarzinom auf das zelluRire Immunsystem zu erfassen, wurden perioperativ in einer prospektiven Studie die Aktivit~it der nattirlichen Killerzellen sowie die Serumkonzentrationen yon Interleukin-2, Interleukin-6 und TNF-a bei transmediastinaler Dissektion (n = 12) vs. transthorakaler En-bloc-Resektion (n = 10) der Speiser6hre im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit thorakoabdominalen chirurgischen Eingriffen bei nicht maligner Grunderkrankung erfaBt. Die Bestimmung der NK-Zell-Aktivit~t erfolgte pr~ioperativ sowie am 4. und 10. Tag postoperativ durch einen standardisierten Europiumchlorid-release-Assay unter Verwendung yon K-562-Targetzellen, die Lymphokine Interleukin-2, Interleukin-6 und TNF-c~ wurden zusfitzlich am 1. und 7. Tag postoperativ mit standardisierten ELISA-Assays bestimmt. In unserem Patientengut sank die NK-Zellaktivit~t am 4. postoperativen Tag sowohl in der Kontrollgrupe als auch bei beiden Operationsverfahren zur Speiser6hrenresektion signifikant (p<0,05) zum Ausgangswert: in der Kontrollgruppe durchschnittlich um 45%, nach transmediastinaler Speiser6hrendissektion (1-H6hlen-Eingriff) durchschnittlich um 34%, nach transthorakaler En-bloc-Resektion (2-H6hlen-Eingriff) im Mittel um 63% zum pr~ioperativen Wert. Die transthorakale En-bloc-Resektion der Spei-serOhre ftihrte durch das gr6Bere chirurgische Trauma zu einer st~irkeren Abnahme der zytotoxischen Aktivit~it der nattMichen Killerzellen. Eine Suppression der immunologischen Tumorabwehr insbesondere in der vulnerablen perioperativen Phase kann damit indirekt das Risiko der Manifestation von h~imatogenen Metastasen auf dem Boden einer intraoperativen Tumorzelldissemination u. a. bedingt durch Tumormanipulation begtinstigen und damit prognostisch relevant werden. Der Anteil der Osophaguskarzinome an der Gesamtheit aller malignen Neubildungen ist in Deutschland mit 2% beim Mann und 0,8 % bei der Frau relativ gering. Allerdings weisen epidemiologische Untersuchungen auf eine stfindige Zunahme der Inzidenz des Speiser6hrenkarzinoms in Deutschland seit Beginn der 50er Jahre und eine Verlagerung auf jtingere Altersgruppen hin [17] . In einer umfassenden AnalYSe der europ~iischen Literatur von insgesamt 116 Publikationen in dem Zeitraum yon 1980-1992 zur Resektion der thorakalen SpeiserOhre und des 6sophagogastrischen Ubergangs wurden die Daten von 34 557 Patienten ausgewertet, bei denen 21 723 Resektionen durchgeftihrt wurden. Dabei lag in einem Behandlungszeitraum yon 1950-1991 die mediane Resektionsrate bei 51%, die Klinik!etalitgt bei 17% und die 5-Jahres-Uberlebensrate ohne Klinikletalit~it bei 19% [17] . Das operative Konzept bei einem resektablen Speiser6hrenkarzinom ist nach wie vor umstritten. W~ihrend bei 1983 ausschlieglich die klassische transthorakale Resektion durchgeftihrt wurde, wurde in den letzten Jahren -soweit technisch durchftihrbar-die transmediastinale Dissektion ohne Thorakotomie bevorzugt [16] . Nach objektiver Bewertung der Literatur ist bis heute nicht gesichert, ob das im wesentlichen auf die Entfernung des Prim~irtumors beschr~inkte und zumindest theoretisch den Patienten weniger belastende Resektionsverfahren (transmediastinale Resektion) mit einer niedrigeren postoperativen Morbidit~it und Mortalit~it einhergeht als ein ausgedehntes Verfahren (En-bloc-Resektion) unter Einschlug einer weitgehenden Lymphknotenentfernung [ 1, 18, 24] . Ferner ist nicht hinreichend bewiesen, ob die Ausdehnung der Resektion auf die Lymphabfluggebiete (En-bloc-Resektion) beim Speiser6hrenkarzinom generell oder bezogen auf einzelne Tumorstadien zu einer Verbesserung der Sp~tprognose fiihrt [1, 18, 24] . Zur Bewertung der beiden Operationsverfahren beim Osophaguskarzinom hinsichtlich Klinikletalit~it und Sp~itprognose darf die Immunit~itslage der Patienten nicht unberficksichtigt bleiben. Nachgewiesenermagen f/Jhren neoplastische Erkrankungen an sich zur Immunsuppression auf dem Boden von Tumorantigenen, Immunkomplexen und gesteigerter Aktivit~it von T-Suppressor-Zellen [ 11, 12] . Weiterhin ist bekannt, dab Traumen, Verbrennungen und ausgedehnte chirurgische Eingriffe tiber eine Hemmung des Immunsystems zu einer erhOhten Anffilligkeit far septische Komplikationen in der perioperativen Phase ftihren [2] [3] [4] . Die immunsuppressive Wirkung des operativen Eingriffs kann in der Tumorchirurgie ggf. prognostisch relevant werden. Eine zentrale Rolle des unspezifischen, zellul~ren Immunsystems von Tumorpatienten tibernimmt die nattir-liche Killerzelle (NK-Zelle). Um den Einflug des chirurgischen Traumas beim E)sophaguskarzinom -transmediastinale Dissektion vs. transthorakale En-bloc-Resektionauf das zellulfire Immunsystem zu erfassen, wurde in einer prospektiven Studie die Aktivitfit der nattirlichen Killerzellen bei 12 Patienten mit transmediastinaler Dissektion und 10 Patienten mit transthorakaler En-bloc-Resektion im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit thorakoabdominalen Eingriffen bei nicht maligner Grunderkrankung bestimmt. Zus~itzlich wurden entsprechende Zytokine (Interleukin-2, Interleukin-6, TNF-a) im peripheren Blut analysiert. In der Kontrollgruppe wurde bei 2 Patienten eine Echinokokkuszyste der Leber reseziert, bei 2 Patienten erfolgte eine koloanale Anastomose bei tief sitzendem Rektumadenom bzw. narbiger Rektumstenose nach Voroperationen, in 1 Fall wurde bei Rektumadenom eine tiefe anteriore Rektumresektion vorgenommen, in 2 F~illen wurde eine Sigmaresektion bei Sigmadivertikulitis durchgeft~hrt, 2 Patienten wurden bei Bronchiektasen und 1 Lungenharmatom thorakotomiert und in 1 Fall erfolgte bei therapieresistenten Ulcera duodeni eine selektive proximale Vagotomie. Das Durchschnittsalter der 10 Kontrollpatienten (4 Frauen, 6 M~inner) lag bei 54 Jahren, der jtingste war 39, der ~ilteste 72 Jahre alt. Auch in dieser Patientengruppe tagen weder eine vorbestehende Immunschw~che, eine Autoimmunerkrankung noch ein hyperreaktives Immunsystem vor (Tabelle 2). Ftir die Bestimmung der NK-Zell-Aktivit~it wurde ein standardisierter Europiumchlorid-release-Assay unter Verwendung der K-562-Targetzelle benutzt. Die NK-Zell-Aktivit~it beschreibt die prozentuale Lyse von K-562-Targetzetlen unter Freisetzung yon Europiumchlorid .bei einer standardisierten Effektor-Target-Zellen-Ratio yon 40 : 1. Ahnlich der Versuchsanordnung tierexperimenteller Studien von Pollock et al. [19] erfolgte die Bestimmung der NK-Zell-Aktivitfit 1 Tag pr~ioperativ sowie am 4. und am 10. postoperativen Tag (Abb. 1). Die Serumkonzentration von Interleukin-2, Interleukin-6 und TNF-c~ wurde mit Hilfe standardisierter ELISA-Assays gemessen. Die Bestimmung der Zytokine erfolgte zus~itzlich am 1. und 7. postoperativen Tag (Abb. 1). In der Patientengruppe mit transmediastinaler Spei-ser6hrendissektion gestaltete sich der postoperative Verlauf bei 7 Patienten komplikationslos, bei 5 Patienten traten postoperativ Komplikationen auf, davon in 1 Fall eine zervikale Anastomoseninsuffizienz am 6. postoperativen Tag, in 1 anderen Fall eine symptomatische Stenose an der zervikalen Anastomose am 21. postoperativen Tag Bei vorgegebenem Signifikanzniveau vonp<0,05 ergab der Student-t-Test for verbundene Stichproben in allen Gruppen keinen signifikanten Unterschied in der NK-Zell-Aktivit~it zwischen den jeweiligen pr~operativen Werten bzw. den Werten vom 4. und den Werten vom 10. postoperativen Tag. Die durchschnittliche Serumkonzentration von Interleukin-6 lag in der Gruppe der Patienten mit transmediastinaler SpeiserOhrendissektion prfioperativ bei 17,8+5,5 SEM pg/ml, stieg am 1. postoperativen Tag um das 6,8fache auf 122,4_+39,7 SEM pg/ml an, sank am 4. postoperariven Tag bis zu 68,3-+29,9 SEM pg/ml, lag am 7. postoperativen Tag bei 85,1-+38,7 SEM pg/ml und am 10. postoperativen Tag bei 21,7+.5,5 SEM pg/ml, also nahe dem Ausgangswert (Abb. 3). Ausgehend von einem durchschnittlichen pr/ioperativen Wert von 4,5+3,4 SEM pg/ml stieg die Serumkonzentration von Interleukin-6 am 1. postoperativen Tag in der Gruppe der Patienten mit transthorakaler En-bloc-Resektion um das 46fache der Ausgangswerte auf 185,9-+16,7 SEM pg/ml an, sank am 4. postoperativen Tag auf bis zu 33,1+2,7 SEM pg/ml, lag am 7. postoperativen Tag In der Kontrollgruppe fiel die durchschnittliche Interleukin-2-Serumkonzentration von prfioperativ 123,4+_9,8 SEM pg/ml auf 125,7+_11,3 SEM pg/ml, lag am 4. postoperativen Tag bei 124,2+_10,1 SEM pg/ml, am 7. postoperativen Tag bei 128,2+_8,9 SEM pg/ml und fiel am 10. postoperativen Tag auf 125,2+_9,6 SEM pg/ml. Auch hierbei ergab der Student-t-Test ftir verbundene Stichproben bei vorgegebenen Signifikanzniveau von p<0,05 keinen signifikanten Unterschied zwischen den jeweiligen Serumkonzentrationen yon Interleukin-2 an den einzelnen Abnahmetagen bei transmediastinaler Dissektion und in der Kontrollgruppe. Allerdings lag ein signifikanter Unterschied (p<0,05) in der Serumkonzentration von Interleukin-2 zwischen dem pr~ioperativen Wert und dem Wert vom 1. postoperativen Tag nach transthorakaler En-bloc-Resektion vor. Eine zentrale Rolle in der Immunantwort von Tumorpatien-. ten nimmt die Funktion der nattirlichen Killerzellen ein. Es handelt sich dabei um groge lymphozyt~e Zellen, die an der Oberfl~iche die Antigenstruktur CD3, TCR, CD56+ und CD 16+ aufweisen. Im Gegensatz zu T-Lymphozyten weisen sie keine T-Zell-Rezeptoren (TCR, CD 3) auf, daftir aber in tiber 95% der Falle das Antigen CD56 sowie CD 16, einen Rezeptor ftir das Fc-Fragment des Immunglobulins IgG [ 14] . Die Hauptfunktion der nattirlichen Killerzelle besteht in der Abt6tung von Tumorzellen und Virus-infizierten Zellen, wobei nach Anlagerung an die Zielzelle porenformierende Proteine, Serinesterasen und andere zytolytische Faktoren freigesetzt werden, wodurch die Lyse der betroffenen Zelle hervorgerufen wird. Die zytotoxische Aktivit~it der natiirlichen Killerzellen wird durch die bei Entztindungsreaktionen auftretenden Lymphokine Interleukin-2 und Tumornekrosefaktor-c~ verst~irkt [14] (Abb. 6). Das NK-Zell-Ph~inomen wurde erstmalig yon Herberman et al. [10] und Kiessling et al. [13] beschrieben, die Zellen mit zytotoxischer Aktivit~it gegentiber Tumorzellen ohne spezifische Stimulation nachweisen konnten. In verschiedenen Tierversuchen wurde gezeigt, dab tierische NK-Zellen in vivo Tumorwachstum und Metastasierung verhindern [8, 9] . Entgegengesetzt wurde ein zunehmendes Tumorwachstum bei einem NK-Zell-Defizit im Tierversuch festgestellt [7] . Neben der direkten Zerst6rung von Tumorzellen und Virus-infizierten Zellen spielen nattirliche Killerzellen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Immunantworten. Durch die Produktion der Zytokine Interleukin-2, Tumornekrosefaktor-~ und Interferon-7 f6rdern nattirliche Killerzellen die Aktivierung von Immunzellen, die an Entztindungsprozessen beteiligt sind [14] . In verschiedenen Studien wurde bereits der Einflul3 des chirurgischen Traumas auf das zellulfire Immunsystem untersucht. Insbesondere in der Tumorchirurgie ist die immunsuppressive Wirkung des operativen Eingriffs Gegenstand intensiver Forschung zur Erfassung prognostisch relevanter Parameter in der perioperativen Phase. Mehrfach wurde in Tierversuchen gezeigt, dab die Aktivit~it der nattMichen Killerzellen in Abhfingigkeit vom chirurgischen Eingriff sinkt [19, 21, 22] . Als Ursache wird ein direkt toxischer Effekt durch das chirurgische Trauma diskutiert, der zu einer Aktivit~itsminderung der NK-Zellen ftihrt, wobei die Anzahl derselben unbeeinfluf3t bleibt [21] . Auch beim Menschen zeigt sich postoperativ nach der Entfernung solider Tumoren unterschiedlicher Art und Ausdehnung ein signifikant mef3barer Abfall der NK-Zell-Zytotoxizit~it [25] . Zusgtzlich ffihrt operativer StreI3 u.a. zu folgenden Verfinderungen des spezifischen und unspezifischen Immunsystems [2, 3, 5] : Lymphopenie, Monozytose, T 4/T 8-Verh~ltnis <1, Verminderung der Lymphokinfreisetzung (Interleukin-2, Interleukin-3, Interferon-)'), Erniedrigung der Interleukin-2-Rezeptor-Expression sowie Erh6hung des Tumornekrosefaktor-~-und Interleukin-6-Plasmaspiegels. Der tumorimmunologische Effekt der Zytokine ist folgender: Die wichtigste Wirkung von Interleukin-2 als haupts~ichliches Produkt der T-Lymphozyten ist neben der autostimulatorischen Wachstums-f6rderung die Verst~rkung der zytotoxischen Aktivit~it nattMicher Killerzellen. Beim Tumornekrosefaktor-a ist neben der Aktivierung zytotoxischer lymphatischer Zellen eine direkte, gef~gzerst6rende Wirkung im Tumorgewebe nachweisbar. In unserem Patientengut sank die NK-Zell-Aktivit~t am 4. postoperativen Tag in der Kontrollgruppe um 45%, nach transmediastinaler Speiser6hrendissektion durchschnittlich um 34% und nach transthorakaler En-bloc-Resektion im Mittel um 63% vom Ausgangswert. Danach fahrte die transthorakale En-bloc-Resektion der Speiser6hre im Durchschnitt prozentual zu einem nahezu doppelt so starken Abfall der NK-Zell-Aktivit~it am 4. postoperativen Tag gegent~ber der transmediastinalen Speiser6hrendissektion, am ehesten verursacht durch das deutlich gr613ere chirurgische Trauma des 2-H6hlen-Eingriffs mit ausgedehnter lokaler Lymphadenektomie. Am 10. postoperativen Tag war sowohl in der Kontrollgruppe als auch in beiden Gruppen nach Speiser6hrenentfernung ein deutlicher Wiederanstieg der NK-Zell-Aktivitfit sichtbar, allerdings stieg die NK-Zell-Aktivitfit nach transthorakaler En-bloc-Resektion nur auf 61%, nach transmediastinaler Speiser6hrendissektion dagegen auf 75 % und in der Kontrollgruppe auf 77% des Ausgangswerts. Sowohl in der Kontrollgruppe als auch bei beiden Verfahren der Speiser6hrenentfernung zeigte sich eine deutlich Operationsstrel3-bedingte Suppression der Funktion des unspezifischen, zellulfiren Immunsystems. Die transthorakale En-bloc-Resektion der Speiser6hre ffihrte durch das gr6Bere chirurgische Trauma zu einer st~rkeren Abnahme der zytotoxischen Aktivit~it der nattMichen Killerzellen. Eine Suppression der immunologischen Tumorabwehr, insbesondere in der vulnerablen perioperativen Phase, kann damit indirekt das Risiko der Manifestation von hSmatogenen Metastasen auf dem Boden einer intraoperativen Tumorzelldissemination, u. a. bedingt durch Tumormanipulation, begfinstigen [6, 15, 20] . Entsprechend den bereits von Christou [2] und Faist et al. [5] beschriebenen, durch operativen Streg hervorgerufenen Ver~inderungen des spezifischen und unspezifischen Immunsystems zeigte sich in unserem Patientengut ein signifikanter (p<0,05) Anstieg von Interleukin-6 im peripheren Blur am 1. postoperativen Tag sowohl in der Kontrollgruppe als auch bei beiden Verfahren zur Speise-r6hrenentfernung. Dabei war der unterschiedliche Interleukin-6-Anstieg ein klares Zeichen ft~r die Ausmage des Operationstraumas: W~ihrend bei der transmediastinalen Dissektion (1-H6hlen-Eingriff) ein 6,8facher Interleukin-6-Anstieg am 1. postoperativen Tag mel3bar war, lag der periphere Interleukin-6-Spiegel nach transthorakaler En-bloc-Resektion (2-H6hlen-Eingriff mit ausgedehnter Lymphadenektomie) 46fach h6her als der Ausgangswert. In der Kontrollgruppe stieg die durchschnittliche Interleukin-6-Serumkonzentration am 1. postoperativen Tag auf das 12,8fache des Ausgangswerts an. Auch bei TNF-o~ zeigten sich sowohl in der Kontrollgruppe als auch in beiden Gruppen nach Speiser6hrenentfernung dem chirurgischen Trauma entsprechende Spiegelver~inderungen im peripheren Blut: Diese waren nach transthorakaler En-bloc-Resektion ausgepr~igter als nach transmediastinaler Dissektion, und in der Kontrollgruppe stieg der TNF-~-Spiegel bis zum 7. postoperativen Tag an, um sich dann langsam wieder zu normalisieren. W~hrend der periphere Interleukin-2-Spiegel bei transmediastinaler Speiser6hrendissektion und in der Kontrollgruppe am 1. und 4. postoperativen Tag nahezu dem Ausgangswert entsprach, sank der Interleukin-2-Spiegel im peripheren Blur bei transthorakaler En-bloc-Resektion am 1. postoperativen Tag signifikant (p<0,05) ab und normalisierte sich erst wieder am 10. Tag postoperativ. Da Interleukin-2 als haupts~ichliches Produkt der T-Lymphozyten neben der autostimulatorischen Wachstumsf6rderung f~ir die Verstfirkung der zytotoxischen Aktivit~it der NK-Zellen sorgt, bedeutet ein Operationsstreg-bedingter Interleukin-2-Abfall eine zus~itzliche Aktivit~itsminderung der NK-Zellen. Im Vergleich zum perioperativen Verlauf der NK-Zell-Aktivit~t und der entsprechenden Zytokinspiegel im peripheren Blut traten klinisch nach transthorakaler En-bloc-Resektion bei 7 von 10 Patienten postoperative Komplikationen auf, dagegen nach transmediastinaler Speiser6hrendissektion nur bei 5 von 12 Patienten. Dabei wurden postoperative Komplikationen in Anlehnung an die Einteilung yon Saito et al. wie folgt unterschieden [23] : septische Komplikationen, Anastomosenleckage, nicht-septische Komplikationen. Zu den septischen Komplikationen z~ihlen operationsbedtirftige Wundinfektionen oder AbszeBformationen mit positivem Wundabstrich, radiologisch nachweisbare Pneumonien mit positiver Sputumkultur, Temperaturen >38°C und Leukozytose sowie Septik~imien mit Temperaturen >38 °C, Leukozytose und positiver Blutkultur. Unter einer Anastomosenleckage werden vort~bergehende oder l~ingerfristige Nahtinsuffizi.enzen und radiologisch nachweisbare Fistelbildung verstanden. Nicht-septische Komplikationen sind im wesentlichen kardiopulmonale Komplikationen wie h~imodynamisch wirksame Rhythmusst6rungen, Myokardinfarkt, Lungenatelektasen, Lungen6dem, Pneumothorax, H~imatothorax oder ein Acute-respiratory-distress-Syndrome (ARDS). In unserem Patientengut lagen nach transthorakaler En-bloc-Resektion (n = 10) bei 5 von 7 Patienten mit postoperativen Komplikationen nach Saito et al. septische Komplikationen vor [23] , 2 davon hatten zus~itzlich eine Leckage an der zervikalen Anastomose, w~ihrend nach transmediastinaler Speiser6hrendissektion (n= 12) nur 1 von 5 Patienten mit postoperativ komplika-tionstr~chtigem Verlauf eine septische Komplikation und 1 weiterer Patient eine Anastomosenleckage aufwies. In der Kontrollgruppe nach thorakoabdominalen Eingriffen bei nichtmaligner Grunderkrankung traten im wesentlichen keine Komplikationen auf. Entsprechend dem deutlich h6heren perioperativen Aktivit~itsverlust der nattirlichen Killerzellen und der geringeren Aktivit~tszunahme am 10. postoperativen Tag nach transthorakaler En-bloc-Resektion zeichnete sich auch ein klinisch ungtinstigerer Verlauf nach transthorakaler En-bloc-Resektion ab. Vorstellbar ist, dab auch die postoperative Komplikationsrate nach transthorakaler En-bloc-Resektion abgesehen von den m6glichen operationstechnischen Ursachen durch die immunsuppressive Wirkung des gr613eren chirurgischen Traumas angestiegen ist. Principles of surgical treatment for carcinoma of the esophagus. Analysis of lymph node involvement Relationship between immune function and posttrauma morbidity and mortality Immunologisches Monitoring nach schwerem Trauma Chloroquin attenuates hemorrhagic shock induced suppression of Kupfer cell antigen presentation and MHC class II antigen expression through blockade of tumor necrosis factor and prostaglandin release Der Einflul3 der ausgedehnten operativen Intervention auf die zelt-vermittelte Immunantwort Invasion of tumor cells into the bloodstream caused by palpation or biopsy of the tumor In vivo effects of anti-asialo GM 1 .I. reduction of NK activity and enhancement of transplanted tumor growth in nude mice Definitive evidence that natural killer NK) cells inhibit experimental tumor metastasis in vivo Role of natural killer cells in the destruction of circulating tumor emboli Natural cytotoxic reactivity of mouse lymphoid cells against syngeneic tumors Distribution of reactivity and specifity Immunologic responsiveness of patients with cancer. Relationship to tumor type, stage and prognosis Mechanisms of immunosuppression in tumor-bearing mice Natural" killer cells in the mouse. I. Cytotoxic cells with specifity and distribution according to genotype The development relationship between NK cells and T cells The significance of hematogenous tumor cell clumps on the metastatic process The surgical treatment of carcinoma of the esophagus and cardia Die chirurgische Behandlung des Speiser6hrenkarzinoms: Teil I Europ~iische Ergebnisse Transhiatal esophagectomy without thoracotomy for carcinoma of the esophagus Effect of surgical stress on murine natural killer cell cytotoxicity Surgical-stress-related suppression of natural killer cell activity: a possible role in tumor metastasis Mechanism of surgical stress impairment of human perioperative natural killer cell cytotoxicity Surgical stress impairs natural killer cell programming of tumor for lysis in patients with sarcomas and other solid tumors Correlation between preoperative malnutrition and septic complications after esophageal surgery Esophageal cancer from the german point of view The clinical status and histopathological factors affecting natural killer cells of peripheral blood lymphocytes in patients with gastric cancer