key: cord-0019374-vz2ilork authors: Wiendl, Heinz; Gold, Ralf; Berger, Thomas; Derfuss, Tobias; Linker, Ralf; Mäurer, Mathias; Stangel, Martin; Aktas, Orhan; Baum, Karl; Berghoff, Martin; Bittner, Stefan; Chan, Andrew; Czaplinski, Adam; Deisenhammer, Florian; Di Pauli, Franziska; Du Pasquier, Renaud; Enzinger, Christian; Fertl, Elisabeth; Gass, Achim; Gehring, Klaus; Gobbi, Claudio; Goebels, Norbert; Guger, Michael; Haghikia, Aiden; Hartung, Hans‑Peter; Heidenreich, Fedor; Hoffmann, Olaf; Hunter, Zoë R.; Kallmann, Boris; Kleinschnitz, Christoph; Klotz, Luisa; Leussink, Verena; Leutmezer, Fritz; Limmroth, Volker; Lünemann, Jan D.; Lutterotti, Andreas; Meuth, Sven G.; Meyding-Lamadé, Uta; Platten, Michael; Rieckmann, Peter; Schmidt, Stephan; Tumani, Hayrettin; Weber, Martin S.; Weber, Frank; Zettl, Uwe K.; Ziemssen, Tjalf; Zipp, Frauke title: Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG): Positionspapier zur verlaufsmodifizierenden Therapie der Multiplen Sklerose 2021 (White Paper) date: 2021-07-23 journal: Nervenarzt DOI: 10.1007/s00115-021-01157-2 sha: e6b5a8c207ff9923285545e8d609f584c4c4e9f9 doc_id: 19374 cord_uid: vz2ilork Multiple sclerosis is a complex, autoimmune-mediated disease of the central nervous system characterized by inflammatory demyelination and axonal/neuronal damage. The approval of various disease-modifying therapies and our increased understanding of disease mechanisms and evolution in recent years have significantly changed the prognosis and course of the disease. This update of the Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group treatment recommendation focuses on the most important recommendations for disease-modifying therapies of multiple sclerosis in 2021. Our recommendations are based on current scientific evidence and apply to those medications approved in wide parts of Europe, particularly German-speaking countries (Germany, Austria, Switzerland). für Neurologie (DGN) sowie Vertretern aus Österreich und der Schweiz beschreibt auf Basis verfügbarer Evidenzen den Stand zu den wichtigsten Fragen für die verlaufsmodifizierende pharmakologische Therapie von Menschen mit MS. Obwohl die Zulassungstexte nach wie vor zwischen schubförmig-remittierender, primär sowie sekundär progredienter MS unterscheiden, ist die klinische Einteilung der MS in 1) relapsierende sowie 2) progrediente Formen, die jeweils mit und ohne Aktivität (gemessen sowohl klinisch als auch in der Magnetresonanztomographie (MRT)) verlaufen können, der klinischen Realität aber auch der Pathobiologie näher. "Real-World"-Kohorten-und Registerstudien der letzten Jahre zeigen, dass 1) eine frühestmögliche verlaufsmodifizierende, pharmakologische Therapieintervention langfristige Vorteile erbringt und 2) eine frühe, intensive Therapie bei Patienten mit Krankheitsaktivität Vorteile gegenüber einer Eskalationsstrategie beginnend mit niedrigerem Wirksamkeitspotenzial haben kann. Die Auswahl der optimalen verlaufsmodifizierenden Therapie auf Basis der aktuellen Kenntnis des jeweiligen Wirkmechanismus verläuft heute bei der (hoch)aktiven MS nach zwei hauptsächlichen Behandlungsweisen. Sie beruhen auf der Evaluation des Risikos des weiteren MS-Verlaufs und von Risiken vs. Wirksamkeit verlaufsmodifizierender Therapien. 1 Wichtig zu Beginn oder bei der Umstellung auf eine Therapie ist das kontinuierliche Monitoring von Patienten, was nach gegenwärtigem Wissensstand eine gründliche neurologische Untersuchung sowie regelmäßige MRT-Untersuchungen des Gehirns umfasst. Übergeordnet ist es ratsam, vor Beginn einer verlaufsmodifizierenden Therapie einen entsprechenden "De-Risking-Ansatz" mit kompletter Laborund Impfstatuskontrolle durchzuführen (verbindlich bei verschiedenen Medikamenten, nicht obligat bei allen). Der Umgang mit MS-Patienten bei Impfungen, speziell in der COVID-Pandemie wird ebenfalls besprochen. Hierbei gilt, dass 1) MS-Patienten nach derzeitiger Datenlage per se kein gesteigertes Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion bzw. einen schweren Verlauf von COVID-19 haben, jedoch ein durch MS bedingter höherer Behinderungsgrad das Risiko für einen schweren COVID-Verlauf möglicherweise erhöhen kann, 2) die Prinzipien der verlaufsmodifizierenden Therapie und ihrer Anwendung durch die Pandemie nicht grundsätzlich verändert sind und 3) MS-Patienten klar eine Impfung empfohlen wird (siehe Stellungnahme des KKNMS). Wir verweisen zu Wirkungen und Nebenwirkungen sowie zu den notwendigen Untersuchungen vor Einleitung der Therapie, Laborkontrollen und Therapieumstellungen auf Details in den Qualitätshandbüchern des KKNMS (entsprechend den jeweiligen Zulassungsvorgaben; https://www.kompetenznetzmultiplesklerose.de/wp-content/ uploads/2021/01/KKN_2004_WEB _medikamentenhandbuch.pdf) und ihren jeweiligen Aktualisierungen. Die Multiple Sklerose (MS) ist eine komplexe, höchstwahrscheinlich autoimmun vermittelte entzündlich-neurodegenera-tive Erkrankung des zentralen Nervensystems. In Deutschland leiden geschätzt 250.000 Menschen an dieser Krankheit [87, 123] . Die Zulassung verschiedener verlaufsmodifizierender Therapien ("disease modifying therapies", DMTs) zur Behandlung unterschiedlicher Erkrankungsformen bzw. -stadien erfordert eine Aktualisierung unseres Wissenstandes über den Nutzen bzw. die Risiken dieser Therapien sowie der Referenzen dafür. Dieses Positionspapier der MSTKG (Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe) ist mit dem Ziel verfasst, den aktuellen Stand der wichtigsten Fragen zur MS, ihrem Verlauf und der Beeinflussung bzw. des Managements unter DMTs im Jahr 2021 auf Basis der verfügbaren wissenschaftlichen Evidenzen für die Anwendung im deutschsprachigen Raum bestmöglich wiederzugeben. In den letzten Jahren ist unser Wissen über die Erkrankung, ihre sensitive und spezifische (Früh-)Diagnose, sowie die Verlaufs-und Prognoseeinschätzung, inklusive der Messbarkeit im klinischen Alltag enorm gewachsen. Dies hat zusammen mit der Zulassung von und der Erfahrung mit verschiedenen Präparaten und Therapiekonzepten den Stellenwert pharmakologischer Interventionen im modernen MS-Management stark geprägt. Dennoch gelingt es bisher nicht, für jede Situation eine wissenschaftlich fundierte, konkrete Empfehlung auszusprechen. Zu bestimmten Fragen liegen noch keine ausreichenden Evidenzen vor, z. B. zum Einsatz einer Pharmakotherapie beim radiologisch isolierten Syndrom (RIS). Daher ist weiterhin ein abwägendes, auf die Person und die individuellen Gegebenheiten maßgeschneidertes Vorgehen anstelle kategorischer, rigider Empfehlungen notwendig (und sinnvoll). Die hier behandelten Kernfragen beziehen sich auf Zeitpunkt und Art therapeutischer Interventionen sowie auf die Art und Vorgehensweise des klinischen Managements im Verlauf der MS bzw. unter Therapie. Die folgenden Empfehlungen inklusive der Begründungen bilden den gegenwärtigen Stand zu Management und Therapie der MS ab. Sie sollen für den Arzt eine praktische Hilfe-stellung geben und eine wissenschaftlich fundierte Grundlage für aktuelle Therapieentscheidungen schaffen. Dies be-inhaltetEmpfehlungenzufolgendenThemenbereichen: 4 Es baut in wesentlichen inhaltlichen Kernaussagen auf der Leitlinie der ECTRIMS/EAN aus dem Jahr 2018 [78] bzw. deren anstehender aktualisierter Fassung auf und präzisiert bzw. aktualisiert diese für die Versorgungssituation im deutschsprachigen Raum (für die jährlich konkrete Umsetzungshandreichungen in Form aktualisierter Qualitätshandbücher des KKNMS bestehen). Eine Reihe von Autoren dieses Positionspapiers war im Jahr 2018 an der Verfassung der ECTRIMS/EAN-Guideline beteiligt. Weiterhin erfolgte eine Auseinandersetzung mit der amerikanischen Leitlinie aus dem Jahr 2018 [11, 94] . Für einen verbesserten Lesefluss wird im gesamten Text auf Genderformulierungen verzichtet; es sind immer alle Ge- Wenn keine Beurteilungen verfügbar sind, sind Aktivität und Progression "unbestimmt". Grundsätzlich sind die Einordnungen nicht kategorisch oder statisch und bedürfen der Überprüfung bzw. der Monitorierung. Bei der schubförmigen MS erfolgt häufig noch die Unterscheidung zwischen schubförmiger (RMS) und schubförmig remittierender MS (RRMS) und hier noch die Einschätzung, ob die jeweiligen Schübe mit oder ohne Residuen verlaufen. Das Resultat von Schüben, die nicht vollständig remittieren und damit mit Residuen ablaufen, wird als RAW ("relapse associated worsening") bezeichnet. Behinderung, die schubunabhängig akquiriert wird, bezeichnet man als PIRA ("progression independent of relapse activity"; [59] ). Bei der progredienten MS (PMS) lassen sich ebenfalls Aktivität und Progression bestimmen. Zudem wird zwischen primär progredienter MS (PPMS) sowie sekundär progredienter MS (SPMS) unterschieden. Sollte die Einschätzung nicht möglich sein, verbleibt die Einschätzung PMS, ggf. mit dem Zusatz "unklarer Typ". Derzeit stehen in Deutschland 17 zugelassene Medikamente zur Behandlung der MS zur Verfügung (für eine Übersicht der jeweiligen Medikamente und Mechanismen siehe auch . Tab. 2 sowie [31, 32, 39, 63, 75] [91] . Dieser Erfolg wurde durch das Auftreten der durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursachten progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei mittlerweile mehr als 800 Patienten gedämpft, sodass regelmäßige Sicherheitsuntersuchungen mittels Antikörpertiterbestimmung gegen das HPyV-2 ("human polyomavirus", aktuelle Bezeichnung anstelle von JCV) im Serum sowie zerebrale MRT-Untersuchungen zur Früherkennung verdächtiger Läsionen empfohlen sind (z. B. https://www. ema.europa.eu/en/medicines/human/ referrals/tysabri). Natalizumab liegt seit März 2021 auch in einer subkutan zu applizierenden Formulierung vor. In den letzten Jahren haben sich Anti-CD20-Antikörper als weiteres Therapieprinzip der schubförmigen MS etabliert. Ocrelizumab, welches eine Weiterentwicklung des bei MS formal nicht zugelassenen Rituximab darstellt, ist seit 2018 zugelassen, und das subkutan zu applizierende Ofatumumab hat im März 2021 die Zulassung erhalten. Ocrelizumabwurde zudem als erstes Präparatzum Einsatz bei PPMS zugelassen. In der relativ kleinen, aber gut strukturierten Zulassungsstudie konnte bei Patienten unter 50 Jahren, und mit kurzer Krankheitsdauer, seit Beginn der progredienten MS eine signifikante Verzögerung der Behinderungsprogression, v. a. im 1. Jahr nach Beginn der Therapie erzielt werden. Hieraus resultierte eine theoretische Verschiebung der Rollstuhlpflichtigkeit um bis zu 7 Jahre [16, 124] . Einweitereri.v. verabreichterAntikörper, Alemtuzumab, erreichte eine hohe Wirksamkeit in den Zulassungsstudien Verlaufsmodifizierende Therapie (Hoch-) akƟv 6 Gepulste Therapien x Alemtuzumab x Cladribin x Ocrelizumab KonƟnuierliche Therapien x Natalizumab 3 x Ofatumumab x S1P-Modulatoren (Fingolimod, Ozanimod, Ponesimod) mit Schüben x Cladribin ohne Schübe, aber mit MRT-AkƟvität x Siponimod mit klinischer / MRT-AkƟvität x Ocrelizumab x Dimethylfumarat x Glatirameracetat 5 x Interferone 4 x Teriflunomid x (Azathioprin 1 ) Verlaufsmodifizierende Therapie (Hoch-) akƟv 6 Erst-sowie Zweitlinientherapie x Alemtuzumab x Cladribin x Ocrelizumab x Natalizumab 3 x Ofatumumab x S1P-Modulatoren (Fingolimod, Ozanimod, Ponesimod) mit Schüben x Cladribin ohne Schübe, aber mit MRT-AkƟvität x Siponimod mit klinischer / MRT-AkƟvität x Ocrelizumab x Interf r r eron-b-1a i.m. x Interf r r eron-b-1a s.c. x Interf r r eron-b-1b s.c. x Dimethylfumarat x Glatirameracetat 5 x Interf r r erone 4 x Teriflunomid x (Azathioprin 1 ) Abb. 1 8 Verlaufsmodifizierende Therapien der MS. 1 Azathioprin ist formal zugelassen, wird allerdings nur noch in den seltensten Fällen angewendet (2. Wahl). 2 Mitoxantron ist hier -sowie bei hochaktiver RRMS-formal ebenfalls zugelassen, wird allerdings nurnochindenseltenstenFällenaufgrunddes ungünstigenNebenwirkungsprofils undderkumulativenHöchstdosis angewendet (2. Wahl). 3 Natalizumab: sowohl i.v. als auch s.c.; insbesondere bei HPyV-2(JCV)-Antikörper-Positivität (HPyV-2[JCV]-AK ≥ 0,9 HPyV-2[JCV]-Antikörpertiter) ist aufgrund des PML-Risikos unbedingt die Risikostratifizierung zu beachten! Hohes Risiko für PML bei i) vorheriger Immunsuppression, ii) ≥ 18 Monate kontinuierliche Therapie, iii) positiver HPyV-2(JCV)-Antikörperstatus. 4 Interferone: Interferon-β-1a i.m., Interferon-β-1a s.c., Interferon-β-1b s.c., pegyliertes Interferon-β-1a s.c./i.m. 5 Mit Glatirameracetat sind auch gleichzeitig Glatirameroide gemeint. 6 Die Entscheidung zur Art der Therapie (sowie zum Therapiekonzept) leitet sich von der Einschätzung der Erkrankungsaktivität sowie -schwere ab und beinhaltet damit und gilt als Prototyp der sog. Immundepletions-und -repopulationsstrategien, ein anderer Sprachgebrauch nutzt das Wort Immunrekonstitutionstherapien (IDRP oder IRT, [73] In den randomisierten direkten bzw. indirekten Vergleichsstudien konnte für Alemtuzumab, Fingolimod, Ozanimod, Ponesimod, Natalizumab (hier als Kombinationsstudie mit Interferon-β gegen Natalizumab alleine), Ocrelizumab und Ofatumumab eine Überlegenheit gegenüber den jeweiligen Vergleichspräparaten hinsichtlich Schubfrequenz und MRT-Parametern gezeigt werden. Der Unterschied hinsichtlich einer Reduktion der Behinderungsprogression war hingegen nicht so deutlich, wenngleich in einigen dieser Studien ersichtlich. Insgesamt zeigt sich eine starke Evidenz für eine signifikante Reduktion der Entzündungsaktivität bei allen Präparaten. Die verschiedenen Präparate unterscheiden sich in ihrer Wirkstärke, zumeist gemessen an der relativen Reduktion der Schubaktivität/-frequenz. Zudem lassen sie sich nach ihrer Wirkungsweise in kontinuierliche Immuntherapien und gepulste Therapien unterscheiden. Kontinuierliche Therapien haben verschiedene Wirkprinzipien von der Immunmodulation bis hin zu einer Veränderung der Immunzellmigration. Gepulste Therapien (Alemtuzumab, Cladribin, Ocrelizumab) wirken über eine Depletion von Immunzellen und über einen längeren Zeitraum (Monate bis Jahre, [73] ). Allen Therapien ist gemein, dass sie primär auf das periphere adaptive Immunsystem wirken und hierdurch eine Schädigung im ZNS verhindern sollen. Ein bereits entstandener ZNS-Schaden kann nur in geringem Maße von diesen Therapien beeinflusst werden (z. B. [34, 89] ). Neben ihrem Einfluss auf akut-entzündliche Aktivität in Form von Erkrankungsschüben können diese Therapien aber auch einen Effekt auf eine weitere Verschlechterung der neurologischen Funktion unabhängig von Schüben haben. Diese "progression independent of relapse activity" (PIRA) könnte sogar der hauptsächliche Treiber neurologischer Verschlechterung während der schubförmigen Phase sein (z. B. [59, 116] [7, 13, 42, 46, 50, 51] . Der langfristige Nutzen einer Therapie hängt zudem davon ab, wie früh eine DMT begonnen wird [3] . Aufgrund der großen Heterogenität des klinischen Verlaufes bei der MS ist der weitere individuelle Verlauf extrem schwer vorherzusagen. Obwohl der Begriff der "benignen MS" letztlich überwiegend verlassen wurde, kann es zu Verläufen kommen, die auch ohne Therapie nach 30 Jahren zu keiner (wesentlichen) Behinderung führen. Auch wenn in Analysen 15-20 % der Patienten längerfristig keine messbare Behinderung akkumulieren, bestehen keine zuverlässigen oder anerkannten Prädiktoren für einen Verlauf ohne wesentliche Behinderung [95] . [94, 113, 118, 119] . Darüber hinaus haben sich schon ältere Studien mit den Auswirkungen eines unmittelbaren vs. verzögerten Wechsels von einer moderat wirksamen DMT mit Therapieversagen auf eine hochwirksame DMT beschäftigt. Alle analysierten Studien zeigten übereinstimmend einen Vorteil beim Wechsel zu Alemtuzumab, Fingolimod oder Natalizumab im Vergleich zu Glatirameracetat/ Glatirameroiden oder Interferonpräparaten [9, 12, 21, 24, 33, 47, 92, 96, 107, 115] . Alle Phase-III-Zulassungsstudien höher wirksamer DMTs zeigen in den basisdemographischen Daten der eingeschlossenen Studienpopulationen, dass ein substanzieller Anteil von bis zu 75 % der Studienteilnehmer bereits eine Vorbehandlung mit einer moderat wirksamen DMT hatte [22, 23, 36, 43, 44, 91] . Wiewohl nicht bei allen Studienteilnehmern von einer ungenügenden Wirksamkeit der früheren DMT ausgegangen werden kann (weil auch beispielsweise Nebenwirkungen ein Motiv zur Änderung der Therapie/Teilnahme an einer klinischen Studie sein konn-ten), so ist in Zusammenschau mit den Einschlusskriterien für diese Studien, die alle eine gewisse Krankheitsaktivität (durchschnittlich 1,3 bis 1,7 Schübe) in den 12 Monaten vor Studienbeginn verlangten, von einem erheblichen Anteil an Patienten auszugehen, die trotz ihrer moderat wirksamen DMT eine weitere Krankheitsaktivität hatten. Außerdem haben alle Phase-III-Zulassungsstudien höher wirksamer DMTs, die in ihren jeweiligen Kernstudien mit Placebo-oder aktiven Komparatorgruppen verglichen und dann in vorgeplanten Langzeitbeobachtungsstudien weitergeführt wurden, gezeigt, dass nach Wechsel von Placebo/aktivem Komparator auf die jeweils höher wirksame DMT deren Wirksamkeit vergleichbar mit jener Studienpopulation war, die von Studienbeginn an die höher wirksame DMT erhalten hat (z. B. [15, 22, 37, 44] ). Was sich dabei auch in den Beobachtungsstudien einheitlich zeigte: Die in den Placebo-/aktiven Komparatorgruppen zwischenzeitlich in der Kernstudie akkumulierte Behinderung war in weiterer Folge nicht mehr reversibel, sprich die "verlorene" neurologische Beeinträchtigung konnte nicht mehr aufgeholt werden. Schließlich erwies sich in einer rezenten Publikation, dass die Therapie mit einem hochwirksamen DMT ein signifikant geringeres Risiko für RAW, aber auch PIRA gegenüber einer moderat wirksamen DMT hatte [59] . Wenngleich das Konzept der NEDA Relevanz in wissenschaftlichen Bewertungen, aber auch Therapiekonzepten oder Therapiezielen hat, so ist es (bislang noch) nicht als Endpunkt für z. B. Zulassungen durch die FDA("U.S. Food and Drug Administration")-oder EMA("European Medicines Agency")oder GBA(Gemeinsamer Bundesausschus)-Verfahren akzeptiert. [68, 88, 121] ). Hinzu kommen noch immunpathogenetische Faktoren (Genetik, Umwelt, Lebensstil). In den zugrunde liegenden Betrachtungen bestehen große Unterschiede in den Wash-out-Perioden, also in den Zeiten zwischen Absetzen einer Substanz und Beginn der Behandlung mit einer neuen Substanz (typischerweise von 1 bis zu 6 Monaten). Besondere Betrachtung in diesem Kontext finden die Medikamente, die die Leukozytenwanderung beeinflussen [6, 93] . Bei ihnen wird in verschiedenen Berichten neben dem zu erwartenden Wiederauftreten der Krankheitsaktivität aufgrund des Absetzens eine hierüber hinausgehende Zunahme der Krankheitsaktivität im Sinne eines Rebounds beschrieben. Rebound bedeutet in diesem Zusammenhang eine Wiederkehr der Erkrankungsaktivität auf ein Niveau, welches dasjenige vor Beginn der Therapie überschreitet. Wenn auch verschiedene Studien diesen Effekt für Fingolimod und Natalizumab beschreiben, so ist letztlich nicht generell zu erwarten, dass es nach Absetzen dieser Therapien zu einer überschießenden Erkrankungsaktivität kommt. Allerdings sollte immer eine entsprechende Folgetherapie im Anschluss an diese Therapien verabreicht werden, da das Wiederauftreten der Krankheitsaktivität so zu verhindern sein sollte [6, 93] Besondere Betrachtung erfordern die auf einer Hemmung der Leukozytenmigration beruhenden Wirkstoffe (S1P-Rezeptor-Modulatoren Fingolimod, Ozanimod, Ponesimod, Siponimod sowie Natalizumab; [6, 93] ). Hier sollte nur in Ausnahmefällen ein Absetzen ohne Konzept für eine nachfolgende Therapie erfolgen (siehe auch Problemfeld von Schwangerschaft, Stillzeit, besondere Lebensumstände wie z. B. Operationen). Bei den IRTs (Alemtuzumab, Cladribin, mit Einschränkung Ocrelizumab) liegt der besondere Fall vor, dass die Möglichkeit einer Erkrankungsremission ohne weiterführende oder nachfolgende Therapie zum Therapiekonzept gehört (z. B. [73] Stärkere Beachtung finden inzwischen Beobachtungen zur Relevanz von Krankheitsaktivität in Abhängigkeit vom Alter, von Effekten der Therapie in Abhängigkeit vom Alter und von Phänomenen der Immunseneszenz vs. Immunkompetenz im Alter (z. B. [27, 125] ). Grob lässt sich sagen, dass die Entzündungsaktivität und auch der Effekt der Immuntherapie, insbesondere die Beeinflussung der Progression, mit dem Alter abnimmt. In Wichtung der Therapieziele und des Nutzen-Risiko-Profils kommt der Erkrankungsaktivität damit, insbesondere in höherem Alter (>55), stärkere Bedeutung zu. [8, 63, 65] . Hinsichtlich der Risikostratifizierung für eine PML unter Natalizumab haben die vergangenen Jahre wesentliche Erkenntnisse gebracht: eine Stratifizierung nach bestimmten Parametern, zu denen i) die Therapiedauer, ii) eine vorhergehende Immunsuppression, iii) das Vorhandensein von anti-HPyV-2(JCV)-Antikörpern (AK) und die Quantität derselben (HPyV-2[JCV]-AK-Index) determinierend für das kalkulierte Risiko für die Entwicklung einer PML sind (rangierend von <1:10 bis >1:10.000; [48, 90, 105] ). Eine Reihe anderer Marker sind in der Entwicklung, allerdings bislang in der Praxis entweder nicht zugänglich oder verfügbar (z. B. CD62L-Titer, lipidspezifische IgM-Banden). Das Risiko für eine PML steigt letztlich abhängig von der Dauer der Therapie, also mit jeder Natalizumabinfusion. Deswegen müssen Patienten unter Natalizumabtherapie kontinuierlich evaluiert werden, bei negativem HPyV-2(JCV)-AK Status wird die Bestimmung mittels ELISA alle 6 Monate empfohlen. HPyV-2(JCV)-AK-positive Patienten mit einem Index von ≥0,9 sollten grundsätzlich nicht länger als 18 Monate mit Natalizumab behandelt werden. Ausnahmen sind möglich, wenn die Therapien engmaschig sowohl klinisch (alle 3 Monate) sowie mittels einer MRT (alle 3 bis 6 Monate), ggf. mit einem Spezialprogramm zum Auffinden von Symptomen einer PML, überwacht werden. Die MRT-Beurteilung erfolgt mittels diffusionsgewichteter Bildgebung (DWI) und Postkontrastsequenzen [119] . Das Risiko für eine Serokonversion unter Natalizumab scheint etwas höher als das der Durchschnittspopulation und das von MS-Patienten generell (2-10 %/ Jahr, [104, 106, 112] Die Pandemie mit SARS-CoV-2 im Jahr 2020 hat den Fokus auf die Frage gelegt, inwieweit DMTs die Reaktion des Immunsystems gegen neue (virale) Antigene beeinträchtigen. Zum jetzigen Zeitpunkt können diese Fragen zwar noch nicht abschließend beantwortet werden, die bereits verfügbaren Daten aus Registerstudien erlauben jedoch eine erste Positionierung, nachdem in der Frühphase der Pandemie bereits grundsätzliche Empfehlungen hinsichtlich des Zusammenhangs MS -Infektionen -Umgang mit Immuntherapie gegeben wurden (exemplarisch [66] ). So konnten die Daten von mehr als 300 Patienten des französischen COVISEP-Registers im Hinblick auf das Outcome der SARS-CoV-2-Infektion auch bei Exposition mit unterschiedlichen DMTs ausgewertet werden [69] . Die Autoren konnten zeigen, dass das Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf bei MS-Patienten mit dem Alter und dem Behinderungsgrad (EDSS) zunimmt. Die multivariate Regressionsanalyse bestätigte ein höheres Lebensalter, einen höheren EDSS, kardiale Vorerkrankungen und Adipositas als Risikofaktoren für einen schweren Verlauf -also somit ähnliche Risikofaktoren wie in der nicht von MS betroffenen Allgemeinbevölkerung. Zwischen den Patientengruppen mit unterschiedlichen DMTs wurden in dieser Auswertung keine Unterschiede hinsichtlich des COVID-19-Verlaufes festgestellt, ungünstigere Verläufe fanden sich hingegen eher bei unbehandelten Patienten. Es muss allerdings in Betracht gezogen werden, dass sich in der Gruppe der unbehandelten Patienten vermehrt ältere MS-Patienten mit progredienten Verläufen befanden. Die Auswertung des italienischen Musc-19-Registers kam hingegen zu dem Schluss, dass bei insgesamt guter Sicherheit der DMTs (auch nach Adjustierung für Alter und Verlauf der Erkrankung) ein erhöhtes Risiko für schwere COVID-19-Verläufe in der Subgruppe der mit Anti-CD20-mAb behandelten Patienten sowie nach Kortikosteroidtherapie festgestellt wurde. Ähnliche Schlüsse wurden auch bei der Auswertung der Daten der sog. Global Data Sharing Initiative gezogen, einer weltweiten Datensammlung von MS-Patienten mit COVID-19 [86] , die die Endpunkte Krankenhauseinweisung, Aufnahme auf eine Intensivstation, Beatmung und Tod untersuchte. Wie in anderen Registerstudien war das Erreichen dieser Endpunkte mit einem höheren Lebensalter, dem Vorliegen einer progredienten MS-Verlaufsform und mit EDSS-Werten von >6 assoziiert. In Bezug auf die MS-Therapien konnten die Autoren feststellen, dass neben unbehandelten Patienten auch Patienten, die mit einer B-Zell-depletierenden Therapie behandelt wurden, ein höheres Risiko für einen schwereren COVID-19-Verlauf hatten. Bei genauer Betrachtung der Daten gilt dies aber nicht für den tödlichen Ausgang der Infektion, hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Anti-CD20-und anderen MS-Therapien. Ein nordamerikanisches Register analysierte 1626 Patienten und konnte zeigen, dass ein höherer Behinderungsgrad mit schlechterem COVID-19-Verlauf assoziiert war; dies galt auch für Alter, kardiovaskuläre Komorbiditäten, rezente Behandlung mit Kortikosteroiden sowie Rituximab [103] . Neben den Fragen zu den DMTs hat die Corona-Pandemie auch die Frage nach der optimalen Impfstrategie für MS-Patienten aufgeworfen (z. B. https:// doi.org/10.1177/13524585211003476). Hier existieren verständlicherweise noch keine ausreichenden Daten für MS-Patienten, da die Impfungen gerade erst angelaufen sind. Daher müssen die Empfehlungen aus den allgemeinen Erfahrungen zum Impfen bei immunsuppressiver Therapie abgeleitet werden [117] . Demnach können Totimpfstoffe grundsätzlich gefahrlos verabreicht werden, vorzugsweise sollte die Impfung 2 bis 4 Wochen vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie abgeschlossen sein. Lebendimpfstoffe sind grundsätzlich bei Patienten mit immunsuppressiver Therapie kontraindiziert bzw. bedürfen einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung. Der Zeitraum zwischen Lebendimpfung und Beginn einer immunsuppressiven Therapie sollte mindestens 6 Wochen betragen. Daraus ergibt sich, dass bei MS-Patienten grundsätzlich vor Beginn einer Therapie der Impfstatus überprüft werden und gemäß entsprechender Vorgaben aktualisiert werden sollte. Oft ist dies aber vor Beginn der MS-Therapie versäumt worden bzw. wie aktuell im Falle der Impfung gegen SARS-CoV-2 organisatorisch nicht möglich. In diesem Fall stellt sich die Frage nach dem optimalen Timing der Impfung unter der jeweiligen Therapie. Es muss bedacht werden, dass einige DMTs die Reaktionsbereitschaft des Immunsystems herunterregulieren und dadurch eine Impfung theoretisch nicht zu der gewünschten und ausreichenden Schutzimmunität führen kann. Dieses Problem ist bei bestimmten DMTs, wie Dimethylfumarat, Glatirameracetat/Glatirameroiden, Interferonpräparaten, Natalizumab oder Teriflunomid eher gering ausgeprägt, bei Cladribin, Fingolimod oder Ozanimod wahrscheinlich stärker. Bei den DMTs, deren Wirkmechanismus auf der Depletion der insbesondere für die Impfantwort wichtigen B-Zellen beruht (Alemtuzumab, Ocrelizumab, Ofatumumab), könnten allerdings aus abgeleiteten Erwägungen Probleme auftreten. Hierbei ist zu beachten, dass das bislang nach ca. 6 Monaten gemessene immunologische Gedächtnis gegen SARS-CoV-2 offensichtlich keine Korrelation zwischen T-Lymphozyten und B-Zellantworten zeigt [28] und der Immunitätsschutz nicht nur über Antikörperbildung, sondern auch über T-Lymphozyten (CD4 sowie vor allem CD8) vermittelt wird, sodass die Messung der Antikörperbildung letztlich nicht allein aussagekräftig für den erwarteten Schutz vor Infektion (oder schwererem Verlauf) ist. Für einige der verfügbaren DMTs wurden bereits Studien zur Wirkung anderer Impfungen durchgeführt [4, 5, 57] . Es zeigte sich bei einigen Medikamenten zwar grundsätzlich eine etwas reduzierte Impfantwort, die aber in der Mehrzahl für den Impfschutz ausreichend war. Von besonderem Interesse ist hier die Studie zur Impfantwort 12 Wochen nach Gabe von Ocrelizumab (VELOCE, [4] ). Hier betrug die positive Ansprechrate auf den Tetanusimpfstoff nach 8 Wochen 23,9 % in der Ocrelizumabgruppe gegenüber 54,5 % in der Kontrollgruppe (wobei als positive Ansprechrate die ≥4-fache Zunahme des Antikörpertiters durch die Impfung definiert wurde -eine Serumprotektion nach Titerdefinition haben erfreulicherweise alle Probanden der Ocrelizumab und der Kontrollgruppe erreicht). Die positive Ansprechrate auf ≥5 Serotypen des polyvalenten Pneumokokkenimpfstoffes nach 4 Wochen betrug 71,6 % in der Ocrelizumabgruppe und 100 % in der Kontrollgruppe. Die Ansprechraten nach 4 Wochen gegen die 5 verimpften Influenzastämme lagen in der Ocrelizumabgruppe zwischen 55,6 und 80,0 % und in der Kontrollgruppe zwischen 75,0 und 97,0 %. Gegen ein echtes "Neoantigen" wie KLH waren praktisch keine Antikörperantworten nachweisbar. Autoren der Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG) (alphabetisch) Klinik für Neurologie Berufsverband Deutscher Nervenärzte (BVDN) Universitätsklinik für Neurologie Diakovere Krankenhaus, Henriettenstift, Klinik für Neurologie und klinische Kallmann Neurologie, Multiple Sklerose Zentrum Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie Medical Park, Fachklinik für Neurologie Fachklinik für Neurologie Dietenbronn, Akademisches Krankenhaus der Universität Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie Universitätsklinik für Klinik für Neurologie 2 Neurologie FMH Specific aspects of immunotherapy for multiple sclerosis in Switzerland: A structured commentary Profiling individual clinical responses by high-frequency serum neurofilament assessment in MS Disease-modifying drugs can reduce disability progression in relapsing multiple sclerosis Effect of ocrelizumab on vaccine responses in patients with multiple sclerosis: the VELOCE study Teriflunomide effect on immune response to influenza vaccine in patients with multiple sclerosis Fingolimod rebound: a review of the clinical experience and management considerations Changes in the risk of reaching multiple sclerosis disability milestones in recent decades: a nationwide population-based cohort study in Sweden Classifying PML risk with disease modifying therapies Relapse rates in patients with multiple sclerosis switching from interferontofingolimodorglatirameracetate: aUS claims database study Clinical implications of serum neurofilament in newly diagnosed MS patients: a longitudinal multicentre cohort study AAN unveils new guidelines for MS disease-modifying therapy Efficacy of fingolimod is superior to injectable disease modifying therapies in second-line therapy of relapsing remitting multiple sclerosis Association of initial diseasemodifying therapy with later conversion to secondary progressive multiple sclerosis Effect of nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation vs continued disease-modifying therapy on disease progression in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomized clinical trial Long-term safety and effectiveness of natalizumab treatment in clinical practice: 10 years of real-world data from the Tysabri Observational Program (TOP) Risk of requiring a wheelchair in primary progressive multiple sclerosis: Data from the ORATORIO trial and the MSBase registry Evaluating the efficacy and safety of 6-week extended interval dosing of natalizumab via a prospective, controlled, randomized, open-label, rater-blinded phase 3b study Early versus later treatment start in multiple sclerosis: a registerbasedcohortstudy 2020) A 30-year clinical and magnetic resonance imaging observational study of multiple sclerosis and clinically isolated syndromes Alemtuzumab CARE-MS II 5-year follow-up: efficacy and safety findings Alemtuzumab more effective than interferon β-1a at 5-year follow-up of CAMMS223 clinical trial Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis Fingolimod versus intramuscular interferon in patient subgroups from TRANSFORMS Comparison of two dosing frequencies of subcutaneous interferon beta-1a in patients with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomised controlled trial Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definitemultiplesclerosisinpatientswithclinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Characterisation of MS phenotypes across the age span using a novel data set integrating 34 clinical trials (NO. MS cohort): age is a key contributor to presentation ImmunologicalmemorytoSARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection Long-term impact of interferon beta-1b in patients with CIS: 8-year follow-up of BENEFIT Decreasing longitudinal use of glucocorticosteroids in multiple sclerosis Progressive multiple sclerosis: from pathophysiology to therapeutic strategies Multiple sclerosis Outcomes of switching directly to oral fingolimod from injectable therapies: results of the randomized, open-label, multicenter, Evaluate Patient OutComes (EPOC) study in relapsing multiple sclerosis Alemtuzumab improves neurological functional systems in treatment-naive relapsing-remitting multiple sclerosis patients Unraveling treatment response in multiple sclerosis: a clinical and MRI challenge A placebocontrolled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis Safety and efficacy of delayed-release dimethyl fumarate in patients with relapsingremitting multiple sclerosis: 9 years' follow-up of DEFINE, CONFIRM, and ENDORSE Sequencing of disease-modifying therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis: a theoretical approach to optimizing treatment Preservation of neuronal function as measured by clinical and MRI endpoints in relapsing-remitting multiple sclerosis: how effective are current treatment strategies? Severe B-cellmediated CNS disease secondary to alemtuzumab therapy Pregnancy outcomes after exposure to interferon beta: a register-based cohort study among women with MS in Finland and Sweden Clinicaloutcomesofescalation vs early intensive disease-modifying therapy in patients with multiple sclerosis Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis NaismithRTetal(2020)Fiveyearsofocrelizumabin relapsing multiple sclerosis: OPERA studies openlabel extension Pregnancy outcomes in interferon-beta-exposed patients with multiple sclerosis: results from the European Interferon-beta Pregnancy Registry Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study Comparison of switch to fingolimod or interferon beta/glatiramer acetate in active multiple sclerosis Risk of natalizumabassociated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: a retrospective analysis of data from four clinical studies Intramuscular interferon beta-1a therapyinitiatedduringafirstdemyelinatingevent inmultiplesclerosis Predictors of long-term disability accrual in relapse-onset multiple sclerosis Effect of disease-modifying therapy on disability in relapsing-remitting multiple sclerosis over 15 years Effects of intrathecal triamincinolone-acetonide treatment in MS patients with therapy-resistant spasticity EXPAND Clinical Investigators Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial Randomized trial of vaccination in fingolimod-treated patients with multiple sclerosis Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes Contribution of relapse-independent progression vs relapseassociated worsening to overall confirmed disability accumulation in typical relapsing multiple sclerosis in a pooled analysis of 2 randomized clinical trials Importance of early treatment initiation in the clinical course of multiple sclerosis IM interferon β-1a delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event Discontinuing disease-modifying therapy in MS after a prolonged relapse-free period: a propensity score-matched study Risks and risk management in modern multiple sclerosis immunotherapeutic treatment AnupdateonPeginterferonbeta-1a Management in Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and dermatologists Overview of the cellular immunity against JC virus in progressive multifocal leukoencephalopathy Bar-Or A, Wiendl H (2020) Neurological immunotherapy in the era of COVID-19-lookingforconsensusintheliterature Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial Immune cell profiling during switching from Natalizumab to Fingolimod reveals differential effects on systemic immune-regulatory networks and on trafficking of non-T cell populations into the cerebrospinal fluid-results from the ToFingo successor study BensaCetal(2020)Clinicalcharacteristics and outcomes in patients with Coronavirus disease 2019 and multiple sclerosis The evolution of "No Evidence of Disease Activity" in multiple sclerosis Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions Infection risks among patients with multiple sclerosis treated with fingolimod, natalizumab, rituximab, and Injectable therapies Immune reconstitution therapies: concepts for durable remission in multiple sclerosis Reasons to switch: a noninterventional study evaluating immunotherapy switches in a large German multicentre cohort of patients with relapsingremitting multiple sclerosis Rae-Grant AD (2021) Diagnosis and treatment of multiple sclerosis: a review Switching or discontinuing disease-modifying therapies for multiple sclerosis Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TOPIC): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis Immunmodulatorische Stufentherapie der multiplen Sklerose, 1. Ergänzung: Dezember Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis Poor early relapse recovery affects onset of progressive disease course in multiple sclerosis Incidental MRI anomalies suggestive of multiple sclerosis: the radiologically isolated syndrome Early highly effective versus escalation treatment approaches in relapsing multiple sclerosis Longterm effectiveness in patients previously treated with cladribine tablets: a real-world analysis of the Italian multiple sclerosis registry COVID-19 in people with multiple sclerosis: a global data sharing initiative Epidemiologie der Multiplen Sklerose in Deutschland Impact of previous diseasemodifying treatment on effectiveness and safety outcomes, among patients with multiple sclerosis treated with alemtuzumab Sustained improvement in Expanded Disability Status Scale as a new efficacy measure of neurological change in multiple sclerosis: treatment effects with natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further define risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis Escalationtonatalizumab or switching among immunomodulators in relapsing multiple sclerosis Post-natalizumab disease reactivation in multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis Practiceguideline recommendations summary: disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American AcademyofNeurology Definition, prevalence and predictive factors of benign multiple sclerosis Change in the clinical activity of multiple sclerosis after treatment switch for suboptimal response Patients characteristics influencing the longitudinal utilization of steroids in multiple sclerosis-an observational study Longterm effects of repeated cycles of Intrathecal triamcinolone acetonide on spasticity in MS patients Delay from treatment start to full effect of immunotherapies for multiple sclerosis Risk of natalizumab-associated PML in patients with MS is reduced with extended interval dosing Determinants of therapy switch in multiple sclerosis treatmentnaive patients: A real-life study MAGNIMS consensus recommendations on the use of brain and spinal cord atrophy measures in clinical practice Outcomes and risk factors associated with SARS-coV-2 infection in a north American registry of patients with multiple sclerosis Anti-JCV serology during natalizumab treatment: review and meta-analysis of 17 independent patient cohorts analyzing anti-John Cunningham polyoma virus sero-conversion rates under natalizumab treatment and differences between technical and biological sero-converters Natalizumab-associated PML: challenges with incidence, resulting risk, and risk stratification CD62L is not a reliable biomarker for predicting PML risk in natalizumab-treated R-MS patients Comparative efficacy of switching to natalizumab in active multiple sclerosis Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria Multiple sclerosis Treatment of multiple sclerosis during pregnancy-safety considerations The longterm outcomes of CIS patients in the barcelona inception cohort: looking back to recognize aggressive MS Anti-JC virus antibodies in a large German natalizumab-treated multiple sclerosis cohort Treatment decisions in multiple sclerosis-insights from real-world observational studies Alemtuzumab treatment of multiple sclerosis: long-term safety and efficacy Efficacy and safety of ocrelizumab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis with a suboptimal response to previous diseasemodifying therapies Disabilityprogression in relapse-free multiple sclerosis patients on fingolimod versus interferon-beta/glatiramer acetate Impfen bei Immundefizienz: Anwendungshinweise zu den von der Ständigen Impfkommission empfohlenen Impfungen. (IV) Impfen bei Autoimmunkrankheiten, bei anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen und unter immunmodulatorischer Therapie Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis-establishing disease prognosis and monitoring patients MAGNIMS-CMSC-NAIMS consensus recommendations on the use of MRI in multiple sclerosis Can immune reprogramming with alemtuzumab induce permanent remission in multiple sclerosis Defining response profiles after alemtuzumab: rare paradoxical disease exacerbation Kommentar der Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG) zur S2k-Leitlinie Multiple Sklerose Multiple Sklerose: Klinik, Diagnostik und Therapie Long-term follow-up from the ORATORIO trial of ocrelizumab for primary progressive multiple sclerosis: a post-hoc analysis from the ongoing open-label extension of the randomised, placebo-controlled, phase 3 trial Aging and efficacy of disease-modifying therapies in multiple sclerosis: a meta-analysis of clinical trials Implementing the 2017 McDonald criteria for the diagnosis of multiple sclerosis