key: cord-0008665-iy30rn6s
authors: nan
title: Guías de recomendaciones sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de infecciones en pacientes con cáncer 2013
date: 2014-08-12
journal: Rev Argent Microbiol
DOI: 10.1016/s0325-7541(14)70067-7
sha: a8d09f2ec93bc430082902d1731e13fe9d5ed3ca
doc_id: 8665
cord_uid: iy30rn6s

Cancer patients pose an increased risk of infectious complications due to their underlying disease and its treatment. The present guidelines, developed by the Commission of Infections in the Immunocompromised Host of the Argentine Society of Infectious Diseases are an updated version of those published in 2008. For the elaboration of these guidelines, both the scientific evidence and the local experience were thoroughly evaluated. This Consensus includes an overview of the risk factors and the epidemiology of infections in both adult and pediatric cancer patients. It deals with the management of the febrile neutropenic patient, the risk categorization, the initial empirical therapy in the multiresistant era and its subsequent management. It includes a section dedicated to the antifungal empirical and directed therapy as well as the diagnosis and treatment of the most frequent fungal infections. Prevention strategies, both general and for high-risk patients, including those receiving biologic response modifiers, are herein shown. These guidelines should be applied in conjunction with a careful clinical evaluation and taking into account local epidemiological factors.

Guías de recomendaciones sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de infecciones en pacientes con cáncer 2013 Consenso 

Los pacientes con cáncer presentan un riesgo incrementado de sufrir complicaciones infecciosas debido a la enfermedad de base y a los tratamientos. Las presentes guías, elaboradas por la Comisión de Infecciones en el Paciente Inmunocomprometido de la Sociedad Argentina de Infectología, son una actualización de las publicadas en 2008.

local. El Consenso comprende una revisión de los factores de riesgo y la epidemiología de las infecciones en los pacientes con cáncer, tanto adultos como pediátricos. Se aborda el manejo del paciente neutropénico febril, incluyendo la categorización del riesgo, el tratamiento empírico inicial en la era de la multirresistencia y el manejo subsecuente. Se presenta una sección dedicada al tratamiento antifúngico empírico y dirigido, y al diagnóstico y tratamiento de las infecciones fúngicas más frecuentes. Se muestran las estrategias de prevención, tanto las generales como aquellas para pacientes categorizados

Los pacientes con neoplasias hematológicas y tumores sólidos presentan diferente tipo y severidad de inmunocompromiso, ya sea por su enfermedad de base o por los tratamientos que reciben. Las infecciones representan las complicaciones cativa. Si bien la neutropenia es un evento frecuente y practicamente común a todos los pacientes, el continuo avance de los tratamientos antineoplásicos (anticuerpos monoclonales, terapias antilinfocitarias, diferentes procedimientos de trasplante de células hematopoyéticas (TCH), etc.) ha determinado que muchos enfermos con cáncer presenten riesgo elevado de padecer infecciones graves, aun sin neutropenia.

El apropiado abordaje diagnóstico y terapéutico constituye un desafío para todos los médicos que tratan a diario estos enfermos, y la prevención de las infecciones debería ser un objetivo primario. A lo largo de los años, diferentes estrategias diagnósticas y terapéuticas han demostrado ser útiles en la prevención y el adecuado tratamiento de las infecciones, con reducción de la morbilidad y la morta-dencia para determinar estándares de cuidado. Sin embargo, en algunos escenarios la evidencia no es concluyente, por lo que diferentes centros alrededor del mundo adoptan diferentes estrategias de manejo. Asimismo, la experiencia del equipo de salud en el manejo de complicaciones infecciosas en estos pacientes, en conjunto con la consideración de factores epidemiológicos locales, juegan un rol fundamental en el momento de la toma de decisiones.

El tema de la prevención de las infecciones en los pacientes receptores de TCH fue abordado en las Guías de Recomendaciones 2011 2 .

El presente documento es una actualización de las Guías publicadas en 2008 1 Aires, Argentina, el 1 de octubre de 2012, donde se presen-taron los temas de mayor controversia y se evaluó la nueva una herramienta de utilidad para los médicos involucrados en la atención de pacientes con cáncer.

evidencia según la tabla 1:

Toda vez que se disponga del dato, el nivel de evidencia de la recomendación brindada se indicará con la letra correspondiente colocada entre paréntesis, a continuación de aquella. Las infecciones constituyen una complicación frecuente en los pacientes con cáncer. Ellas son causa de morbimortalidad 9,27 y provocan un aumento importante de los costos derivados de hospitalizaciones 27 . Diversos factores contribuyen a aumentar el riesgo de infección en estos pacientes, son primordiales los defectos de inmunidad humoral y celular debidos a la patología de base, secundarios al tratamiento citostático o radioterapia, o bien aquellos asociados a la desnutrición y a los daños en las barreras anatómicas 3 . El riesgo y la gravedad de la infección están relacionados con la duración y la profundidad de la neutropenia, y resulta crítica la recuperación de los polimorfonucleares (PMN) para la buena evolución 2 .

inducción puede ser el único indicio de la presencia de una mación pueden estar atenuados 7 . Sin embargo, ocasionalmente los pacientes infectados por Clostridium septicum, Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter spp., aquellos que presentan shock séptico o quienes reciben tratamientos inmunosupresores o con corticoides pueden no presentar 24 . Las infecciones bacterianas son la principal causa de morbimortalidad en estos pacientes 30 . Estas continúan siendo la complicación infecciosa más frecuente y se presentan durante los estadios más tempranos de la neutropenia, mientras que las infecciones fúngicas, particularmente por Aspergillus spp., ocurren más tardíamente. Los virus respiratorios pueden presentarse manteniendo la distribución estacional. Los herpes virus (Cytomegalovirus: CMV), y dentro de este género, el herpesvirus humano tipo 5 (Human herpesvirus 5: HHV-5), junto con los herpesvirus tipos 1 y 2 (Human herpesvirus 1 and 2 [HHV-1 y HHV-2]), y el herpesvirus tipo 4 (Human herpesvirus 4 o Epstein-Barr virus pacientes con trasplante de células hematopoyéticas 24 (TCH).

tes guías 1, 8, 13, 27 . Debido a la falta de consenso en las Guías como un único registro ≥ 38 ºC de temperatura axilar.

No se recomienda tomar la temperatura rectal dado que puede precipitar bacteriemia en pacientes con mucositis, 24 .

Neutropenia ≤ 3 o ≤ de 3 mm 3 en las próximas 48 horas 1, 8 . La neutropenia profunda ≤ 3 y cuando su duración es ≥ los que la enfermedad hematológica subyacente produce un do el recuento sea normal en el estudio hematológico periférico; estos pacientes deben considerarse de la misma manera para el tratamiento empírico inicial (TEI) ante la 8, 26 .

Infecciones bacterianas inducida por la quimioterapia, esta se presenta en 10-50 % de los pacientes con tumores sólidos y en más del 80 % de aquellos con enfermedades oncohematológicas. La infección clínicamente documentada ocurre en un 20-30 % de los episodios febriles, los sitios probables son el aparato digestivo, el respiratorio y la piel. La bacteriemia se presenta en un 10-25 % de los casos y en su mayoría es en el contexto de neutropenia profunda y prolongada 8 . Los microorganismos involucrados han variado a través del tiempo: han predominado los bacilos gram negativos gram positivos (CGP) en la década de los 90. Los factores asociados a este cambio epidemiológico son la gravedad y duración de la neutropenia, la quimioterapia (drogas e intensidad del régimen), los factores relacionados con el huésped y la estadía hospitalaria 25 . Asimismo, el uso de catéter venoso central favorece las infecciones por cos coagulasa negativos (ECN) y otros CGP; la presencia de mucositis permite la traslocación del grupo estreptococos - 23, 26, 30 ,36 y con la presión de selección para microorganismos resistentes 25 . Estudios recientes han demostrado, un incremento en la fre-nes 3, 9, 21, 22, 31, 33 .

Las bacterias gram positivas causan el 45-70 % de las ina los pacientes que cursan bacteriemia, y resulta un dato incompleto, dado que solo el 15-25 % de los pacientes neutropénicos febriles presentan hemocultivos positivos. Debe considerarse que los sitios de infección más comunes son los aparatos respiratorio, urinario y gastrointestinal, además de piel y partes blandas, donde los microorganismos mayory la microbiota polimicrobiana, entre la cual, en el 80 % de frecuentemente aislados son de la microbiota endógena del paciente, como Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. y P. aeruginosa. En un estudio sobre bacteriemias en neutropénicos febriles, Klastersky et al. evidencian la mayor mortalidad en las bacteriemias complicadas (aquellas que presentan foco infeccioso) y en las producidas por 12 respecto de las bacteriemias por CGP (18 % vs. 5 %, respectivamente). Estos datos revelan la importancia de cubrir estos microorganismos en el TEI, no solo por su virulencia, sino porque continúan siendo los mayores responsables de infecciones en sitios diferentes de la sangre 8, 25 .

En los últimos años se describe la emergencia de microorganismos habituales con cambios en los patrones de resistencia. Varios estudios evidencian un aumento de la resistencia a meticilina en Staphylococcus aureus y en ECN, la presencia de enterococos resistentes a vancomicina (ERV) y P. aeruginosa resistente a carbapenems, así como la aparición de bacilos gram negativos productores de beta-lacta-Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasas 3, 34 (KPC). La mejor elección del esquema antibiótico empírico inicial deberá ser considerada en cada institución, teniendo en cuenta los patrones de resistencia locales 11, 31 . El TEI adecuado ha disminuido la mortalidad del 21 % al 7 % 28 (EORTC 1978 (EORTC -1994 , contexto la cobertura contra P. aeruginosa es esencial, dada la extensa bibliografía que documenta la alta mortalidad de la infecciones por este microorganismo 8 .

Las infecciones fúngicas invasivas (IFI) aumentan la morbimortalidad en los pacientes oncohematológicos 10 . Tienden a producirse más tarde en el curso de la neutropenia que las infecciones bacterianas y representan el 2-10 % de las in-tes neutropénicos febriles 3, 35 . La proporción de infecciones fúngicas documentadas se incrementa hasta el 30 % en estos pacientes cuando la neutropenia persiste 3 . Si bien la frecuencia de las IFI ha aumentado, su incidencia real es 15 . El 80-90 % de las infecciones fúngicas son causadas por Candida spp. 14 ( Candida albicans, Candida tropicalis, Candida glabrata, etc.), en Latinoamérica C. tropicalis y C. parapsilosis son las especies más frecuentes luego de C. albicans, y C. tropicalis es frecuentemente aislada en estos pacien- 29 . En un estudio realizado en Venezuela, Ecuador y Colombia, el que comprendió 2139 aislamientos, la prevalencia de C. albicans fue de 62 %, la de C. parapsilosis de 11 %, la de C. tropicalis de 8,5 %, y de solo 3,5 % la de C. glabrata, a diferencia de lo que muestra la epidemiología del hemisferio norte, donde esta última representa el aislamiento mayoritario 18 .

laxis, los nuevos regímenes quimioterápicos y el uso de antibióticos de amplio espectro han aumentado la sobrevida de estos pacientes, contribuyendo a períodos de neutropenia más prolongados, que es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de IFI, principalmente por Aspergillus fumigatus, cuya mortalidad antes del uso del voriconazol era cercana al 70 % 14 y en la actualidad es del 27 % 20 .

Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, Aspergillus vus), Fusarium spp., Pseudallescheria boydii, Scedosporium spp., Rhizopus spp. y Mucor spp. representan el 10 a 20 % de los aislamientos 14 .

Asimismo, el uso de los nuevos azólicos ha hecho emerger otros hongos como Fusarium spp. y Zygomycetes; se trata aparecer luego de la segunda semana de neutropenia.

Pneumocystis jirovecii es un importante patógeno oportunista en huéspedes inmunocomprometidos, con una mortalidad del 34-53 % en pacientes oncohematológicos 32 . La infección se produce por la inhalación o deglución desde fuentes ambientales o por la reactivación de una primoinfección latente 27 .

El riesgo de infección por P. jirovecii depende de la intensidad, el tipo y la duración de la inmunosupresión; además aumenta con la disminución de la inmunidad celular produpurinas.

En la Argentina se está desarrollando el primer registro multicéntrico de vigilancia epidemiológica de micosis inva-metidos no HIV (REMIIN). Los datos preliminares a octubre de 2012 (30 meses) presentan un total de 68 pacientes con micosis documentadas o probables en 14 centros, e informa que el principal aislamiento fue Aspergillus spp. seguido por Fusarium spp. y Zygomycetes, en coincidencia con los datos publicados en la literatura mundial 6 .

Los virus respiratorios de la comunidad, como el virus sincicial respiratorio (Human respiratory syncytial virus [RSV] ), ), el virus [HPIV 1, 2 y 3]) y el adenovirus (Human adenovirus [HAdV]), afectan esporádicamente a estos pacientes y tienen distribución estacional 4, 28 . Presentan prolongados períodos de eliminación y pueden ser de adquisición intrahospitalaria o extrahospitalaria.

Pueden manifestarse como infección respiratoria alta o baja 19 . La infección respiratoria alta puede progresar a neumonía en el 35 % de los casos, con una mortalidad del 15 % al 30 % en reportes actuales. Su asociación con otros patógenos es frecuente.

En junio del 2009, sobre la base de las características H1N1, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la primera pandemia de gripe de este siglo, que culminó en agosto 2010. Este virus pandémico comenzó a circular en la Argentina en abril de 2009. Durante ese año generó en 500 defunciones 34 . La gripe estacional en pacientes oncohematológicos se caracteriza por ser más frecuente y más grave que en la población general. La mortalidad global en es del 10 %, pero puede ascender al 28 % cuando la infección progresa a neumonía 17 . En un estudio multicéntrico observacional realizado durante 2009 en Argentina, se evioncohematológicos se asoció con una incidencia de neumonía 66 % de y con una tasa de mortalidad a los 30 días de 18 %, con una clínica que varió de la presencia de síntomas leves a casos de neumonía grave y muerte 5 . En vista de estos resultados, considerar la búsqueda microbiológica por hisopado nasofaríngeo e iniciar el tratamiento empírico con oseltamivir en pacientes con síntomas compatibles con cuadro de vías aéreas superiores son prácticas razonables que Los miembros del grupo herpes (HHV-1 y HHV-2, Human varicellovirus , HHV-4, HHV-5 y HHV-6) han emergido como patógenos importantes en pacientes seleccionados 16, 20 purinas y alemtuzumab). Las reactivaciones ocurren generalmente por la presencia de mucositis 7 .

El conocimiento de la epidemiología de las infecciones en los pacientes neutropénicos en cada centro y sus cambios a través del tiempo permiten elegir el tratamiento antibiótico empírico más adecuado. Iniciado en forma precoz, este constituye una de las medidas más importantes que briles 3 . 

La evaluación clínica resulta fundamental para el abordaje apropiado de las infecciones en pacientes con cáncer; por lo tanto, deben tenerse en cuenta las siguientes consideraciones.

La valoración del riesgo de desarrollar infecciones graves y Los defectos inmunes pueden estar determinados por la enfermedad de base, las comorbilidades, el tipo, la magnitud y la secuencia temporal de los tratamientos inmunosupresores recibidos y por la existencia o no de otras infecciones inmunomoduladoras producidas por 1 (HIV-1), Cytomegalovirus (CMV), etc.

La profundidad y duración de la neutropenia es uno de los factores de riesgo más importantes, como así también los otros defectos inmunes potencialmente asociados 22 (disfunción celular y humoral, asplenia e hipogamaglobulinemia). La neutropenia funcional (recuento de polimorfonucleares [PMN] normal con defecto en su funcionalidad) debe ser considerada una situación de alto riesgo de infección. Los pacientes que se considerados candidatos a tratamiento empírico 11 . La evaluación apropiada de los diferentes escenarios de riesgo (véanse capítulos 6 y 7) y sus defectos inmunes asociados, que condicionarán el desarrollo de infecciones por patógenos determinados, guiará la terapéutica correcta 28 .

El huésped inmunocomprometido puede adquirir infecciones del medio ambiente o reactivar infecciones latentes. Por esto será importante conocer contactos familiares con infecciones respiratorias o cutáneas (tuberculosis, S. aureus resistente a meticilina), exposiciones ocupacionales, polvo ambiental por construcciones o reformas edilicias en domicilio, mascotas, viajes (especialmente a áreas endémicas de Chagas, strongyloidiasis, etc.) y antecedentes de infecciones que haya padecido en el pasado.

Si ha tenido internaciones previas (sobre todo, si han sido prolongadas o en unidad de terapia intensiva) o ha recibido tratamientos antibióticos por infecciones en ciclos previos de quimioterapia, será relevante conocer si fue colonizado vancomicina [ERV] , Staphylococcus aureus resistente a la meticilina [SARM] , enterobacterias productoras de β Klebsiella pneumoniae productoras de carbapenemasas [KPC] ). Esto permitirá guiar la terapéutica apropiada en futuros episo- 3, 28 .

Al menos la mitad de los pacientes neutropénicos que desahasta un quinto de los pacientes con menos de 100 PMN tendrán bacteriemia documentada 27 . Es importante reconocer que los signos típicos de infección pueden estar disminuidos o ausentes como resultado sea el único signo de infección, mientras que otras veces esta puede no presentarse 6, 22, 27 pacientes neutropénicos que se presentan con signos clíni-tad respiratoria, dolor abdominal, dolor en el sitio del catéter o molestia perianal) obliga al inicio de terapia antibiótica empírica sin demora 11, 27 .

Por esto se deberán jerarquizar los signos y síntomas por mínimos que fueran, y el equipo de salud que atiende a estos enfermos deberá estar adecuadamente entrenado y con un alto grado de alerta.

Esto se encuentra mayormente condicionado por la persispor la selección de determinados patógenos, la que a su vez La rapidez del diagnóstico etiológico y el tratamiento mejora el pronóstico Se demostró la reducción de la mortalidad en neutropénicos con bacteriemia y otras infecciones graves cuando los tratamientos empíricos y dirigidos fueron precoces y apropiados. Es por ello que la evaluación inicial y secuencial debe ser exhaustiva y rápida. La neutropenia febril debe ser considerada una emergencia infectológica y el tratamiento empírico inicial (TEI) debe iniciarse inmediatamente luego de la evaluación inicial, no debe demorarse más de 1 hora 10 . febriles En la evaluación inicial de todo paciente neutropénico febril se valorará el riesgo individual de desarrollar complicaciones y la mortalidad debida a infección.

Se realizará un examen físico minucioso y diario, buscando los sitios potenciales de infección (catéter venoso central [CVC] , piel y partes blandas -incluyendo uñas y lecho subungueal-, área perineal y perianal, aparato respirato-3. Abordaje clínico y diagnóstico microbiológico Daniela C. D'Alessandro rio, fauces, encías, faringe, puntos sinusales y abdomen) e causales 22 .

En la anamnesis se buscará jerarquizar los factores mencionados en los puntos 1 y 2 de estas consideraciones básicas.

La rutina de laboratorio debe incluir un hemograma con recuento diferencial de glóbulos blancos, recuento de plaquetas, electrolitos, bilirrubina, enzimas hepáticas, urea y creatinina. Las mediciones de la saturación de oxígeno y del estado ácido-base se realizarán si fuese clínicamente necesario. Los estudios de laboratorio deberán repetirse al menos cada 48-72 h mientras el paciente se encuentra bajo tratamiento antibiótico 11, 22 .

La toma de muestras para microbiología debe realizarse sin demoras durante el examen clínico o inmediatamente luego de completarlo, a efectos de comenzar precozmente con el TEI.

Es indispensable para llegar al diagnóstico certero realizar de manera correcta la recolección, el transporte y la conservación de las muestras hasta su procesamiento en el laboratorio de microbiología. En función del microorganismo hacia donde se dirige la sospecha y el material de que se trate, se seleccionará la técnica que se utilizará 4 . posible permitirá ajustar la terapia inicial.

Para los estudios bacteriológicos, el método de elección es el cultivo en medios adecuados bajo las condiciones de incubación apropiadas, lo que permitirá el aislamiento y la bilidad a los antibióticos.

El tiempo promedio desde la toma de la muestra hasta el informe del antibiograma se estima entre 48 y 72 horas, y depende de los requerimientos nutricionales y la velocidad de crecimiento bacteriano. No obstante, a partir de un examen directo del material original o de los caldos de hemocultivo (HC) (coloración de Gram o examen en fresco), en muchos casos puede obtenerse información valiosa como para poder orientar la antibioticoterapia inicial.

En la última década comenzaron a utilizarse numerosos res, entre ellos cabe mencionar Vitek 2 Compact (bioMérieux, Marcy l´Etoile, Francia), MicroScan (MicroScan Sys-monomicrobiano, obteniéndose los resultados en 6 a 18 horas.

En los últimos años se han publicado numerosos trabajos en los que se utilizó la espectrometría de masas (MALDIuna opción rápida que se puede emplear a partir de las colonias aisladas en cultivos o del sedimento de una alícuota centrifugada de un caldo de hemocultivo positivo. Además es un método económico y tiene excelente correlación cuando se lo compara con los resultados obtenidos por mé-todos moleculares 13, 21, 23 . En la Argentina esta técnica ha comenzado a ser utilizada recientemente.

A nivel global se encuentra en fase de investigación su utilidad para detectar patrones, resistencia, factores de virulencia y producción de toxinas 5 . en muestras de sangre entera, de las botellas de hemocultivo y de otras muestras biológicas Debido a las limitaciones de los métodos fenotípicos y las rrollo, los métodos moleculares aparecen como complementarios e incluso de referencia. Los ensayos basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que están dirigidos a detectar patógenos fúngicos o bacterianos lo ha-ARNr, 28S ARNr y gen ITS presentes en bacterias y hongos. En la taxonomía bacteriana, el análisis de la secuencia genética del ARNr 16S es la herramienta más utilizada. La PCR también se utiliza para la detección de SARM, de genes vanA y vanB y de , entre otros, en muestras clínicas como hemocultivos e hisopados. En términos de tiempo mejoran la detección, en horas o días, pero como la utilización de métodos no estandarizados de extracción del ácido nucleico, la detección de especies potenotras bacterias u hongos no comprendidos en el equipo de detección 7 .

Algunos estudios parecerían demostrar alguna utilidad (siempre en combinación con HC) en la detección de hon-IFI. El Multiplex Real-Time Light Cycler SeptiFast System (Roche) y la plataforma de Multiplex Tandem PCR (MT-PCR cación de Candida spp. y de Aspergillus spp. respecto de los HC en pacientes con neutropenia febril. Además, estos métodos disminuyen el tiempo de detección de 24 h a 2,2 días 7, 16 .

La PCR en tiempo real para el diagnóstico y seguimiento de IFI es una técnica aún no validada que se encuentran en fase experimental, con resultados promisorios 9 .

A pesar de que algunos resultados parecen alentadores, ningún estudio controlado y aleatorizado ha demostrado ser capaz de mejorar la evolución y el pronóstico de los pacientes con neutropenia febril y no sustituyen al método de referencia, que continúan siendo los HC 7 .

Se recomienda realizar los estudios que se mencionan a continuación.

Se recomienda tomar HC de una vena periférica y simultáneamente, si el paciente tuviera colocado un CVC, HC a través de cada lumen del catéter (set de HC = HC periférico + HC transcatéter). La extracción se debe realizar con técnica aséptica, utilizando para la antisepsia de la piel alcohol al 70 % y luego solución de clorhexidina, para evitar la contaminación por bacterias que colonizan la piel y pueden conducir a un diagnóstico erróneo.

El volumen de sangre es crucial para diagnosticar infecciones del torrente sanguíneo y las botellas de los sistemas automatizados pueden contener un volumen de hasta 10 ml. Para mejorar el rendimiento en pacientes adultos, se recomienda la toma de tres sets en lugar de dos, ya que se incrementa el rédito diagnóstico de un 80-90 % a un 96-99 % de obtener al microorganismo causal 2, 8 . En pacientes pediátricos, el volumen de sangre dependerá del peso corporal.

Se ha especulado con la alternativa de la extracción únicamente de HC transcatéter en casos en los que la extracbien es una estrategia posible en esos casos problemáticos, no debería ser una práctica habitual, ya que no permitirá descartar la infección asociada a catéter 11 (IAC) .

En los casos en que el catéter sea removible, se podrá arribar al diagnóstico de IAC mediante el cultivo simultáneo de la punta del catéter con un HC acompañante.

Si no se dispone de métodos automatizados y hubiera sos-Fusarium spp., deberían solicitarse HC por lisis-centrifugación. El fundamento del método es lisar con saponina las células sanguíneas, lo que aumenta la recuperación de microorganismos intracelulares. Este método es útil no solo para la detección de fungemias, sino también de micobacteriemias, Bartonella spp. y Brucella spp.

Con los equipos automatizados de HC se detecta desarrollo dentro de las 2 a 48 horas, lo cual depende del inóculo y de la velocidad de crecimiento del microorganismo. Para el diagnóstico bacteriológico se realizará la coloración de Gram y el subcultivo en los medios adecuados, y se obten--zando las pruebas de sensibilidad a los antibióticos directamente del frasco de HC, de acuerdo al tipo de microorganismos que se observen en la coloración de Gram 26 . Del mismo modo, se pueden realizar algunas pruebas bioquímicas directamente del frasco de HC, las que pueden permitir (por ej.: coagulasa en 2 h).

Los HC se repetirán siempre que exista recaída febril luego de la defervescencia o se produzca un cambio clínico que haga sospechar un nuevo episodio de infección.

Este deberá formar parte de la evaluación inicial en aque-IFI, con determinaciones dos veces por semana con el objetivo de crear una curva que permita predecir y anticipar la infección fúngica y guiar al profesional en la toma de decisión para el tratamiento adecuado. Urocultivo A pesar de que los pacientes neutropénicos pueden presentar sedimentos urinarios sin leucocituria 14, 22 , la ausencia de factores de riesgo o síntomas urinarios en este grupo hacen que la bacteriuria sea un evento inusual 12 .

El urocultivo se solicitará solo ante la presencia de síntomas urinarios, sedimento urinario anormal o cuando el paciente tuviera colocados dispositivos urinarios 11 (sonda vesical, talla vesical, catéter doble J).

No se ha documentado la utilidad de esta determinación en huéspedes neutropénicos febriles. Esto se fundamenta en su prolongada eliminación urinaria y la posibilidad de seguir detectándolo luego de 1 mes hasta en un 52 % de las veces y luego de 4 meses, en porcentajes menores 1 .

Aun si se sospecha el compromiso urinario por el hongo, no aporta nada adicional con respecto a la detección en suero 7 .

Si el paciente se presentara con diarrea o dolor abdominal 11, 22 .

Si hubiera riesgo de parasitosis endémicas (procedencia de área endémica o reciente viaje con exposición real).

El cultivo de patógenos bacterianos comunes tiene escaso valor, por lo que su utilidad es limitada. No obstante, en casos de diarrea persistente es importante descartar Salmonella spp. y Campylobacter spp., que pueden producir bacteriemias en este tipo de pacientes.

Se realizará punción, punch gún corresponda, de las lesiones cutáneas sospechosas o nuevas para estudio microbiológico de gérmenes comunes, micobacterias y hongos, como así también para examen citológico.

Se realizará solamente ante la sospecha de meningitis.

La detección de GM, aun si se sospecha compromiso de sistema nervioso central (SNC) por el hongo, no aporta nada adicional con respecto a la detección en suero 7 .

Hisopado de fauces Si hubiera odinofagia.

Si el paciente presentara tos productiva. Podrán ser de utilidad si se consigue obtener muestras representativas. Se jerarquizará el aislamiento de un patógeno único (monomicrobiano) y siempre deberá ser correlacionado con el cuadro clínico. También pueden aportar datos epidemiológicos acerca de colonizaciones.

Human respiratory syncytial virus (RSV), virus A and B, (HPIV 1, 2 y 3), Human adenovirus presentaran síntomas de infección respiratoria aguda.

(IP) en escenarios donde la etiología no sea predecible: IP sin respuesta al TEI o IP nuevos que aparecen intra-TEI, IP difusos o nodulares, IP en pacientes con neutropenias o internaciones prolongadas; también frente a aquellos pacientes que recibieron tratamientos con corticoides en altas dosis o terapias antilinfocitarias, y cuando se sospeche la presencia de microorganismos multirresistentes 11 .

-tre el 38,4 y el 55 % de las veces, posibilitando un tratamiento dirigido que redunda en disminución de la mortalidad con escasas complicaciones 20,25 .

monar. En este caso, se ha visto que utilizando valores de cidad y el valor predictivo positivo, conservando una buena sensibilidad [17] [18] [19] . (Véase Métodos diagnósticos micológicos clásicos, detección de antígenos y ácidos nucleicos). reactiva Numerosos estudios buscaron demostrar la utilidad de estos marcadores en la evaluación del paciente neutropénico fepuntos de corte utilizados en los distintos estudios y la controversia que existe acerca de la capacidad de producción neutropenia, fundamentalmente de la procalcitonina (PCT), hacen que los resultados sean inconsistentes para ser recomendados como parte de la evaluación de los pacientes con neutropenia febril. No deberían usarse de rutina ni guiar decisiones terapéuticas 7,11,15,24 . Bibliografía Giménez (30-40 %) . Dado que en estos pacientes la mayoría de las infecciones cursan con cultivos negativos y sin síntomas orientadores de foco, es importante recurrir a las imágenes para aumentar la sensibilidad diagnóstica y poder adaptar precozmente el tratamiento. Las imágenes son particularmente útiles para el diagnóstico de enteritis neutropénica (EN), neumonía, sinusitis y micosis crónicas diseminadas.

La EN es una infección necrotizante transmural del intestino. Puede progresar a peritonitis, fístulas, perforación y o difuso) y diarrea o vómitos. Los hallazgos en la tomografía computarizada (TC) o en la ecografía abdominal compatibles con EN incluyen obstrucción intestinal, masa en fosa ilíaca derecha, distensión difusa de asas, presencia de perforación intestinal, a veces con neumoperitoneo o neumatosis intestinal; cambios seudopolipoideos en la región cecal, líquido libre pericólico o edema en la pared intestinal 3 .

puede orientar al diagnóstico de EN al observarse neumatosis intestinal o la complicación de neumoperitoneo 5 .

Es el método inicial para abordar el estudio del abdomen del paciente inmunodeprimido con dolor abdominal, ya que es un método ampliamente disponible, inocuo y fácil de realizar, incluso al lado de la cama del paciente. Puede detectar engrosamiento de la mucosa (ecogénico y asimétrico), engrosamiento de la pared colónica, con presencia de diferentes ecogenicidades por edema, necrosis o hemorragia y ascitis, con alta sensibilidad. No obstante, puede ser limitada para caracterizar dicho engrosamiento y valorar complicaciones como isquemia o neumatosis. También cabe destacar que factores propios del paciente (obesidad) o de su patología (íleo) pueden conspirar contra una óptima evaluación. Las mejoras tecnológicas de los equipos y el aumento de la experiencia del operador en cuanto a su uso han llevado a que hoy la ecografía transabdominal sea útil nales de enfermedades tales como EN, además de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y tuberculosis 6 .

La TC es el método ideal, ya que permite una rápida evaluación global, incluyendo parénquimas sólidos, vísceras huecas, cavidades (peritoneo, pleura) e incluso estructuras musculoesqueléticas. Detecta con precisión engrosamiento de la pared intestinal y determina su localización. Detecta complicaciones como neumoperitoneo, neumatosis o megacolon tóxico, y también, sobre la base de sus características determinadas situaciones clínicas.

En una revisión de 76 pacientes neutropénicos con alteraciones intestinales en las que se empleó la TC, se estudiaron las etiologías y el patrón de presentación según aquellas. La EN fue la patología más frecuente, seguida de colitis por , enfermedad injerto contra huésped crónica (EICH), enfermedad por citomegalovirus e isquemia. La EN se caracterizó por tener un engrosamiento promedio de la pared pared intestinal de 7 mm (rango: 4-15 mm), mayor que el observado en la EICH intestinal (promedio: 5 mm, rango: 3-7 mm) y menor que el observado en la colitis por (promedio: 12 mm, rango: 8-20 mm). La neumatosis se vio solamente en EN y en isquemia. Las lesiones nodulares en la pared intestinal fueron más comunes en colitis por y en el único caso de citomegalovirus, y el refuerzo de la mucosa luego de la administración de contraste y la dilatación del intestino fue más común en la EICH. La EN y la EICH pueden afectar a cualquier parte del intestino, mientras que la colitis por afecta solamente al colon 13 .

El tratamiento temprano de la infección fúngica invasiva (IFI), especialmente en neumonía y sinusitis, se asocia a una disminución de la mortalidad. Por esto es muy importante la detección precoz de neumonía en el paciente neutropénico. 9 (TCAR). Teniendo en cuenta lo mencionado, y la elevada necesidad de detectar o descartar la neumonía de forma temprana, algunos autores recomiendan que en el paciente neutropénico febril con más de 48 h se realice Rx de tórax y, en caso de que sea normal, se realice una TCAR 10 .

Teniendo en cuenta que en el primer episodio febril del paciente neutropénico, el riesgo de IFI es menor que en la -4 días), nuestra comisión recomienda el mencionado algoritmo (Rx inicial y si es negativa realizar TCAR) en casos de que también es válida la opción de realizar directamente la TCAR sin hacer la Rx de tórax, si la situación institucional lo permite.

La sensibilidad y el VPN de la TCAR para la detección de neumonía temprana en pacientes neutropénicos es del 87 % y 88 %, respectivamente, superando a la Rx de tórax 9,10 . La TC de tórax está indicada en pacientes neutropénicos febriles con sospecha de IFI, esta disminuye el tiempo diagnóstico de 7 días a 2 días, y permite así el tratamiento antifúngico temprano, con mejoría del pronóstico 1 . Las IFI, principalmente la aspergilosis invasiva (AI), presentan pequeños o grandes nódulos o masas y signo de halo (nódulo o masa rodeado por opacidad en vidrio esmerilado) dado por necrosis coagulativa (nódulos rodeados de hemorragia alveolar).

invasión de las estructuras vasculares por las hifas, que producen infarto con formación de absceso central.

El signo del halo reverso descrito inicialmente en pacientes con neumonía organizativa criptogénica (vidrio esmerilado rodeado por halo de mayor densidad) puede observarse también en pacientes inmunocomprometidos, tanto en AI como en mucormicosis 4 (en esta última, además frecuentemente asociada a múltiples nódulos).

En la AI, el intervalo de tiempo entre los primeros hallazsigno hipodenso es 3 a 23 días (media: 7,8 días), mientras que el intervalo de tiempo que transcurre entre el signo hipodenso y la aparición de la cavitación, signo de aire creciente o disminución de la lesión es de 2 a 19 días 11 (media: 8,3 días). El seguimiento longitudinal de las lesiones pulmonares con TCAR en pacientes neutropénicos con AI muestra que el signo del halo está presente fundamentalmente al inicio de la infección (en el 68 % de los casos al día 3), para ir desapareciendo más tarde (en el 19 %, al día 14). El signo de aire creciente es poco frecuente al inicio de la infección (8 %), y se hace más prevalente más tarde (63 % al día 14) . En el mismo estudio, se observó que el volumen de las lesiones pulmonares en pacientes que recibían tratamiento antifúngico aumenta cuatro veces en la primera semana y se mantenía estable en la segunda semana. Este comportamiento era el mismo, independientemente del tipo de tratamiento antifúngico y en una población con 84 % de respuesta al tratamiento 2 .

Los pacientes con AI que inician el tratamiento antifúngico en presencia del signo del halo (etapa temprana de la IFI) tienen mejor respuesta que aquellos que inician el tratamiento cuando el signo del halo no está presente y tienen otro tipo de lesiones (etapa más tardía de la IFI) (52 % vs. 29 %; p ≤ 0,001), y también tienen mejor supervivencia a los 84 días 7 (71 % vs. 53 %; p ≤ 0,01).

Los pacientes oncohematológicos que padecen una IFI pulmonar y se recuperan de la neutropenia pueden presentar un fenómeno de reconstitución inmunológica, caracterizado por el empeoramiento de la clínica respiratoria y la progresión de las imágenes pulmonares, con mejoría de los parámetros microbiológicos (por ej.: disminución del GM). Esta presentación ocurre, en general, dentro de los dos días de la recuperación de la neutropenia (rango: -8 a +15 días) y es importante reconocerla para evitar cambios de antifúngicos y estudios diagnósticos innecesarios 14 .

La RNM de pulmón ha demostrado ser comparable a la TCAR Este estudio podría considerarse en pacientes que necesitan evitar la exposición a la radiación asociada a la TCAR 15 .

senos paranasales es de utilidad en pacientes con sospecha de sinusitis fúngica. En estadios tempranos suele presentarnecrótica en tabique nasal y dolor sinusal. Generalmente la sinusitis fúngica presenta progresión, con compromiso de las estructuras vecinas a los senos paranasales, destrucción ósea y compromiso de pares craneales o lesiones necróticas en paladar.

La ecografía es un buen método para la detección de lesiones sólidas tipo microabscesos en vísceras. No requiere contraste endovenoso. Sin embargo, la detección de algunas lesiones puede resultar difícil como consecuencia de la ubicación, el tamaño, el hábito del paciente o la presencia de gas intestinal. También es limitada para su caracterización, si bien los microabscesos producidos por Candida spp. pueden tener aspecto característico. En inmunocomprometidos, los abscesos por hongos son muy pequeños, con imagen de bull eye o target. Estos hallazgos son similares a los de ción dirigida por ecografía.

En cuanto a la TC y la RNM, son excelentes métodos para detectar focos infecciosos en vísceras sólidas. La RNM tiene mayor sensibilidad 16 y no emplea yodo. Incluso se puede realizar sin ningún tipo de contraste en pacientes con función renal alterada. En una revisión de 22 pacientes con CCD, la RNM demostró tener sensibilidad del 100 %, especiobservar un patrón de presentación en RNM que distingue las infecciones agudas (menos de 2 semanas de evolución y tratamiento, imágenes menores de 1 cm, altamente intensas en T2) de las subagudas (2 semanas a 3 meses de tratamiento, imágenes menores de 1 cm levemente hiperintensas en T1, con anillo perilesional hipointenso visto con gadolinio o sin este) y de las crónicas 17 (más de 3 meses de tratamiento, lesiones de 1-3 cm irregulares, poligonales, que se ven con gadolinio, hipointensas y sin anillo perilesional).

La TC permite un estudio más rápido (importante en pacientes debilitados y con escasa capacidad de colaborar) y más global, incluyéndose pulmones. Probablemente, el al-guida por TC. La RNM quedaría como alternativa para resolver casos problema o en pacientes con contraindicación al contraste yodado.

torios (infecciosos y no infecciosos) y es ampliamente usada en oncohematología. Recientemente se evaluó su utilidad en también detectados por métodos convencionales. Pero por otro lado, detectó 9 sitios adicionales, no detectados por métodos convencionales, por lo que tuvo un impacto clínico alto en 15 de 20 pacientes 8 (75 %). Actualmente la manejo del paciente neutropénico febril, pero es importante tenerlo en cuenta para casos difíciles, donde los métodos diagnóstico tradicionales no resultan concluyentes.

-Este estudio permite la localización precisa de la infección, lo que favorece luego una evaluación etiológica por métodos convencionales. Hasta el momento no hay un punto de corte de standarized uptake value renciar proceso infeccioso de no infeccioso. Prima el crite-mación por métodos invasivos. se ha evaluado recientemente por primera vez en forma prospectiva 12 . Los resultados de dicho estudio sugieren que seguimiento de IFI cuando es importante diferenciar lesión residual versus secuelar, para tomar una decisión terapéutica. La TC y RNM detectan solamente anormalidades anató--tómicas en la TC o la RNM 12 .

Es importante tener en cuenta que la indicación más imenfermedad oncológica de base. Si un paciente debe reali-oncológica) nos puede dar información diagnóstica útil para puede resultar en un ahorro de tiempo y de estudios diagnósticos. 11, 13, 21, 23 Cualquiera sea el método de diagnóstico que se utilice, la toma de muestra, su transporte y su almacenamiento hasta el momento de ser procesada son esenciales para alcanzar un diagnóstico preciso.

El éxito del diagnóstico de virus respiratorios depende de la edad del paciente, del tipo de muestra, del momento de recolección, del transporte y del almacenamiento 5, 18, 21 .

Es muy importante obtener las muestras tempranamente, en los primeros 5 días de enfermedad, lo óptimo es dentro de los 3 días desde el inicio de los síntomas, ya que el título de virus en secreciones disminuye posteriormente. En el caso de los niños, en los primeros días se detectan altos títulos de virus en el tracto aéreo superior. En los adultos, los títulos son menores y es por eso que los métodos tradicionales aplicados al adulto presentan una menor sensibilidad que en los niños. El período de eliminación del virus es variable y depende del tipo período de 7 días; para RSV, de 1 a 4 semanas; para adenovirus, desde días hasta meses; para rinovirus, de 7 a 10 días, y para PIV, de 1 a 3 semanas. Este período puede extenderse cuando se trata de pacientes inmunocomprometidos. Por ejemplo, en el caso de RSV se han detectado por períodos de 4 meses 21 .

Se pueden obtener diferentes muestras del tracto superior como aspirados nasofaríngeos (ANF) (pacientes internados), hisopados nasales y faríngeos combinados, hisopados El ANF es la muestra de elección para pacientes pediátricos hospitalizados, ya que contiene gran cantidad de células. El ANF se obtiene mediante la introducción por las fosas nasales de una sonda nasogástrica (K 30 o 33) conectada a un recipiente colector y por aspiración con una bomba de vacío. En casos graves que hagan necesario tomar muestras de tracto respiratorio inferior, se pueden obtener lavados broncoalveolares y aspirados traqueales 5, 21 .

Si se solicita aislamiento en cultivo es indispensable que la muestra se coloque en medio de transporte para virus, para preservar adecuadamente la infectividad. Si se solicita detección de antígenos, la muestra se puede recolectar en 5 . Todas las muestras para virus respiratorios deben conservarse a 4 ºC y enviarse rápidamente al laboratorio, preferentemente refrigeradas en hielo granizado o con enfriadores de uso doméstico para evitar la inactivación térmica del virus si el tiempo de transporte es mayor de una hora. Esto es especialmente importante cuando el diagnóstico es por aislamiento 5,18,21 .

Aislamiento en cultivo tradicional y rápido Antes de la era molecular, al aislamiento viral en cultivo de células se lo consideraba como el método de referencia para el diagnóstico. Se deben utilizar diferentes tipos de líneas (ACP) producto de la replicación viral, para abarcar el amplio espectro de virus respiratorios. Esto involucra laboratorios con infraestructura para cultivos celulares y personal entrenado. Los métodos de aislamiento incluyen el cultivo tradicional en tubos o policubetas y el cultivo rápido 5 (shell vial).

En el caso del cultivo tradicional, una vez observada la -clonales. El tiempo requerido varía de acuerdo al virus y a su título en la muestra. Así, para obtener el resultado se tarda entre 2 y 14 días.

El cultivo rápido también implica el aislamiento del virus en cultivo celular, pero se incluye un paso de centrifugación de la muestra sobre el cultivo de células (crecidas en shell vials), con lo que se disminuye el período de aparición del se realiza también por IF. Esto permite un diagnóstico mucho más rápido que el cultivo convencional, se obtiene un resultado en 2-3 días 5,18 .

A partir de las muestras respiratorias se obtienen por centrifugación las células descamadas del tracto respiratorio y se preparan improntas sobre portaobjetos, para su tinción por IF con anticuerpos monoclonales dirigidos contra los distintos virus. La IF es el método de elección para el diagnóstico de muchos virus respiratorios. El fundamento del método es detectar los antígenos virales dentro de las células epiteliales presentes en la muestra. Por ello es de fundamental importancia la correcta obtención de la muestra, ya que si esta no contiene células será inadecuada y el diagnóstico será falsamente negativo. Las técnicas empleadas pueden ser IF directa, cuando se utilizan anticuerpos mono-ceína, o indirecta, cuando se emplea un monoclonal especíanti-ratón (los monoclonales se preparan en ratón) marcado Los virus que se estudian por esta técnica son RSV, insensibilidad de esta técnica con respecto al cultivo varía de acuerdo al virus. Para el caso del RSV, es más sensible la IF que el cultivo por la extrema labilidad que tiene este virus. El RSV se inactiva rápidamente en las muestras que no son refrigeradas y no se inoculan en cultivo inmediatamente luego de extraídas. El caso del adenovirus es lo opuesto, la sensibilidad de la IF es bastante pobre, alrededor del 50-60 %. En la tabla 1 se señalan datos de sensibilidad de esta técnica para los diferentes virus 1, 9, 15, 18 .

Existen numerosos EIA disponibles comercialmente para la detección de virus respiratorios. Estos métodos permiten ventajas es que no requieren tanta especialización por parte del operador como las técnicas de IF. Otra ventaja es que pueden adaptarse a equipos semiautomatizados, los que permiten un procesamiento rápido de un gran número de muestras.

La mayor desventaja de los EIA en relación con la IF es que no es posible evaluar la calidad de la muestra. Por lo tanto, si esta carece de células por obtención defectuosa, el resultado podrá ser falsamente negativo 5, 18 .

Existen en el mercado numerosos formatos de este tipo de ensayo. Son ensayos individuales, muy sencillos y rápidos, que proveen un resultado en 15-20 minutos y están diseñados para que el médico lo pueda realizar hasta en el consul-- 9, 20 . En la actualidad, no se discute la alta sensibilidad del diagnóstico molecular frente a la IF o inclusive frente al cultivo, tanto es así que se propone a este método como el nuevo método de referencia para el diagnóstico de virus respiratorios 18 (tabla 1).

Pero aún quedan algunas preguntas por contestar cuando se detecta un virus con técnicas moleculares: ¿cuál es el --La detección del ácido nucleico no asegura que el virus sea infeccioso, para determinar este aspecto son necesarios estudios comparativos a lo largo del tiempo con PCR y cultivo. La otra cuestión es la detección de infecciones múltiples con dos o más virus que se detectan con la aplicación de los nuevos métodos moleculares; la pregunta en ese caso es si el paciente está realmente infectado con un virus o con más, y si todos estos virus se pueden trasmitir 13 .

Finalmente, la incorporación de la biología molecular al diagnóstico de rutina de virus respiratorios permitirá aumentar la detección de los virus tradicionales y expandir el diagnóstico a los nuevos virus, especialmente en pacientes adultos, donde las técnicas rápidas presentan baja sensibilidad. Hasta que esto se pueda implementar en nuestro país, el diagnóstico directo por IF y la aplicación en los casos negativos de PCR o PCR en tiempo real de los virus indimuy importante alternativa, especialmente en el caso de pacientes inmunocomprometidos.

El diagnóstico de HHV-1 y HHV-2 (tabla 2) puede realizarse en forma directa mediante el aislamiento del virus en cultivo de células, o por la detección de antígeno viral o la amdiagnóstico es por serología, esto último está indicado en ciertos casos, como en la determinación del estado inmune pretrasplante, en la mujer embarazada y para el diagnóstico de infección en casos dudosos por otros métodos.

En el diagnóstico directo, el tipo de muestra depende del cuadro clínico. El HHV-1 y el HHV-2 se pueden aislar de letraqueales, saliva, lágrimas, LCR, sangre o biopsias. En la mayoría de los casos, para la toma de la muestra y transporte se requiere un medio adecuado para la viabilidad del virus, que consiste en una solución tamponada con rojo fenol, antibióticos y una fuente proteica, como la albúmina. El lavado brocoalveolar, la sangre con EDTA (en el caso de una infección diseminada) y el LCR se recolectan en tubos estériles sin medio de transporte.

Para el diagnóstico de lesiones en piel o mucosa, las muestras se obtienen a partir de la vesícula, rompiéndola con aguja o bisturí, y con un hisopo se frota el fondo de la lesión para obtener células, que es donde el virus se está replicando. Los hisopos que se emplean son de dacrón con mango de plástico. El hisopo se coloca en un tubo con me-dio de transporte para virus, si vamos a realizar cultivo del virus. Para el caso de utilizar la técnica rápida de IF o métodos moleculares, la muestra puede colocarse en medio de 7 . Con las células de los hisopados obtenidas por centrifugación se preparan improntas sobre portaobjetos para su tinción por IF. Si se van a realizar cultivos o ensayos moleculares, se puede utilizar el sobrenadante o toda la muestra (células más sobrenadante).

Las lesiones deben ser frescas y no costrosas, ya que la cativamente: cuando se utiliza detección de antígeno por IF y cultivo, casi un 80 %, y cuando se emplean métodos moleculares, un 20-30 % 18, 26 .

Otras muestras que se pueden obtener para diagnóstico y que requieren medio de transporte son los hisopados oculares y biopsias. Las muestras deben enviarse al laboratorio en frío, en recipiente cerrado con un refrigerante, y se pueden conservar 48 h a 4 ºC hasta su procesamiento 2,7 .

Este es el método de referencia. Se puede utilizar el formato tradicional de cultivo celular en tubos o el rápido en shell vials. El aislamiento viral se realiza en cultivo de célu-HHV-2 consiste en un agrandamiento de células en focos resultado puede ir de 7 días (cultivo tradicional) a 2-3 días 2,7,18 (cultivo rápido). Este método tiene una sensibilidad cercana al 100 %. Presenta todas las desventajas del cultivo de virus en cuanto a los cuidados de la muestra (para que el virus no se inactive), requiere un laboratorio con infraestructura de cultivo de células y personal entrenado.

La técnica más frecuentemente utilizada es la IF con anticuerpos monoclonales, ya sea directa o indirecta. Es una técnica sencilla y rápida (el diagnóstico puede obtenerse en horas) y está al alcance de laboratorios sin infraestructura células obtenidas de las lesiones. la lesión, varía desde el 100 % en el caso de vesículas hasta un 25 % cuando las improntas se realizan a partir de las costras. Como sucede con todas las muestras para diagnóstico microbiológico, no debe demorarse el transporte al laboratorio ni su procesamiento 2,7 .

Este método es utilizado por los patólogos para el diagnóso Giemsa del extendido de células obtenidas de la lesión.

Permite observar la acción citopática del virus, que consiste en la formación de células multinucleadas 2,7 (sincicios).

La PCR o PCR en tiempo real (PCR-RT) aumenta mucho la sensibilidad de detección del virus. Estas técnicas son im-prescindibles para el diagnóstico de HHV-1 y HHV-2 en infecciones del sistema nervioso central (SNC). Se han desarrollado diferentes PCR dirigidas a distintos genes: -HHV-2 en LCR se considera el método de referencia para el diagnóstico de este tipo de infecciones, y ha reemplazado El HHV-1 y el HHV-2 se detectan en el LCR desde el primer día del comienzo de los síntomas hasta un promedio de 4 días, aunque se los ha detectado hasta 30 días desde el inicio de la terapia antiviral.

La PCR convencional es una metodología de mayor complejidad y requiere más tiempo que la detección directa de antígeno. Sin embargo, con la incorporación de la PCR en tiempo real se acortan los tiempos, con un aumento de la sensibilidad en el diagnóstico de este tipo de infecciones. Asimismo, la utilización de la PCR en tiempo real disminuye el riesgo de falsos positivos por contaminaciones. En la actualidad existen diferentes real time comerciales que utilizan diferentes químicas para la detección de HHV-1 y HHV-2.

De acuerdo a lo que informan distintos estudios, el diagnóstico por PCR en tiempo real, comparado con el cultivo, produjo aumentos en la detección de HHV-1, -2 en lesiones de piel muy variables, que fueron del 10-20 % hasta el 300 % 9,26,28 .

La serología para HHV-1 y HHV-2 está indicada en casos precisos y no se utiliza en el diagnóstico de rutina; permite: a) determinar el estado inmune ante HHV-1, -2 para el caso de embarazadas, pretrasplante o tratamiento de quimioterapia; b) resolver el diagnóstico de casos sospechosos mediante la determinación de seroconversión.

Los métodos más utilizados en la serología son la IF indirecta y el EIA. La IF indirecta no permite discriminar entre anticuerpos contra HHV-1 y HHV-2.

Los EIA están diseñados con sustrato de distinto origen. Solo los ELISA que utilizan la glicoproteína G de envoltura de HHV-1 y HHV-2 como sustrato distinguen anticuerpos espueden ser sintéticas o recombinantes. Para el diagnóstico sión serológica.

Otros métodos serológicos que se pueden utilizar son el Western blot, no disponible comercialmente, y los métodos rápidos llamados point of care, que están disponibles solo para HHV-2 2,7 .

Como en el caso del HHV-1 y -2, el HHV-3 se puede detectar en las vesículas de las lesiones que produce, tanto en la infección primaria como en el zóster y en otras muestras, entre ellas exudados y lavados respiratorios, biopsias, LCR y líquidos amnióticos. Las muestras de vesículas o exudados vesículas es muy conveniente para el cultivo, mientras que el raspado celular obtenido por hisopado enérgico de la base de estas lesiones está particularmente indicado para el diagnóstico directo por IF. Este método es el procedi-miento de elección y su sensibilidad es mayor que el cultien los cultivos celulares. Incluso las costras se pueden utilizar si se realiza con ellas una impronta con solución salina este.

Cuando el HHV-3 está implicado en otras patologías que sistema nervioso central, en la infección congénita o en infecciones respiratorias graves en el transcurso de una varicela o inmediatamente después de esta, es importante establecer el diagnóstico. Las muestras de LCR y líquido amniótico se recogen sin medio de transporte y se envían rápidamente al laboratorio 7, 19 .

El HHV-3 es un virus muy asociado a los sistemas celulares y que pierde fácilmente viabilidad. Incluso en condiciones óptimas, la sensibilidad del cultivo convencional en tubo no supera el 40-60 %, si lo comparamos con la detección de antígeno por IF. El tiempo de evolución de la lesión afecta negativamente al aislamiento del virus en cultivo (no suele aislarse en muestras obtenidas después de los 5 días desde el inicio del cuadro), al igual que bajo el tratamiento antiviral. No existen muchos sustratos celulares que soporten bien el crecimiento del HHV-3. En general, las células di-tos MCR-5 y las células A549, dan resultados satisfactorios y pueden obtenerse de fuentes comerciales. La ACP característica no suele aparecer antes de los 4 días de inoculación de los cultivos y la media se sitúa en torno a una semana. El método de cultivo rápido en shell vial utiliza anticuerpos monoclonales frente al HHV-3 para detectar los cultivos positivos antes que la ACP sea evidente, permite adelantar el diagnóstico a 2-5 días. Aunque la sensibilidad frente al cultivo tradicional es ligeramente mayor, no supera a la detección directa de antígeno 7, 18, 19 .

La prueba de Tzanck es la tinción convencional del material celular procedente del raspado de las lesiones, es una prueba rápida y sencilla aplicable a las infecciones mucocutáneas. En caso positivo se observa la presencia de células gigantes multinucleadas, es sensible (hasta el 85 %), pero no permite diferenciar el HHV-3 de los HHV 1 y 2 7,19 .

Constituye en la actualidad el método de elección para las la sensibilidad del método puede alcanzar el 90-100 % en las lesiones tempranas. Puede llevarse a cabo mediante IF di-se utilizan anticuerpos monoclonales no hay reactividad cruzada con los HHV-1 y HHV-2. La detección de antígeno puede ser positiva también cuando las lesiones están más evolucionadas (5-7 días después), aunque el porcentaje de resultados positivos decrece con el tiempo. En estos casos, si la prueba fuese negativa y se requiriese un diagnóstico virológico, habría que recurrir a técnicas más sensibles, como la detección de ácidos nucleicos 7, 9, 19 .

La detección de anticuerpos puede aplicarse tanto al diagnóstico de las infecciones activas como para la determinación del estado inmune pretrasplante, en la mujer embarazada y en el personal de salud. La detección de IgM para el diagnóstico de infección primaria es menos sensible que la detección directa de antígeno, que alcanza el 48 % 7,19,27 . Para la detección de IgG e IgM se pueden utilizar técnicas de IF indirecta y EIA. En pacientes inmunocomprometidos, la respuesta de anticuerpos puede ser pobre y tardía. La detección de IgM puede estar indicando una infección primaria por varicela o una reactivación.

Es la técnica de elección para las infecciones en el SNC. El HHV-3 representa entre el 6 y el 30 % de todos los herpes virus que se aíslan en SNC y es uno de los virus que más frecuentemente se detectan en LCR, en particular en pacientes inmunocomprometidos 9, 13 . La PCR es mucho más sensible que el aislamiento en cultivo del HHV-3, sobre todo debido a su labilidad, y a que, en ocasiones, la carga viral es muy escasa en determinadas muestras. Actualmente se reconoce su mayor sensibilidad y rapidez diagnóstica en líquidos de vesículas, costras, muestras respiratorias, líquido articular y humor vítreo. Algunos estudios señalan un aumento en la detección del virus en muestras de vesículas desde 71 % a más del 100 % con respecto al cultivo. Existen diferentes diseños de PCR convencional y en tiempo real, artesanales y también comerciales 8, 27, 28 .

Histopatología Fue el primer método utilizado para el diagnóstico de HHV-5. En cortes histológicos de tejidos obtenidos por biopsia o autopsia, se pueden observar las características inclusiones lógicas habituales, aunque la sensibilidad de este método es baja debido a que las lesiones presentan a veces distribución focal.

Estas células con inclusiones pueden observarse en numerosos tejidos, como riñón, pulmón, tracto gastrointestinal, glándulas salivares, y resultan menos frecuentes en cerebro. El empleo de técnicas inmunohistoquímicas permi-La citología sobre ciertos tipos de muestras, como lavado broncoalveolar, también permite detectar células con in-clusiones, aunque la sensibilidad de este método es menor a la del cultivo 6, 7 .

El aislamiento en cultivo es un método clásico de diagnóstico. Se puede realizar en tubos que contienen cultivos pri-Las muestras pueden ser leucocitos de sangre periférica, orina, líquido amniótico, hisopados faríngeos o de cuello La ACP se distribuye en forma focal en los cultivos y se presenta como racimos de células redondeadas refringentes, se visualiza generalmente en 1 a 2 semanas de incubación, pero puede demorar hasta 1 mes. Luego se realiza la -El aislamiento en cultivo es el método de referencia que permite recuperar la cepa viral, lo cual es de importancia en caso de ser necesario el estudio de su sensibilidad a las drogas antivirales.

Algunas desventajas que presenta son su alto costo y complejidad, ya que requiere un laboratorio con la infraestructura necesaria para cultivos y personal entrenado; el prolongado tiempo de espera del resultado -debido a la lenta aparición del ACP, no pueden descartarse los cultivos como negativos hasta los 30 días posinoculación-y la gran labilidad del HHV-5 a temperatura ambiente, por esta razón el trasporte al laboratorio debe ser rápido, manteniendo la temperatura de 4 ºC, y debe procesarse inmediatamente, para evitar la inactivación del virus 6, 7 .

el desarrollo del cultivo rápido o shell vial. Este método permite un diagnóstico rápido, a las 24 o 48 h. Los pasos esenciales de este método son los siguientes: a) la inoculaportaobjetos redondos en el fondo de un tubo; b) la centrifugación de la muestra a baja velocidad sobre las células, c) la tinción por IF con anticuerpos monoclonales dirigidos contra los antígenos tempranos (immediate early antigens: proteína p72), que el HHV-5 expresa en el núcleo de las células infectadas pocas horas después de la infección y antes de la aparición de la ACP 6, 7 .

Por ello, este procedimiento combina el aislamiento en cultivo con la detección de antígenos por IF. Pueden emplearse las mismas muestras que en el método clásico. Hay que recordar que, al igual que el cultivo convencional, requiere virus viable, por ello el envío de las muestras debe mica del virus 6, 7, 19 .

Este método no es muy útil para la detección de viremia por su pobre sensibilidad, además se observa efecto tóxico de los leucocitos sobre las células.

En la actualidad, la detección de antígeno temprano se biopsias 6,10 .

La detección directa de antígenos virales por IF en orina, de sensibilidad baja: menor del 70 % respecto del aislamiento en cultivo, y mucho menor que la de los métodos moleculares 10 .

Este método revolucionó el diagnóstico de HHV-5, ya que la detección de antigenemia pp 65 indica infección activa y se medida de la intensidad de la infección. El fundamento del método es la detección del antígeno denominado pp 65 en los leucocitos de sangre periférica. Este antígeno es una fosfoproteína de matriz del HHV-5 (proteína estructural de 65 kDa) que se acumula en el núcleo de los polimorfonucleares y da una imagen muy característica en las tinciones por inmunoperoxidasa o por IF con sensible. Puede ser cualitativa o cuantitativa. Es de procesamiento laborioso, ya que requiere la separación de los leucocitos polimorfonucleares de sangre periférica, su recuento y posterior dilución, para obtener una suspensión con 200 000 células, además de la citocentrifugación y la IF, la lectura y el recuento del número de células que exhiben el antígeno pp65 en la preparación sobre 200 000 leucocitos. Los niveles clínicamente relevantes del número de célu-tes. Se han establecido distintos valores de corte para el comienzo de la terapia con antivirales; así por ejemplo, en pacientes con trasplantes de riñón, más de 10 células posila terapia preventiva, mientras que en los pacientes con trasplante de médula ósea, la presencia de más de 1 o 6,10,18 . El transporte de la muestra debe ser rápido y la muestra debe procesarse antes de las 24 h, para evitar la degradación del antígeno. Este método puede aplicarse solamente a muestras de sangre. En los pacientes neutropénicos no siempre es posible obtener la cantidad de células necesarias para una preparación adecuada, por lo que esta técnica puede presentar menor sensibilidad para su seguimiento 6, 7, 10, 18 . Tiene una sensibilidad mayor que la del cultivo y, además, presenta la ventaja de que puede ser semicuantitativa, por lo que se utiliza no solo para detectar una infección activa e instaurar la terapia preventiva, sino también para el seguimiento del tratamiento. El diagnóstico puede realizarse en 6-8 h, por lo que el resultado estará disponible en el día 6,7,10,18 .

ción de ARNm de proteínas tempranas o tardías del HHV-5 por la técnica de RT-PCR. Estos transcriptos solo se expresan cuando hay infección activa de HHV-5, y de esta maneuna infección sintomática. Se han puesto a punto ensayos ( para la detección de ARNm de proteínas inmediatamente tempranas y la tardía pp 67.

Estos ensayos se han utilizado para la detección de infección activa en sangre y LCR. En general han demostrado menor sensibilidad que otros métodos, pero presentan HHV-5 6,10,18 .

inmediate early 1, o IE 1), o también segmentos de genes y con una baja tasa de mutación.

Para aumentar la sensibilidad, también se ha utilizado temprana y la tardía; esta estrategia permite detectar distintas cepas circulantes. También se puede aumentar la formatos de nested PCR 9,10 . La técnica de PCR cualitativa se ha utilizado con éxito para la detección de ADN de HHV-5 en una amplia variedad de muestras clínicas de pacientes inmunocomprometidos, pacientes con sida y en niños con infección congénita. Sin embargo, el principal inconveniente proviene de su gran sensibilidad, ya que no permite distinguir entre enfermedad activa e infección asintomática o latencia. La viremia por HHV-5 se considera el mejor marcador de enfermedad por HHV-5; diferentes estudios han reportado la detección de ADN de HHV-5 tanto en sangre entera como en leucocitos de sangre periférica, en plasma y en suero por PCR cualitativa.

En el seguimiento de pacientes luego del trasplante, la detección de ADN de HHV-5 en leucocitos de sangre periférica se positiviza muy tempranamente, esto precede en una semana a la detección de antigenemia y al aislamiento en cultivo rápido. Por ello es de gran utilidad para el diagnóstico rápido de infección. Sin embargo, como consecuencia de esta elevada sensibilidad, una vez instaurado el tratamiento con antivirales puede continuar siendo positiva, aun cuando la replicación de HHV-5 haya disminuido o cesado debido al tratamiento antiviral (antigenemia pp 65 y viremia negativas). Por lo tanto, la PCR directa cualitativa no sería útil en el seguimiento de la terapia antiviral y en este caso cobra importancia la determinación de carga viral por PCR cuantitativas o por PCR en tiempo real 10 .

La PCR cualitativa es de utilidad en determinados escenarios clínicos, entre ellos, en la detección de HHV-5 en LCR de pacientes con encefalitis o polirradiculomielitis; en orina, líquido amniótico o sangre fetal en las infecciones congénitas; en el humor vítreo o acuoso en pacientes con retinitis, y en la sangre de pacientes con alto riesgo de contraer una infección primaria por HHV-5, como en el caso de los trasplantados receptor negativo y donante positivo, y en pacientes neutropénicos 10, 12, 22, 24 .

La medición de los niveles de ADN en sangre es necesaria para predecir y diagnosticar enfermedad por HHV-5 y luego realizar el seguimiento del tratamiento antiviral. La carga viral se puede determinar por diferentes ensayos cuantitativos y semicuantitativos artesanales y comerciales.

Se han realizado estudios en los que se compara la carga viral determinada por antigenemia y por diferentes ensayos moleculares cuantitativos, y se observó que estos últimos proveen resultados cuantitativos comparables a los obtenidos por la antigenemia; asimismo, resultan más sensibles y permiten predecir antes la aparición de enfermedad por HHV-5.

Hay diferentes ensayos de carga viral, comerciales y ar-bados por la Food and Drug Administration (FDA) es el que utiliza la captura de híbridos (HHV-5 v3.0) de Digene Corporation en su formato cualitativo, y también existe en forma cuantitativa, aunque no está aprobada por la FDA. La PCR en tiempo real es la metodología más utilizada para la determinación de carga viral. Esta metodología combina los procedimientos básicos de la PCR con sondas tipos de sistemas de detección del ácido nucleico para ® Green; b) sondas 5'nucleasas (Taqman); c) molecular beacons; y d) sondas de hibridación FRET 9 .

Recientemente, la FDA aprobó la determinación de carga viral de HHV-5 en el formato de real time del laboratorio ® ® TaqMan ® CMV Test). Este ensayo es trazable con el primer estándar internacional para el ácido nucleico de CMV de la Organización Mundial Los pacientes trasplantados y los enfermos de sida con infección activa por HHV-5 tienen altos niveles de copias de ADN, y es sabido que un rápido aumento de copias se correlaciona con la presencia de síntomas de enfermedad y la falla del tratamiento. Sin embargo, todavía no se han establecido valores absolutos de copias de ADN (carga viral) que determinen o predigan enfermedad, parece ser más importante monitorear los cambios relativos en los niveles de copias de ADN en muestras seriadas de sangre que los valores absolutos de carga viral 4,10 .

gen de las diferencias que aparecen en la aplicación de los distintos ensayos moleculares, estas diferencias se hacen más evidentes especialmente en los métodos cuantitativos. Las variables que intervienen son la muestra utilizada (sangre entera, plasma, leucocitos), el método de extracción del ácido nucleico, el gen blanco, la secuencia de los primers, las sondas que se utilizan para la detección y el esviral que se emplean en la actualidad, tanto artesanales como comerciales, utilizan su propio estándar para la cuande HHV-5 (a partir de 2011) permitirá estandarizar los diferentes ensayos cuantitativos y, probablemente, disminuir en parte esas diferencias. Además de estas variables, para establecer los valores de se deben considerar las distintas situaciones diagnósticas y el estado de inmunosupresión de las distintas poblaciones de pacientes 10, 14 . viral en las concentraciones cercanas al límite de detección presenta valores que llegan al 30 %. Es por eso que en el seguimiento de pacientes, una diferencia de 0,5 log (o sea, 3 veces el límite) entre dos cargas virales consecutivas podría no representar una diferencia real, sino ser parte de la variabilidad del método. Se considera que una diferencia de 5 veces entre una carga y otra (es decir, 0,7 log) sería más adecuada 4 .

La detección de antígeno por IF para los distintos virus descritos en este capítulo constituye una metodología rápida, dad adecuada y una sensibilidad variable, que depende del virus en estudio. Es importante conocer sus limitaciones y sus aplicaciones, y recurrir a los métodos moleculares cuando la situación lo requiera.

La aplicación de los ensayos moleculares al diagnóstico viral, en especial la técnica de PCR en tiempo real, tanto en tiempo de detección, lo que permite un tratamiento adecuado del paciente. Además, tienen la posibilidad de ser usados aun cuando la muestra no ha sido bien conservada para aislamiento. La detección en LCR mediante estas técnicas está especialmente indicada en caso de encefalitis, cuando los demás métodos no son efectivos.

Se ha desarrollado una amplia variedad de técnicas mole-primers, sondas, ensayos artesanales deben ser optimizados y validados, y aun cuando se utilicen los comerciales, que ya están estandarizados, estos deben ser validados en cada laboratorio. Se debe tener en cuenta que algunas muestras (orina o ser eliminados con el método de extracción de ácidos nucleicos elegido; asimismo se requerirá la utilización de controles adecuados.

moleculares en nuestro medio son los costos de los ensayos, en especial de los comerciales, y la necesidad de equipos y personal especialmente entrenado en técnicas moleculares.

-tico (tabla 4), estos deben ser considerados a la hora de elegir un método e interpretar los resultados. 

En las últimas décadas se han publicado numerosos trabajos (NF) de bajo riesgo, pasibles de recibir una terapia menos agresiva, incluyendo el manejo ambulatorio y el tratamiento oral. El primer problema metodológico con que nos encontramos al analizar la literatura son las diferencias en los criterios de valoración o end-points 16 . Mientras algunos tra-bacteriemia o con falta de respuesta a los antibióticos temente del end-point, nos focalizaremos en aquellos tra-tar complicaciones y muerte, ya que esto nos permitirá seleccionar los pacientes pasibles de recibir diferentes modalidades del tratamiento 8, 11 .

Existen modelos estadísticos como el de Talcott 26, 27 , o más recientes, como el de la Multinational Association for Supportive Care in Cancer 19 (MASCC) (véase tabla 1), este último con una sensibilidad superior (71 % contra 30 %). El su aplicación es la naturaleza poco clara de uno de sus criterios mayores, la ausencia de síntomas o presencia de síntomas mínimos, basado en cuán enfermo luce el paciente en el momento de la evaluación. Ambos esquemas han sido validados y al aplicarlos a la práctica clínica han surgido problemas, como un alto requerimiento de reinternación con el modelo de Talcott 28 , o que pocos de los pacientes tratados como tales debido a diversas razones médicas con el modelo del MASCC 3, 17 . Estudios más recientes en pacientes con tumores sólidos (TS) o linfomas muestran que un mayor número de pacientes elegibles usando el modelo de orales 2,13 . Recientemente, Paesmans et al. 21 demostraron que el hecho de incorporar al modelo factores que podrían predecir bacteriemia no mejora su valor predictivo.

En cuanto a los modelos clínicos, hay criterios utilizados en casi todos los trabajos, como ausencia de inestabilidad hemodinámica, alteración de la conciencia, o de la función hepática o renal, intolerancia oral, embarazo y alergia a los autores e incluyen tipo de enfermedad oncológica, dura-ción esperada de la neutropenia menor de 7 días y ausencia de determinados focos de mal pronóstico, como neumonía, abdominal, piel y partes blandas y catéter 7, 16, 18, 24, 31 .

En una serie de 757 pacientes de bajo riesgo, el 58 % de los 21 % a infecciones clínicamente documentadas y 21 % a aquellas bacteriológicamente documentadas; la mitad de estas ultimas debidas a cocos gram positivos (CGP) y el resto, a

Por lo tanto, estos pacientes requerirán un esquema de tratamiento antibiótico de amplio espectro 15 .

En función de la experiencia local 5,6 y la revisión de la literatura 9,10 , recomendamos para la selección de pacientes de cionando pacientes ambulatorios con 21 o más puntos, que Tumor sólido u oncohematógico sin IFI 4

Sin deshidratación 3

Gravedad de la enfermedad: moderada* 3 Ambulatorio 3

Menor de 60 años 2 * Se evalúa una sola vez. La gravedad de la enfermedad es valorada según escala visual de 1 a 9, y en referencia a la pregunta formulada al ingreso: ¿cuán enfermo se ve 6-7; moribundo: 8-9. además reúnan los siguientes criterios clínicos: buena tolerancia oral, ausencia de focos de mal pronóstico (neumonía, abdominal, piel y partes blandas, perianal y catéter), última por valores de transaminasas 5 veces mayores que los normales) o renal (clearance de creatinina menor de han recibido tratamiento de inducción contra leucemia mieloide aguda (LMA), o que se encuentren internados al momento de presentar neutropenia febril, se consideran de alto riesgo.

Vidal y colaboradores 31 publicaron un metanálisis que demuestra que el tratamiento oral es efectivo y seguro, y que no presenta diferencias en el éxito ni en la mortalidad comparado con el tratamiento endovenoso. En algunas series que incluyeron pacientes oncohematológicos adultos, estos tuvieron mayor incidencia de falla y necesidad de reinternación, pero no mayor mortalidad. El esquema más utiliza-12 horas y amoxicilina-ácido clavulánico 1 g cada 8-12 horas (A). El efecto adverso más común es la intolerancia gastrointestinal, con una incidencia reportada de entre 10 % y 16 %. Las nuevas quinolonas son promisorias, pero no han sido extensamente estudiadas aún 2,4,23,25 . En caso de alergia a beta lactámicos, se puede utilizar xiciclina 100 mg cada 12 horas 9,13,20 . Otra alternativa es la 20 (C) . Esta estrategia está contraindicada si el paciente ha re-

Si bien hay pocos trabajos aleatorizados y la mayoría comprende un pequeño número de pacientes, casi todos los estudios incluyen el manejo ambulatorio luego de un período variable de observación en el hospital. Carstensen y Sorensen 1 publicaron una extensa y minuciosa revisión en la cual analizan diez trabajos que totalizan 1125 pacientes, 841 de los cuales fueron manejados en forma ambulatoria, sin diferencias en el éxito ni en la mortalidad respecto del grupo et al. 30 publicaron un metanálisis de los trabajos aleatorizados que incluyeron tanto pacientes pediátricos como adultos, y arribaron a idénticas conclusiones. A pesar de las limitaciones debido a la heterogeneidad de los estudios analizados, se considera ambulatorio de pacientes de bajo riesgo cuidadosamente seleccionados y adecuadamente controlados.

El manejo ambulatorio ofrece varias ventajas. Los pacientes pueden recuperarse en un entorno físicamente y psicológicamente más confortable. Se eliminan potenciales riesgos asociados a la internación y se mejora la calidad de

Las complicaciones infecciosas representan la principal causa de morbilidad y mortalidad en los niños con patología oncológica 9 .

De acuerdo al Registro Oncopediátrico Hospitalario Argentino (ROHA), entre los años 2000 y 2008 se diagnosticaron 11 445 casos de cáncer en niños menores de 15 años en Argentina, lo que corresponde a una tasa anual de incidencia en el país de aproximadamente 124 casos por cada 1 000 000 de niños de esa edad. En este período, el número de casos nuevos registrados por el ROHA, tanto en el país como en la mayoría de las provincias, se ha mantenido estable 21 res de 15 años).

Si bien el número neto de pacientes oncológicos pediátri-mos años, su sobrevida se ha visto francamente mejorada en función de nuevos tratamientos, avances en las medidas de soporte y cuidados del paciente neutropénico febril (NF).

En los niños con cáncer, la inmunosupresión provocada tanto por la patología de base como por el tratamiento al que se exponen (quimioterapia, radioterapia, corticoterapia), sumada al desafío de diferentes variables (internaciones frecuentes y prolongadas, procedimientos invasivos, posibilidad de colonización con gérmenes multirresistentes otras), genera una mayor vulnerabilidad frente a enfermedades infecciosas.

La neutropenia es una complicación frecuente y tanto su profundidad como su duración se relacionan directamente con un mayor riesgo de infección, y con una mayor gravedad de esta 2,20 .

bimortalidad, poniendo en riesgo la vida del paciente o, en ocasiones, simplemente retrasando los tiempos óptimos para la administración de los esquemas citostáticos (lo cual fermedad de base); sino que además generan altos costos de hospitalización.

La categorización de los niños neutropénicos febriles seque implican el pasaje precoz del tratamiento parenteral a la vía oral, el acortamiento de los tiempos de tratamiento a través de la suspensión temprana de antibióticos, y la posibilidad de manejo ambulatorio.

un período mayor de 7 días. tes con funcionalidad defectuosa. Estos pacientes deben ser considerados neutropénicos, a pesar de presentar recuentos normales o elevados en el estudio hematológico de sangre periférica 7,17 (ej.: debut leucémico).

Único registro de temperatura axilar mayor de 38,5 ºC, o dos registros mayores de 38 ºC (con una separación entre ambos de al menos una hora), en el lapso de las últimas 12 horas 7, 17 . No se recomienda el uso de temperatura rectal, dado que puede precipitar bacteriemia en pacientes con neutropenia febril en pacientes oncológicos deben ser considerados una urgencia infectológica.

La mayoría de los cuadros infecciosos en pacientes NF son causados por la microbiota endógena del paciente, dado que en el contexto de la inmunosupresión y el compromiso de ciertas barreras de defensa naturales (piel, mucosas, etc.), estos agentes pueden tornarse patógenos. El segundo lugar en frecuencia corresponde a las infecciones de adquisición intrahospitalaria. Sin embargo, solo en aproximadamente el 25 % de los episodios de neutropenia febril se Los agentes más frecuentemente involucrados son las bacterias 8 (60 % de los casos). Las infecciones bacterianas suelen ocurrir en estadios tempranos de la neutropenia 20 . Entre el 15 y el 25 % de los niños con neutropenia febril presentarán bacteriemia, especialmente si se encuentran de bajo riesgo Silvina Neyro bajo una neutropenia profunda o prolongada; y otro porcentaje similar (20-30 %) evidenciará infecciones bacterianas focales 7 .

La epidemiología de las infecciones bacterianas en pa-das. Esto puede relacionarse con los nuevos tratamientos quimioterápicos utilizados 3 (que generan mayor compromiso de mucosas); la mayor intensidad, frecuencia y duración de los episodios de neutropenia; la mayor presión biana; los esquemas terapéuticos más efectivos contra gérmenes gram negativos; el mayor uso de procedimientos invasivos (ej.: catéteres venosos centrales, especialmente de larga permanencia); y los tiempos más prolongados de internación 7, 20 . Como consecuencia, a partir de la década de los noventa se comenzó a evidenciar un resurgimiento de las infecciones causadas por cocos gram positivos 7,33 (CGP), con disminución en la frecuencia de enterobacterias y bacilos gram negativos no fermentado-En la actualidad, y de acuerdo a la serie y los centros considerados, predominan las infecciones por gérmenes gram positivos, los que pueden ocasionar el 45 al 70 % de las infecciones documentadas, la mayoría de ellas son bacteriemias 8, 12, 20, 29 .

En los últimos años, se ha hecho necesario considerar también la emergencia de gérmenes habituales con cambios en los patrones de resistencia antimicrobiana (enterococo resistente a vancomicina [ERV], grupo estreptococos viridans [GEV] con resistencia a β-lactámicos, Staphylococcus aureus resistente a meticilina [SARM], bacilos gram negativos productores de β-lactamasas de espectro extendido o de carbapenemasas), que pueden afectar a pacientes NF 5, 13, 19 .

Cabe destacar que existen amplias diferencias institucionales en cuanto a la prevalencia de estos microorganismos, con patrones de resistencia diferentes. Por tal motivo es importante mantener la vigilancia epidemiológica en forma estricta, tanto de los gérmenes aislados como de sus patrones de sensibilidad. Solo el conocimiento de la microbiología local llevará a utilizar un tratamiento empírico racional y acorde con la realidad de cada institución.

También se ha observado un leve aumento en la frecuencia de las infecciones fúngicas en niños con neutropenia febril 17, 32, 34 . Estas ocurren generalmente como complicaciones tardías del episodio de neutropenia febril, y deberán considerarse en caso de neutropenia profunda y persistenantimicrobiano adecuado. Suelen presentarse como infecciones secundarias, y menos del 5 % se expresan como el En el 80-90 % de los casos son producidas por Candida spp. y Aspergillus spp., el primero de estos agentes es el patógeno fúngico más frecuente.

Se describe como grupo de mayor riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas a los pacientes con leucemias mieloides agudas (LMA) y los trasplantados de células hematopoyéticas 23 (TCH).

Es importante remarcar que en los últimos años se ha reportado el surgimiento de Candida no albicans resistente a azoles (ej.: Candida krusei, Candida glabrata, Candida guilliermondii); así como de infecciones producidas por hongos emergentes (ej.: Zygomycetes, Fusarium spp., entre otros), muchas veces resistentes a antifúngicos de uso habitual 32, 34 .

Las infecciones por Pneumocystis jirovecii prevalecen en y en aquellos que se encuentran bajo terapias antilinfocitarias 4,6 .

febril et al. establecieron cia de compromiso enteral o respiratorio también es considerada un factor de alto riesgo.

La asociación de complicaciones no infecciosas en niños que especialmente cuando no remiten con un tratamiento adecuado. Dentro de las comorbilidades más frecuentemente descritas se encuentran: sangrados incoercibles, trastornos piratorio, hipertensión arterial e hipertensión endocraneana (A).

Como fue señalado antes, entre un 15 % y un 25 % de los niños NF tendrán hemocultivos positivos. Este factor ha sido señalado por varios autores como un elemento marcador de riesgo (A) .

La neutropenia profunda y la plaquetopenia menor de -bacterianas severas 17, 26, 27 (A) .

La adquisición del episodio en forma intranosocomial, la edad menor de un año y la recaída del episodio de neutropenia febril son factores de alto riesgo que deben ser considerados.

En la tabla 1 se brinda un resumen de los criterios que deben analizarse al ingreso en los niños con neutropenia febril, para categorizar el riesgo que presenta el paciente.

La categorización en grupos de riesgo ha permitido implementar estrategias terapéuticas racionales y, a su vez, 

Los pacientes NF deben recibir un tratamiento antimicrobiano de amplio espectro, bactericida, de baja toxicidad y de bajo costo, que debe ser administrado en forma precoz, ya que las infecciones en este grupo de pacientes progresan con rapidez y pueden ocasionarles la muerte. Habitualmente la selección del esquema de tratamiento cuenta la categorización de riesgo del paciente y la situación epidemiológica de la institución donde es atendido el niño. Se han ensayado diferentes esquemas antibióticos en este tipo de pacientes. La combinación de un β-lactámico con un aminoglucósido es aún la más utilizada, sin embargo, no existe ningún esquema antibiótico que pueda ser recomendado para ser utilizado en forma inequívoca en todos los pacientes neutropénicos febriles.

En los episodios de bajo riesgo se recomienda el uso de ce--No se recomienda el uso empírico de cefalosporinas o penicilinas con acción antipseudomonal, ya que el riesgo de padecer una infección por Pseudomonas aeruginosa en este marco es extremadamente bajo 1, 6, 11, 14, [16] [17] [18] 24, 30, 31 (menor de 5 %) (A) .

Puede contemplarse como alternativa el uso de una cefalosporina de cuarta generación como cefepime, en monoterapia. No se recomienda el uso de carbapenems.

En principio, todos deberán recibir el tratamiento empírico inicial en forma parenteral, independientemente del manejo internado o en forma ambulatoria del paciente NF.

El tratamiento de inicio oral y ambulatorio es una modalidad posible, descrita y estudiada, que requiere para su implementación centros de alta complejidad, con estructura y posibilidad de seguimiento adecuado, y que por el momento no constituye una recomendación ante el episodio de neutropenia febril. 

deben revalorarse a las 24-48 h de haber comenzado el tra-zación 6, 7, 17, 27 bajo riesgo, se podrá evaluar la posibilidad de continuar tratamiento con antimicrobianos orales 10, 18, 25 (A) .

Estudios prospectivos y aleatorizados llevados a cabo en nuestro país han mostrado que estas terapias secuenciales realizadas en niños NF de bajo riesgo, al ser realizadas en dad comparable a la modalidad de manejo hospitalario, con un éxito terapéutico superior al 95 % y mejor evolución psicológica y emocional del niño. Es importante considerar que para la realización de este tipo de tratamiento, se debe contar con una infraestructura apropiada para la atención ambulatoria de pacientes con cáncer y se debe categorizar apropiadamente al paciente y su familia antes de indicar el tratamiento 18,27 (ej.: evaluar cercanía al hospital, medio de transporte adecuado o disponibilidad de teléfono para su contacto).

Los antibióticos ensayados en pediatría para administra--- 6, 17, 18, 24, 25 (A) .

do a la situación de cada paciente en particular: con foco clínico de infección documentado y controlado recibirán tratamiento adecuado al foco infeccioso o al aislamiento microbiológico.

no se haya constatado foco infeccioso ni aislamiento de germen se tomará en cuenta el estado clínico del paciente, la evolución de la curva térmica y la evidencia de recuperación medular mantener el tratamiento hasta que permanezcan 24 h afebriles y logren una curva de RAN en ascenso 10 La neutropenia ha sido reconocida por décadas como el principal factor de riesgo para el desarrollo de infecciones en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia. El paciente neutropénico debe recibir rápidamente un tratamismo principio es aplicable a los pacientes neutropénicos afebriles con síntomas o signos de infección 17 . El retraso en el tratamiento antimicrobiano en aquellos pacientes que presentan una infección grave se asocia a una elevada mortalidad. Esta mortalidad puede evitarse con una terapia empírica precoz 1, 2, 29, 31, 44, 67 .

Este principio se fundamenta en la rápida progresión de la infección que pueden presentar estos pacientes, y en la que presentan infecciones bacterianas de aquellos que prepermitan hacer un diagnóstico diferencial de las causas de 43, 54, 55 . en pacientes con cáncer, se ha comunicado una mortalidad que va del 5 % al 37,5 %, con aumento de la cifra en proporción directa con el número de comorbilidades, complicaciones y necesidad de admisión en la unidad de cuidados intensivos 21, 30, 36, 49, 58 . Como ya se mencionó, en la práctica clínica se utilizan mente, a partir de las cuales se toma la decisión clínica de iniciar un tratamiento antibiótico empírico.

darse para ser aplicado en forma inequívoca en todos los pacientes neutropénicos febriles. realizados desde los años setenta, los resultados no son niciones y a las variaciones en los patrones de resistencia bacteriana a lo largo de los años y en los criterios de evaluación de respuesta.

timicrobianos efectivos y seguros para el tratamiento de dosa de los antimicrobianos sobre la base de los patrones teniendo la seguridad y minimizando los costos. Esta decisión, tomada a partir de la microbiología local, es la más importante a la hora de seleccionar un esquema em- 28 .

los focos clínicos de infección (tabla 1).

Los factores que intervienen en la elección del tratamiento antibiótico inicial se detallan a continuación 1 : evolución desfavorable.

microorganismos de difícil tratamiento.

rial, disfunción orgánica).

ca).

Se recomienda realizar una evaluación inicial con el objetivo de predecir la probabilidad de que un paciente neutropénico con cáncer desarrolle complicaciones serias o que tenga una evolución desfavorable durante un episodio febril. Esta evaluación es de utilidad para determinar si el paciente puede recibir en forma segura tratamiento antibiótico fuera del hospital o antibióticos por vía oral, o requiere la internación y la administración de antibióticos por vía intravenosa (véase capítulo 7: Es y manejo del niño neutropénico febril de bajo riesgo).

Se considera que el paciente tiene alto riesgo de presentar complicaciones y mayor mortalidad ante la presencia de cualquiera de los siguientes factores 17 

Numerosos estudios demuestran que no existen diferencias noterapia y el tratamiento combinado con aminoglucósidos en casos no complicados, aun con bacteriemia documentada 7, 11, 20, 25, 42, 46, 48, 50, 53, 56, 65 (A) .

Las drogas recomendadas para monoterapia son las indicadas en la tabla 2.

La ceftacidima actualmente es utilizada en muy pocos centros como monoterapia. Es una recomendación de esta Comisión que no sea incluida en el tratamiento empírico inicial del paciente neutropénico febril.

Este cambio ha sido generado por múltiples motivos: tuvieron en cuenta la adición de vancomicina a ceftacidima como tratamiento combinado. Considerar la combinación de glucopéptidos y β-lactámicos como monoterapia es un sesgo metodológico que oscurece la ventaja de la superior cobertura para gram positivos provista por otros antimicrobianos de amplio espectro 15 .

la emergencia de β-lactamasas de espectro extendido que ha disminuido ostensiblemente la utilidad de la ceftacidima como monoterapia. Esto se ha evidenciado en estudios clínicos 13, 16, 22 .

es elevada 19 .

Se señalan a continuación las posibles ventajas del tratamiento combinado 2,3,30,53,63 : co de la combinación de aminoglucósidos y un β-lactámico mendada por la European Conference on Infections in Leukemia ebmt.org).

das, aunque esta propiedad no se ha demostrado en los pacientes neutropénicos febriles.

combinación para garantizar una mejor sobrevida frente a monoterapia en bacteriemias complicadas (elevada resistencia antimicrobiana, bacteriemia por Pseudomonas aeruginosa).

Factores para considerar a favor de su elección: cia).

colitis neutropénica 30 .

shock 28 .

bre la mortalidad con el uso de esquemas de tratamiento antimicrobiano combinado, la emergencia de bacilos gram negativos multirresistentes ha hecho reconsiderar el uso de la terapia combinada en ciertos contextos clínicos y epidemejor actividad antimicrobiana hasta contar con la bacteriología y evolución clínica del paciente 21 .

Si se elige el uso de terapia combinada empírica, se deberá considerar la suspensión del aminoglucósido ante la No es necesario mantener el aminoglucósido en las bacteriemias no complicadas por enterobacterias.

El uso de otras combinaciones serán consideradas en otra sección de este capítulo.

Según recomienda el National Institute for Health and Care Excellence , para el paciente neutropénico que no reúne las características antes mencionadas, la elección de tratamiento empírico inicial (TEI) es la monoterapia. Se transcribe la recomendación de la Comisión:

-En el paciente neutropénico de alto riesgo, se debe iniciar tratamiento empírico con monoterapia utilizando piperacilina-tazobactama, cefepima o carbapenems, excepto que existan contraindicaciones de origen microbiológico local. -El tratamiento combinado con aminoglucósidos debe iniciarse solo cuando existen indicaciones de acuerdo a la microbiología local, infecciones clínicamente documentadas de presentación severa y sepsis grave.

el paciente no recibe inicialmente vancomicina, debido a que 10 a 25 % de los aislamientos tienen sensibilidad disminuida a la penicilina 14,24,64 (CIM = 0,12 μ ma y carbapenems se logra una excelente cobertura frente a GEV. Esto permitiría, en ausencia de hipotensión o distrés respiratorio, evitar el uso de vancomicina ante la sospecha de bacteriemia debida a GEV. El uso de vancomicina empírica en el paciente con sospecha de sepsis o con síndrome limitado a instituciones con documentación de GEV resistente por CIM a penicilina y cefalosporinas de tercera generación, ya que el trabajo que muestra mayor sobrevida con el uso de vancomicina incluye, en su mayoría, esquemas empíricos iniciales con ceftacidima 64 .

clínicamente aparente (ej.: catéter malfuncionante, inde uso del catéter), o infección de piel y partes blandas.

shock de un patógeno.

pulmonares extensos, o si se sospecha Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM).

Existe menor peso de evidencia disponible en relación con el uso de teicoplanina.

ca un patógeno gram positivo resistente.

Existe escasa evidencia sobre el uso de los antimicrobianos para el tratamiento de microorganismos resistentes; asimismo, no está bien estudiado cuál es el método para optimizar la exposición a drogas en el huésped oncohematológico Varios estudios evidencian que la falta de cobertura contra patógenos resistentes, incluyendo las bacterias produc-lógicos 12, 41, 47, 60 .

Recientemente se ha publicado la presentación de la European Conference on Infections in Leukemia 2011 (ECIL-4), donde se plantea un abordaje diferente en el esquema em-Así, se han enumerado los siguientes factores de riesgo para infección por microorganismos multirresistentes: te cefalosporinas de tercera generación A partir de la presencia o no de estos factores de riesgo de multirresistencia se proponen dos estrategias de tratamiento empírico inicial:

1. Escalación: régimen inicial antibacteriano dirigido a las bacterias más frecuentes, incluyendo P. aeruginosa y enterobacterias. No contempla microrganismos productores De acuerdo a la evolución del paciente y a los hallazgos más amplio.

2. Descalación: régimen inicial antibacteriano de muy amplio espectro, que considera la cobertura contra bacte-sas, CGP resistentes). De acuerdo a la evolución del paciente y a los hallazgos microbiológicos se realiza la descalación a un régimen de menor espectro.

Tanto una como otra modalidad tiene ventajas y desventajas, y no han sido validadas formalmente (tabla 3).

Cualquiera de los dos abordajes elegidos exige la reevaluación crítica del esquema a las 48-72 h. En el paciente que persiste febril pero se encuentra estable, se puede -minación de galactomananos, tomografía computada pul-monar. En cambio, en el paciente que persiste febril luego de las 48-72 h y que presenta inestabilidad clínica, se debe considerar realizar los mismos estudios junto a un cambio en el esquema antimicrobiano.

Junto a estas estrategias se sugiere el uso de esquemas cortos de tratamiento en el paciente estable con respuesta clíni-bióticos de amplio espectro 66 . En el paciente sin foco, estable y afebril con neutropenia, podría suspenderse el esquema empírico inicial luego de permanecer afebril por más de 48 h.

En los pacientes con infección clínicamente o microbiológicamente documentada, el esquema elegido podrá suspenderse ante el control del foco y erradicación microbiológica, con estabilidad clínica durante 7 días, con al menos manejo exigen un seguimiento estricto del paciente, con el terianas como micóticas.

La estrategia de descalación solo debería implementarse en los centros donde se documentan regularmente patógenos aquellos pacientes con factores individuales para infección por patógenos resistentes y que inician el episodio de neutropenia febril con una presentación complicada. Cuando se elige esta modalidad de manejo inicial, esta debe realizarse junto a un estricto programa de control de infecciones.

En las guías de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) de 2010, se sugiere que en pacientes con hemocultivos positivos, con sospecha de infección por microrganis--Los factores de riesgo para el desarrollo de resistencia antimicrobiana incluyen la infección o colonización previa con tratamiento en un hospital con alta endemicidad de estos microorganismos.

-micina. o neumonía grave. Esta recomendación surge ante la emergencia de SARM de la comunidad y su impacto potencial en el huésped inmunocomprometido. En la Argentina, ción de los esquemas empíricos en la actualidad.

β-lactámico a un carbapenem por neumonía o hemocultivos con bacilos gram negativos. 

Este tratamiento deberá acordarse con el médico infectólogo, basándose en pruebas de sensibilidad, con determinación de las CIM. En estos casos se deben seleccionar drogas Stenotrophomonas maltophilia) así como antibióticos de espectro reducido, y privilegiar el uso de penicilinas y penicilinas asociadas a inhibidores de β-lactamasas sobre cefalosporinas y carbapenems, si la actividad in vitro es similar.

Como ocurre con la vancomicina, los nuevos agentes con actividad contra microorganismos gram positivos, como linezolid, quinupristina-dalfopristina, tigeciclina, telavancina o daptomicina, no han probado tener un rol principal en el esquema empírico inicial.

En un estudio retrospectivo se determinó la incidencia de infecciones en pacientes neutropénicos de alto riesgo colonizados por ERV 52 . El 38 % de los pacientes colonizados deinfección más frecuente. Se describieron resultados similares en un análisis prospectivo de una cohorte de trasplante de células hematopoyéticas (TCH), donde se documentó una elevada mortalidad 69 . Estos datos no pudieron ser reproducidos en otro centro de nuestro país en un estudio prospectivo observacional (Guerrini y colaboradores, datos no publicados). En ese estudio se documentó bacteriemia en el 1,5 % de los colonizados.

En esta situación podrá utilizarse linezolid, daptomicina o tigeciclina, teniendo en cuenta algunos riesgos asociados al empleo de estas drogas. Algunos de ellos son la supresión de la medula ósea y la emergencia de enterococo resistente a linezolid, artralgias graves con el uso de quinopristinadalfopristina 26, 34 .

La daptomicina no debe ser usada en caso de neumonía, ya que se inactiva en presencia del surfactante pulmonar 9,51 . una limitada experiencia con ERV, no es activa frente a P. aeruginosa y se dispone de escasa información sobre uso en NF. En cuanto a su seguridad, se ha emitido una comunicación en la FDA relacionada con neumonías, donde se ha reportado un aumento del riesgo de muerte con tigeciclina comparada con otros antibióticos utilizados para tratar infecciones similares, especialmente neumonía asociada a la ventilación mecánica 10 .

Por estas razones, estos antimicrobianos deben ser empleados para el tratamiento dirigido o solo ante pacientes colonizados de alto riesgo.

Las infecciones producidas por enterobacterias productoras huésped neutropénico como en el no neutropénico con cáncer 12, 13, 22, 61 . de carbapenemasas ha generado controversias respecto de su manejo, ya que sería necesario el tratamiento combina- 45, 60 . La combinación de un antimicrobiano activo in vitro, como tigeciclina o colistina, junto al carbapenem estaría asociada a una mejor sobrevida en las bacteriemias debidas a cepas de Klebsiella pneumoniae productoras de carbapenemasas.

rían ser combinados con otros antibióticos activos in vitro.

utilizarse el carbapenem a dosis altas, aun con CIM elevada. Estas combinaciones podrían basarse en el uso del antimicrobiano junto a tigeciclina, colistina, fosfomicina, rifampicina o un aminoglucósido. Muchas veces debe recurrirse a varias combinaciones debido a la presencia de multirresistencia. Estos esquemas solo deben ser evaluados en conjunto con el infectólogo de la institución, y el apoyo del laboratorio de microbiología.

La dosis de colistina en pacientes con infecciones graves se ha revisado recientemente, surge de allí la recomendación de emplear dosis de carga y mantenimiento mayores que las utilizadas habitualmente 4 .

El tiempo de infusión y la dosis de batalactámicos y car- 35 . La indicación de antimicrobianos de uso infrecuente, colateral determinado por la emergencia de resistencia, infecciones por , infecciones fúngicas, aumento de la mortalidad y costos. resistentes y optimizar el uso de antimicrobianos en centros onchohematológicos se deberá trabajar en los siguientes puntos:

pectro en las salas de oncohematología y unidades de TCH.

das. carga y mantenimiento de vancomicina y colistina.

noglucósidos.

fármacos. en fármacos con mecanismos de acción tiempo-dependientes.

resistencia antibiótica en cada institución.

crobiología institucional a través de la vigilancia de colonización por microorganismos resistentes, de acuerdo con normas establecidas por la institución.

trol de Infecciones, Infectología, Microbiología y Hematología. en pacientes oncohematológicos (véase capítulo 18: Recomendaciones generales).

cular, para ciertos microorganismos como SARM, ERV y el aislamiento de contacto. habitaciones y de la institución.

nes edilicias.

antimicrobianos basadas en datos locales.

Al igual que hace más de cuatro décadas, continúa siendo imprescindible el inicio temprano del tratamiento antibiótico empírico y apropiado.

Los microorganismos causantes de las infecciones en el neutropénico febril no han variado sustancialmente, sino que se producen variaciones en su incidencia, con un creciente desarrollo de resistencia antimicrobiana.

Esto nos obliga a centrar la discusión en la vigilancia microbiológica, en el control de infecciones y en la selección del mejor esquema empírico local y global.

Freifeld AG, Garzon 

Los episodios de neutropenia febril (NF) constituyen una urgencia infectológica 30 . Es por ello que para el adecuado manejo inicial del paciente neutropénico febril debe realizarse una correcta categorización del riesgo, junto con el inicio urgente del tratamiento antibiótico de amplio espectro 9,22 (A) .

Este abordaje integral ha permitido el descenso de la mortalidad secundaria a sepsis, fundamentalmente debido a la reducción de las bacteriemias provocadas por bacilos gram negativos 17, 32 Epidemiología medad, se presenta en aproximadamente el 35 % de los niños neutropénicos (rango: 10-60 %). Los episodios de NF son más frecuentes luego de tratamientos mieloablativos agresivos o en los pacientes con trasplante de médula ósea 5 (TCH).

origen desconocido (56-79 %) y la bacteriemia (10-20 %), habitualmente relacionada a catéter, en tanto que la micosis invasiva se presenta en solo el 2 % de los casos, usualmente en forma tardía 23 . El 50 % de los pacientes tienen foco clínico de infección 18, 20 (en orden decreciente: cutáneo, respiratorio, gastrointestinal y urinario).

Es importante que la evaluación del paciente sea exhaustiva y reiterada, y que se busquen signos de dolor en los sitios que se afectan con mayor frecuencia 6, 31, 26 (A) .

En la categorización inicial debe considerarse que: incidencia de infección. la infección 27 (< de 7 días: 95 % de respuesta favorable; > de 15 días: 32 % de respuesta favorable).

ción del riesgo de bacteriemia, infección bacteriana severa y mortalidad 1, 10, 11, 28, 29 , estableciendo las variables relacionadas con un mayor riesgo (véase tabla 1, capítulo 7).

Paganini y colaboradores realizaron un estudio multicéntrico a través del cual se confeccionó y validó un score de riesgo de mortalidad 19 . Las variables predictoras de alto riesgo fueron el estadio avanzado de la enfermedad de base (3 puntos), la presencia de comorbilidad asociada (2 puntos) y la bacteriemia (1 punto). En el set de validación se constató que los niños que presentaron un puntaje mayor de 4 tenían un riesgo alto de mortalidad (sensibilidad: 84 %;

scores de riesgo permite la adecuada categorización del niño.

Son aquellas infecciones que ocurren durante la terapia antimicrobiana del episodio de neutropenia febril y hasta En un estudio prospectivo realizado en el Hospital Garrahan, la frecuencia de aparición de superinfecciones fue del 17 %, con una mortalidad del 4 %. El diagnóstico se realizó dentro de los primeros 10 días del episodio de NF, con una mediana de aparición de 5 días 21 . En el análisis multivariado se observaron como factores de riesgo el episodio febril con menos de 10 días desde la última quimioterapia, la leucemia y la condición de portador de catéter venoso central (CVC).

La terapia empírica inicial debe ser de amplio espectro, con gram positivos (CGP) que habitualmente causan enfermedad en pacientes oncológicos, considerando los patrones de sensibilidad de los gérmenes aislados en cada institución paciente neutropénico febril de alto riesgo.

1. Paciente estable sin foco: La monoterapia con betalactámicos con acción antipseudomonal ha demostrado ser tan efectiva como el tratamiento combinado con aminoglucósidos en pacientes hemodinámicamente estables. En los estudios realizados no se observaron diferencias en la mortalidad, en tanto que el uso de aminoglucósidos se asoció con mayor toxicidad 15, 25, 34 . Sin embargo, la asociación con aminoglucósidos está recomendada en el caso de sepsis o shock -mada por Pseudomonas aeruginosa.

Debe considerarse, en el caso de elegir ceftacidima como antibiótico empírico, la epidemiología de la institución, ya este antibiótico. Por otra parte, ceftacidima presenta me-9. Tratamiento empírico inicial en pacientes pediátricos María Andrea Mónaco nor cobertura contra el grupo estreptococos viridans, en comparación con las otras opciones terapéuticas 23 .

2. Carbapenems: Se recomienda el uso de carbapenems en episodios intrahospitalarios de NF en pacientes que recibieron en los 7 días previos tratamiento con cefalosporinas -3. Sepsis: En el caso de pacientes sépticos, la cobertura anaerobios y hongos (A) . La cobertura frente a otros patógenos se debe considerar de acuerdo al foco clínico que presente el paciente. 4. Evolución: Primeras 24-48 h con buena respuesta a la continuar el tratamiento combinado: debe discontinuarse el uso aminoglucósidos y glucopéptidos, en caso de haberse agregado (A).

microbiológica de la infección debe adaptarse el tratamiento antibiótico. Recordar que mientras persista el episodio riesgo de superinfección. 5. Pacientes con foco clínico: a) Uso de glucopéptidos. No se encuentran indicados para el tratamiento empírico en los pacientes NF ni en los casos de NF prolongada. El agregado de glucopéptidos antes de la documentación de una infección por gram positivos no mejora los resultados 24 (A) .

Se recomienda el uso de glucopéptidos en casos de sepsis o shock séptico, síndrome de distrés respiratorio del adulto, infecciones de piel y partes blandas (en áreas con tasa de Staphylococcus aureus resistente a meticilina de la comunidad [SARM-AC] mayores de 15 %), infección osteoarticular, celulitis en el sitio de colocación del catéter, infección por Streptococcus pneumoniae resistente a cefalosporinas en las 12 semanas previas, evidencia de sepsis y bacteriemia b) Infección asociada al catéter. El tratamiento empírico debe tener cobertura para gram positivos resistentes y P. aeruginosa, y se ajustará de acuerdo a los resultados microbiológicos.

Se indicará la extracción del catéter de larga permanencia (implantables y semiimplantables o tunelizados) en las siguientes situaciones: infección del túnel o del reservorio asociado, persistencia de hemocultivos (HC) positivos luego de 72 horas de tratamiento parenteral apropiado a través del catéter, infección fúngica e infecciones complicadas: osteomielitis, endocarditis, embolia séptica o formación de abscesos.

Debe realizarse una adecuada toma de muestras para arribar al diagnóstico etiológico (A) . -ratorias para estudio virológico, Mycoplasma spp. y Chlamydia spp., junto con los hemocultivos de ingreso. En áreas con alta tasa de SARM y sospecha clínico-radiológica de infección por este germen, agregar un glucopéptido al tratamiento empírico inicial.

fractarios al tratamiento), agregar a los estudios citados o biopsia pulmonar tan pronto como sea posible. En las gérmenes comunes, micobacterias, hongos, virus respiratorios, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, HHV-5, HHV-1 y -2 y Pneumocistys jirovecii 16 . Solicitar seriada.

tratamiento TMS y un macrólido. Cuando los síntomas y la epidemiología local sean compatibles con infección por virus tención de los resultados del estudio viral en secreciones.

una infección fúngica invasiva, por lo cual, luego de la obtención de muestras, se debe iniciar el tratamiento antifúngico empírico (véase capítulo 13: Tratamiento antifúngico empírico y dirigido en adultos). d) Enteritis, abscesos odontógenos y perianales, gingivitis necrotizante y mucositis grave. El tratamiento antibiótico debe incluir cobertura contra gérmenes anaerobios 30 5. Evolución desfavorable. En el caso de que el paciente y con expectativas de neutropenia mayor de 7 días, o en ción de más amplio espectro, luego de la toma de muestras para HC y cultivo a través del catéter.

Se debe iniciar la búsqueda de focos profundos para el diagnóstico de infección fúngica invasiva (IFI), mediante determinación seriada de galactomananos en sangre, tomografía computarizada (TC) de tórax, TC de senos paranasales en mayores de 2 años, ecografía o TC de abdomen y El diagnóstico y tratamiento tardío de las infecciones fúngicas invasivas en pacientes oncohenatológicos se asocia a una alta morbimortalidad, y su evolución depende del inicio precoz de la terapéutica antifúngica efectiva. Es por ello que se recomienda el tratamiento antifúngico empírico vas de neutropenia prolongada, o con recaída febril intraneutropenia 14 .

Algunos pacientes presentan un riesgo acrecentado de IFI. Dentro de este grupo se encuentran niños con leucemia mieloide aguda (LMA) y pacientes con catéter venoso central, tratamiento antibiótico mayor de 7 días, recaída de leucemia aguda, tratamiento con dexametasona durante la inducción, TCH alogénico, mucositis grado III-IV 4,12 . Sin embargo, debe mencionarse que se han descrito IFI en pacientes que no presentaban criterios de alto riesgo para dicha infección.

Las indicaciones de uso del tratamiento empírico antifúngico en NF son: antecedentes de infección fúngica previa con febril y shock séptico. En pacientes sin compromiso renal ni uso concomitante de drogas nefrotóxicas, puede indicarse tratamiento empí--- 13, 14, 33 antifungals.pdf).

debido al riesgo de resistencia adquirida. Las preparaciones lipídicas de anfotericina presentan una efectividad similar o solo ligeramente superior a la anfotericina desoxicolato. Sin embargo, se asocian con menores efectos adversos, mayoritariamente relacionados con la infusión de la droga 2,3,7 . Se recomienda su uso en caso de compromiso renal, uso concomitante de drogas nefrotóxicas, ricina convencional y en caso de resistencia antifúngica. o posible, el tratamiento de elección es voriconazol 8 (A) .

El tratamiento antifúngico empírico se prolongará hasta que el niño haya llegado a un recuento absoluto de neutró-≥ las dosis habituales de antibióticos y antifúngicos utilizados más frecuentemente.

6) Evolución favorable. Se indicará la suspensión del tratamiento intravenoso en aquellos pacientes sin foco clínico de infección, en buen estado general, afebriles al menos durante 48 horas, con HC negativos y con RAN en ascenso 3 ) (C). Los pacientes que permanezcan neutropénicos afebri--Bibliografía 

A-Pacientes de bajo riesgo, sin rescate microbiológico ni foco clínico, pueden suspender el TEI si presentan recupe-5 (RAN); aquellos 3 podrían completar 7 días totales de antibióticos 1, 4, 6 foco clínico, pueden completar igual esquema hasta tener 3 4 o bien suspender el TEI a los 14 días 5 . Otra -

Los pacientes que no responden al TEI, por persistencia de dosamente en búsqueda de focos ocultos profundos, infecciones asociadas a catéter venoso central (CVC), infecciones fúngicas invasivas (IFI) y patógenos oportunistas (virus, 1 . Se repetirán cultivos, se efectuaran imágenes, entre ellas tomografía computada (TC) de tórax, senos paranasales o abdomen, según corresponda a la sospecha del foco, y se evaluará la curva de galactomananos (en los centros que lo realicen habitualmente). Se evaluará la necesidad de ampliar el espectro de cobertura antibiótica contra bacterias multirresistentes (SARM, EVR, productoras de carbapenemasas), de acuerdo al cuadro clínico, a los factores de riesgo (ver capítulo 8, Tratamiento empírico inicial en pacientes adultos de alto riesgo) y a la epidemiología del centro.

A-Aquellos pacientes con estabilidad clínica y con RAN en ascenso puede mantener el mismo TEI, a pesar de que persistan febriles 3, 9 10. Continuación del tratamiento según la respuesta del paciente al tratamiento empírico inicial luará alguna de las siguientes conductas: 1) ampliar la cobertura contra bacilos gram negativos multirresistentes 7,9 clina asociado a un β-lactámico, 2) ampliar la cobertura contra SARM : vancomicina, linezolid, daptomicina 2 , 3) ampliar cobertura contra EVR: linezolid 2 , 4) evaluar el inicio de terapia antifúngica empírica (TEA) en aquellos centros donde no pueda efectuarse terapéutica dirigida antifúngica 4, 8, 9 Duración del tratamiento antimicrobiano La recuperación de la neutropenia es el factor más importante para decidir la duración del tratamiento antimicrobiano. Además, se tendrá en cuenta la presencia de foco y el estado clínico del paciente. 3 Las infecciones asociadas a catéter venoso central (CVC) de larga permanencia son una causa importante de morbimortalidad en el paciente oncohematológico. Los microorganismos más frecuentemente aislados en las bacteriemias asociadas a CVC son colonizantes de piel, como ECN y S. aureus, pecies de Candida 10 .

Luego de la toma de muestras del catéter y de vena periférica, se elegirá el tratamiento antibiótico empírico (TEI) tomando en cuenta la gravedad del cuadro clínico, el estadio de la enfermedad de base y la epidemiología del centro. Del mismo modo, la decisión de remover el catéter depen-ción, de la gravedad del estado clínico del paciente, del tipo de germen aislado y de la aparición de complicaciones -fección asociada a catéter y documentado el agente causal, 10 .

La infección relacionada a CVC de larga permanencia se inicia generalmente por la contaminación de la conexión del CVC, o del reservorio, por bacterias provenientes de las manos del personal o de la piel del paciente, las que luego migran a través del CVC hasta el extremo distal. Cuando la infección se produce en los primeros días posteriores a su organismos del medio ambiente.

Ante un brote de infección asociada a catéteres por un talarios, se debe evaluar la probable contaminación de las soluciones y revisar exhaustivamente el cumplimiento de las prácticas de manejo de infusiones 12 . Por último, si bien ocurre con baja frecuencia, existe el riesgo de colonización del CVC por vía hematógena a partir de un foco distante 11 .

infección relacionada a CVC. Es fundamental contar con métodos de laboratorio para documentar el diagnóstico miinfección posibles.

ción: ≥ 10 2 ≥ del extremo del CVC, cuando este ha sido retirado 2,10,11,14 .

Diagnóstico microbiológico: desarrollo de un microorganismo en el exudado del sitio de salida del CVC, con hemocultivo positivo concomitante o sin este.

una distancia de hasta 2 cm del sitio de salida del catéter. Puede asociarse a otros signos y síntomas de infecella.

largo del trayecto subcutáneo del CVC semiimplantable, con bacteriemia concomitante o sin ella.

Colección infectada en el bolsillo subcutáneo de un CVC implantable; frecuentemente asociada con dolor, eritema tura espontánea y drenaje o necrosis de la piel suprayacente, con bacteriemia concomitante o sin esta.

go obtenidos de vena periférica, con manifestaciones clínisin fuente aparente de bacteriemia o fungemia, con la ex-sente:

1. Resultado positivo del cultivo del CVC, semicuantitativo ≥ ≥ 10 2 organismo (especie y antibiotipo) del CVC y de un hemocultivo periférico.

2. Muestras positivas de sangre tomadas simultáneamente del CVC y de vena periférica, con:

A. Cultivos cuantitativos con una razón mayor de 3: mocultivo de vena periférica 3,10,18 2 h utilizando métodos automatizados. El resultado positivo del cultivo del CVC es obtenido al menos 2 horas antes que el resultado de la muestra de vena periférica a igual volumen de sangre 1, 6 Bacteriemia/fungemia asociada a la infusión Desarrollo del mismo organismo en la infusión y en hemocultivos obtenidos por vía percutánea, sin otra fuente iden-

Tratamiento Debido al predominio de los gérmenes gram positivos como agentes etiológicos, frente a un diagnóstico presuntivo de infección asociada a CVC, el tratamiento antibiótico empírico inicial incluye vancomicina. En los pacientes inmunosuprimidos, neutropénicos o con cuadro clínico grave se agregará cobertura antibiótica contra P. aeruginosa, adecuándola a la epidemiología de cada centro y la colonización previa del paciente, con cefalosporina de 4.ª generación, carbapenem o asociación β β-lactamasa, con aminoglucósido o sin este (véase capítulo 8: Tratamiento empírico inicial en pacientes adultos de alto riesgo). El con el microorganismo aislado y su sensibilidad. El tiempo de tratamiento se extenderá en presencia de complicaciones 10 .

tópico según cultivos, en ausencia de bacteriemia o fungemia. Si no se resuelve o si existe secreción purulenta, se indica tratamiento sistémico. Se retirará el CVC si este fracasa 10, 14 requieren la remoción de bacteriemia o fungemia (C) .

Conducta según el patógeno aislado sistente o recurrente luego de un curso adecuado de tratamiento 10 S. aureus: es fundamental descartar una bacteriemia complicada, por lo que se recomienda realizar ecocardiograma transesofágico en adultos y transtorácico en riemia no complicada será de 14 días, y en caso de complicación de 4 a 6 semanas (foco endovascular y focos tes, marcada inmunosupresión o prótesis intravasculaseleccionados de bacteriemia no complicada (ej.: imposibilidad de conseguir otros accesos venosos o trombocitopenia profunda), podría intentarse conservar el CVC, en esa situación se elegirá el tratamiento más prolongado de 4 a 6 semanas 10,17 . Si la cepa es sensible a la meticilina, se sugiere reemplazar la vancomicina inicial por cefalotina.

posible se retirará el CVC 10, 14 (C) : ante la falta de res-puesta clínica se buscará foco secundario. Se adecuará el tratamiento antibiótico al conocerse la sensibilidad Corynebacterium jeikeium y Bacillus spp.: el catéter debe ser retirado y la duración del 10 .

Candida spp.: la candidemia asociada a catéter obliga a buscar focos secundarios, como endocarditis y endoftalmitis. El retiro inmediato del CVC reduce la morbimorta-En el caso de fungemia no complicada, los pacientes deben recibir tratamiento hasta 14 días después del último hemocultivo positivo (C), mientras que en presencia de fungemia persistente o foco secundario, el tratamiento se extenderá, según la complicación, durante varias semanas a meses 13 Las dosis de antibióticos y antifúngicos tanto en pacientes pediátricos como en adultos son las habituales, y están detalladas en otros capítulos de esta guía.

vaso, y algunas veces supuración. Puede sospecharse también por la presencia de bacteriemia o fungemia persisten-ciente debe recibir un mínimo de 3 a 4 semanas de trata-mente con el drenaje y resección de la vena involucrada si en el caso de venas periféricas 7

Endocarditis infecciosa y otros focos secundarios mejoría clínica luego de 3 días de retirado el CVC sugiere la presencia de endocarditis u otro foco metastático, por lo que dichos diagnósticos deben ser evaluados exhaustivamente. En pacientes con alta sospecha de endocarditis bacteriana que han presentado un ecocardiograma normal, se debe considerar su repetición. En caso de diagnosticarse endocarditis u otro foco secundario, el manas y de hasta 6 a 8 semanas en la osteomielitis del adulto 10 .

La terapia de bloqueo (lock therapy) se fundamenta en que en el lumen del CVC existen concentraciones muy elevadas de los microorganismos contenidos en el . Esto hace que sea muy difícil erradicar la infección sin remover el CVC. El procedimiento consiste en instilar una concentra-jando sin usar el CVC durante las 12 horas siguientes por 10-14 días, además de cumplir el tratamiento parenteral (tabla 1). Esta técnica logró reducir en varios estudios el porcentaje de CVC que debieron ser retirados por bacteriemia asociada, no complicada y sin infección del túnel o bolsillo 5, 9, 10, 14, 15 casos de infección por S. aureus y Candida spp. fueron más difíciles de erradicar. Por este motivo, en casos de bacteriemia asociada a CVC por estos dos sistémico más terapia de bloqueo, excepto que este no pueda ser retirado por no contarse con un sitio de inserción alternativo 11 

El diagnóstico micológico tradicional, que comprende el examen directo y el cultivo tiene muy baja sensibilidad en los pacientes oncohematológicos y neutropénicos 1,7 . Dada la condición clínica y la plaquetopenia que suelen presentar estos enfermos, las lesiones muchas veces no son accesibles para ser abordadas con el objeto de obtener una muestra adecuada, y los signos y síntomas suelen ser ines-1 . Cuando la sospecha clínica se establece y la biopsia puede efectuarse, la baja sensibilidad de las técnicas puede deberse al lento desarrollo micótico en los tejidos o al uso previo de antifúngicos, que pueden disminuir el inóculo y la viabilidad del hongo. Como consecuencia, la observación de elementos fúngicos en el examen directo, así como el desarrollo en los cultivos, son recursos de baja sensibilidad 7 , por lo que un examen directo negativo con cultivo negativo no excluye la infección fúngica invasora. las coloraciones con plata en histopatología aumentan la sensibilidad 9 . El examen directo con hallazgos micóticos tos no tabicados (cenocíticos), que pueden corresponder a mentados (feohifomicosis). En el caso de sospecha de hongos pigmentados se recomienda siempre efectuar el exahifas no se observan pigmentadas. De cualquier manera, los hongos pigmentados que producen infecciones diseminadas pueden no expresar el pigmento melánico cuando invaden al hospedero y simular una hialohifomicosis. De ser posible, se aconseja realizar la coloración histopatológica de Fontana-Masson para poner en evidencia la melanina. Por lo antes expuesto no debe ser considerado como cultivos con examen microscópico directo en el que se ob-El desarrollo de especies de Aspergillus en cultivos de material respiratorio debe ser evaluado cuidadosamente, porque puede tratarse de una colonización o una contaminación; sin embargo, en pacientes neutropénicos de alto riesgo, el hallazgo tiene un alto valor predictivo positivo 7,9 . Cabe señalar que lesiones de tejido celular subcutáneo en pacientes sin tratamiento antifúngico previo tienen alta rentabilidad diagnóstica para detectar embolias sépticas micóticas.

Los hemocultivos por lisis centrifugación son útiles ante la sospecha de micosis endémicas producida por Histoplasma capsulatum. Para la recuperación de levaduras de los géneros Candida, Trichosporon, Cryptococcus y Fusarium, el hemocultivo automatizado con monitoreo continuo presenta un rendimiento semejante al de lisis centrifugación, siempre y cuando se respeten los tiempos de incubación de por lo menos 4 semanas 7,10,11 . El volumen de sangre es muy importante para mejorar la sensibilidad de los hemocultivos. Teniendo en cuenta que en la población adulta, las fungemias son en general transitorias, fugaces y a bajo inóculo, es necesario obtener por lo menos 3 hemocultivos de 20 ml cada uno para asegurar un rendimiento aceptable. El hemocultivo no es una herramienta útil de diagnóstico de aspergilosis o mucormicosis invasora debido a su bajo rescate en sangre 11, 22, 23 .

Los centros que no disponen de monitoreo continuo deben realizar en paralelo hemocultivo y lisis centrifugación.

En micología, las pruebas de sensibilidad in vitro tienen una utilidad menor para predecir la respuesta clínica que en bacteriología. La principal causa de falta de correlación entre los datos obtenidos en estas pruebas y la respuesta clíque, en muchos casos, fueron establecidos en estudios re-producidas por agentes fúngicos de similar género, pero de distintas especies. El proceso de obtención de datos pros-pD de antifúngicos, en conjunto con el proceso de armonización de los estándares de estas pruebas entre el CLSI 6 próximos años la utilidad de estas técnicas 2 .

De cualquier manera, es muy importante para predecir

Candida krusei y ciertas cepas de Candida glabrata, así como la baja res-Aspergillus terreus, Fusarium y Scedosporium.

La utilidad de estas pruebas está enfocada a estudios epifrente a cepas procedentes de fracasos terapéuticos o pro-miento antifúngico previo; también en el caso de cepas de especies poco frecuentes, cuyo espectro de sensibilidad in vitro se desconoce 2 .

Detección de antígenos y ácidos nucleicos en el diagnóstico de las micosis profundas en pacientes con cáncer Las infecciones fúngicas invasivas han demostrado ser responsables de los mayores índices de mortalidad relacionada con infección en pacientes neutropénicos y con trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Los hongos del género Aspergillus forman parte de la biota ambiental y existen sobradas evidencias de su polución en el aire. El riesgo de infección y las manifestaciones de la enfermedad aumentan cuando está presente en diversos elementos en pende de la rapidez en la recuperación del número y el funcionamiento de las células del sistema inmune del hospedero, y de la oportuna intervención terapéutica.

La búsqueda de antígenos aspergilares como el galactomanano, en suero o en lavado broncoalveolar, permite mejorar el diagnóstico de infección tanto en precocidad como 12, 13, 15 . La detección de ácidos nucleicos en muestras clínicas a través de técnicas de PCR jugará un rol preponderante en los próximos años para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con infección fúngica invasora por hongos levadu-La posibilidad de realizar un diagnóstico precoz de infecciones fúngicas invasivas permitirá iniciar tempranamente una terapéutica dirigida, mejorando la supervivencia y optimizando los recursos terapéuticos 5,7,15,18 .

El galactomanano es un antígeno de la pared de Aspergillus, Penicillium, Fusarium, Paecilomyces, Histoplasma capsulatum y, en menor medida, de otra gran variedad de hongos. Tiene interés en el diagnóstico de aspergilosis, ya que al ser liberado al torrente sanguíneo constituye un indicador de enfermedad invasora. La sensibilidad de la técnica depende de muchos factores, pero en población de alto riesgo es elevada.

Platelia™ Aspergillus Ag es una prueba inmunoenzimática presencia de galactomanano en el suero humano y en el lí-

Existen cuatro situaciones clínicas en las que se recomienda cos: 1) para el diagnóstico precoz de aspergilosis invasora en pacientes de alto riesgo con neutropenia severa prolongada (A); 2) para descartar aspergilosis invasora pulmonar a través de la detección de galactomananos en el sobrenadante del lavado broncoalveolar (A); 3) para evaluar la respuesta al tratamiento una vez diagnosticada la enfermedad borar en el diagnóstico diferencial entre fracaso terapéutico y síndrome de restitución inmunológica en pacientes de 19 (C) .

pleural o bien LCR; sin embargo, la prueba no está validada para estas muestras; la detección, especialmente en LCR, implica una enfermedad invasora avanzada y un diagnóstico tardío. Nota: Dado su elevado valor predictivo negativo en pacientes oncohematológicos de bajo riesgo, la posible indicación de detección de galactomananos tendría el objetivo de descartar aspergilosis invasora en un paciente neutropénico febril de más de 5 días de neutropenia, para poder así Toma y transporte de muestras: las pruebas se efectuarán en muestras de suero extraídas en tubos secos y estériles. El material que se va a utilizar debe estar limpio y libre de polvo, además de esterilizado. Se deben extraer 5 ml de sangre siguiendo las prácticas de antisepsia. Dejar que se forme el coágulo completamente antes de centrifugar. Luego de la centrifugación se separa el suero y se lo trasvasa a tubos estériles cerrados. Las muestras pueden conservarse de ese modo a 2-8 ºC hasta 5 días antes de ser sometidas a pueden mantener en las mismas condiciones (2-8 ºC) hasta 48 horas más, antes de ser sometidas a prueba. Para almacenamientos más prolongados, conserve el suero a -20 ºC.

Los resultados no son afectados por muestras que con--lobina. No se han probado las interferencias relacionadas con el exceso de albúmina.

Con el propósito de disminuir los posibles falsos positivos, se recomienda obtener la muestra de sangre durante el vaantes de la siguiente dosis), especialmente en aquellos pacientes en tratamiento con piperacilina-tazobactama, acuerdo a resultados publicados en nuestro país, el uso intensivo de piperacilina-tazobactama no representó un problema crítico en la toma de decisiones en los pacientes neutropenicos 8 . De la misma forma y por el mismo motivo, deben recolectarse las muestras antes de que el paciente reciba transfusiones sanguíneas o se le administre ciclofosfamida 13, 17, 20 . utilizar para detección de galactomananos la primera muestra obtenida del lavado, sino las dos subsiguientes, con el objeto de reducir contaminaciones (C).

En pacientes de alto riesgo corresponde la obtención de dos muestras consecutivas con 24 a 48 h de diferencia, y la prueba debe realizarse por lo menos dos veces por semana. Los resultados deben ser remitidos en forma inmediata.

Se expresa como índice; este se calcula como el cociente entre la densidad óptica de la muestra y la densidad óptica del control de punto de corte incluido en el equipo.

Los sueros se consideran positivos con un único resultado > 0,7 o dos obtenidos consecutivamente con un índice ≥ 0,50.

≥ 0,50 se consideran positivos respecto índice entre 0,5 y 1,0 tienen menor valor predictivo positivo ce > 1,0; por lo tanto, los valores del índice entre 0,5 y 1,0 deben reexaminarse y basarse en otras evidencias clínicas, radiológicas o de laboratorio de aspergilosis invasora 14, 17 .

Esta prueba realizada en suero con muestras consecutivas de pacientes con neoplasias hematológicas tiene una sensi-nes de acuerdo a las distintas series. La población pediátrica se encuentra menos estudiada y los porcentajes de mente 21 . Con prevalencias superiores al 10 %, los valores predictivos positivos varían entre 54 % y 68 % y los valores predictivos negativos oscilan alrededor del 95 % 21 .

Falsos positivos. Se observan falsos positivos con antígenos de otros hongos como Penicillium, Paecilomyces, Geotrichum, Fusarium e Histoplasma capsulatum; también con bacterias del género . Como se mencionó anteriormente, productos farmacéuticos que contengan galactomananos pueden dar resultados falsos positivos, como ocurre con antibióticos β-lactámicos (piperacilina tazobactama, cefepima y amoxicilina-ácido clavulánico), transfusiones sanguíneas, administración concomitante de ciclofosfamida y severa colonización intestinal con Aspergillus 13, 17, 21, 23 . Falsos negativos: son pocas las situaciones en las que se presentan, la más importante es el uso con--ción, la sensibilidad se reduce a valores cercanos al 20 % 16 . En otras ocasiones pueden deberse a infecciones muy localizadas, o en pacientes que presentan anticuerpos antiaspergillus.

Suelen observarse resultados de pruebas positivas sin signos clínicos, y se ha demostrado que corresponden a prue-de se les diagnostica aspergilosis invasiva probada o probable.

En los pacientes con enfermedad aspergilar invasora se espera que los valores de galactomananos tiendan a disminuir dentro de la semana de tratamiento 12 dar la suspensión del tratamiento antifúngico cuando los valores de galactomananos persisten negativos (C) .

β Los β-glucanos son constituyentes de la pared celular de la mayoría de los hongos de importancia médica como Candida, Aspergillus, Fusarium y Trichosporon, con la excepción de Cryptococcus neoformans y de los zigomicetos.

La técnica se basa en la activación de la cascada metabólica de coagulación del cangrejo herradura (Limulus polyphemus) mediante un ensayo cinético colorimétrico 15 . Está indicada ante la sospecha de infección fúngica invasora y permite su diagnóstico en una etapa temprana del proceso. Hay pocos datos en pacientes oncohematológicos y la prueba no está disponible en Argentina.

En los últimos años se han utilizado diversos métodos caseros (in house de ácidos nucleicos en muestras clínicas.

El uso de PCR en tiempo real para el diagnóstico de infección fúngica invasora muestra resultados promisorios. Dado que son técnicas aún no validadas, se encuentran en fase experimental para su utilización en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con infección fúngica invasoras 5, 15, 18 .

Las técnicas de extracción de material genético a partir --El advenimiento de las técnicas de secuenciación ha permitido reconocer especies diferentes que presentaban características culturales similares. Estas especies se incluyen dentro del contexto de complejos 3 (complex). Solo por secuenciación es posible asegurar fehacientemente la especie dentro de un determinado complejo. Como ejemplo, dentro del complejo Aspergillus fumigatus se incluyen varias especies, como Aspergillus fumigatus sensu stricto y Aspergillus lentulus, que 4 y es difícil de distinguir en los cultivos. Solo es posible la realización de estas técnicas en centros especializados. En la actualidad, los aislamientos de los siguientes géneros pueden informarse como complejos (salvo que se cuente con la capacidad para distinguir las especies por biología molecular): complejo Aspergillus fumigatus, complejo Aspergillus , complejo Aspergillus terreus, complejo Candida parapsilosis, complejo Scedosporium apiospermum.

Galactomananos: Tipo A. Se recomienda seguimiento con galactomananos dos veces por semana en pacientes con alto riesgo de desarrollar infección fúngica invasora.

La detección de ácidos nucleicos fúngicos no se recomienda por el momento en la práctica clínica. Introducción fúngicas invasivas (IFI) y la alta mortalidad que provocan por el retraso en la administración del tratamiento, se utiliza el tratamiento empírico antifúngico (TEA) en los pacientes neua 7 días de tratamiento antibiótico de amplio espectro.

El objetivo del TEA es tratar precozmente una IFI oculta y prevenir la aparición de una nueva 7, 9, 18, 30 .

En la década de los ochenta se efectuaron dos estudios prospectivos y aleatorizados de TEA. En el primero de ellos, Pizzo describe una menor frecuencia de IFI en los pacientes de tratamiento antibiótico, comparados con los que no recibían tratamiento antifúngico 36 . En el segundo estudio, -lidad relacionada con la IFI), pero no hubo diferencias en la sobrevida 10 . Si bien estos dos estudios contaron con un pequeño número de pacientes y carecen de valor estadístico, fueron la base para la indicación del TEA 7,12,19 . elección; sin embargo, su nefrotoxicidad y las reacciones relacionadas con su infusión han motivado la realización de estudios con nuevas drogas alternativas. Estos estudios no utilizaron como comparador placebo, sino otro antifúngico, 37 47 . Estos estudios mostraron que los fármacos comparados son equivalentes para el TEA 46 (A) (solo en un estudio el bajo los criterios de no inferioridad). No hay ningún estudio cebo en reducir la frecuencia de IFI y la mortalidad 14, 49 .

A los pacientes neutropénicos entre el 4.º y el 7.º día de ¿Hasta cuándo debe administrarse? En pacientes con neutropenias prolongadas: dos semanas, si no hay signos de infección fúngica (C).

to a respuesta al tratamiento (A) .

tropenia prolongada que recibieron previamente azoles, por el riesgo de AI. El voriconazol no fue aprobado por la FDA para este uso, dado que el trabajo que lo evaluó no reúne los criterios de no inferioridad, pero demostró menor incidencia IFI de brecha en pacientes de alto riesgo de IFI (leucemias agudas refractarias y trasplantes de células hematopoyéticas (TCH) alogénicos.

tró que la caspofungina fue superior en cuanto a sobrevida cas invasivas basales 11 .

Nota: otras alternativas más seguras, la mayoría de las guías internacionales no recomiendan su uso, y la consideran categoría E. Esta comisión solo recomienda su uso en caso de no contar con otros antifúngicos más seguros.

Las dosis utilizadas varían según diferentes trabajos (tabla 1).

d, y la caspofungina y el voriconazol exhibieron menos efec-En cuanto a la comparación de las diferentes formulacio--41 .

Guías de recomendaciones sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de infecciones en pacientes con cáncer 2013 71 cia: A.

Existen aspectos debatibles del TEA, uno de ellos es el sobretratamiento. Según diferentes trabajos, el riesgo de IFI oculta es de 25-30 % en pacientes con neutropenia febril persistente (que no reciben antifúngicos), por lo que si utilizamos TEA, un 70-75 % de pacientes recibirán antifúngicos valor predictivo positivo (VPP) bajo para el diagnóstico de IFI. Además, los pacientes pueden estar afebriles porque reciben corticoides u otras terapias antilifoncitarias y no recibirán antifúngicos si nos basamos en esta estrategia, por lo que perderíamos la posibilidad de tratar a pacientes que sí lo necesitarían. También se ha debatido acerca de otros aspectos: a) las variables que se han utilizado para momento más indicado para iniciar el TEA y su duración; potenciales interacciones medicamentosas y los costos 19, 21, 39 .

El mejor conocimiento de los factores de riesgo asociados a IFI y la aparición de nuevos métodos para un diagnóstico temprano (galactomananos [GM], PCR, 1-3βD glucano y to-rían adoptar estrategias de tratamiento dirigido antifúngico (TDA), denominado por ciertos autores como "tratamiento 23, 27, 28 .

Inicio de tratamiento antifúngico en neutropénico febril persistente después del 5.º al 7.º día o ante recaída de la β-D glucano) son po-diológicos.

Objetivo del TDA la IFI. riesgo de IFI.

La TCAR diagnostica de manera más precoz la IFI cuando se compara con la radiografía (Rx) de tórax y con la clínica. El tratamiento de la IFI en estadio temprano, como es el signo del halo, mostró mejor respuesta al tratamiento (52 % vs. 29 %) y mayor sobrevida (71 % vs. 53 %) que al comenzar el tratamiento en estadios más tardíos 15 . Por otra parte, el valor predictivo negativo (VPN) es alto en pacientes con alto riesgo de presentar IFI.

El GM, la PCR y el 1-3 β-D glucano en muestras de sangre desarrollar AI. El GM es útil para descartar el diagnóstico de AI (VPN alto), y además puede utilizarse para el diagnós-veolar 3,22, 35 Maertens et al. realizaron un estudio prospectivo no aleatorizado, no comparativo, que incluyó pacientes neutropénicos oncohematológicos con alto riesgo de IFI bajo dos GM positivos consecutivos o con tomografía computarizada (TC) sugestiva de IFI, con resultados positivos en los cultivos o en la evaluación microscópica para hongos, se les fueron que no se perdió de diagnosticar ninguna AI; se inició el tratamiento temprano en casos no sospechados clínicaantifúngicos (78 %); sin embargo, falló en detectar otras IFI diferentes de la AI 26 .

Dos estudios prospectivos aleatorizados han comparado el TEA contra el TDA. En un estudio prospectivo aleatorizado abierto en pacientes oncohematológicos, Coordonier et al. compararon el TEA vs. el uso de TDA (basado en datos clínicos, estudios radiológicos o GM), y observaron mayor incidencia de IFI (9,1 % vs. 2,7 %) y menor uso de antifúngicos (39,2 % vs. 61,3 %) en el TDA, pero sin cambios en la mortalidad 8 co, no aleatorizado, realizado en Italia. Este demostró que el TEA disminuye la incidencia de IFI (7,4 % vs. 23,7 %) y de la mortalidad atribuible a esta causa con respecto al TDA (7,1 % vs. 22,5 %) en pacientes neutropénicos febriles con enfermedad oncohematológica. Este trabajo ha sido cuestionado por tener sesgos en su diseño 6, 34 .

Otros estudios no aleatorizados de TDA utilizando difesugieren que el TDA es seguro y la administración de antifúngicos es más reducida cuando se compara con el TEA 1,2,13,33,42 .

clínicos, radiológicos o de biomarcadores para iniciar el TDA. No existen criterios estandarizados.

en la mortalidad global, en el TDA comparado con el TEA (tabla 2). cos que comparen el TEA vs. el TDA en pacientes que es-sos (tabla 2). Comentario: se indica TEA, ya que en el paciente hemodinámicamente inestable debemos considerar el riesgo de candidemia e iniciar tratamiento empírico.

tórax son negativos, pero presenta mucositis oral o intestinal grave, uso de catéter venoso central y antibióticos de amplio espectro. Como conducta se recomienda el TEA.

Antifúngico:

Comentario: se indica TEA debido al alto riego de candidemia en este escenario clínico.

námicamente estable. El GM y la TC tórax son negativos, pero presenta mucositis oral o intestinal grave, uso de catéter venoso central y cultivos micológicos negativos. Como zol y hacer monitoreo periódico con datos clínicos, GM y TC (para evaluar la aparición de IFI de brecha). 

Conducta:

Comentario: por AI probable 17 2) TC tórax positiva con halo reverso, presencia de 10 o más nódulos con derrame pleural y sinusitis concomitante,

Comentario: diagnóstico presuntivo de infección causada por mucorales.

tórax positiva: -Conducta:

Alternativa: voriconazol EV + equinocandinas (anidulafungina EV o caspofungina EV) si los niveles de voriconazol la IFI de brecha se debe a otra causa, y no por resistencia a azólicos 5, 31, 40 .

Comentario: para cobertura contra IFI de brecha: AI probable.

Conducta: 20, 38 .

Comentario: para cobertura contra mucorales*.

tórax negativa 1) Si la determinación del antifúngico detecta niveles 2) Si los niveles del antifúngico son inadecuados, la conducta es:

Paciente con sinusitis 1) GM en sangre positivo y TC con sinusitis Comentario: AI sinusal probable 17 2) GM en sangre negativo y TC con sinusitis 20, 38 Comentario: para cobertura contra mucorales* TC con sinusitis y GM en sangre negativo 20, 38 Comentario: para cobertura contra mucorales* En todos los casos de sinusitis, se tratará de obtener muestra para estudios microbiológicos si las condiciones clínicas y el recuento de plaquetas permiten realizarlo.

Lesiones 

Lesiones en piel lesiones de piel con levaduras en examen directo. Elección: caspofungina EV empírica. El TDA puede ayudar a la suspensión precoz del TEA teniendo en cuenta los resultados de los métodos diagnósticos y el estado clínico del paciente.

No existe un único antifúngico de elección para TDA o TEA, este debe individualizarse en cada paciente considerando el riesgo de IFI, la exposición previa a antifúngicos, las interacciones medicamentosas, la toxicidad y los costos. 

La infecciones fúngicas invasivas (IFI) producen una elevada morbimortalidad en pacientes neutropénicos 25 . Durante miento empírico inicial en pacientes pediátricos neutropéúnicos antifúngicos disponibles para el tratamiento de este tipo de infecciones. Sin embargo, en los últimos años, se han incorporado nuevas drogas antifúngicas a las opciones laxis de IFI en pacientes adultos. Algunas de estas han sido aprobadas para su uso en pediatría, lo que ha ampliado también la posibilidad de recursos terapéuticos en niños.

Los nuevos antimicóticos incluyen varios grupos de droaspecto farmacocinético y farmacodinámico.

Los triazoles son drogas pertenecientes al grupo de los azoles. El mecanismo de acción de este grupo se basa en bloquear la biosíntesis del ergosterol de la membrana celular por inhibición de la enzima lanosterol 14-α-demetilasa dependiente del citocromo P450, que participa en el paso de lanosterol a ergosterol 9, 25 . Esto produce acumulación de precursores, con aumento en la permeabilidad de la membrana plasmática fúngica. Se trata de drogas sintéticas, fungistáticas o fungicidas (dependiendo de la droga y el hongo sobre el que actúe), esenciales tanto para la prevención como para el tratamiento de las enfermedades invasoras producidas por hongos. conazol y el itraconazol. El es una droga ampliamente usada en pacientes pediátricos. Puede ser administrado por vía oral (VO) o endovenosa (EV). Presenta un espectro de acción limitado, con actividad fungistática 30 , y es activo principalmente frente a la mayoría de la especies de Candida spp., Cryptococcus neoformans y, parcialmenlas cepas de Candida glabrata y Candida krusei son resistentes 10 . Presenta una excelente biodisponibilidad por VO (mayor del 90 %) y su absorción no se ve afectada por alimentos ni por el pH gástrico 3, 10 . Se distribuye fácilmente en el organismo, ya que penetra rápidamente en tejidos y alcanza concentraciones similares a las plasmáticas en líquidos orgánicos (LCR, saliva, esputo, humor vítreo, etc.); heproteínas plasmáticas 3,10 (11 %). Se detectan altas concentraciones del fármaco activo en orina, ya que el 80 % de la -vada en los adultos. La vida media de eliminación descrita en pacientes pediátricos es de aproximadamente 20 horas, y se ha demostrado un clearance de la droga más acelerado día 30 nal. Es eliminado tanto por hemodiálisis como por diálisis peritoneal 3 seguridad, dado que presenta escasos efectos adversos y estos, a su vez, son leves y no suelen ser frecuentes (vómitos, diarrea, náuseas, exantema cutáneo, aumento de transaminasas).

La nueva generación de triazólicos, sin embargo, está compuesta por drogas como voriconazol, posaconazol, ravuconazol, albaconazol e isavuconazol. De estos últimos, solo el voriconzol y el posaconazol han sido aprobados para su uso clínico, el resto se encuentra actualmente en etapa de investigación.

Como grupo, los triazólicos presentan un amplio espectro de acción in vitro, contra una variedad de levaduras y hongos miceliales.

da y licenciada para su uso en pediatría en mayores de 2 años (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica [ANMAT] y European Medicines Agency [EMA]). La Food and Drug Administration (FDA) emite recomendaciones, hasta el momento, solo para mayores la droga en pacientes menores de 2 años, por lo cual no se recomienda su uso.

Espectro antifúngico: Se trata de un azol de amplio espectro antifúngico, que presenta acción sobre levaduras (algunas de ellas resistentes a triazólicos de primera generación), activo contra Cryptococcus spp., contra la mayoría de especies de Candida (incluyendo C. krusei y C glabrata), hongos miceliales como A. terreus y A. nidulans, sobre los cuales presenta acción fungicida 1,6,7,25,27 , Fusarium spp., Scedosporium apiospermum y algunos dermatiáceos. Además, ha demostrado tener buena acción contra hongos productores de micosis sistémicas endémicas, como Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis 15, 17 . No presenta actividad contra zygomicetos 2, 25 .

Posología y forma de administración (tabla 1): Existen formulaciones para la administración vía oral (VO) y endovenosa (EV). En niños de 2 a 12 años, la dosis EV recomendosis según edad. En mayores de 12 años se utilizará la dosis EV recomendada para adultos, que implica el uso de dosis de -14. Nuevos antifúngicos con uso en pediatría Silvina Neyro y María Andrea Mónaco brio estacionario de la droga, y posteriormente, disminuir a to 2, 16, 20, 22, 25, 28 . La necesidad de una mayor dosis intravenosa en pacientes pediátricos respecto de la dosis de pacientes diatría, debido a un mayor tamaño del hígado en relación a la masa corporal, un mayor primer paso hepático de la dro-nética en adultos.

Para el tratamiento vía oral se sugiere administrar a la diferente biodisponibilidad de la droga en pacientes pediátricos 10 .

Características farmacocinéticas y farmacodinámicas: Presenta una alta biodisponibilidad por vía oral, cercana al 96-100 % 25 , menor en niños: 65-66 %. Alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 1-2 h luego de la administración. Su absorción es máxima si se administra una hora antes o después de las comidas 2,5 . La administración simultánea con alimentos reduce su absorción en un 30 % 15 . Esta no se ve afectada por el uso de antiácidos. Se distribuye ampliamente en tejidos 25 . Presenta una unión moderada a proteínas 2,25 (58 %). En el LCR alcanza concentraciones de más del 50 % respecto de la concentración plasmática 2 y es muy escasa su concentración en las vías urinarias bajas. Su metabolismo es hepático vía citocromo P450 (isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4), por lo que es necesario ajusa la mitad la dosis de mantenimiento en pacientes con hepatopatía crónica leve o moderada. No se dispone de ensayos clínicos en caso de hepatopatías crónicas graves. No requiere ajuste de dosis en hepatopatías agudas 25 . La formulación oral no necesita ajustes de dosis en caso de insuendovenosa el excipiente está compuesto por β-ciclodextrina, debería ajustarse la dosis en pacientes con 18, 22, 25 . Se elimina por hemodiálisis, y no requiere ajuste de dosis en estos casos. No se ha estudiado el uso de esta droga en pacientes pediá-nal 22 .

lineal debido a la saturación de su metabolismo, esto implica una menor velocidad de depuración conforme se aumenta la dosis, lo que genera mayores concentraciones plamáticas de la droga; esto es diferente en niños menores de 12 años 22 . La variabilidad interindividual de la farmacocinética del voriconazol es alta.

Efectos adversos: El grupo de los triazólicos presenta, en general, una baja incidencia de efectos adversos, son drogas seguras y bien toleradas en pediatría. Los efectos más frecuentemente descritos son los gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal). Otros efectos adversos posibles son cefaleas, toxicidad hepática y prolongación del intervalo QT c 10 . La toxicidad más frecuente en todas las drogas pertenecientes a este grupo es la hepática, se ha comprobado un aumento de las transaminasas en el 12-20 % de los pacientes tratados con voriconazol 2 ; se ha comunicado también aumento de la fosfatasa alcalina y la bilirrubina total, con menor frecuencia. El voriconazol ha sido asociado con trastornos visuales transitorios, que pueden ocurrir hasta en el 30 % de los casos (fotopsias, fotofobia, cambios en la visión de los colores, alucinaciones visuales, neuritis óptica) y a fotosensibilidad cutánea en el 19 % de los casos 2,10,12,25 . Se sugiere el monitoreo de la funcionalidad hepática y evitar la exposición solar durante los tratamientos con voriconazol.

Se describen también entre los efectos adversos: reac-cia renal aguda y pancreatitis.

Muchos de los efectos adversos pueden estar relacionados con la concentración y las interacciones medicamentosas 2,10 .

Interacciones medicamentosas: El grupo de los triazoles posee el mayor potencial de interacciones debido a la inhibición de la acción de las enzimas dependientes del complejo citocromo P450 26 . Los inhibidores o inductores de estas enzimas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de estos antifúngicos.

Existen numerosas interacciones farmacocinéticas entre las isoenzimas del complejo citocromo P450, lo cual limita toxicidad y los efectos adversos. En caso de uso simultáneo con voriconazol, puede requerirse el ajuste de dosis de uno o ambos agentes. Se ha comprobado la presencia de interacciones al ser administrados con antirretrovirales, anticonvulsivos, quimioterápicos, estatinas, algunos antihistamínicos, inmunosupresores, amiodarona, rifampicina y rifabutina, entre otras 2,10,22,25 . Monitoreo terapéutico mediante la determinación del contenido plasmático: del tratamiento y minimizar la toxicidad de la droga, dada la incapacidad para predecir las concentraciones alcanzadas con dosis estándar. Se sugiere monitorizar en valle, a la semana de iniciado el tratamiento. Posteriormente se reevaluará en caso de progresión de enfermedad bajo tratamiento, adición o retiro de drogas con posibilidad de interacción farmacológica, cambio en la vía de administración, deterioro de la función hepática o tratamientos prolongados. Para obtener valores plasmáticos dentro del rango terapéutico se sugiere lograr concentraciones mayores de menores se relacionan con mayor tasa de mortalidad 16, 20, 22 .

Indicaciones: Tabla 2.

Droga estructuralmente relacionada con el itraconazol, aprobada y licenciada para su uso en pediatría a partir de ción farmacocinética en menores de 8 años. La seguridad y razón por la cual no se recomienda su uso.

Espectro antifúngico: Pertenece a la nueva generación de triazoles, con una potente actividad antifúngica contra levaduras y hongos miceliales, y un amplio espectro de acción 2,3,13 . Se trata de una droga con espectro muy similar al del voriconazol, muy activa frente a Candida spp., Aspergillus spp. 2 (con actividad fungicida), Fusarium spp., Cryptococcus spp., Histoplasma spp., Coccidioides spp., Blastomyces dermatitidis, pero con el agregado de actividad contra zigomicetos, contra quienes las opciones terapéuticas son limitadas 2, 10 .

Posología y forma de administración: Disponible única-2 (en 2 a 4 dosis). No se evidenciaron incrementos adicionales en la concentración plasmática cuando se administraron dosis superiores, tanto en pacientes como en voluntarios sanos.

Farmacocinética lineal 2 oral. Sin embargo, debe ser administrado con las comidas y bebidas (dentro de los 20 minutos), ya que esta desciende hasta un rango del 8-47 % cuando el paciente se encuentra en ayunas; pero aumenta hasta 2,6 veces cuando se administra con suplementos nutricionales o alimentos no grasos,y hasta 400 % si se administra con una comida rica en grasas 2,10 . Para optimizar aún más su absorción, se sugiere dividir la dosis diaria de posaconazol en 2 a 4 tomas 2,8,10 . La administración simultánea de inhibidores de bomba de protones podría disminuir la absorción del posaconazol. Alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 3 a 6 horas. Presenta un amplio volumen de distribución, esto sugiere una extensa penetración en tejidos periféricos. Circula unido a proteínas hasta en un 99 %, principalmente a albúmina 26 Efectos adversos: Los más frecuentemente reportados son los gastrointestinales (diarrea, dolor abdominal, vómitos, náuseas, dispepsia). También se ha descrito xerostomía, anorexia, cefalea, astenia, insomnio, toxicidad hepática (aumento de transaminasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina total), prolongación del intervalo QT, taquicardia, torsión de punta, rash cutáneo, hipersensibilidad a la droga, alteraciones hidroelectrolíticas y hematológicas 2,5 (neutropenia, trombocitopenia).

Interacciones medicamentosas: Ciertas drogas actúan como inhibidores o inductores de las vías de depuración del posaconazol, provocando aumento o disminución, respectivamente, en sus concentraciones plasmáticas. Se sugiere evitar el uso concomitante de sustratos de la isoenzima CYP3A4 (terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina, alcaloides ergotamínicos), así como de rifabutina, fenitoína, efavirenz, ergotamina, vincristina, vinblastina o inhibidores de la HMG CoA reductasa (atorvastatina, lovastatina, simvastatina), entre otras.

Monitoreo terapéutico mediante la determinación del contenido plasmático: El objetivo es evaluar y optimizar la la semana de iniciado. Posteriormente se reevaluará en caso de progresión de enfermedad, adición o retiro de dro-ciones en la dosis, deterioro de la función hepática o tratamientos prolongados.

Para obtener valores plasmáticos dentro del rango terapéutico en enfermedad fúngica invasiva, se sugiere lograr Indicaciones: Tabla 2.

Las equinocandinas son lipopéptidos semisintéticos que inhiben en forma no competitiva a la enzima (1,3) β-D glucano sintetasa, proteína transmembrana anclada en la membrana plasmática fúngica y que participa en la síntesis de (1-3) β-D glucano, componente esencial de la pared celular de diversas especies de hongos. Esto genera pérdida en la integridad de la pared, lo que lleva a la lisis osmótica de la célula fúngica.

Dado su mecanismo de acción único, carecen de resistencia cruzada con azoles y polienos, por lo que pueden utilizarse en forma combinada. Se administran exclusivamente por vía intravenosa, ya que su biodisponibilidad por vía oral es escasa. Su larga vida media permite administrarlas cada 24 horas.

Dentro de este grupo se incluyen 3 drogas: caspofungina, anidulafungina y micafungina. La caspofungina fue aprobada en 2008 por la FDA para su uso pediátrico.

El acetato de caspofungina es un lipopéptido semisintético, producto de la fermentación de Glarea lozoyensis. Es la primera equinocandina aprobada y licenciada para su uso en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas en pacientes Espectro antifúngico: El espectro de acción se correlaciona con el contenido de (1-3) β-D glucano de la pared celular. Se trata una de droga fungistática contra Aspergillus spp. y fungicida contra todas las especies de Candida (incluso resistentes a azoles). Sin embargo, se describe sensibilidad disminuida en Candida parapsilosis.

Las equinocandinas poseen una actividad limitada contra otros hongos como Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis y Paracoccidiodes brasiliensis, Alternaria spp., Exophiala jeanselmei; y no son activas contra especies de Cryptococcus, Fusarium, Scedosporium ni Zygomycetes 4, 9 .

Posología y forma de administración: Se encuentra disponible únicamente como formulación endovenosa. En niños mayores de 3 meses a 17 años, se recomienda adminis-(máximo: 70 mg). En lactantes menores de 3 meses se ha m 2 plasmáticos similares a los obtenidos en niños y adultos me- 2 11,14,21,23,24 . Se debe indicar en infusión de una hora. No usar soluciones dextrosadas, dado que la droga pierde estabilidad.

Características farmacocinéticas y farmacodinámicas: Presenta baja biodisponibilidad por vía oral (menor de 5 %). La unión a proteínas es alta (aproximadamente de 97 %), con un gran volumen de distribución. Sin embargo, la penetración en líquido cefalorraquídeo es limitada en ausendroga de primera línea en caso de infección fúngica del sistema nervioso central. Presenta metabolismo por degradación espontánea a un componente inactivo, y en forma alternativa, puede ser metabolizada en el hígado por hidrólisis o N-acetilación. Su vida media de eliminación es de 9 a 12 h. Se elimina por vía renal y fecal. Solo una pequeña fracción (1,4 %) se excreta sin cambios por la orina 11 . No requiere ajustes de las dosis en pacientes con hemodiálisis.

Efectos adversos: Los principales efectos adversos obser-cuente: 12 %), diarrea, náuseas, vómitos, exantema cutá-Es una droga bien tolerada en la población pediátrica, con pocos eventos graves reportados que hayan requerido la discontinuación del tratamiento 11 (menos del 1 %).

Interacciones medicamentosas: Tienen pocas interacciola ausencia de pared celular en humanos. No se observan interacciones con el uso de otros antifúngicos. Sinergismo en asociación con polienos y azólicos. El uso de inductores enzimáticos como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona y carbamacepina puede derivar en un clearance aumentado de caspofungina 4 . El tratamiento concomitante con tacrolimus ha demostrado una reducción del 20 % de las concentraciones plasmáticas de este último, sin alteraciones en la farmacocinética de la caspofungina. Se recomienda no administrar con ciclosporina dado que la ci-closporina aumenta en un 35 % la concentración de caspofungina, lo que puede generar toxicidad hepática; la caspofungina no genera alteraciones en las concentraciones plasmáticas de ciclosporina 2,3 . Indicaciones de uso de caspofungina: Tabla 2.

Las infecciones fúngicas invasivas (IFI) son una importante causa de morbilidad y mortalidad, especialmente en pacientes con factores de riesgo como neutropenia, cáncer, trasplante e intensa inmunosupresión. Aunque Candida spp. permanecen como la causa más relevante de IFI, otros orgaprevalencia, en particular Aspergillus spp., aunque también se ha comunicado un incremento de infecciones causadas por Fusarium spp. y Zygomycetes 14, 15, 40 . La introducción de nuevos y efectivos antifúngicos ha permitido un descenso en la mortalidad en la última década 34 . Con la mejoría en las medidas de soporte de los pacientes con leucemia aguda, incluyendo el control de las infecciones producidas por bacterias y por Candida spp., estos sobreviven más tiempo en un estado de neutropenia persistente 26 .

El factor de riesgo más común para la adquisición de in-3 durante más de 10 días). Entre los factores medioambientales, pocos estu-Aspergillus spp. por metro cúbico de aire y el riesgo de infección o colonización. Sin embargo, en pacientes de alto riesgo con-3 pueden ocasionar infección. De allí la importancia de contar con medidas es- 18, 34, 36 . Con respecto al medio ambiente, se debe considerar que Aspergillus construcciones y las obras de remodelación o reparación tanto en los hospitales como en zonas cercanas, junto con las condiciones de los conductos de aire y agua, constituyen las principales fuentes de aspergilosis nosocomial, sin embargo, debe considerarse también su posible adquisición extrahospitalaria 18, 30, 34 .

La incidencia de aspergilosis invasiva (AI) es variable entre los diferentes centros. Pagano et al. han comunicado una incidencia de 2,9 % entre 11 802 pacientes oncohemaet al., la incidencia fue de 0,1 a 4 % en transplante de células hematopoyéticas (TCH) autólogas y 2,3 a 11 % en TCH alogénicas 2, 40 .

La AI se asocia con una alta mortalidad. En una serie de 1209 casos de 24 centros, Perfect et al. mostraron una mortalidad del 62 % dentro de los 3 meses del cultivo positivo 44 .

La elevada mortalidad, la incidencia cada vez mayor de las IFI y el incremento de los costos médicos han hecho que prevenir la exposición a las esporas presentes en el medio ambiente se convierta en un desafío crucial 32 .

Se recomienda el inicio temprano del tratamiento antifúngico ante la sospecha de AI, mientras se realizan los estudios diagnósticos 53 (A) .

Es el triazólico de elección para el tratamiento de la AI 18,20,53 (A) . En un ensayo aleatorizado, de comparación de voricoet al. hallaron que el voriconazol tuvo una mejor respuesta (52,8 % vs. 31,6 %, p < 0,05), mayor sobrevida a las 12 semanas (70,8 % vs. 57,9 %) y menos efectos adversos 22 .

Sus efectos adversos incluyen trastornos visuales transitorios y reversibles, encefalopatía, eritema y aumento de las enzimas hepáticas. Su principal ventaja es la biodisponibilidad intravenosa y oral; en el sistema nervioso central (SNC) alcanza aproximadamente el 50 % de los niveles plasmáticos 18, 53 .

Se recomienda la medición de los niveles plasmáticos en pacientes con respuesta inadecuada o sospecha de toxicidad (B). La concentración plasmática tiene variabilidad interpersonal, ya que la afectan diversos factores como la edad, la interacción con otras drogas y el complejo enzimático citocromo P450. La variabilidad intrapersonal, junto con la farmacocinética saturable no lineal en adultos, hace que la dosis basada en el monitoreo realizado en un solo punto del tiempo pueda llevar a un nivel subóptimo posterior 1, 9, 20, 43 .

Los niveles séricos bajos se asocian a fracaso terapéutico, mientras que los niveles elevados, con toxicidad. Las diferencias individuales metabólicas hacen necesario el monitoreo sérico de la droga, ya sea para administración oral como intravenosa 18 . Park et al. informan en un estudio aleatorizado, doble ciego, que el monitoreo rutinario del nivel de la droga puede reducir la discontinuación por efectos adversos (4 % vs. 17 %, p: 0,02) y mejorar la respuesta al tratamiento 41 (81 % vs. 59 %, p: 0,04).

Deben tenerse en cuenta las interacciones farmacológicas con los inhibidores del citocromo P450, así como la contraindicación para la utilización de voriconazol intravenoso en pacientes con clearance consecuencias de la acumulación plasmática de la ciclodextrina no son bien conocidas por el momento y debe utilizarse con cuidado en pacientes con deterioro de función renal (C) . Esto no aplica a la formulación oral 53 

Claudia Salgueira sido aprobada por la FDA para la prevención de AI en pacientes neutropénicos con leucemia mieloide aguda (LMA) o mielodisplasia (MD); en receptores de TCH con enfermedad injerto contra huésped crónica (EICH) y como terapia de salvataje para AI refractaria 34,51 . Estudios de farmacocinética han mostrado una gran variabilidad individual independiente de la edad, el sexo o la etnia. Vaes et al. demuestran una variabilidad intraindividual relacionada con la presencia de mucositis, diarrea y naúseas, las que probablemente reduzcan la ingesta calórica y, por lo tanto, la biodisponibilidad del posaconazol 51 . La creciente evidencia sustenta el uso de monitoreo plasmático para el tratamiento, sin embargo, no existe una clara correclínica 49 .

En pacientes con niveles subterapéuticos, un incremento en la frecuencia, la administración con alimentos de contenido graso y el retirar las drogas que generen interacción pueden ser estrategias útiles para mejorar la absorción 17 .

venosa 34,45 día administrados en 2 o 4 dosis 18, 34 .

Su utilidad clínica se encuentra limitada por las interacciones, toxicidad y biodisponibilidad errática de las formulaciones orales. Cuando se administra el itraconazol en cápsulas, su absorción mejora con la ingesta de alimentos o bebidas cola, mientras que si se administra en solución, la biodisponibilidad mejora con el ayuno. No está recomendado como terapia primaria o de salvataje. Puede considerar-ria 13, 18, 28, 34 (C) .

La dosis es de 2,5 mg/kg dos veces por día para la solución. A causa de su variable biodisponibilidad, se recomienda monitorizar la concentración plasmática en AI 1,34 (B).

dar hasta el año 2000. Fue licenciada en 1959 sobre la base de ensayos abiertos, no comparativos, vinculados con la actividad potencial frente a hongos patógenos para el hombre, para ser utilizada en infecciones fúngicas graves, inclu-DC en AI. Se reporta entonces una baja tasa de respuesta (< 35 %), debida, en parte, a la proporción elevada de efectos adversos relacionados con la infusión 8, 22 .

et al. analizaron una serie de 707 episodios en los longación de la estadía hospitalaria de 8,6 días e incremento de la mortalidad 4 (RR 6,6). En un estudio multicéntrico, et al. mostraron datos similares 50 . Su uso quedaría estrictamente reservado para aquellas situaciones en las que las drogas de primera línea, como tratamiento de la AI (C) . Su administración debe acompa-ñarse de una apropiada hidratación y reposición electrolíti- 53 .

-Las tres tienen una nefrotoxicidad reducida en comparación de anfotericina 8, 34 . Se requieren dosis más altas para una 38 . Respecto de los efectos adversos relacionados con la infutiene una toxicidad asociada a la infusión comparable a la de -tropénicos febriles muestran mejor tolerancia, menor reac--La dosis óptima para el tratamiento de la AI no ha sido se correlacionan con una mejor respuesta, y se asocian con mayor nefrotoxicidad que dosis más bajas 3 . Cornely et al. evaluaron 201 pacientes con AI probada o probable. Con y la sobrevida fue de 72 % a las 12 semanas. Cuando se adaunque se observó mayor nefrotoxicidad 14 .

La AMB-L puede ser una alternativa en el tratamiento de la AI en pacientes que presentan intolerancia al voriconazol o contraindicación para su uso 18, 53 

Actúan por inhibición no competitiva de la síntesis del 1,3-β-glucano, un polisacárido de la pared fúngica. Debido a su diferente mecanismo de acción, las equinocandinas pueden potencialmente ser utilizadas en regímenes combinados. Solo se hallan disponibles por vía intravenosa y poseen una alta unión a las proteínas, con una amplia distribución tisular en todos los órganos, incluyendo tejido cerebral, aunque su concentración en líquido cefalorraquideo (LCR) es muy baja 34,53 . La caspofungina demostró menor -23,50,52 . Maertens et al. comunican una respuesta favorable glo-53 pacientes incluidos en un estudio multicéntrico de caspofungina combinada con otro antifúngico como terapia de salvataje en AI probada refractaria, o con intolerancia a la terapia antifúngica 29 .

La dosis recomendada en adultos consiste en una carga en 1 hora. Con respecto a la micafungina, la misma demostró actividad in vivo e in vitro frente a Aspergillus spp., aunque aún no hay ensayos comparativos randomizados frente a la terapia estándar 24 . No se encuentra licenciada para el tratmiento de la AI. La caspofungina está indicada para pacientes con AI probada o probable refractaria, o que presentan intolerancia al tratamiento antifúngico 18, 53 

Pese a los avances en drogas antifúngicas, numerosos factofactores incluyen el estado inmunológico del huésped, la sensibilidad y localización del germen causal y el tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el comienzo de una terapia efectiva. Y también deben tenerse en cuenta las variables farmacocinéticas de la droga antifúngica usada en el tratamiento, ya que estas pueden estar implicadas en el fracaso de aquel 1 . Existe variabilidad en la farmacocinética de los triazólicos entre los pacientes que reciben trata-den verse afectados por: las interacciones medicamentosas de los triazólicos en general, la variabilidad en la absorción del itraconazol y posaconazol y las diferencias farmacogenéticas del voriconazol 1, 41, 42, 49 . La enzima más importante del citocromo P450 que metaboliza al voriconazol presenta un metabolizan esta droga de manera rápida o bien lenta, con el correspondiente descenso o ascenso de los niveles plasmáticos de voriconazol respecto de los niveles esperados.

El monitoreo del itraconazol y el posaconazol es especial-reo del voriconazol se usa fundamentalmente en pacientes hay consenso, se recomienda individualizar la realización de monitoreo de triazoles 18, 41, 53 En las guías de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) está recomendado determinar los niveles plasmáticos de voriconazol, junto con otras mediciones clínicas, con bóptima o toxicidad asociada a niveles muy altos 53 . La determinación de los niveles séricos de azoles debe realizarse a partir del 4.º-7.º día 18 .

En las recomendaciones de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 18 (SEIMC), los niveles de azoles sugeridos son los siguientes:

Se recomienda que la interpretación de los niveles de azólicos sea realizada por un especialista, dado que su utilidad está fundamentada en la evaluación de fracaso terapeútico o toxicidad.

Tratamiento de la aspergilosis pulmonar pacientes con sospecha de AI (A) . como terapia primaria en los pacientes con AI (A) . primaria en algunos pacientes (A).

-dencia que la sustente como terapia de primera línea. En el contexto de terapia de salvataje, es recomendable cambiar de grupo terapéutico o utilizar un tratamiento combinado con agentes antifúngicos de diferentes clases breakthrough aspergillosis sensuada.

Se debe individualizar el caso según la evolución clínica y hasta la desaparición de los signos radiológicos (C) . En pacientes que continúan inmunosuprimidos, se debe continuar el tratamiento durante el período de inmunosupresión y Terapia combinada pia de primera línea 19, 53 Los datos del estudio doble ciego de terapia combinada de voriconazol más anidulafungina contra voriconazol más placebo muestran una mortalidad a las 6 semanas entre los pacientes con AI probable (con diagnóstico basado en la degrupo voriconazol 33 . Si bien estos datos son promisorios a favor del tratamiento combinado inicial, no se puede hacer una recomendación aún, dado que se trata de resultados presentados en forma de resumen en un congreso reciente por Marr et al. 33 . Se aguarda su publicación para emitir una recomendación al respecto.

Terapia de salvataje en la AI refractaria a la terapia inicial 3,6,13,27,28 por criterios clínicos, radiológicos y microbiológicos. Se considera AI refractaria cuando el paciente ha recibido tra-cos (curva de GM) de infección activa, y la comparación de imágenes radiológicas evaluadas por la misma técnica evipueden explicarse por la recuperación de la neutropenia.

El tiempo que debe transcurrir para considerarse fracaso a 21 días según cada situación en particular. Es importante tener en cuenta que las lesiones pulmonares de AI pueden aumentar de volumen y mantenerse estables en la segunda semana en pacientes con buena evolución. Por eso es fundamental tomar en cuanta parámetros clínicos y microbioterapéutica, ya que las imágenes consideradas como único elemento, aislado, pueden conducir erróneamente al diagrefractaria al tratamiento, es recomendable cambiar a otra clase de antifúngico diferente al inicial 7, 10, 12, 37, 47 (A) .

Pueden considerarse las siguientes posibilidades: 1) terapia combinada, adicionando un agente antifúngico de distinta clase con respecto al tratamiento ya instaurado; 2) cambiar la monoterapia con una droga de distinta clase que la del régimen inicial; 3) cambio a terapia intravenosa; 4) monitoreo del nivel plasmático de antifúngicos, si aplica, y sobre la base del resultado, adecuar la dosis del trata- 11, 25, 31, 43, 45, 53 .

A medida que mejora el pronóstico con tratamiento médico se va reduciendo la necesidad de procedimiento quirúrgico. Durante la fase aguda, debe reservarse para situaciones de riesgo de hemoptisis masiva por lesiones cercanas a grandes vasos, y en lesiones extrapulmonares, incluyendo SNC (C) . Ciertas condiciones requieren considerar la resección quirúrgica: invasión de pared costal, osteomielitis, endocarditis, y pericarditis. También si hay lesiones causantes de hemoptisis por foco único y lesiones erosivas hacia el espacio pleural 18, 49, 53 

La restauración de la inmunidad durante el tratamiento de mación y, potencialmente, ocasionar daño tisular. Este síndrome ha sido reportado en pacientes HIV positivos, receptores de trasplante , neutropénicos, etc. 21, 35 .

El empeoramiento clínico y radiológico coincide con la ción de polimorfonucleares es crítica para el desarrollo del cuadro de SRI. Los pacientes que con más rapidez aumentan plicarse con SRI 48 .

La inmunoterapia utilizada para acortar el período de neutropenia y estimular el aumento del número de neutró-tos) modula la acción de las células en el sitio de infección y activa la actividad fungicida de los fagocitos 39, 46, 47 . La presentación clínica consiste en el empeoramiento o la aparitorácico, disnea, hemoptisis. La radiología evidencia nuepleural, cavitación. Hay disminución en los títulos.de galactomanano.

Singh y Perfect 46 proponen los siguientes criterios para asociar el SRI con la infección fúngica oportunista: rio.

da y que no pueden ser explicados por una nueva infección.

ción para el patógeno inicial. Excluir resistencia a la droga antifúngica y nivles subóptimos.

de las drogas antifúngicas contribuyan en la patogénesis y do 5, 21 .

La terapéutica consiste en reducir la respuesta inlfamatoria del SRI con drogas como esteroides, inmunoglobulina 21 .

No hay ensayos aleatorizados sobre terapia antifúngica en esta forma de AI. El fundamento para su manejo surge de reportes donde se combina tratamiento médico y quirúrgico. Cuando el germen documentado en muestras clínicas es Aspergillus

El voriconazol está recomendado como terapia primaria mendados para ser utilizados en pacientes con intolerancia combinada, si bien hay algunos reportes. E. Earlier response assessment in invasive aspergillosis based on the kinetics of serum aspergillus galactomannan: proposal

Hoy en día se reconoce que la emergencia de organismos fúngicos previamente considerados no patógenos, o extreel incremento de la incidencia de las infecciones fúngicas invasivas (IFI). Esta emergencia es multifactorial y está relacionada con una inmunosupresión más intensa, una prolongada sobrevida de los pacientes con enfermedades potencialmente fatales y con la presión selectiva de los 16 La implicancia terapéutica del diagnóstico diferencial es muy importante ya que el voriconazol es la droga de elección frente a Aspergillus, pero no es activa contra Mucorales. Dado que las mucormicosis y la AI afectan a pacientes con similares factores de riesgo, y que además la neumonía es la presentación clínica más frecuente, la distinción entre estos dos tipos de infección fúngica es difícil 7 .

Los mucorales son hongos ubicuos, que se hallan en la materia orgánica decantada. Los géneros más comunes son Rhizopus, Lichtheimia (anteriormente Absidia), Mucor y Rhizomucor.

En las últimas dos décadas hubo un incremento de las mucormicosis asociado con una alta tasa de mortalidad 21, 46 . Rhizopus, Mucor y Rhizomucor constituyen más del 75 % de los casos de mucormicosis en pacientes hematológicos. La real incidencia no se conoce, y probablemente esté subesante mortem y la baja realización de autopsias 15 .

Entre los pacientes con enfermedad oncohematológica, la leucemia mieloide aguda (LMA) es la que conlleva el riesgo más alto de padecer mucormicosis, con una incidencia de 1-8 %, mientras que es mucho menos frecuente en otras enfermedades agudas o crónicas 18, 29, 35, 38, 43, 44 . Los factores predisponentes más importantes son similares a los hallados en otras infecciones oportunistas fúngicas: (> 3 semanas).

3 ).

inmunosupresores.

go.

tamiento, especialmente con esteroides.

tada contra mucorales (equinocandinas, voriconazol). El papel preciso del uso previo de voriconazol es controvertido 15, 16, 20, 23, 38 .

Los mucorales tienen un fuerte tropismo por los vasos sanguíneos, ocasionan infarto y necrosis tisular. El manejo de la mucormicosis en el paciente oncohematológico se basa en tres pilares 11, [15] [16] [17] 47 ,51 (A).

1. Rápido inicio de la terapia antifúngica efectiva y un agresivo intento diagnóstico.

2. Debridamiento temprano y extenso de las lesiones necróticas.

3. Control de la enfermedad de base, cuando sea factible.

El diagnóstico preciso y temprano es la barrera más importante que hay que superar para mejorar la sobrevida. para un diagnóstico clínico temprano y una efectiva instauración de terapia anticipada (preemptive therapy). Es importante recordar que una infección dual con otros hongos patógenos también puede hallarse en pacientes hematológicos de alto riesgo, complicando de esta forma tanto el reporta un 22 % de infección por más de un hongo 17 .

no puede distinguirse fácilmente de la aspergilosis pulmonar. La mucormicosis pulmonar podría diferenciarse a veces de la aspergilosis pulmonar sobre la base de la presencia de sinusitis, múltiples nódulos pulmonares (≥ 10 lesiones en la tomografía computarizada -TC-de tórax) y presencia de derrame pleural 7, 21, 38, 48 .

Si bien la mortalidad en este grupo de pacientes es del 66 %, la forma pulmonar puede alcanzar 76 % o aun mayor incidencia de casos fatales 33,49 . 

Solo hay dos drogas antifúngicas activas frente a Mucorales: saconazol; los Mucorales son resistentes in vitro a ketoco-lidad al itraconazol es variable. Algunos datos obtenidos en trabajos que emplearon modelos animales y la limitada experiencia clínica disponible muestran que la anfotericina y las equinocandinas son más efectivas que la anfotericina sola, pero no hay ensayos aleatorizados. Tampoco hay datos de ensayos in vitro que sugieran que el posaconazol con equinocandinas o con anfotericina sea antagonista de los mucorales 1,15 . idéntica dosis en ratones infectados con Rhizopus rie retrospectiva de mucormicosis rinocerebral mostró infecentral 41 64 % en mucormicosis diseminada 22 DC, los datos son limitados 12 .

Es fundamental el rápido inicio del tratamiento antifúnimportancia del inicio temprano de una terapia efectiva dentro de los 5 días del diagnóstico, ya que un retraso en el comienzo de los polienos de 6 días incrementó dos veces la mortalidad a las 12 semanas, comparado con quienes la iniciaron tempranamente 7 (83 % vs. 48,6 %). Dada la diseminación subclínica, la estrategia diagnóstica debe incluir el examen clínico y TC de cerebro, senos paranasales y abdomen. La decisión inicial con respecto a la intensidad del tratamiento antifúngico dependerá del tiempo de progresión de la infección, la magnitud de la respuesta clínica los primeros 7-10 días luego de iniciar el tratamiento apropiado y del estadio de la enfermedad de base, incluyendo la necesidad de próximos ciclos de quimioterapia. En pacientes con función renal normal, se recomienda iniciar el tratamiento (inducción) por vía intravenosa con 15 15 . Luego de aproximadamente 3 semanas de terapia basada con posaconazol, con monitoreo periódico de los niveles séricos. El nivel en valle luego de 7 días debe ser de al menos rales es > 1 μ 3, 4, 11, 47, 50 . Es importante enfatizar la importancia de las interacciones del posaconazol con otras drogas, incluyendo inmunosupresores, los cuales se emplean en repetidos ciclos quimioterápicos. El posaconazol tiene una vida media larga y administración de la quimioterapia 15 .

En pacientes con niveles séricos bajos de posaconazol, disfunción gastrointestinal o problemas de ingesta, se pue- 15, 47, 50 . Kontoyiannis et al.

te 3-4 semanas como una alternativa a la terapia inicial con posaconazol. También permite transición a la vía oral, utili-te 10-14 días antes de pasar a monoterapia oral, y permite realizar un monitoreo de los niveles de la droga antes de estables de posaconazol 15 .

Existe un punto de controversia respecto de qué formulación lipídica utilizar y la dosis. La decisión de utilizar altas dosis debe sopesarse en forma individual sobre el riesgo de nefrotoxocidad 15 . Shorham et al. emplearon una dosis diaria joría relacionado con el incremento de la dosis 45 et al. evaluaron la seguridad y farmacocinética de dosis altas -mentó con dosis superiores 52 El papel de los agentes quelantes del hierro (deferasirox) es controvertido, no se recomienda su uso de rutina 15, 42, 47 .

Se debe analizar cada caso individualmente, y considerar otros factores como infección concomitante bacteriana o viral, procesos no infecciosos, hemorragia alveolar, etc. El tratamiento antifúngico puede tener un efecto paradójico inicial con progresión de las lesiones pulmonares, lo mismo puede ocurrir -nazol es una estrategia razonable para quienes presentan progresión con anfotericina en monoterapia. Para quienes desarrollan toxicidad renal, cambiar a anfotericina cada 48 a 72 h y agregar posaconazol; cambiar a posaconazol con monitoreo de droga es otra alternativa aceptable 11, 15, 41, 47, 48 .

La duración del tratamiento individualizada y continuar hasta la resolución de los signos y síntomas y de la inmunosupresión 11, 15, 47 .

sencia de compromiso de SNC. 3. Se recomienda el monitoreo de posaconazol, sin embargo, no hay hasta el momento estudios de farmacocinéti-posaconazol en mucormicosis (C) .

Administrar posaconazol en forma concomitante, al menos 5 días, junto con la terapia de primera línea, hasta obtener un apropiado nivel sérico 47 .

Ningún otro azólico está recomendado para el tratamiento de mucormicosis.

4. combinada. 5.

ción de la terapia combinada como tratamiento de primera línea (C) . El uso de anfotericina y equinocandinas puede ser una opción como terapia de salvataje cuando falla la terapia de primera línea (B).

Terapia de segunda línea cuando hay fracaso terapéutico o intolerancia al tratamiento de primera línea:

antifúngico (A).

Es recomendación categoría A la cirugía en la forma rinosinusal y de partes blandas. Hay moderada evidencia para mucormicosis pulmonar (B) y debe individualizarse cada caso en las formas diseminadas (C) .

Fusarium spp. se hallan ampliamente distribuidas en el suelo, las plantas y sustancia orgánica. De las más de 56 especies, solo unas pocas causan infección en el hombre.

Las especies más frecuentes son Fusarium solani (50 %), Fusarium oxysporum (20 %) y Fusarium verticillioides (10 %). Las infecciones causadas por Fusarium spp. comparten muchas características con la AI y otras IFI, incluyendo a los pacientes que reciben altas dosis de esteroides y aquellos con neutropenia profunda y prolongada.

La inmunidad innata juega un rol fundamental en las infecciones causadas por hongos miceliales. La importancia de las células T frente a Fusarium to por la presentación de fusariosis diseminada en receptores de TCH no neutropénicos, quienes tienen alteración de la inmunidad de células T ocasionadas por la condición basal y por la EICH 30 .

Las principales puertas de entrada de Fusarium spp. son la inhalatoria y la cutánea, por sitios con alteración de la indemnidad de la piel. Dada su ubicuidad en el ambiente, puede potencialmente adquirirse en la comunidad, como lo sugiere la presencia de conidias en muestras de aire del ambiente. Anaissie et al. mostraron en un estudio prospectivo que se recuperó Fusarium del agua, del depósito de agua, de grifos, duchadores y de otros elementos del medio ambiente hospitalario 1, 2, 9, 30 .

Si bien Fusarium spp. causan un amplio espectro de infecciones, la clínica depende del estado inmune del paciente y de la puerta de entrada. En el huésped inmunocomprometido, la fusariosis es invasiva y, con frecuencia, diseminada. Casi el 70 % de todos los casos diseminados tiene lugar en esta población, que incluye especialmente TCH. El patrón más frecuente es la combinación de lesiones cutáneas y hemocultivos positivos, con compromiso de otros sitios o sin este, con una elevada mortalidad 30 (75 %). Campos et al. comunicaron compromiso de senos paranasales en 27 %, fungemia en 36 %, compromiso cutáneo en 68 %, pulmonar en 75 % y diseminado, en 70 % 6 .

Los factores de riesgo en los pacientes inmunocompro-3 ) y prolongada, y la alteración de la inmunidad celular T 30 .

En un estudio retrospectivo de 84 pacientes con fusariosis, Nucci et al. mostraron que los predictores de mal pronóstico fueron la neutropenia persistente (OR: 5,43; IC95 %: 2,64-11,11) y el uso de esteroides (OR: 2,18; IC95 % 1,98-3,96). Ningún paciente con ambos factores sobrevivió 31 .

Center analizó los pacientes oncohematológicos que presentaron cultivos positivos para Fusarium ría tenían enfermedad no controlada (71 %) y se hallaban neutropénicos (82 %) al momento del diagnóstico de la fusariosis, con una alta mortalidad a las 12 semanas (66 %). La fungemia por Fusarium spp. (OR: 15,9; IC95 %: 1,1-231; p = 0,042) fue el único factor de riesgo independiente asociado con mortalidad a las 12 semanas 6 .

El patrón de sensibilidad de Fusarium spp. se basa en la relativa resistencia a casi todos los agentes antifúngicos, la cual varía según las diferentes especies. Por esta razón es tratamiento óptimo. Desafortunadamente, en la práctica estos datos no están disponibles para cuando es necesario decidir la terapia inicial 6, 14, 24, 27, 30 .

F. solani y F. verticillioides son usualmente resistentes a mayor que las de otras especies de Fusarium. F. oxysporum y F. moniliforme pueden ser sensibles a voriconazol y a posaconazol. in vitro -te a Fusarium, mientras que en la mayoría de los Fusarium mostró sinergismo ni antagonismo 8 . evidenció un 41 % de respuesta completa o parcial a las 12 semanas de tratamiento. La mayor parte de esos pacientes (88 %) había recibido terapia combinada 6 .

Las tres drogas antifúngicas más efectivas contra Fusarium spp.

-45,5-47 % para voriconazol y 50 % para posaconazol 24,31,39 . in vitro e in vivo contra Fusarium. Perfect et al esta droga como terapia inicial o de salvataje. No observa-cibieron ya sea como tratamiento primario o de rescate, así como tampoco hubo diferencias entre la terapia combinada o monoterapia 36 .

Nucci et al. presentaron los datos de 21 centros, donde se compararon las características y la evolución de fusariosis invasiva durante dos períodos (1985-2000 y 2001-2011) , y hallaron una incidencia del 4 % entre los pacientes con leucemia mieloide aguda, con una sobrevida de 21 % en los pacientes oncohematológicos. Los factores predictivos de evolución desfavorable fueron neutropenia persistente, 32 . Lortholay et al. describieron en una serie de 73 pacientes con fusariosis tratados con voriconazol una tasa de éxito del 45 % con monoterapia entre los pacientes oncohematológicos, mientras que la terapia combinada no evidenció bene- 25 . El voriconazol es una opción terapéutica para el control de la fusariosis invasiva 24 . El posaconazol se evaluó como terapia de rescate en un estudio retrospectivo de 21 pacientes con fusariosis probada o probable, donde la mayoría de los pacientes habían sido refractarios al tratamiento con La monoterapia con posaconazol fue evaluada en un modelo experimental empleando murinos neutropénicos con enfermedad diseminada. Se demostró una respuesta parcial o completa del 48 %; entre los que se recuperaron de la neutropenia fue del 67 %, mientras que fue del 20 % en quienes persistieron neutropénicos 39, 53 .

En Argentina, el voriconazol se halla licenciado para tratamiento de infecciones graves por Fusarium, y el posaconazol, para el tratamiento de rescate (por resistencia o intolerancia activa, su principal efecto adverso, la toxicidad renal (que se halla incrementada por la necesidad de utilizar dosis altas) es el motivo fundamental por el cual no recomendamos su uso. En relación con las formulaciones lipídicas, la mayor ex-La terapia combinada podría ser considerada como una alterativa cuando la monoterapia no es efectiva 30 . No hay consenso acerca de su uso.

Liu et al. realizaron una búsqueda en dos bases de datos de Francia (la base de datos clínica de uso de voriconazol y la base de datos del Centro Nacional de Referencia de Micosis), y encontraron 19 casos reportados de terapia combinada en fusariosis en inmunocomprometidos, con una respuesta del 70 %. Las tasas de respuesta favorable fueron - 24 . La sinergia in vitro fungina frente a F. solani frente a F. solani y F. oxyporum 5, 13, 24, 31, 36, 37, 40 .

Respecto de la duración del tratamiento, no hay un tiempo establecido, dependerá de la resolución de los signos clínicos, de las imágenes y de la fungemia.

Las terapias complementarias como debridamiento quicentrales, uso de factores estimulantes e infusión de granulocitos deben considerarse en casos individuales 24 .

Debido a la falta de ensayos clínicos y de la importancia de la reconstitución inmune en la evolución de la enfermedad, la estrategia óptima de tratamiento de fusariosis permanetratamiento en función de esta. Las drogas con actividad frente a Fusarium spp. son formulaciones lipídicas de anfo-

Candida spp. son colonizantes humanos que residen principalmente en el tracto gastrointestinal, pero también en vagina, uretra, piel y uñas. Se tornan patógenas cuando hay un deterioro de la inmunidad local o sistémica. En tal circunstancia, pueden producir enfermedad en cualquier ór-cial, candidiasis invasora diseminada aguda (CI), candidiasis invasora de un solo órgano (difícil de diferenciar de la forcandidiasis diseminada crónica (CDC), candidiasis relacionada a catéter venoso central (CVC).

La principal fuente de infección de la CI es la biota endógena, pero también puede adquirirse en forma exógena por exposición a equipamiento médico contaminado (ej.: soluciones de nutrición parenteral, transductores de presión arterial, soluciones intravítreas, etc.) y a través de las manos del personal de salud. La incidencia de CI ha tenido su pico en los años 90. Desde la aparición de los azoles itraconazol, voriconazol y posaconazol, y especialmente a partir del inha disminuido en pacientes oncohematológicos, para ubicarse en el segundo lugar de las infecciones fúngicas invasivas (IFI), luego de la aspergilosis invasiva 2,9,28 (AI). La mortalidad cruda promedio de la CI es de un 50 %, y puede alcanzar valores mayores del 90 % en el contexto de sepsis 20 visión reciente de siete estudios aleatorizados que involucraron 1915 pacientes con CI mostró una mortalidad promedio de un 31,4 %. Los factores que se asociaron con un incremento de la mortalidad fueron mayor edad, mayor score de APACHE, presencia de tratamiento inmunosupresor y presencia de Candida tropicalis como agente causal. El porcentaje de pacientes que tenían neutropenia, enfermedad maligna, trasplante, o que habían recibido algún tratamiento inmunosupresor, era del 9, 28, 4,8 y 28,6 %, respectivamente 3 . Si tomamos en cuenta la mortalidad por CI en el subgrupo de pacientes neutropénicos de tres estudios aleatorizados, los valores oscilan entre el 40 % y el 80 % 17 .

Todas las candidemias requieren tratamiento: Ninguna candidemia debe ser considerada no relevante, independientemente del estado general o la sintomatología del paciente. El motivo es que aun las candidemias transitorias pueden asociarse con complicaciones a largo plazo (osteomielitis, endoftalmitis, etc.) si no son tratadas, y no es posible predecir sobre la base de la presentación inicial qué pacientes desarrollarán estas complicaciones 12 .

Instituir un tratamiento adecuado dentro de las primeras horas: Los determinantes fundamentales de la evolución de la CI son el inicio temprano del tratamiento con el antifúngico adecuado y la remoción de focos, como drenajes de abscesos o catéteres. Por lo menos cuatro estudios avalan el inicio del tratamiento antifúngico dentro de las 24 h (y especialmente, antes de las 12 a 15 h) de la candidemia para disminuir la mortalidad a ella asociada. Morrell et al. observaron que el riesgo de mortalidad aumenta al doble si el tratamiento antifúngico se inicia más allá de las 12 h de la candidemia 25 (OR: 2,09; IC95 %:1,5-2,8). En este estudio, el porcentaje de pacientes que tenían neutropenia, enfermedad maligna o trasplante era del 23, 53 y 20 %, respectivamente. Garey et al. describieron que el inicio del tratamiento antifúngico en el día 0, 1 y 2 de la candidemia se asociaba con una mortalidad del 15, 24 y 36 %, respectivamente; si este se demoraba hasta el día 3 o más, la mortalidad alcanzaba al 41 %. En este estudio, el 24 % de los pacientes tenían una enfermedad maligna 15 . Patel et al. describen que el inicio del tratamiento antifúngico más allá de las 15 h de la candidemia en pacientes en shock disminuye la supervivencia del 80 % al 21 % 32 . En este estudio, el porcentaje de pacientes con shock por candidemia que tenían inmunosupresión, una enfermedad maligna, neutropenia o trasplante era del 51, 35, 19 y 1 %, respectivamente. Por último, recientemente Kollef et al. describieron que en pacientes en shock, el tratamiento antifúngico adecuado dentro de las 24 h de la candidemia, junto con la remoción del foco, se asoció con una mortalidad del 53 %, mientras que retrasar esta estrategia más allá de las 24 h se asoció con una mortalidad del 97 % (p ≤ 0,001). En la citada investigación, el porcentaje de pacientes que tenían enfermedad oncohematológica, tumor sólido o trasplante de órganos era del 13, 16, y 4 %, respectivamente 20 .

La importancia de seleccionar inicialmente el tratamiento adecuado (en cuanto a droga y dosis) se observa en el estudio de Labelle et al., donde el inicio del tratamiento con una pendiente de mortalidad hospitalaria, con un OR de 3,31 (IC95 %, 1,83-6) en la cohorte hospitalaria y un OR de 9,22 (IC95 %, 2,15-19,79) en la cohorte de terapia intensiva 22 .

Conocer la especie y sensibilidad: Diferentes especies de Candida tienen diferente sensibilidad a los antifúngicos. Esto se debe a dos factores: resistencia intrínseca y resistencia adquirida (esta última, por exposición a antifúngicos). Actualmente hay dos métodos estandarizados para evaluar la sensibilidad antifúngica in vitro: el método del CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), de Europa. Estos métodos pueden dar puntos de corte clínicos (PCC) y puntos de corte epidemiológicos (PCE).

Los PCC predicen la respuesta teniendo en cuenta datos de farmacocinética, farmacodinamia, distribución de CIM y respuesta clínica, de acuerdo con valores de CIM. Son espe-nar el antifúngico que pudiera ser activo a la dosis aprobada en una infección determinada, la función más importante es la detección de resistencia, es decir, determinar el antifúngico que no funcionará 33 .

Los PCE constituyen la medida más sensible para detectar la emergencia de cepas con menor sensibilidad a determinados antifúngicos (detección de resistencia adquirida), y son fundamentales para determinar los PCC. El PCE representa el límite superior normal de la distribución de CIM de las cepas salvajes. Los PCE y PCC no siempre coinciden.

Datos de sensibilidad en Argentina: En Argentina, Susana Córdoba et al. 8 Es sabido que las CIM de equinocandinas frente a C. parapsilosis y C. guilliermondii suelen ser altas, sin que haya aún un correlato predecible de CIM y respuesta clínica. También es importante mencionar la resistencia intrínseca de C. krusei multirresistencia de C. glabrata a dos familias de antifúngicos: azoles y equinocandinas.

Tomando en cuenta lo mencionado, en Argentina se vio el siguiente patrón de sensibilidad a antifúngicos:

(177 cepas): 0,5 % de resistencia a voricona-fungina y caspofungina.

(120 cepas): 21,6 % de resistencia a anidu-a caspofungina.

fungina y anidulafungina. 5 % de resistencia a voriconazol; 0 % de resistencia a an-Candida evaluadas (420): 6,2 % de re-zol; 1,6 % de resistencia a voriconazol; 0,2 % de resisten-Es decir que en nuestro país, menos del 10 % de las cepas de Candida de hemocultivos pueden ser resistentes a algún antifúngico. Es importante señalar que los puntos de corte dos a los datos de Argentina antes mencionados, no impli-(Susana Córdoba, comunicación personal).

Los datos de Argentina son similares a los obtenidos en interpretación de CIM las pautas del CLSI. Los nuevos puntos de corte de resistencia del CLSI aplicados a 2329 cepas (C. albicans: 877, C. glabrata: 671, C. tropicalis: 242, C. parapsilosis: 390, C. krusei: 22) mostraron una resisten-C. glabrata, 11,9 %; C. tropicalis, 6,2 %; C. parapsilosis, 4,1 %; C. albicans, 2,3 %; C. krusei, no evaluable por intrínsecamente resisdel 1 % 24 (C. tropicalis, 2,5 %; C. albicans, 0,9 %; C. parapsilosis, 0,8 %; C. glabrata, no evaluada por no tener punto de corte).

Antifúngicos adecuados: Las drogas antifúngicas que han sido evaluadas en forma aleatorizada para el tratamiento de CI (nivel de evidencia A) incluyen:

-La gran mayoría de los tratamientos antifúngicos fueron evaluados en pacientes con CI no neutropénicos o bien en poblaciones que incluían un porcentaje mínimo de pacientes neutropénicos, con números absolutos que oscilan de 1 a 32 pacientes por rama de estudio. Esta limitante ha sido parcialmente resuelta en una revisión realizada por Kanji et al. 17 antifúngicos en 342 pacientes neutropénicos (6 % de 5675 pacientes) incluidos en 17 estudios controlados aleatorizados de tratamiento de candidiasis o de tratamiento empírico antifúngico donde hay pacientes con candidiasis basal. El análisis generó los siguientes hallazgos: 1) los comparadores no polienos se asocian con una mejor respuesta, to o liposomal) (OR: 0,73; IC95 %: 0,42-1,29); 2) similar respectivamente, (p -nicos (p = 0,01). Los autores concluyen que hacen faltan estudios aleatorizados de tratamiento de candidemia o canen general, similar. Sin embargo, es importante tener en cuenta ciertos datos: anidulafungina 14 .

2. La anidulafungina demostró una ligera superioridad 34 (diferencia de perioridad es mayor en pacientes críticos 19 .

3. C. krusei 4. C. glabrata puede tener resistencia adquirida a azoles 5. La mortalidad de candidemia por C. glabrata es mayor 13 (24 %) (p ≤ 0,05; n = 64). asoció con una menor falla microbiológica (6 % vs. 17 %) en pacientes no neutropénicos. Esta combinación estaría indicada en pacientes inestables, frente a la imposibilidad de saber la especie de Candida involucrada. Es de notar que no hay evidencia como para establecer si la combinación es 35 . 7. El voriconazol demostró ser efectivo en el 58 % de varió según la especie involucrada 26 (38 % con C. glabrata, 70 % con C. krusei). Posteriormente, el voriconazol demos-neutropénicos con candidiasis invasora 21 . 8. Las tres equinocandinas parecen ser equivalentes en zado la caspofungina vs. la micafungina 30 . 9 . Si bien las equinocandinas tienen una CIM más elevada frente a C. parapsilosis y C. guilliermondii si la elevada CIM se asocia con falla clínica. Por el momento, se recomienda ser cauto en el uso de equinocandinas en infecciones por C. parapsilosis.

10. El aumento de la dosis de caspofungina de 50 a 4 . 11. Las tres equinocandinas se consideran drogas muy seguras. La micafungina en particular, cuenta con una advertencia de seguridad emitida por la European Medicines Agency (EMA) debido a que ha demostrado causar tumores hepatocelulares en ratas con tratamientos de 3 a 6 meses, con una exposición plasmática dentro del rango de exposición clínica. La relevancia de este hallazgo en el uso humano se desconoce. Desde su aprobación en 2002 en Japón, ha sido utilizada por más de 750 000 pacientes y no se ha comunicado este evento en humanos. De todas maneras, la EMA recomienda especial cuidado en pacientes con enfermedad hepática que predisponga a malignidad y en pacientes que reciban terapias con potencial hepatotóxico o genotóxico concomitante. También sugiere monitoreo de la tivo de transaminasas.

miento según los resultados de las pruebas de sensibilidad, sino por ahora, según la especie 16 . 16 (ECIL) han emitido guías para el tratamiento de candidiasis en enfermos no neutropénicos y neutropénicos, basadas en la evidencia provista por la literatura. El tratamiento inicial recomendado por las dos guías más recientes (de 2011) se resume en la tabla 1.

como tratamiento inicial contra candidemia en el paciente no crítico, con enfermedad leve, y recomiendan equinocandinas en pacientes con enfermedad moderada o grave. Este criterio de gravedad ha sido tema de discusión por ser muy subjetivo, hasta que recientemente ha sido validado en un trabajo de Kett et al. 19 . En este trabajo se demuestra la superioridad de la anidulafungina score APACHE mayor o igual a 15, presencia de sepsis severa (sepsis más va. En este análisis post hoc, 163 pacientes cumplían el criterio de ser críticos. La respuesta global fue de 70,8 % p = 0,03; IC95 %: 2-31,5), y la mortalidad a los 14 días fue menor (p = 0,08; IC95 %: -0,9-21,3) (19) .

Nuestras recomendaciones: Están basadas en la literatura, en guías internacionales y en nuestra realidad, y se re-Manejo del catéter venoso central durante la candidemia: En pacientes no hematológicos y en infecciones por C. parapsilosis se recomienda su remoción (A) . En pacientes neutropénicos, la evidencia es menor 16 ciosa cuando el antifúngico es anfotericina desoxicolato o antifúngico es anfotericina liposomal, caspofungina o micafungina 38 . Nuestra recomendación es remover el catéter venoso central en el contexto de candidemia, siempre que ello sea posible.

Duración del tratamiento antifúngico: Hasta por lo menos 14 días después del último hemocultivo positivo y la resolución de los signos, los síntomas y la neutropenia 16, 29, 38 . Se recomienda la búsqueda activa de órganos comprometidos con fondo de ojo, ecografía abdominal y, en caso de tener catéter venoso central, la búsqueda de trombos.

La CDC es una enfermedad de baja incidencia que afecta a una población muy selecta, en general, la de pacientes oncohematológicos (principalmente, con leucemia aguda) que durante la neutropenia hicieron una candidiasis -usualmente no detectada-y se han recuperado de la neutropenia. La gran mayoría de estos pacientes no han recibido una infección crónica (de meses de duración), que tarda en promedio dos meses en responder al tratamiento adecuado. Debido a la rareza de esta enfermedad, es muy difícil realizar estudios aleatorizados para evaluar las mejores opcio- 1, 18 . El resto de la evidencia se basa en casos CL, caspofungina y posaconazol. Recientemente, se ha considerado que gran parte de la sintomatología de esta enfermedad se debe al fenómeno de reconstitución inmunológica. El tratamiento adyuvante con corticoides más tratamiento antifúngico se ha asociado a una más rápida mejoría de la sintomatología, con alta temprana y buena evolución 5,23 . Las guías de IDSA sugieren como tratamiento de elección estable. Como tratamiento alternativo se sugiere iniciar con equinocandinas durante varias semanas y luego pasar a 31 Duración del tratamiento: De 3 a 6 meses y hasta 1 a 2 meses después de la resolución clínica 27 . Es preciso seguir el tratamiento en caso de recibir un nuevo tratamiento inmunosupresor 31 .

Trichosporon es una levadura oportunista. Vive en la tierra y puede colonizar piel y tracto digestivo. En pacientes inmunocomprometidos puede causar infección diseminada o localizada. Los órganos más frecuentemente comprometidos son pulmón, riñón, piel y ojos. En una serie de 2984 hemocultivos positivos a levaduras en 12 años (1998-2010) en un centro de cáncer, se observó que 41 levaduras eran no Candida no Cryptococcus, y de ellas, 20 % eran Trichosporon 6 bre (24 %). Los azoles son la mejor opción, mientras que las asociado con una mortalidad del 42 % 7,36 .

Recientemente, el tratamiento con voriconazol ha mostrado ser la mejor opción, con una supervivencia del 65 % do el tratamiento no incluyó voriconazol 37 . 

Los tratamientos adyuvantes inmunomoduladores son de utilidad solamente si el paciente tiene buen pronóstico de su enfermedad de base oncohematológica. La evidencia es categoría C, por tratarse de casos aislados en situaciones límite, donde se ha recurrido a estos tratamientos dado el buen pronóstico hematológico del paciente. Estos tratamientos incluyen transfusiones de granulocitos de donantes estimulados con G-CSF en individuos neutropénicos, y cito-quinas, como interferón-gamma y G-CSF, en pacientes no neutropénicos 10, 11 . 

Si bien los trastornos del sistema inmunitario determinan el tipo de infección que tiene más probabilidades de adquirir un paciente, en el huésped inmunocomprometido (HIC) se debe minimizar la exposición a otros pacientes con enfer-genos y exógenos 12 .

El CDC (Centers for Disease Control and Prevention, pacientes con neutropenia grave o individuos sometidos a trasplante de órganos, en especial a trasplante de médula ósea. El objetivo de esta medida es prevenir y controlar la transmisión de hongos medioambientales, particularmente esporas de Aspergillus terísticas del ambiente protegido surgen de las recomendaciones para el control de infecciones originadas en el medio ambiente de los hospitales del CDC de 2007 12 , de las recomendaciones para el diseño y la construcción de hospitales efectuadas por el Instituto Americano de Arquitectos (AIA) y de las recomendaciones para la prevención de infecciones en pacientes con trasplante de médula ósea, de 2009 15 .

Los pacientes neutropénicos no necesitan un aislamiento en particular, sino la aplicación de las medidas estándares expandidas y aquellas que apliquen según sea el caso, por ejemplo, aislamiento respiratorio para varicela.

Las precauciones estándares requieren que la sangre, los excreciones, las mucosas y la piel no intacta de todos los pacientes sean considerados como potencialmente infecciosos. Los establecimientos de salud deben proveer una atención segura y con estándares normalizados de calidad para minimizar los riesgos propios de este grupo de pacientes y también los inherentes a la hospitalización, entendiendo que los hospitales y recintos asistenciales son un riesgo en sí mismos. El solo hecho de ingresar a un hospital conlleva siempre una probabilidad de adquirir una infección durante la estadía hospitalaria, que se ha estimado entre el 5 y 10 %. Esta probabilidad puede reducirse al gestionar el riesgo e implementar una atención más segura 3 .

tes.

-Lavado de manos antiséptico antes y después del contacto con el paciente y su medio ambiente. -Equipo de protección, guantes, antiparras y barbijos les). No se requieren para el ingreso rutinario a la habitación 12 . El uso de barbijo y guantes está permitido para trabajadores de la salud o visitantes, según las precauciones estándares. Se recomienda que los trabajadores de la salud o visitantes que estén cursando enfermedades transmisibles no ingresen a la habitación. Si fuese necesario el ingreso de una persona con una infección probada o probable, utilizará las precauciones basadas en el tipo de transmisión 6,11,12 . infección así lo requiera. podrá ingresar con ropa de calle limpia.

baño privado 11, 12, 15 .

parte de las precauciones estándares. Puede ser necesario un incremento en la frecuencia de limpieza para minimizar la acumulación de polvo ambiental.

ras 12 .

rizontales utilizando paños húmedos. No utilizar métodos de limpieza que generen polvo ambiental 5,9,12 . 5,12 .

del paciente o en áreas cercanas 5,8,12,13,15 . y revistas 2,12,15 mente y cada vez que sea necesario. puedan ser sometidos a limpieza y desinfección. Se permiten los juguetes nuevos. secados luego de su uso no deben ser utilizados.

mente fueron lavados y secados utilizando lavarropas y secarropas, respectivamente, y para ser utilizados por ese paciente.

previamente debe removerse el sobre externo.

El ingreso de libros, diarios y revistas a la habitación del paciente neutropénico es un tema aún no resuelto. Se sugiere permitir su acceso si son de reciente adquisición (nuevos y preferiblemente envueltos) y si son de uso individual.

Está recomendada la restricción para el acceso de visitantes que presenten enfermedades infecciosas o síntomas taaparezca dentro de las 6 semanas posvacunación frente a varicela, historia de inmunización con vacuna polio oral dentro de las 3-6 semanas previas 12 .

Las instituciones deben tener una política escrita en relación con el acceso rutinario de niños por potenciales patologías infecciosas. No hay un mínimo de edad requerida para el ingreso, sin embargo, los visitantes deben ser capaces de cumplir con las precauciones de aislamiento requeridas y con el lavado de manos 2,12,15 .

El cepillado dentario debe realizarse al menos dos veces al día con cepillo suave. El uso de pasta dentaria es opcional dependiendo de la tolerancia.

Los pacientes neutropénicos que presenten mucositis deben mantener una buena higiene oral mediante buches bicarbonato de sodio. Es conveniente que las prótesis dentarias tengan higiene adecuada; luego de retirarlas, conseringesta mientras exista mucositis. Remitirse al capítulo 19 (Prevención y manejo de la mucositis) para ampliar la información.

Utensilios para alimentos 2 para descontaminar los platos y utensilios de comer. Puede utilizase vajilla y utensilios reusables (vasos, platos, tazas, etc.).

Las variaciones de la dieta para el paciente neutropénico ser envasados, horneados o procesados en autoclave), la o una dieta que evite los frutos frescos y vegetales crudos 7 .

Diversos estudios en pacientes neutropénicos han evaluado el riesgo de infección comparando el consumo de alimentos cocidos frente a los no cocidos, aquellos no han demostrado disminuir el riesgo de infección y muerte 4 , tampoco sus 7, 14 . Si bien aún cientes 7 cuada manipulación de los alimentos. La comisión mantiene la recomendación de prescribir una dieta con baja carga microbiana, minimizando los riesgos de exposición frente a bacterias, hongos, virus y parásitos, debido a que muchos pacientes provienen de un medio socioeconómico desfavorable. Quien prepare los alimentos deberá ejecutar una práctica segura: lavarse las manos antes y después de manipular emplear elementos de cocina limpios, no dejar fuera de la heladera alimentos preparados durante más de 2 h.

Se recomienda no ingerir alimentos provistos por venta ambulante o de entrega en domicilio. Asimismo, durante la internación deberá consumir los alimentos provistos por la institución. Los condimentos pueden utilizarse, pero deben ser presentados en envases individuales. Las hierbas y especias deben ser agregadas a la preparación durante la cocción. El té u otras infusiones deben prepararse con agua hervida, y poner a hervir 2 minutos posteriormente. Por este motivo, no se permite consumir mate.

En la tabla 1 se listan los alimentos de consumo más frecuente.

El agua para consumo debe ser microbiológicamente segura; el agua corriente debe haber sido examinada para descartar la contaminación bacteriana, y debe hallarse libre de Cryptosporidium spp. Para beber, realizar el cepillado dentario, cocinar una preparación o elaborar hielo, puede utilizarse agua previamente hervida durante al menos 1 minuto o agua mineral envasada, de marca reconocida; esta debe ser procesada para remover Criptosporidium spp. por alguno de los siguientes tres las ≤ 1 μ ces de remover partículas ≥ 1 μm de diámetro.

E. coli y Pseudomonas aeruginosa en 100 ml 1 .

Se debe minimizar el contacto directo con animales, especialmente si están enfermos. Se recomienda delegar el cuidado y la limpieza de sus elementos a otra persona, así como no colocarlos en el sector donde se preparan los alimentos. Se recomienda el uso de productos comerciales para su alimentación. reducir el riesgo de adquirir una infección por Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp., Salmonella spp. o Campylobacter spp. 2, 6 .

Se recomienda el lavado de manos luego de tener contacto con mascotas o sus elementos.

tipo de pacientes no ha sido aún establecida, sin embargo, debe considerarse frente al paciente con neutropenia pro-longada 12 . Se debe prevenir el acceso de las aves a los conductos de aire den la institución, y se recomienda que los pacientes no sean expuestos a áreas en construcción o renovación; de ser necesario el traslado del paciente fuera de 10, 15 .

Aquellos trabajadores con enfermedades transmisibles por aire o contacto directo no deben tener contacto con el paciente hasta que su cuadro infeccioso esté resuelto. Introducción ración que se produce a lo largo de todo el tracto alimentario como producto de los tratamientos quimio y radioterapéuticos 13, 14 . Es un proceso que compromete la mucosa y submucosa. El riesgo de sufrir mucositis es variable de acuerdo al régimen utilizado, es máximo en los pacientes que reciben altas dosis de quimioterapia, quimioterapia más radioterapia para tumores de cabeza y cuello y regímenes condicionantes para trasplante de células hematopoyéticas 7 tomas y consecuencias de la mucositis gastrointestinal.

La ocurrencia de mucositis incrementa la morbimortalidad, empeora la calidad de vida e incrementa los costos. Otra consecuencia de la mucositis oral y gastrointenstinal grave es la necesidad de la reducción, interrupción o inclu-te reducción de las chances de remisión o curación de la enfermedad de base.

Si bien se han estudiado múltiples modalidades para la prevención y el tratamiento, solo se recomiendan en la preo consenso de expertos.

zada es la de la Organización Mundial de la Salud 17 (OMS), que combina los síntomas (dolor), los signos (eritema y úlceras) y la función (capacidad de alimentación). En esta presencia de eritema y dolor; el 2, eritema y úlceras, dolor, puede ingerir líquidos; el 4 (grado máximo), presencia de sangrado y necrosis, imposibilidad de ingerir líquidos. Los grados 3 y 4 se consideran graves y siempre requieren hidratación parenteral 15 . Se deben tener en cuenta como diagnóstico diferencial de las lesiones orales las infecciones candidiásicas y virales. Se deben tomar muestras para realizar el diagnóstico diferencial e indicar tratamiento antifúngico o antiviral cuando se documenten estas sobreinfecciones.

-solo en pacientes de alto riesgo 1,5 (leucemia mieloide aguda sucesivos ciclos de quimioterapia (para más detalles, véase

Es imprescindible contar con un equipo interdisciplinario (médicos, enfermeras, odontólogos, farmacéuticos, etc.) para implementar protocolos de cuidados orales. Si bien perioridad, hay consenso de mantener un cuidado oral básico 20 . Es de suma importancia la evaluación odontológica antes del inicio del tratamiento, y si fuera necesaria, la extracción de piezas insalvables. Esto último es crítico en pacientes con tumores de cabeza y cuello y en aquellos que recibirán bifosfonatos, ya que es importante evitar extracciones luego de iniciado el tratamiento para prevenir la aparición de necrosis ósea. Están contraindicadas las maniobras invasivas, como las extracciones dentarias, durante los períodos de neutropenia y plaquetopenia graves.

Se debe educar al paciente para que realice una adecuaen períodos de neutropenia grave; si no fuera posible por sangrado o dolor, debe reemplazarse por buches de solución salina 7, 14, 16 . Se debe mantener el cuidado oral y la evaluación odontológica periódica durante el tratamiento y también después de aquel. Se debe evaluar periódicamente el dolor y ofrecer al pala droga de elección 2,3,7 (A). Los llamados "buches mági-

terapia preventiva 4, 18, 19 (A) . Se desaconseja el uso de sucralfato como preventivo o terapéutico (A) , solo se recomiendan los enemas para pacientes con proctitis posradioterapia. Los buches con benzidamina han demostrado ser efectivos para reducir la severidad de la mucositis 20 (A) . pequeños en términos de prevención, faltan estudios de sobrevida a largo plazo para establecer una recomendación. 7, 10 . La terapia con láser de baja energía ha demostrado ser efectiva para pevenir y disminuir la severidad de la mucositis en pacientes que reciben radioterapia (RT) sin quimioterapia (QT) por tumores de cabeza y cuello 9 .

Se ha observado que la palifermina o factor estimulante de keratinocitos a una dosis de 60 μ venosa, durante 3 días antes del condicionamiento y en los 3 días postrasplante, reduce la incidencia y el grado de mucositis, las infecciones sistémicas y el uso de opiáceos en pacientes que reciben altas dosis de quimioterapia, con radioterapia o sin esta (irradiación coportal total), para TCH autólogo. En receptores de TCH alogénicos no demostró aumento de fallo de injerto, enfermedad injerto contra huésped (EICH) aguda ni crónica, así como tampoco aumento de la mortalidad relacionada con el tratamiento. Si bien en algunos trabajos pequeños han demostrado be-TCH alogénico, una revisión reciente considera que la evi-rios 12 . La droga aún no está disponible en nuestro medio y su costo es elevado. Además, debe tenerse en cuenta que los estudios publicados no han demostrado hasta el moen los que está disponible, se recomienda su uso en receptores de TCH autólogo (A).

timulantes de colonias de granulocitos-macrófagos.

ces para la prevención o el tratamiento de la mucositis 6, 8, 20 (A) . Se la puede usar por un efecto preventivo de la formación de placa, de preferencia, en soluciones sin alcohol por su mejor tolerancia. Se desaconseja el uso preventivo de La crioterapia (tener hielo en la boca durante una hora) es efectiva para la prevención de la mucositis en pacientes cilo en bolo, altas dosis de melfalán y etidronato 11 . La terapia con láser de baja energía ha demostrado ser efectiva para la prevención de la mucositis en pacientes que reciben TCH, en centros que disponen de esta tecnolo-ciente para recomendarla como tratamiento 9, 11, 20 .

Se debe educar a los pacientes para que mantengan una adecuada hidratación e ingesta de una dieta adecuada. Se debe considerar que muchos pacientes pueden presentar intolerancia a la lactosa 11 .

Se recomienda el uso de sulfadiazina 500 mg dos veces por día para prevenir enteropatía, en casos de irradiación pelviana.

Se desaconseja el uso de supositorios con misoprostol dado que puede aumentar el riesgo de sangrado. Asimismo, se desaconseja el uso de sucralfato para prevenir la diarrea (A) .

La utilización de probióticos que contienen Lactobacillus spp. ha demostrado ser efectiva para prevenir la diarrea asociada a la radioterapia usada para tumores pélvicos, incluyendo los colorrectales. Por lo tanto, se aconseja su uso, si bien no es posible aún recomendar una posología especí-Los enemas de sucralfato se recomiendan como tratamiento de la proctitis actínica (C) . Asimismo, el uso de cámara hiperbárica ha demostrado ser efectivo para el tratamiento de esta complicación.

Se recomienda la utilización de omeprazol o ranitidina en caso de diarrea se debe indicar loperamida, y si esta no fuera efectiva, se recomienda utilizar octeotride, 100 μg la diarrea por antes de la indicación de estas drogas, que inhiben la motilidad intestinal.

Los pacientes que reciben radioterpia y quimioterapia combinadas para cáncer de pulmón deben recibir amifostina para prevenir la ocurrencia de esofagitis 10 .

La mucositis gastrointestinal es una complicación frecuente de los tratamientos antineoplásicos y tiene múltiples consecuencias para el paciente. El equipo que asiste a estos pacientes debe contar con un protocolo para la prevención y el manejo de esta complicación. Son fundamentales los cuidados básicos y las medidas higiénico-dietéticas. Siempre se debe ofrecer al paciente tratamiento sintomático, especialmente para el control del dolor.

Se necesitan más estudios aleatorizados controlados y doble ciego para evaluar la efectividad de las medidas preventivas y terapéuticas.

La duración y la profundidad de la neutropenia secundaria a la quimioterapia son los factores de riesgo más importantes para desarrollar complicaciones infecciosas en los pacientes con cáncer 2 . Se han estudiado numerosas estrategraves en posquimioterapia para disminuir el riesgo de infección, como la descontaminación selectiva del tracto digestivo 43 noglucósidos, polimixinas, neomicina y vancomicina) han sido abandonados por la mala tolerancia, bajo cumplimien-Distintos estudios aleatorizados y controlados que utiliza-nolonas (FQ), demostraron reducción en la frecuencia de ducción en la mortalidad. Asimismo, documentaron la 25 . Se han realizado numerosos metanálisis para evaluar la terianas en pacientes neutropénicos 9, 10, 15 . Los datos obteni-mentadas microbiológicamente (IDM), las infecciones tota-la mortalidad. Todas estas revisiones citadas incluyeron hasta 20 ensayos, mientras que Gafter-Gvili et al. 18, 19 incluyeron en un metanálisis recientemente publicado 100 ensayos aleatorizados y controlados con 10 274 pacientes. Esta muestra cuenta con mayor poder para determinar un efecto nada con el tratamiento (MRT) y la mortalidad relacionada con las infecciones (MRI). Cuando se analizó separadamente las FQ comparadas contra placebo, también se encontró re-MRI, eventos febriles, infecciones clínicamente documenta--ciones fúngicas entre ambas ramas (tabla 1).

Las FQ comparadas con TMS redujeron las IDM, las infecefectos adversos y menor desarrollo de resistencia bactepositivos (CGP), como rifampicina, vancomicina, penicilina, disminuir la mortalidad. 5,5 % 5,7,8,13,14,17,30,41 . er ciclo de quimioterapia convencional. y

: "no recomendado", dado que estos pacientes presentan neutropenias profundas de bajo riesgo (< 7 días de duración), baja incidencia de eventos febriles (15 %, rama control, Cullen et al. 11, 12 ) .

¿Cuál es la droga de elección y cuándo administrarla? na 19 4,11,20,27 cina 20,27 ; la elección entre ambas dependerá de factores epidemiológicos locales de cada institución.

Se indica la administración desde el comienzo de la quimioterapia hasta la recuperación de la neutropenia o de la yoría de los estudios. Otra opción en TCH es comenzar pro-sión de la quimioterapia 4,7,8,13,14,17,41 . Factores epidemiológicos que pueden afectar nuestras decisiones riemias por CGP con respecto a placebo 20 , principalmente por S. aureus sensible a la meticilina e infecciones estrepinstituciones donde la prevalencia de infecciones por CGP era elevada. 21 , aunque debe considerarse que en la mayoría de los ensayos y metanálisis, el período de observación puede no ser lo publicado recientemente 4 . Este demostró hasta en poblaciones de pacientes que presentan 50 % de resistencia global a FQ en el total de aislamientos bacteria-nidad 3, 6, 23, 24, 26, 28, 29, 31, 32, [35] [36] [37] 42 . Constituyen una excepción los receptores de TCH alogénicos 16, 33, 38, 40 .

Infecciones causadas por : no se decon FQ respecto del placebo 27, 34, 39, 45, 46 .

Recientemente, Gafter-Gvili et al. 22 realizaron una actualización del metanálisis publicado algunos años antes 18, 19, 27 

Pacientes con LA y TCH autólogo y alogénico.

Desde el comienzo de la quimioterapia. Cada centro deberá considerar factores de riesgo individualizados a cada paciente y factores epidemiológicos locales, antes de la implementación de esta pauta.

En caso de implementar esta pauta, deberá realizarse el siguiente monitoreo prospectivo: 

La infección fúngica invasiva (IFI) en pacientes oncohematológicos constituye un desafío diagnóstico y terapéutico por su alta incidencia y elevada morbimortalidad. Por este motivo, en las últimas décadas numerosos ensayos clínicos vención.

El riesgo de IFI depende de tres factores bien establecidos: el estado de inmunosupresión, la presencia de daño orgánico y la exposición epidemiológica. Hasta el presente, no hay estudios prospectivos que hayan validado un score de riesgo de IFI. Sin embargo, tomando parámetros clínicos y epidemiológicos de diferentes series, algunos expertos -maria 37, 46, 53 .

Entre los pacientes de alto riesgo de adquirir IFI (15 % a 30 %) se encuentran los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) mayores de 55 años e inducción con altas dosis de aracitina (Ara C), enfermedad en recaída y mal performance status. Asimismo, pacientes con neutropenia prolongada, de 3 semanas o más, o neutropenia mayor de 7 días y corticoides en altas dosis, daño mucoso intestinal grave y colonización de un sitio por Candida tropicalis, y aspergilosis invasiva (AI) previa, también presentan un riesgo elevado. Entre los pacientes con riesgo moderado o intermedio alto (5 %-15 %) se encuentran los siguientes grupos: LMA en quimioterapia de inducción, neutropenia prolongada y colonización en más de 1 sitio por Candida spp. Otros factores que incrementan el riesgo de IFI son las edades extremas (menor de 1 año y mayor de 70 años), leucemia linfática tina-1 (Candida spp.) y receptor Toll-like 2 y 4 e IL-10 (Aspergillus spp.), el uso de alemtuzumab, la sobrecarga de 1, 5, 13, 52, 57 .

alto o intermedio alto y está dirigida fundamentalmente a Candida spp., a Aspergillus spp. o a ambos. Diferentes estudios han determinado que con una incidencia de IFI me--57 da en múltiples ensayos aleatorizados y controlados en trasplante de células hematopoyéticas (TCH), en especial alogénicos, y en neutropénicos no trasplantados, fundamentalmente con LMA y mielodisplasia (MD). Asimismo, se publicaron varios metanálisis, revisiones sistemáticas y guías de recomendaciones 6, 7, 20, 21, 23, 24, 31, 34, 56, 71, 74, 78 . Si bien en algunos puntos existen resultados discordantes, estudio, end points, número de la muestra, dosis y duración de los tratamientos, y epidemiología local. A continuación se detallan las conclusiones más trascendentes.

vención de la AI y fue mal tolerada 61 ria alcanza concentraciones en pulmón 3,7 veces mayor que modelos animales 18 inhalatoria contra placebo en TCH y neutropenia posquimioterapia en dosis de 12 mg 2 veces por semana, se obsercambios en la mortalidad. Todos los pacientes recibieron 54 (A) .

impacto en la mortalidad 51,55,59 contra placebo en pacientes con TCH, pero redujo la incidencia de IFI en un estudio de dosis bajas (50 mg cada 48 h) contra ausencia de tratamiento, en pacientes con TCH y con neutropenia posquimioterapia mayor de 10 días 32,50 (A). 12 .

invasiva (CI) y la mortalidad relacionada y global 25, 58, 64, 76 (A) . Los metanálisis demostraron que el impacto fue mayor en TCH alogénicos, y fuera de TCH, en pacientes con neutropenias prolongadas y con incidencia de IFI > 15 % en la rama control 6,31 candidiasis hepática y mejoró la sobrevida más allá del día +100, en un trabajo que prolongó su uso hasta el día +75 39, 69 día, pero no se evaluó contra placebo, y en un metanálisis 6,36 . Comparado con otros azólicos, presentó menor tasa de efectos adversos 14 .

Candida spp. en ensayos contra placebo y se registró reducción 42, 44 mortalidad relacionada en infecciones documentadas. Esto 23 (A) . En estudios de tratamiento prolongado en TCH hasta el día Fabián Herrera conazol, fue similar en el grupo intención de tratar pero el tratamiento. Sin embargo, hubo mayor incidencia de efectos adversos y discontinuación en esta rama, sobre todo por potenciación de efectos adversos de vincristina, ciclofosfamida y busulfán 40, 77 (A) .

El voriconazol 200 mg cada 12 h fue efectivo para la reducción de AI en estudios de cohorte comparado con control histórico con otros antifúngicos en TCH y contra ausencia de tratamiento en leucemias agudas 10, 63 placebo en leucemias agudas mostró una tendencia en la reincluyó un número bajo de pacientes 72 (A) . En ensayos alea-rable en cuanto a incidencia de IFI, AI y mortalidad 38, 75 (A) .

con menor mortalidad relacionada y global, pero con mayor tasa de efectos adversos 14 (A) . Estos resultados determinaron la inclusión de este azólico como estrategia de elección recientes guías de la IDSA 21 . Varios estudios prospectivos y retrospectivos no aleatorizados que lo compararon con au-como de la mortalidad 2, 11, 22, 43, 47, 73 Equinocandinas y con igual mortalidad, y comparable a itraconazol respecto de la incidencia de IFI, pero con menor tasa de efectos adversos 30, 70 cos posquimioterapia que la comparó con ausencia de tra-28 41 (A).

Se han publicado varios metanálisis de estudios que compa-sencia de tratamiento o polienos orales y también estrategias de diferentes azólicos entre sí. A continuación se mencionan las conclusiones más trascendentes respecto de 6, 31, 56, 78 

Los cambios epidemiológicos son algunas de las potenciales selección de Candida spp. resistentes y emergencia de especies fúngicas no habituales 4 . Algunas series han mostrado aumento de colonización e infecciones por C. krusei y C. glabrata, Candida parapsilosis con el uso de caspofungina 27, 62 . Asimismo, algunos reportes sugieren una conexión entre el uso de voriconazol y la emergencia de mucorales 66 .

Otro potencial inconveniente son los altos costos que tienen los azólicos de amplio espectro; no obstante, estudios farmacoeconómicos han demostrado que son estrategias costo-efectivas, incluyendo el uso de posaconazol 17, 49, 65 .

Algunas drogas solo tienen formulación endovenosa (equinocandinas) y otras solo formulación oral (posaconazol). Esto representa un problema para la administración en pacientes ambulatorios y en aquellos con mucositis grave que impide la ingesta oral, respectivamente.

La intolerancia oral es un problema relativamente frecuente con la administración de itraconazol solución, que a menudo obliga al cambio de la droga.

Finalmente, en el caso de los azólicos, la toxicidad sobre todo hepática 15 (en orden decreciente: voriconazol, itracopresentan son problemas que deben ser tenidos en cuenta. En las tablas 1 y 2 se detallan las drogas con interacciones más trascendentes y su relevancia clínica 3, 15, 16, 45, 60 .

En todos los casos, el inicio de la terapia será preferentemente antes del comienzo de la neutropenia. En caso de no poder anticiparse, la terapia se iniciará en el momento de su diagnóstico.

Los diferentes azólicos alcanzan niveles plasmáticos estacionarios luego de varios días de administración: el itraconazol y el posaconazol entre los 7 y 10 días; el voriconazol entre los 5 y 7 días, pero con dosis de carga en 24 h, y a las 48 h 33, 60, 67 . En el caso del itraconazol y el posaconazol, se sugiere iniciar la administración conjuntamente con el inicio de la quimioterapia, en tanto que con el vori-ción de aquella.

La absorción de los azólicos se encuentra estrechamente relacionada con la ingesta 19, 35, 60 (disminuye en el caso de itraconazol solución y voriconazol, y se incrementa para el posaconazol). También es importante destacar que los bloqueantes H2 e inhibidores de la bomba de protones disminuyen la absorción del posaconazol y del itraconazol 9, 66 . Por este motivo, la asociación de estos fármacos debe ser evitada siempre que sea posible, so-mencionados 29 .

La concentración plasmática en valle se correlaciona con 15, 29, 33 correlacionan con mayor incidencia de efectos adversos neurológicos y hepáticos 15, 35, 48 . Existe variación interindividual de los niveles plasmáticos alcanzados de cada droga y también en una misma persona a lo largo del tiempo 68 . En el caso del itraconazol y el posaconazol, depende en gran medida de factores que afectan la biodisponibilidad de las drogas, y en el caso del voriconazol, de variabilidades farmacocinéticas dependientes o menor velocidad de metabolización de la droga 8, 26 . Por este motivo, se recomienda el monitoreo de la concentración plasmática al séptimo día de iniciado el tratamiento con itraconazol, voriconazol y posaconazol. Luego de la primera determinación, deberían realizarse nuevas mediciones, en lo posible periódicamente, y siempre ante efectos adversos y presunción de fracaso terapéutico por IFI sospechada o documentada. Recomendaciones acuerdo con la epidemiología local, el riesgo individual, la potenciales efectos adversos e interacciones de los tratamientos en cada paciente. 

laxis antifúngica primaria que no puedan recibir azólicos, se sugiere optar por alguna de las siguientes alternativas:

Principios generales es prevenir la reactivación de las infecciones fúngicas invasivas (IFI) durante los períodos subsecuentes de inmunodepresión y disminuir la mortalidad asociada a esta reactivación.

En pacientes oncohematológicos, determinadas IFI, luego de su aparente resolución, pueden reactivarse si el paciente recibe algún tratamiento que se asocie a una mayor inmunodepresión, como por ejemplo, trasplante de células hematopoyéticas (TCH), ciclos subsecuentes de quimioterapia, neutropenia prolongada, etc. En la década de los 80, la tasa de reactivación de neumonía fúngica en pacientes con leucemia que no recibían PAS era del 75 % de los pacientes, o del 52 % de los episodios de neutropenia 20 . Esto tendió a disminuir a valores entre 50 y 60 % (4 de 7) en la década de los 90 en pacientes con historia de AI que reciben posteriormente TCH, sin recibir PAS 18 . A partir de 2000, una sola pu-sencia de PAS. Estos últimos datos contrastan con decenas de otras publicaciones y no presentan ninguna explicación razonable al respecto 5 . De todas maneras, es claro que la incidencia y la gravedad de las IFI post TCH son mayores en pacientes con historia de haber padecido estas infecciones previamente. En una revisión de 2319 TCH, al día +100 post-TCH, la incidencia de AI (22 %) y la mortalidad (38 %) fueron tas infecciones que en aquellos que nunca tuvieron AI previamente 8 (7 % y 21 %, respectivamente, p = 0,001). 3 . El resto de los estudios son retrospectivos, incluyen pocos pacientratamiento con respuesta variable), criterios de evaluación (recaída o recaída más aparición de nueva IFI) y en los tratamientos inmunosupresores subsiguientes (quimioterapia o TCH o ambos en el mismo estudio). Esto da lugar a -po sin PAS. Es posible que puedan realizarse comparaciones de drogas, pero aun así es difícil, dado que, en general, se utiliza la misma droga antifúngica que se empleó durante el tratamiento de la infección primaria. Por otra parte, se que por ejemplo, para tener 166 pacientes se necesitaron 25 centros y 3 años 5 . Esta incidencia es esperable que siga fúngica primaria.

Hay consenso general que los pacientes oncohematológicos con determinadas IFI que deben continuar recibiendo ECIL-3 14 como un consenso realizado por nueve grupos de 23 consideran la indica-ción de PAS altamente recomendada (AII) en pacientes oncohematológicos que recibirán subsecuentes ciclos de inmunosupresión por quimioterapia o TCH. El grupo italiano de trasplante de médula ósea (GITMO) también avala esta indicación 9 (AIII).

En la última década, en receptores de TCH que reciben PAS se ha comunicado una tasa de reactivación de las IFI que oscila entre el 20 y 32 % 8, 16, 18, 26 . Tomando en cuenta los estudios retrospectivos con mayor número de pacientes de los últimos 10 años, (de 51 a 166 pacientes), la tasa de reactivación oscila entre el 16 y el 32 % 5,16,21,26 , mientras que el único estudio prospectivo (45 pacientes) reveló una incidencia acumulada de reactivación del 6,7 % al año de TCH 3 .

Diversos autores mostraron que el riesgo de reactivación de la IFI previa durante la quimioterapia o TCH subsecuente bles, y que llega a valores por encima del 70 % en los pacientes de mayor riesgo.

Las variables que aumentan la probabilidad de progresión de la IFI pos-TCH son las siguientes 16 

Pacientes con antecedente de IFI: El objetivo es iniciar la te, el momento de inicio puede ser desde 48 h antes de la quimioterapia hasta 48-72 h después de aquella. Con el objeto de evitar interacciones medicamentosas con azoles, en hasta 48 h después.

No está establecido cuál es el punto de corte de la anti--cundaria. Es opinión de expertos y experiencia personal que la AI puede reactivarse aun 2 años después de su curación y remisión de la enfermedad hematológica. Por otra parte, este período podría extenderse, ya que hay evidencia de que una cepa de Aspergillus puede permanecer colonizando o infectando a humanos hasta 5 años 11 . El antifúngico de elección será el mismo que fue efectivo para el tratamiento de la IFI inicial, al igual que la dosis 14 . Como alternativa, se puede utilizar otro antifúngico que tenga evidencia de ser efectivo para el tratamiento de la micosis que se desea prevenir.

sión, como mínimo 100 a 180 días post-TCH, y más prolongada aún si hay EICH.

Pacientes con IFI en tratamiento o de reciente diagnóstico: En esta situación, el paciente está recibiendo ya tratamiento antifúngico y está en plan de recibir tratamiento inmunosupresor posterior con quimioterapia (QT) solamente o TCH. El tratamiento antifúngico deberá seguir igual durante el período de inmunosupresión, excepto en el caso de que el paciente esté recibiendo azoles que puedan disminuir el metabolismo de la futura QT y exacerbar así la toxicidad a ella asociada. En este contexto, debe evitarse la administración simultánea de azoles con quimioterapia (QT) que sea metabolizada por la vía del CYP450. Para ello, equinocandinas, según corresponda al patrón de sensibilidad del hongo en tratamiento.

Este cambio de antifúngicos puede hacerse durante todo el ciclo de inmunosupresión o solamente durante el período de mayor riesgo de interacción, que es durante la administración y metabolismo de la QT involucrada, para reiniciar el tratamiento antifúngico previo una vez que se asegure la eliminación total de aquella.

cativas entre azoles y antineoplásicos incluye: zol 10, 13, 19 . La administración simultánea de alcaloides de la vinca (especialmente usados en tratamiento de LLA) y los azoles mencionados aumenta el riesgo de neurotoxicidad asociado a la vincristina. Aunque también se ha reportado de la vincristina respecto del efecto inhibitorio del itraconazol 22 .

zol y, potencialmente, con itraconazol y posaconazol 7, 13, 25 . Se ha reportado el incremento de la toxicidad asociada al ATRA secundaria a la inhibición de su metabolismo por con posaconazol 1, 13 . Se ha documentado que el itraconaun aumento de la exposición a dicho fármaco.

riconazol y posaconazol 15 . En receptores de TCH, los pacientes que reciben itraconazol junto con ciclofosfamida como tratamiento de condicionamiento pueden tener ma-yor aumento de bilirrubina y mayor nefrotoxicidad antes to se debe a la mayor exposición a los metabolitos de la ciclofosfamida en los pacientes que reciben itraconazol y y ciclofosfamida 24 .

La IFI no es contraindicación para el TCH, ya que la recaída de la enfermedad oncohematológica se asocia a una peor evolución de la micosis y del paciente. Se sugiere que transcurran al menos 30 días (4 a 6 semanas) desde el inicio del tratamiento de la micosis hasta el TCH o cualquier otro tratamiento inmunosupresor 8, 16 .

No se recomienda ninguna droga antifúngica en especial, la elección estará basada en la respuesta de la infección al tratamiento inicial y al agente causal 14 .

anfotericina liposomal 12, 16 , caspofungina 6,26 , itraconazol 26 y voriconazol 3, 4 . La caspofungina demostró ser equivalente al itraconazol (solución o endovenoso) en un registro multila rama que recibió caspofungina incluía mayor cantidad de pacientes con factores de riesgo para reactivación de IFI, con lo que si las dos ramas hubieran sido homogéneas, se podría especular que la caspofungina podría haber superado al itraconazol 26 . El voriconazol ha sido, hasta el momenincluyendo al menos 171 pacientes en 6 estudios, con resultados favorables 2,3,5,16,17,21 . Por este motivo, un grupo de exsecundaria de AI 23 . La caspofungina le sigue en frecuencia, con la inclusión de 58 pacientes en 3 estudios, con buenos resultados 5, 16, 26 .

El itraconazol, en general, no se recomienda en nuestro medio por no disponer de la forma endovenosa. En caso de usar itraconazol en solución, se sugiere monitorizar los ni-

Cirugía de lesiones micóticas pulmonares: Está recomendada cuando la lesión está cerca de grandes vasos o arterias, o en caso de hemoptisis masiva. La cirugía electiva de le-fúngica secundaria 8, 18 , incluso en un trabajo que incluyó 129 pacientes y en donde el 22 % se sometió a cirugía, en su mayoría, lobectomía 16 .

Nuestra recomendación: sos o CDC) no es contraindicación de tratamientos inmunosupresores posteriores. Si es posible, se esperarán 4 a 6 semanas. Se tratará de tener la IFI bajo control antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor y se evaluará de disminuir a priori los factores de riesgo asociados a reactivación. También se tendrán en cuenta las posibles interacciones medicamentosas entre el tratamiento antifúngico y las próximas drogas inmunosupresoras. los pacientes con IFI resueltas que recibirán tratamientos inmunosupresores más adelante. La droga de elección será la droga con la que el paciente superó el evento primario, excepto que el paciente fuera a recibir drogas inmunosupresoras cuya interacción con el tratamiento actual conlleve una inaceptable toxicidad. En ese caso, se evaluará el cambio de familia de antifúngico.

ción de la PAS será hasta que termine el período de inmunosupresión; en TCH, hasta 6 meses postrasplante o más prolongada aún si hay EICH.

El virus herpes simple (HHV-1 y HHV-2) produce lesiones mucocutáneas en el huésped inmunocompetente; cuando se produce dicha infección en pacientes sometidos a quimioterapia, las lesiones pueden aparecer durante la mucositis, agravándola. La infección se debe a una primoinfección o una reactivación de un virus latente. La reactivación del HHV 1-2 ocurre en el 60-80 % de los receptores seropositivos de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCH) y en los tratamientos de inducción o reinducción para leucemias agudas (LA) de aquellos individuos seropositivos 1,6 .

En los trasplantes alogénicos la infección ocurre dentro del mes, pero puede ocurrir en etapas más tardías según la inmunosupresión. La reactivación de la infección se asocia a un mayor daño mucoso, con empeoramiento del dolor (odinofagia) y la incapacidad del paciente para hidratarse y alimentarse por vía oral. Además se incrementa el riesgo de sobreinfección bacteriana y micótica de dichas lesiones. Con menor frecuencia. se ven formas cutáneas diseminadas, neumonitis, hepatitis o meningoencefalitis.

dad por HHV-1 y HHV-2 durante la quimioterapia o en la fase de consolidación del trasplante (antes del prendimiento del injerto), no se vieron cambios en la mortalidad global 10 . Sí se vieron cambios en la mortalidad global cuando se utiliza prendimiento del injerto en el TCH alogénico 10 .

A) individuos seropositivos que realizaran TCH, C) leucemia linfática crónica (LLC) que recibe alemtuzumab, intermedio, esto es, pacientes oncohematológicos con neutropenia prolongada; aquellos que recibirán altas dosis de corticoides; aquellos que recibirán agentes inhibidores pes a repetición (tabla 1).

inicio de la quimioterapia hasta la salida de la neutropenia, o bien durante 30 días 1, 8 . En pacientes con reactivaciones frecuentes, con enfermedad injerto contra huésped (EICH) año 3 rejado el problema de la resistencia a aciclovir. Por este motivo se propone utilizar la dosis más elevada, en caso de aciclovir, 800 mg cada 12 h, y para valaciclovir, 500 mg cada longadas por antecedentes de herpes a repetición o inmunosupresión prolongada 3 .

La primoinfección por virus varicela zóster produce varicela, su reactivación produce herpes zóster. Los pacientes inmunocomprometidos seronegativos presentan formas graves de varicela con compromiso visceral. Los pacientes seropositivos pueden presentar formas de zóster hemorrágico, con mayor número de dermatómeras afectadas y otras complicaciones que incluyen el zóster oftálmico, también formas viscerales que comprometen hígado, pulmón o sistema nervioso central 5, 7 (SNC). La reactivación de HHV-3 se produce en un 30 % de los pacientes sometidos a TCH alogénico. Ocurre entre el tercer y el duodécimo mes postrasplante 2 .

En quiénes está indicada:

A) TCH autólogo y alogénico, bendamustine, C) en otros pacientes oncohematológicos (LA, LLC, mie-sentan antecedentes de zóster (véase tabla 2).

neutropenia o bien hasta el día 30 postrasplante, para TCH alogénico se realiza hasta 1 año post-TCH 2 ; en aquellos pa-cientes medicados con alemtuzumab, hasta 2 meses des- 3 , en los pacientes que reciben bortezomib 9 o bendamustine 4 dicha medicación (véase tabla 2).

A) aciclovir 800 mg cada 12 h, C) famciclovir: 250 mg cada 12 h.

Si bien hay quienes proponen que podrían usarse en TCH dosis-dependiente, hay que tener en cuenta la posibilidad de desarrollo de HHV-1 y HHV-2 resistente en este tipo de longado. Por lo tanto, se sugiere continuar durante toda la 500 mg cada 12 h.

pacientes seropositivos sometidos a TCH y en aquellos pacientes que realizan regímenes de quimioterapia intensos. También en los enfermos que, si bien no realizan este tipo de tratamiento, tienen antecedentes de herpes a repetición o zóster.

Se propone no utilizar la dosis más baja de antiviral (aciclovir-valaciclovir) en aquellos pacientes con inmunosupretienen antecedentes de herpes a repetición debido al riesgo de desarrollo de resistencia viral.

Human varicellovirus (HHV-3) La neumonía por Pneumocystis jirovecii (PcP) es una infección oportunista conocida por afectar a pacientes HIV-posi-ma-sulfametoxazol (TMS) en 1989 y de la terapia 6 , en pacientes adherentes al tratamiento se observó una disminución de la incidencia de PcP, que pasó a ser del 0,3 % 1,11 . Sin embargo, en la última década hubo un aumento del número de casos reportados en pacientes inmunosuprimidos no HIV 1,7 . Las tes con cáncer, el empleo de quimioterapias más agresivas, el uso de corticoides por tiempos prolongados y asociado a ciclos quimioterápicos, los agentes biológicos y la subpres-mos oncohematológicos, lo cual se debe a una pobre difusión de guías de recomendaciones destinadas al manejo de esta población 15, 21 .

Pueden estar relacionados con las alteraciones inmunitarias de enfermedades oncohematológicas o a distintos tratamientos oncológicos. Los mecanismos de defensa que se activan ante una infección por P. jirovecii son diversos e implican tanto al número de CD4 como a los distintos componentes que conforman la inmunidad celular.

En pacientes con tumores sólidos, como cáncer de pulmón, de mama, tumores cerebrales primarios o metastátiel uso prolongado de corticoides 2,15,21 .

tor de riesgo independiente en pacientes oncohematológicos debido a que producen una disminución del recuento de zado dicho tratamiento 2, 15, 18 .

El esquema R-CHOP14, indicado en el linfoma no-Hodgkin (LNH), tiene una incidencia comunicada de PcP del 10 % es la densidad de la dosis de corticoide acumulado con los ciclos sucesivos de quimioterapias. Se han reportado casos de PcP con una dosis media de 2500 mg de prednisolona y con una media de 5 ciclos 9,10 (rango: 4-7 ciclos).

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal utilizado para el tratamiento de la leucemia linfática crónica (LLC) y de linfomas T periféricos y cutáneos. Se une al 95 % de linprofunda linfopenia con reducción del CD4, que puede lletratamiento, además de 2 a 3 semanas de neutropenia 2,17,18 .

La temozolamida, indicada para tumores cerebrales, 3 ) en el 60 % de los pacientes 16 , con un tiempo estimado de duración de 101 días (rango: 70 a 132 días); el 7 % desarrollará neutropenia y disminución del CD4. Actuaría sobre los precursores de la progenie linfocítica y sobre el timo 2,4,12 .

En pacientes pediátricos con leucemia linfática aguda (LLA), la incidencia de PcP era del 22 al 45 %, con la intro- 16 . Con respecto al recuento de CD4 y el riesgo de desarrollar PcP, no hay estudios protocolizados en pacientes no HIV, los reportes de casos que cuentan con datos de CD4 son pocos y contradictorios, hay series de casos de PcP con re- 3 11 , por lo cual se utiliza dicho recuento como punto de corte para suspender la pro-8 (C) .

Más del 70 % de los adultos sanos presentan anticuerpos contra P. jirovecii y entre el 8 % y 15 % de los pacientes inmunocomprometidos o con patologías respiratorias están colonizados 1, 4 . El hongo puede trasmitirse a través de la vía aérea, los pacientes inmunosuprimidos pueden presentar colonización o desarrollar neumonía 4, 6 . Las muestras para diagnóstico de pacientes no HIV que han sido estudiadas tienen baja carga de P. jirovecii cual estaría relacionado con la peor evolución clínica 3,4 . A diferencia de lo que sucede en los pacientes portadores de HIV, en los pacientes con cáncer no portadores del virus 24. Prevención de la neumonía por Pneumocystis jirovecii en pacientes con cáncer El diagnóstico de certeza se realiza con el hallazgo del hongo a partir de una muestra de esputo inducido, técnica de baja sensibilidad en enfermos no HIV, debido a la escasa carga del hongo, a diferencia del lavado broncoalveolar (S) del 90-98 % 1,3,4,6 . Con menos frecuencia se requiere la biopsia transbronquial o a cielo abierto 1,6 (S = 100 %).

La coloración de Giemsa o los anticuerpos monoclonales y formas quísticas, tienen una baja sensibilidad (S < 80 %) en comparación con la PCR (S > 95 %), y con un alto VPN 3,6,19 . El 1-3β-D-glucano es un componente de la pared celular de P. jirovecii, puede encontrarse elevado en el suero y este parámetro puede ser utilizado para el seguimiento durante el tratamiento 3 (aunque no está disponible en el país).

Dado que los datos en pacientes no HIV son limitados, las recomendaciones están basadas en las guías de prevención en pacientes HIV positivos y en la opinión de expertos 4,7 , teniendo en cuenta los efectos que generan las drogas y las enfermedades oncohematológicas en el sistema inmunitario, tomando además como referencia si el riesgo de desarrollar PcP es mayor del 3,5 % 7 .

véase tabla 2.

Es la droga más efectiva para prevenir esta infección 2,13,21 ; en comparación con pentamidina y dapsona, estas tienen 2,13 . La incidencia de PcP disminuye un 91 % (IC95 %: 68 %-98 %) y la mortalidad relacionada con neumonía en un 83 % (IC95 %: 6 %-97 %), el NNT para prevenir 1 episodio es de 15 pacientes 1,6,7 . Los efectos adversos son raros (3,1 %) y reversibles al suspender droga 1, 6, 7 .

La tolerancia en general es buena, aunque pacientes que reciben cuidados paliativos y los que tienen náuseas o disfagia pueden presentar intolerancia 21 .

La contraindicaciones son hipersensibilidad grave a sul-fato deshidrogenasa 1,13,21 (G6PD).

La desensibilización es efectiva en más de 65 % de los -1,6,18,21 . Se sugiere indicar un escalamiento de dosis para reducir los efectos días 4 a 6 = 2 ml; días 7 a 9 = 5 ml; días 10 a 12 = 10 ml, día 21 . 

Se requiere un nebulizador especial 13 (Respigad II TM). La dosis de pentamidina se disuelve en 3 ml de agua estéril o solución salina y se aplica con el nebulizador conectado a 5, 13 . Los efectos adversos se ven en hasta un 7,5 % de los pacientes 13 .

1-Tos y disnea, 30-40 %, el broncoespasmo puede prevenirse con una nebulización previa con agonista β-2 adrenérgico 13 .

2-Náuseas. 3-Infección por P. jirovecii en los lóbulos pulmonares superiores o extrapulmonar 13 (0,3 %).

Regular tolerancia, se ven efectos adversos en el 40 % de los casos 13 .

1-Fenómenos alérgicos, desde alergia cutánea hasta ana-3-Nefritis. 4-Hepatitis. 5-Síndrome de hipersensibilidad a sulfona: rash, hepatitis, linfadenopatía, metahemoglobinemia 12 .

6-Mielosupresión. Se sugiere no rotar de TMS a dapsona en pacientes que tuvieron efectos adversos graves con la primera 13 .

No disponible en el país. su biodisponibilidad 1, 12 

La PcP es una complicación en aumento en pacientes con cáncer, debido a distintos factores de riesgo relacionados con los actuales tratamientos oncológicos y con las alteraciones del sistema inmunitario que generan las enfermedades oncohematológicas, como linfopenia y disminución de CD4.

La presentación clínica es más abrupta que en los pacientes HIV positivos y con mayor mortalidad, lo cual acentúa la bién la de mantener un alto nivel de sospecha clínico, que facilite un diagnóstico temprano 4, 6, 7, 21 .

Aun cuando el papel del recuento de CD4 como factor de riesgo no está claramente determinado en pacientes no HIV -tengan la inmunosupresión 9 .

tividad (91 %) y reducida toxicicidad (3,1 %).

piratoria por P. jirovecii y se sugiere el aislamiento respiratorio de los enfermos con PcP. No hay guías sobre indicación dría desarrollar mutaciones de la dihidrofolatosintetasa (DHPS) que generen resistencia a sulfas [4] [5] [6] 20 .

Pneumocystis jirovecii: drogas disponibles y dosis 13 Primera elección (A) Alternativas ( Los niños con enfermedades oncológicas sometidos a tratamientos quimioterápicos están expuestos a padecer neutropenias febriles, lo que trae aparejado mayor incidencia de infecciones invasivas y mortalidad relacionada con infecciones en general. En la edad pediátrica, los pacientes con cáncer de mayor riesgo infectológico son aquellos con diagnóstico de leucemia mieloblástica aguda y linfoblástica recaída, y los niños sometidos a trasplantes de células hematopoyéticas mieloablativos. Las bacterias son los agentes causales de gran proporción de las infecciones en pacientes oncológicos y de las causas de morbimortalidad relacionadas con el tratamiento de la enfermedad de base, y se asocia, además, a mayores costos económicos y disminución de la calidad de vida.

-nes microbiológicamente documentadas y aun del riesgo de mortalidad.

Estas investigaciones en niños han sido limitadas, hasta la fecha. Algunos ensayos sobre el uso de trimetoprima-sulfametoxazol, eritromicina y amoxicilina-clavulánico no mosen el Hospital de Oncología Pediátrica Saint Jude (Memphis, dad secundaria a sepsis en niños con leucemia mieloblástica vancomicina), pero dicho estudio incluye escaso número de una disminución en el requerimiento de hospitalización, el ingreso a terapia intensiva y la bacteriemia.

-nos resistentes, la aparición de diarrea asociada a antibióticos y las infecciones fúngicas invasivas (IFI) como complicaciones. Cabe aclarar respecto del uso de quinolonas en pediatría, que la FDA licenció su uso en menores de Mientras que en adultos con enfermedades oncológicas la frecuente, en pacientes pediátricos no es una indicación de rutina, excluyendo situaciones de alto riesgo en particular, que lo requieran 2,5 .

En conclusión, por el momento no hay recomendación formal para su uso en niños con cáncer, salvo bajo protocolos internacionales.

Los niños sometidos a tratamientos por cáncer tienen mayor riesgo de desarrollar IFI, por tres motivos fundamentales: disrupción de las barreras naturales (mucositis, catéteres), defectos de la inmunidad celular (linfopenia secundaria a (quimioterapia mieolosupresiva).

Los ensayos en pacientes de alto riesgo en general no incluyen pacientes pediátricos, por lo cual los datos de IFI se basan en datos de estudios de adultos. en niños oncológicos, la más frecuente es la producida por Candida spp., seguida por la asociada a Aspergillus spp.

Los grupos de mayor riesgo de desarrollar IFI son los pacientes receptores de trasplante de células hematopoyéticas (TCH) alogénicas, aquellos con leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfática aguda (LLA) recaídas y anemias aplásicas graves. En estos grupos, la incidencia es mayor del 10 %, con una mortalidad que alcanza el 20-50 %. En algunas de estas poblaciones se observó disminución de IFI con el uso de TCH se evidenció disminución de la mortalidad, por lo cual son prioritarios los esfuerzos por realizar reconocimientos precoces de infecciones fúngicas de pacientes de alto riesgo. recomendada en pacientes sometidos a TCH. Si bien continúa siendo un tópico controvertido y sin consenso entre los distintos grupos de trabajo y centros de referencia dedicados a la atención de este tipo de pacientes, debería evaluarse en el resto de los pacientes de alto riesgo (no TCH), de modo que se necesitan más ensayos en población pediáconsidera la droga de primera línea 3, 8 .

Como contrapartida, existe consenso en la indicación de disminuir la probabilidad de reactivación de micosis profundas probadas o probables durante el tratamiento inmunosupresor 6 .

Aproximadamente un tercio de los episodios de neutropenia febril en niños se relacionan con patógenos virales. : indicada en las primeras 48 horas de contacto con un caso, durante circulante (oseltamivir, amantadina).

Human herpesvirus 3 (HHV-3):

de las 96 h del contacto o aciclovir, comenzando a los 7-10 días de las exposición, durante 7 días.

mienda para la prevención de Human herpesvirus 1 and 2 (HHV-1 y HHV-2) y Human herpesvirus 3 (HHV-3), ya que las reactivaciones son menos frecuentes que en adultos y parece ser más razonable tratar las intercurrencias, salvo en pacientes con 2 o más episodios de herpes zóster o recu-mioterapia 4,6 .

Los tratamientos en el paciente oncológico están siendo cia. Es por ello que el uso de nuevas terapias antilinfocitarias en el tratamiento del paciente oncológico y el aumento de infecciones relacionadas ha llevado a la necesidad de elaborar recomendaciones que permitan su uso con mayor seguridad. Estos tratamientos producen un potente efecto puede persistir durante largos períodos luego de la discontinuación del tratamiento. Es por este motivo que se deben na en los pacientes que reciben estas drogas. A continuación se enumerarán las consideraciones más trascendentes.

Es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG 1, que se une células natural killer, y produce su lísis.

Se utiliza en el tratamiento de la leucemia linfática crónica (LLC) (segunda línea), el linfoma T y el linfoma cutáneo.

Asimismo, su uso se ha ampliado al tratamiento de rechazo en trasplante de órgano sólido, artritis reumatoidea, enfermedad injerto contra huésped (EICH) y como condicionamiento de trasplante de células hematopoyéticas (TCH).

Dentro del grupo de drogas antilinfocitarias es la que induce mayor inmunodepresión. Esta se produce dentro de las 2 a 4 semanas de haber comenzado el tratamiento y se extiende hasta los 9 a 12 meses de haberse discontinuado su uso 14, 25, 34, 36 .

Esta linfopenia profunda y prolongada, en cuya incidencia no incide el sexo, la edad ni la dosis total acumulada, conlleva la aparición de múltiples infecciones oportunistas 14, 25, 34, 36 . A continuación se enumeran las infecciones a las que están dirigidas las diferentes estrategias de prevención.

-Listeria spp., Nocardia spp. y el complejo Burkholderia cepacia.

mana y su duración se extenderá hasta los 9 a 12 meses - 3 14,25,34,36 . Drogas alternativas:

(esta última para evitar la toxicidad medular de este esquema), una vez a la semana.

sario un nebulizador especial (Respigard III o similar); no evita las formas sistémicas de la enfermedad, ya que solo ingresa al pulmón. Para más detalles, véase capítulo 24 (Prevención de la neumonía por Pneumocystis jirovecii en pacientes con cáncer). La reactivación de HHV-4 ocurre dentro de los primeros 3 meses de haberse iniciado el alemtuzumab, con una incidencia global del 66 %. Cuando se compara la reactivación en pacientes con enfermedad linfoproliferativa con el anticuerpo monocontra 37 %) y la mortalidad relacionada se acerca al 9 % 14, 25, 34, 36 .

Se recomienda el monitoreo semanal con carga viral para HHV-4 o PCR en tiempo real. De no disponer de estas técni-do el tratamiento. En caso de detección de replicación por alguno de los métodos utilizados, está indicado el inicio de terapia anticipada, no obstante, el punto de corte en esta población no está aún estandarizado 14, 25, 34, 36 Si bien el riesgo existe, es menor que en otras poblaciones, por lo tanto, cada centro deberá determinar la conrecomendada 14, 25, 34, 36 .

La reactivación por alguno de estos virus, es de alrededor del 10 % al 40 %. Por este motivo, se recomienda el uso de aciclovir 400 mg cada 12 h vía oral (VO) o valaciclovir anticuerpo monoclonal, en aquellos pacientes con antecedentes de enfermedad previa 14,25,34,36 .

todos los pacientes, antes de iniciar el tratamiento con alemtuzumab.

alternativas: tenofovir o adefovir 34,42 .

Human herpesvirus 4 dad linfoprolifarativa postrasplante y virus herpes humano 6 (Human herpesvirus 6 [HHV-6]) son otros de los virus que se presentan en este grupo de pacientes y a los cuales se deberá estar atento, aunque en la actualidad se carece de 14, 25, 34, 36 .

Dada la alta prevalencia de esta enfermedad en nuestro país, este grupo de pacientes debe realizar PPD y radiografia (Rx) de tórax, y se evaluará el riesgo individual.

durante 9 meses a todos los que presenten una PPD ≥ 5 mm, que tengan antecedente de exposición a pacientes bacilíferos o presenten secuela radiológica compatible con primoinfección no tratada 14, 25, 34, 36 . Aún no contamos en la Argentina con las técnicas de IGRA (ensayo de liberación de interferón gamma) basadas en la liberación de TNF-g luego de la exposición al antígeno de resultan útiles para descartar falsos positivos en pacientes becegeizados y detectar a los pacientes con anergia cutánea por grave inmunosupresión celular, que nos dan falsos negativos. 

Dado que en nuestro país existen áreas de riesgo para la enfermedad de Chagas, se recomienda la evaluación serológica universal. Se considera positivo a aquel paciente que presente 2 o más reacciones positivas (ELISA, IFI y HAI).

En caso de que el paciente sea reactivo, deberá ser seguido con el método de PCR, ya que arroja resultados de manera precoz, el Strout es un método que se positiviza más tardíamente.

Deben monitorearse hasta el año o hasta que sus CD4 3 . Las drogas de elección son el nifurtimox o el benznidazol y son provistas gratuitamente por el Instituto Fatala Chabén.

En pacientes que residan o hayan residido en áreas endémicas de este parásito, como la Mesopotamia argentina, antes del inicio del anticuerpo monoclonal se deberá realizar la búsqueda sistemática mediante alguna de las siguientes técnicas: ELISA (no disponible en nuestro país), sondeo duodenal o coproparasitológico (3 muestras seriadas y fresco). Si la búsqueda arrojara un resultado positivo, deberá realizarse el tratamiento antes del inicio de la terapia con tiabendazol, ivermectina o albendazol, y luego, tras el resultado negativo, podrá darse el alta para el tratamiento con el anticuerpo monoclonal 14, 25, 34, 36 .

También se recomienda el tratamiento a pacientes proparasitológico negativo.

Es un anticuerpo monoclonal IgG 1 quimérico que se une al ce a su depleción a los pocos días de iniciado el tratamiento y esta persiste durante 6 a 9 meses después de suspendido.

En general, los niveles de inmunoglobulinas permanecen estables o discretamente disminuidos, en especial, los de IgM. Es por ello que se recomienda su monitoreo.

Se lo utiliza en el tratamiento de linfoma y enfermedades autoinmunitarias. En diferentes trabajos aleatorizados se ha comparado el esquema de CHOP (ciclofosfamida+doxorr ubicina+vincristina+corticoides) vs. R-CHOP (el esquema citado con el agregado de rituximab); no hubo diferencias en la incidencia de infecciones 2, 4, 32, 40 .

Hay comunicaciones aisladas de citomegalovirus (Human herpesvirus 4 [HHV-4]), de virus del grupo Herpes, en gene- 33, 34 (HB parvovirus).

El riesgo con el uso de rituximab es la reactivación de la pacientes e indicar vacunación en los pacientes naive, y o aumentar la carga viral (> 1 log de la basal), como son los da e infección oculta (core aislado sin respuesta a la vacude core aislado, para determinar si se trata de un virus mutante o es solo un falso positivo, se administrará una dosis la vacunación como cualquier paciente naive. El mutante que no fue vacunado. La reactivación según las diferentes series pueden llegar positivos 43 , y alcanza el 80 % en la infección activa con CV > 1 log del basal 30 . Si bien las reactivaciones se producen con mayor fredebería extenderse hasta los 2 años, debido a que existen reportes de reactivación en ese período, y hay que remar-car que la mortalidad de las reactivaciones es cercana al 52 % 21, 26, 35 . Debido a la mortalidad elevada, es necesario establecer una estrategia de vigilancia; en los casos en los que no está con los medios para realizarlo. De no poseerlos, sería más 22 . La vigilancia debe realizarse con la determinación perió--sAC ≥ de al o reactivación 6, 17, 22 .

> a 1 log del basal tiene indicación absoluta de suspender la droga. En los casos de pacientes con core fección oculta, para quienes se ha decidido la estrategia de monitoreo, deberá contarse con CV mensuales, ya que la carga viral precede a la seroconversión en 8 a 12 semanas 9 . Las enzimas no son de utilidad, ya que al momento de la seroconversión, estas son normales. Recordemos que una vez que ha ocurrido la seroconversión, la mortalidad es del 50 % 18 .

La lamivudina está desaconsejada, dado que en tiempos mayores de 6 meses la resistencia es muy elevada; asimismo, existen múltiples reportes de reactivación intralamivudina, más allá de este período 35, 41 . extenderse por 2 años, con control posterior, la lamivudina no está indicada. La indicación es entecavir, adefovir o tenofovir 30, 41 . En la tabla 1 se esquematizan las opciones en cada caso.

Se han reportado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al uso de rituximab, la mayoría de los pacientes habían recibido otras drogas inmunosupresoras. La infección se manifestó con una media de 6 dosis de rituximab y un tiempo de exposición a la droga de 16 meses, antes del desarrollo de la LMP. La mortalidad asociada fue cercana al 90 %. Igualmente, la incidencia es muy baja 5 .

Los trabajos de Pneumocystis jirovecii asociado a esta droga se han desestimado, dado que los pacientes que presentaban esta infección estaban recibiendo otros inmunosupresores, entre ellos corticoides a altas dosis, por lo cual el papel del rituximab es discutido. Los trabajos que compa-ran R-CHOP vs. CHOP no han mostrado diferencias 39 . Las pruebas de PPD, Chagas y parasitológica están indicadas también en estas poblaciones.

Respecto de la hepatitis viral C (HCV), no se ha reportado reactivación en pacientes que reciben la droga por enfermedades autoinmunitarias 39 y sí en los pacientes en los que se asocia corticoides como parte del tratamiento quimioterápico de los pacientes oncohematológicos, por lo cual está indicado el examen previo y el control de la carga viral en los seropositivos 23 .

Curiosamente, los seropositivos HCV tienen 2,5 veces más riesgo de desarrollar linfoma no Hodgkin (LNH) de células grandes difuso y nodal marginal que los seronegativos 3, 12, 13, 38 . El papel oncogénico del virus de la hepatitis C ya ha sido demostrado en el hepatocarcinoma. En el LNH se observa que los pacientes HCV positivos tratados con peg-interferón más ribavirina alcanzan la remisión completa en forma esta-gativos, lo cual apoya su rol oncogénico 12, 15, 16, 19, 27 .

Se ha descrito el aumento de carga viral HCV durante el tratamiento con rituximab, los casos de reactivación varían del 18 al 33 % de los pacientes con LNH. No puede descartarse el rol de los corticoides en estas reactivaciones, ya que no suceden cuando se lo usa en las enfermedades autoinmunitarias sin asociarlo con corticoides 1,10,11 .

-CL) tienen mayor riesgo de desarrollar disfunción hepática en el curso del tratamiento, sobre todo el genotipo 2, pero no afecta su sobrevida 38 .

Se trata de un conocido grupo de drogas con potente efecto indicada está relacionada con este hecho.

-Listeria spp., Nocardia spp. y el complejo Burkholderia cepacia. 

(esta última, para evitar la toxicidad medular de este esquema): una vez a la semana.

sario un nebulizador especial (Respigard III o similar); no evita las formas sistémicas de la enfermedad, ya que solo ingresa al pulmón.

La reactivación de estos virus es de alrededor del 10 % y 13 %, respectivamente. que tengan alguno de los siguientes factores de riesgo: segunda línea de quimioterapia, uso asociado de corticoides, 3 o edad > 65 años. Se indicará aciclovir 400 mg cada 12 h o valaciclovir terapia en aquellos pacientes con antecedente de enfermedad previa y con factores de riesgo 34 .

Dado que el 20 al 50 % de aquellos que presentaban serolocore) desarrollaron reactiva-34,42 . En estas poblaciones también se deberán realizar exámenes de Chagas, PPD y coproparasitológico.

mioterápicos, como el bortezomib 43 , seguramente debido a las altas dosis de corticoides con las que se lo asocia. Lo alemtuzumab, bleomicina, busulfán, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, decarbazina, doxorrubicina, etopósido, metotrexato, gemcitabina, vinblastina y vincristina 29, 37 . Por tal motivo se recomienda la indagación serológica antes de iniciar la quimioterapia, independientemente de la enfermedad de base y del régimen indicado. Se deberá vacunar a los pacientes naive y vigilar a los seropositivos.

ses y en caso de reactivación de HCV está indicado iniciar el tratamiento.

sión se debe a que el ADN covalente cerrado circular (cccDNA)

En las últimas décadas, la terapia del cáncer ha cambiado sustancialmente y se han incorporado nuevos tipos de drogas. Los pacientes con cáncer o una enfermedad oncohematológica tienen una mortalidad y morbilidad incrementada frente a algunas infecciones, que pueden ser prevenidas a invasivas por neumococo.

La respuesta a la inmunización es menor comparada con la de la población general, por lo que es fundamental vacunar al grupo familiar, a los contactos cercanos y al personal anual, y en quienes son susceptibles considerar varicela, 5, 21 . Las recomendaciones están basadas principalmente en datos de seguridad y conocimiento sobre la respuesta inmunitaria que generan las diferentes vacunas 17 .

cadas, deberían administrarse por lo menos 14 días antes del inicio de la quimioterapia; radioterapia o esple-nectomía, y desde 1-3 meses después de completar la quimioterapia (tabla 1) en el caso de enfermedad oncohematológica, incluyendo leucemia y enfermedades mieloproliferativas 11 . su administración. El único riesgo de administrarlas durante la inmunosupresión es que pueden ser menos inmunogénicas.

quimioterapia, puede extenderse de 3 meses a 2 años, dependiendo del tipo de enfermedad oncohematológica y de las drogas recibidas. Esta situación constituye un punto importante que es preciso tener en cuenta, ya que se deben evitar las vacunas a gérmenes vivos atenuadas durante el período de inmunosupresión por el riesgo de desarrollar enfermedad asociada a la vacuna.

si el paciente recibió las vacunas 14 días antes de iniciar la misma 11 .

(LLC) que reciben rituximab como parte del esquema de quimioterapia pueden tener deterioro de la respuesta humoral para la vacunación durante 6 meses después de la terapia 16 cuando la respuesta a la vacuna sea subóptima, esta población tiene un alto riesgo de complicaciones relacionadas por la vacuna. Es importante considerar el momento más adecuado para la vacunación, es decir, el que se asocie con una mayor respuesta inmunológica [1] [2] [3] 5, 15, 19 .

parar una versus dos dosis 8 . La respuesta puede ser mejor si se administra 2 semanas antes de iniciar la quimioterapia o entre ciclos (> 7 días desde el último ciclo). Si se administró durante el ciclo de quimioterapia o menos de 2 semanas antes de iniciar aquella, se recomienda revacunar transcu-No está recomendada su administración durante los períodos de intensa quimioterapia, como puede suceder en pacientes con leucemia aguda 3, 4, 18, 19 .

Es una causa importante de enfermedad en inmunocomprometidos, especialmente en los pacientes con linfoma o mieloma múltiple, quienes tienen un riesgo incrementado de presentar infecciones graves por neumococo 7 .

Están disponibles en nuestro país dos vacunas para la población adulta: la 23-valente polisacárida (VPN23V) y la 13-valente conjugada (VCN13V). Según estudios epidemiológicos realizados en Argentina por grupos del Instituto Malbrán, OPS, SIREVA, y por infectólogos de nuestra Sociedad, que en los últimos 10 años analizaron más de 400 cepas de neumococo aisladas de enfermedades invasivas en mayores de 15 años, la cobertura ofrecida es 75 % y 90 % para la VCN13V y la VPN23V, respectivamente.

La VCN13V es más inmunogénica que la VPN23V y genera mayor inmunogenicidad en algunos de los serotipos en además, agrega un serotipo adicional (6A). También causa una mejor respuesta de anticuerpos frente a dosis subsecuentes. La mejor respuesta de anticuerpos opsono-fagocíticos se obtiene al administrar en primer término la VC-N13V y después de un intervalo no inferior a 8 semanas, la VPN23V 6 .

Esquemas de vacunación contra neumococo 6 A-Sin vacunación previa contra neumococo: una dosis de VCN13V seguida de VPN23V (con un intervalo mínimo de administración entre ambas vacunas de 8 semanas).

B-Previamente vacunados con VPN23V ( ≥ 1 dosis): una dosis de VCN13V después de al menos un año de la administración de VPN23V.

En ambos casos revacunar con VPN23V, administrar 5 años después de la primera dosis de VPN23V.

Se conoce poco acerca de la respuesta en los pacientes con cáncer, si bien en los niños que reciben quimioterapia de mantenimiento, la respuesta es similar al individuo sano 22 . En los pacientes que reciben quimioterapia se observa una disminución de los niveles protectivos de anticuerpos para difteria y pertussis. Sin embargo, la revacunación 3-5 meses luego de de anticuerpos tan altos como los anteriores a aquella 20 .

Considerar la administración de un refuerzo frente a tétanos y difteria en el paciente adulto con cáncer. El adulto que no ha sido vacunado con el componente pertussis acelular debe recibir una vacuna que contenga dicho componente, triple bacteriana acelular (Tdap), idealmente antes del inicio de la quimioterapia, y no durante los ciclos de intensa inmunosupresión.

No está indicada como rutina. En caso de requerirlo, debe administrarse vacuna inactivada, ya que la vacuna Sabin oral puede inducir parálisis por virus vaccinal en el paciente inmunocomprometido 1, 4, 16, 17 .

Es una de las causas más frecuentes de infección de trasmisión sexual en el mundo. Se estima que aproximadamente el 50 % de los hombres y de las mujeres sexualmente activos contraerán la infección en algún momento de su vida. Es tes. Los pacientes inmunocomprometidos tienen un riesgo aumentado de complicaciones relacionadas con la infección por virus papiloma 14 .

No hay datos respecto de la inmunogenicidad en inmunocomprometidos. Puede considerarse su uso por no ser a gérmenes vivos. La indicación es la misma que para la población general 5, 16, 17 .

Las vacunas a gérmenes vivos atenuados poseen un riesgo En general, no deben ser administradas hasta 3 meses luego de completar el último ciclo de quimioterapia 1, 5, 16 . Considerando que algunas drogas se asocian a una inmunosupresión que va más allá de los 3 meses luego de su suspensión, se aconseja consultar a un infectólogo antes de recibir este tipo de vacunas.

El sarampión tiene una elevada mortalidad en los pacientes con cáncer. La vacunación frente a sarampión no debe realizarse durante la quimioterapia ni durante los períodos de mayor inmunosupresión. En caso de que haya una situación epidemiológica de alto riesgo, se evaluaría su aplicación bajo estricto seguimiento 1,13 . Varicela sión 9 . Se puede considerar la vacunación en quienes no tienen evidencia de inmunidad contra varicela, en pacientes con linfoma, leucemia u otra enfermedad maligna en remisión, si no ha recibido quimioterapia por 3 meses 4, 9, 12 .

La vacunación contra herpes zóster a virus vivos no está disponible en nuestro país, y tampoco está recomendada en inmunocomprometidos 16, 24 .

Se recomienda enérgicamente la inmunización de los convivientes y del personal de la salud susceptible que trabaja mizar la potencial exposición, protegiendo a las personas de su entorno para que no se enfermen y, por lo tanto, no contagien al paciente. Las vacunas recomendadas son las siguientes:

Vacuna oral contra la polio (Sabin oral) Los convivientes no pueden recibir la vacuna oral contra la polio (Sabin oral) por el riesgo de transmisión del virus vaccinal al enfermo oncohematológico, con riesgo de producir parálisis por dicho virus. El virus vaccinal se elimina en la materia fecal de los vacunados principalmente durante las primeras 4-6 semanas posvacunación. Para minimizar el riesgo de transmisión, se recomienda evitar el contacto del paciente inmunocomprometido con saliva y materia fecal de los vacunados, y enfatizar la correcta higiene de manos del paciente inmunocomprometido luego de tener contacto con materia fecal del conviviente vacunado recientemente.

Vacuna oral contra rotavirus La vacuna contra rotavirus es a virus vivos. Si bien no se ha evaluado la transmisión del virus rotavirus vaccinal a pacientes inmunocomprometidos, existe riesgo de potencial transmisión dada la eliminación en materia fecal posvacunación.

La excreción viral en materia fecal es de alrededor de 15 días con la vacuna Rotateq ® y de 30 días con la vacuna Rotarix ® . En el caso de que un conviviente pediátrico deba ser vacunado contra rotavirus considerando la importancia de prevenir esta infección en menores de 1 año, se recomienda minimizar el riesgo potencial de transmisión del virus vaccinal al inmunocomprometido reforzando la higiene de manos luego de tener contacto con materia fecal del conviviente que fue vacunado en las últimas 4 semanas.

La vacunación de los niños inmunocomprometidos es un aspecto fundamental de esta compleja patología, y es muy importante el adecuado empleo de esta herramienta pre-mortalidad de estos pacientes. La mayoría de los niños en el momento del diagnóstico de cáncer presentan función inmunitaria conservada, con concentración total de inmunoglobulinas normal y niveles adelos pacientes que han recibido las vacunas antes del comienzo del cáncer muestran una correcta inmunidad, excepto los pacientes con linfoma de Hodgkin, linfoma de además de alteración de los linfocitos T de manera precoz.

El inicio de la quimioterapia conlleva una rápida alteración del sistema inmunitario. La quimioterapia limita la capacidad de mantener los títulos de Ac protectores, así como de responder a vacunas administradas durante el tratamiento. También son más frecuentes las reacciones adversas a vacunas que contienen virus vivos atenuados. Los linde terminar la quimioterapia, mientras que los linfocitos T y las cifras totales de inmunoglobulinas tardan más tiempo en normalizarse 8 .

En general, las vacunas vivas atenuadas (polio oral, triple están contraindicadas en pacientes con cáncer.

Las vacunas con microorganismos muertos o inactivados polisacáridas o conjugadas ( tipo b, meningococo, neumococo) y toxoides (tétanos, difteria) pueden ser administradas sin riesgo, aunque es esperable una respuesta subóptima según el grado de inmunodepresión, y puede presentarse una pérdida temprana de anticuerpos circulantes.

En los pacientes en los que se prevé una inmunodepresión, debe completarse el calendario de vacunas con anterioridad, considerando que las vacunas con microorganismos vivos deben administrarse al menos un mes antes de comenzar la inmunosupresión.

La cobertura vacunal no se reduce a los pacientes con cáncer, sino también a los convivientes y al personal de salud que les brinda atención. Deben conocer su susceptibilidad a varicela y si no tienen antecedente de enfermedad o anticuerpos, vacunarse; deben además recibir antigripal anual y, en caso de corresponder, poliovirus inactivada. El resto de las vacunas pueden administrarse sin ninguna particularidad 7 .

La gripe es una enfermedad con alta morbilidad y mortalidad en niños oncológicos y muchas veces requiere internaciones e interrupciones de tratamientos oncológicos.

La vacuna, si bien no es altamente inmunogénica (sobre naria a pacientes y convivientes está recomendada anualmente en otoño, a partir de los 6 meses de vida 3, 4, 11 .

Idealmente la aplicación debería ser luego de 3 a 4 semanas de la quimioterapia y con polimorfonucleares y linfocitos >1000 para obtener mejor respuesta 12 .

La varicela es una enfermedad de alta transmisibilidad, con la particularidad de tener en huéspedes inmunocomprometidos un 30 % de riesgo de diseminación, lo que trae aparejado una mortalidad del 7 al 20 %, según las series.

general contraindicada en pacientes inmunocomprometidos por poseer virus vivos atenuados, se estudia desde hace varios años en niños con leucemia linfoblástica aguda. Tal como publicó Arbeter en 1990, la vacuna ha demostrado ser segura y su inmunidad efectiva para evitar o mode herpes zóster que en niños no vacunados 1,5,6 (4 % vs. 10-20 %).

En la generalidad, esta vacuna no debe utilizarse en pacientes que reciben tratamiento citostático, salvo niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA), cumpliendo con las siguientes condiciones: previo a la administración de la vacuna antes y una semana después En ese caso, se recomiendan dos dosis de vacuna separadas por 3 meses.

En el resto de los niños con enfermedades oncológicas, las demás vacunas a virus vivos, en general, y la vacuna antivaricela, en particular, no deberían administrarse durante el tratamiento quimioterápico 12 .

ante un accidente de riesgo, deben recibir vacuna inactivada (se desconoce el grado de protección que otorga) y gammaglobulina antirrábica Cólera inactivada: puede ser administrada puede ser administrada contraindicada en huéspedes inmunocomprometidos 13 Los tratamientos intensivos de las enfermedades oncológicas en la infancia han aumentado la sobrevida y potencial cura de gran proporción de pacientes. Secundariamente a la enfermedad de base o por los tratamientos instaurados, se produce una pérdida de los anticuerpos protectores en tratamiento no se produce un aumento espontáneo, de modo que persisten a títulos menores que en niños sanos, y muchas veces, no protectores. se encontraba incompleto, debe completarse; caso contra-nalizar la quimioterapia, como se detalla en la tabla 1.

Existe controversia en la bibliografía acerca del momento más oportuno para revacunar, pero teniendo en cuenta rarse al menos 3 meses para vacunas inactivadas y 6 meses para vacunas a virus vivos atenuados 8,9 . Los convivientes de pacientes oncológicos tienen contraindicada la vacuna antipoliomielítica oral (Sabin), por lo que deben recibir polio inactivada (Salk o combinaciones). En caso de vacunación inadvertida de un conviviente, se recomienda el aislamiento durante al menos 2 semanas.

Debe tenerse precaución ante la administración de vacuna contra rotavirus a menores convivientes, se deben extremar las medidas de higiene debido a que se trata de una vacuna que contiene virus vivos, que se eliminan durante semanas por materia fecal.

Se recomienda tener esquemas completos con triple viral, triple bacteriana (DTPa en adultos), hepatitis A, varicela en individuos susceptibles, así como la administración anual de vacuna antigripal a todos los convivientes mayores de 6 meses 8,10,12 .

Vacunación del equipo de salud que asiste a pacientes con cáncer 10 años (idealmente, una dosis de triple bacteriana acelular). 

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A global analysis of mucormycosis in France: the RetroZygo Study

Fungal infections in Infec Dis

Combination antifungal therapy for disseminated fusariosis in immunocompromised patients: a case report and Grenouillet F

International retrospective analysis of 73 cases of Agents Chemother

Invasive aspergillosis: epidemiology, diagnosis and management in immunocompromised patients

The challenge of managing fusariosis

Mucormycosis in hematologic malignancies: an emerging fungal infection

Fusarium infections in immunocompromised patients

Outcome predictors of Fusarium infection

The outcome of invasive fusariosis has improved in the last decade

related diseases in immunocompromised patients

Espinelemerging, or refractory fungal infections

Treatment of non-Aspergillus moulds in complex

Epidemiology and clinical manifestations of mucormycosis

Posaconazole as salvage treatment for malignancy and other conditions

molecular mycology, and environmental sources of Fusarium Control Hosp Epidemiol

Guías de recomendaciones sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de infecciones en pacientes con cáncer

Forty-one recent cases of invasive mucormycosis from a global clinical registry

European Confederation of in Europe: analysis of 230 cases accrued by the registry of the Infect

Diagnosis and malignancies: guidelines from the 3rd European Conference on Infections in Leukemia (ECIL3)

Recent advances in the management of mucormycosis: from bench to bedside

of mucormycosis on microbiology overload: a survey study in Spain

against Fusarium solani

Comparative clinical chemotherapy over a 12-year period

Rare opportunistic (non-Candida, non-Cryptococcus cancer

Species distribution and results of a multicenter active laboratory-based surveillance study in Argentina

Clinical syndromes by Candida J, Anaissie E, editors. Fungal infections in the Group

Treatment of neutropenia-related fungal 1997;11:1621-30. interferon-gamma and colony-stimulating factors for refractory

International Conference for the Development of a Consensus on the Management and Prevention of Severe Candidal Infections

Emerging trends in Candidemia by Candida glabrata 52 nd

and meta-analysis

Antifungal therapy in leukemia de junio de

Treatment of invasive candidiasis in neutropenic patients

Candida bloodstream infections in intensive care units: analysis of the extended prevalence of infection in intensive care unit study

Septic shock attributed to Candida infection: Importance of empiric therapy and source control

Voriconazole versus a regimen non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial

Treatmentrelated risk factors for hospital mortality in Candida bloodstream infections

Adjuvant corticosteroid therapy for chronic disseminated candidiasis

Candida bloodstream isolates from population-based Microbiol

Delaying the empiric treatment of Candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality

Voriconazole salvage treatment of invasive candidiasis

The epidemiology the SEIFEM-2004 study

candidemia and other forms of invasive candidiasis

update by the Infectious Diseases Society of America

Antifungal drug resistance: mechanisms, epidemiology, and consequences for treatment

consequences in nonneutropenic subjects

Japan Trichosporonosis outcome of trichosporonemia: result of an epidemiological study in Japan. 52nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2012, Resumen M-3224, San Guidelines.pdf. Consultado 20 de agosto de 2013

Aspergillosis due to carpet contamination

Recommendations of the CDC and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee

Persistent contamination of fabric-covered furniture by vancomycin-resistant enterococci: implications for upholstery selection in hospitals

Guidelines for environmental infection control in health-care facilities. Recommendations of CDC and the Healthcare Infection Control Practices Advisory

Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Health Care Settings

Kersten chemotherapy causing episodes of neutropenia

Bibliografía Acyclovir prophylaxis and fever during remission-induction double-blind, placebo-controlled trial

prevalence of herpes simplex virus shedding and infection in the oral cavity of seropositive patients undergoing head and neck radiation therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod

Randomized trial of a mucositis

Rabertreatment of mucositis

-32. management of oral mucositis in cancer patients

Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis

prevención de la mucositis oral asociada al tratamiento del cáncer

Guías de recomendaciones sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de infecciones en pacientes con cáncer 2013 mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology, and consecuences for patients

neutropenic cancer patients

Del Favero A; Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell'Adulto (GIMEMA) Infection

Clinical impact of hematological malignancies

Guías de recomendaciones sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de infecciones en pacientes con adultos. Consenso de la SADI

Prevención de infecciones en pacientes receptores de trasplante de células hematopoyéticas. SADI-Comisión de infecciones en el paciente inmunocomprometido

and management of acute myeloid leukemia in adults: Recommendations from an international expert panel

guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic Society of America

Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in

Meta-analysis: antibiotic prophylaxis reduces mortality in neutropenic patients

Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in prophylaxis in afebrile neutropenic patients on microbial Chemother

Leibovici L Antibiotic prophylaxis for

Changing aetiology, clinical features, antimicrobial resistance, and outcomes of bloodstream infection in neutropenic cancer patients

disease: regulation by microbe-associated molecules and Pseudomonas aeruginosa bacteremia in neutropenic patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation

cancer patients: breakthrough

Van bacteremia in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

Fluoroquinolone prophylaxis utility during prevalence, in a reference hospital in Mexico City

Mahneb for patients receiving autologous haematopoietic stem cell transplantation: a randomised trial

The impact of portable invasive aspergillosis in a large acute tertiary-care hospital

2 nd D. Invasive fungal breakthrough infections, fungal colonization and emergence of resistant strains in high-risk patients data from a single-centre institutional retrospective observational study

Reduction of invasive aspergillosis incidence among immunocompromissed patients after control of environmental exposure

Atifungal prophylaxis in neutropenic cancer patients: a meta-analysis of randomized controlled trials

infection in immunocompromised patients: PROPHYSOME Study

Evaluating the role of prophylaxis in the management malignancy

Posaconazole vs. neutropenia

Safety of triazole antifungal drugs in

Management of drug and food interactions Pharmacotherapy

Khoury itraconazole for prevention of invasive fungal infections in patients undergoing intensive cytotoxic therapy for acute analysis

invasive fungal diseases in cancer patients receiving chemotherapy or haematopoietic stem-cell transplantation: cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America

Posaconazole prophylaxis during front-line chemotherapy of acute myeloid leukemia: a single-center, real-life experience

fungal infections in neutropenic patients treated for hematologic malignancies: evidence from a meta-analysis of 3 597 patients

Supl. 1:i23-i32. monitoring: an update

The changing epidemiology of invasive candidiasis. Candida glabrata and Candida krusei as the leading causes of candidemia in hematologic malignancy

patients: a randomized trial of high versus reduced dose, and determination of the value of manteinance therapy

Prevention of fungal infections in the immunocompromised host

Voriconazole versus itraconazole for

Open-label, randomized comparison of itraconazole versus caspofungin for prophylaxis Chemother

GIMEMA Infection Program. Itraconazole oral solution as prophylaxis for fungal infections a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial

aspergillosis in acute myeloid leukemia patients prophylactically

Evaluation of the practice of antifungal prophylaxis use

invasive pulmonary aspergillosis during prolonged neutropenia: a randomized

Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or hematopoietic stem

Antifungal prophylaxis during Moghaddam N

Canadian Fluconazole Prophylaxis Study purpose and intensity of cytotoix therapy

inhalations as prophylaxis of invasive aspergillus infections during prolonged neutropenia: results of a prospective Stable incidence but changing epidemiology of a still frequently lethal infection

Incidence of invasive aspergillosis among allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients receiving voriconazole prophylaxis

Mucormycosis: its contemporary face and management strategies

plasma voriconazole concentrations after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

Fluconazole versus itraconazole for antifungal propylaxis in neutropenic patients prophylactic voriconazole or placebo during induction chemotherapy for acute myelogenous leukaemia

malignancies: a meta-analysis of randomized-controlled trials

voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation

after chemotherapy: a meta-analysis of randomized controlled trials

Bibliografía Itraconazole can increase systemic exposure to busulfan in

Voriconazole for secondary prophylaxis of invasive fungal infections in allogeneic stem cell transplant recipients: Results of the VOSIFI study

Voriconazole as secondary antifungal prophylaxis in stem cell transplant recipients

Pseudotumor cerebri due to the potentiation of all-trans retinoic acid by voriconazole

Prophylaxis and treatment of invasive fungal diseases in allogeneic stem cell transplantation: Results of a consensus process by Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO)

Aspergillus niger otomycosis is caused by a single persistent transplantation

Clinical pharmacodynamics and pharmacokinetics of the antifungal extended-spectrum triazole posaconazole: An Cordonnier C. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients

Impact of the intensity of the prior invasive aspergillosis undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A retrospective

Recurrent fungal pneumonias in patients of intensive chemotherapy

antifungal prophylaxis in hematological malignancies in a tertiary medical center

and itraconazole as secondary antifungal prophylaxis: analysis of data from a multinational case registry

stem-cell transplantation: impact on herpes virus simplex (HSV) disease and drug-resistant HSV disease

virus infection after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation

Guidelines from the Second European Conference

Acyclovir to prevent reactivation of varicella zoster virus (herpes zoster) in multiple myeloma patients receiving bortezomib therapy

Bibliografía Pneumocystis infection

Prevention and treatment of cancer-related of Pneumocystis jiroveci pneumonia in cancer patients

Pneumocystis infection in humans: diagnosis and treatment

Pneumocystis jirovecii colonization and infection among non HIV-infected patients

Prophylaxis of Pneumocystis pneumonia in immunocompromised non-HIVrandomized controlled trials

Pneumocystis jirovecii pneumonia in relation to CD4+ lymphocyte count in chemotherapy

The incidence of Pneumocystis jirovecii pneumonia is not higher in cyclophosphamide, non-pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, and prednisolone and adequate Pneumocystis jirovecii pneumonia prophylaxis

High incidence of Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients adriamycin, vincristine, and prednisone

Emergence of cytomegalovirus disease in patients receiving temozolomide

Pneumocystis jirovecii

Diagnóstico y tratamiento de la neutropenia febril en niños con cáncer: Consenso de la Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica

Management of Pneumocystis jirovecii pneumonia in children receiving chemotherapy

Antifungal transplantation

Accelerated Hodgkin's lymphoma patient

Primary nodal marginal zone chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective

leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the research on adverse Gastroenterol

Impact of alemtuzumab as conditioning regimen component on transplantation outcomes in case of CMV-seropositive recipients and donors

infection after nonmyeloablative stem cell transplantation: potential role of Campath-1H in delaying immune viral infection in lymphoma patients receiving chemotherapy

increase cell entry by hepatitis C virus

Increased hepatitis C viral load and reactivation of liver disease in HCV RNAchemotherapy

Hepatitis C virus and risk of lymphoma and other lymphoid neoplasms: a meta-analysis of epidemiologic

The evolving role of alemtuzumab in 2147-52. after treatment for hepatitis C infection

villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection

Viral elimination reduces incidence of malignant lymphoma in

virus reactivation after 23 months of rituximab-based receiving rituximab: a 7-year institutional experience of hepatitis screening

Les liaisons for lymphoproliferative disorders

Current trends in management of

HCV-positive non-Hodgkin's lymphoma

Opportunistic infections in 547 organ transplant recipients receiving alemtuzumab, a humanized monoclonal CD-52 antibody

Infectious complications of monoclonal antibodies used in cancer therapy: controlled trials

Impact of biologic agents on infectious diseases

Spectrum of infection, risk and recommendations for Haematol

Three cases of Pneumocystis jirovecii pneumonia

Immunocompromised the Committee on Infectious Diseases

General pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal conditions: recommendations of the advisory committee on antibody response to pneumococcal polysaccharide vaccination suggests increased susceptibility to pneumococcal infection in

Vaccines for malignancies

Persistence of immunity to varicella in varicella vaccine

Performance of double dose schedule of hepatitis

Varicella vaccine

Severe measles in immunocompromised patients

Human papillomavirus vaccination in survivors of childhood cancer

Vaccination of immunocomprromised patients

Infecciones invasivas por Streptococcus pneumoniae: características clínicas, distribución de serotipos y evolución en pacientes adultos. XI Congreso de la Sociedad Argentina de Infectología (SADI) 2011. Resumen 28896. Mar del Plata, Argentina. of conventional chemotherapy on level of antibodies against vaccine preventable diseases in children treated for cancer

Streptococcus pneumonia and Hemophilus Cancer

Immunity to diphteria, pertussis, tetanus, and poliomyelitis chemotherapy

Rituximab blocks protective serologic

Inmunogenicity of pandemic (H1N1) 2009 vaccine in 2010;51:e95-e104. and solid tumours

Documento de Consenso de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica y el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría para

Revaccination of children after completation of standard chemotherapy por acute leukemia

Comité de Infectología: Consenso sobre el cuidado del paciente oncológico neutropénico febril

Vicepresidente: Dra. Liliana Calanni (Neuquén) Secretario: Prosecretario: Secretario de Actas: Tesorero: Protesorero: 1. er Vocal Titular: Dra. Cristina Miglioranza

A la Dra Marta Giovanakis por su colaboracion con la revisión del documento. A la Fundación OSDE por proveer el auditorio y a los laboratorios Gador y MSD por colaborar en la realización de la reunión del Consenso. Los laboratorios Gador, MSD, 144 Guías de recomendaciones sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de infecciones en pacientes con cáncer 2013