key: cord-0020015-991gy8w9 authors: nan title: 白细胞介素-6相关抗体治疗多发性骨髓瘤的研究进展 date: 2021-06-03 journal: Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.06.017 sha: b7a605178f25dff5265a5197a66e1541238f4ec7 doc_id: 20015 cord_uid: 991gy8w9 nan 非 常 好 的 部 分 缓 解(VGPR)率 分 别 为 71% 和 51%(P= 0.0382) , 但两组 PFS、 OS 的差异无统计学意义 [6] 。Shah 等 [7] 应 用 VRD 方 案(硼 替 佐 米 + 来 那 度 胺 + 地 塞 米 松)联 合 Siltuximab 治 疗 初 治 MM 患 者 , 结 果 显 示 ORR 为 90.9% , VGPR 率为 45.5%, 其中 VGPR 率较 VRD 方案略高 [8] 。 大多数 MM 患者会经历意义未明的单克隆免疫球蛋白 增 多 症(MGUS)、 冒 烟 型 骨 髓 瘤(SMM)前 驱 状 态 , 对 MGUS、 SMM 早期干预可能会延缓疾病进展甚至抑制其向 MM 转 化 。 一 项 临 床 试 验 对 MGUS 患 者 早 期 应 用 Siltuximab, 其中 3 例患者 M 蛋白降低抑制骨髓瘤细胞增殖和促进凋亡的效应 [12] 。 3. Ruxolitinib(芦 可 替 尼): 芦 可 替 尼 是 一 种 作 用 于 JAK1/JAK2 的酪氨酸激酶抑制剂, 通过抑制 STAT3 的磷酸 化阻断承接 IL-6 的 JAK1/SATA3 信号通路, 进而发挥抗肿瘤 作用。体内、 体外实验表明芦可替尼同地塞米松、 来那度 胺、 硼替佐米等联合应用可以发挥协同抗骨髓瘤细胞的效 应 [15-17] 。临床前研究发现芦可替尼可以上调骨髓瘤细胞表 面的 CD38 表达, 从而增强达雷妥尤单抗对骨髓瘤细胞的毒 性 [18] 。Chen 等 [19] 的研究还表明芦可替尼可以改善骨髓瘤细 胞对来那度胺的耐药性。因此 Berenson 等 [20] 对复发难治 MM 患者开展了一项Ⅰ期临床试验, 入组标准是对包括蛋白 酶体抑制剂和免疫调节剂的至少两种方案或疗法耐药。结 果显示, 纳入了 28 例患者, ORR 为 38% (CR 率为 4%, VGPR 率为 8%, PR 率为 26%) , 12 例临床评估有效的患者均为来 那度胺耐药。最常见的不良事件是贫血 (57%的患者发生) , 36%的患者发生了严重的不良事件, 包括败血症 (11%) 、 肺 炎 (11%) 。此外, 目前尚在开展一项临床试验以评估 CRD 方案 (卡非佐米+芦可替尼+地塞米松) 对卡非佐米耐药患者 的临床疗效(NCT03773107)。芦可替尼有望为复发难治 MM 患者提供更多治疗选择。 二、 IL-6 相关抗体在 MM 免疫疗法中的应用 近年来肿瘤免疫疗法的兴起为肿瘤治疗开辟了新局 面 。 尤 其 是 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 和 嵌 合 抗 原 受 体 T 细 胞 (CAR-T) 疗法在临床应用中取得了良好疗效。IL-6 广泛参 与肿瘤调控的关键通路, 在肿瘤免疫疗法中也发挥了重要 作用。 1. PD-1/PD-L1: PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂通过阻 止肿瘤细胞的免疫逃逸增强人体免疫系统的抗肿瘤能力。 Tamura 等 [21] 的研究发现, IL-6 可促进骨髓瘤细胞表面 PD-L1 表达。研 究 者 将 人 骨 髓 瘤 细 胞(HMCL)和 人 间 质 细 胞 (HS-5) 在体外共培养, 发现 IL-6 上调了骨髓瘤细胞表面的 PD-L1, 这一效应呈显著的剂量相关性, 通过添加 IL-6 单克 隆抗体可在一定程度上中和 IL-6 的诱导效应。Tsukamoto 等 [22] 的研究进一步证实 IL-6 单克隆抗体和 PD-L1 单克隆抗 体联合应用可以发挥协同抗肿瘤作用。此外有研究表明, 骨 髓基质细胞分泌的 IL-6 参与了调节性 T 细胞(Treg)的转 化。研究者发现, 将 MM 细胞和骨髓基质细胞共同培养时, 骨髓基质细胞分泌的 IL-6 可以将外来的 Treg 分化为分泌 IL-17 的 T 细胞, 中和部分 Treg 的免疫抑制效应, 这一现象在 动物实验中得到了进一步验证 [23] 。因此, 通过靶向 IL-6 调节 体内免疫相关分子的抗肿瘤效应, 可以使免疫疗法的效果最 大化。 目前相关药物已被批准用于复发难治霍奇金淋巴瘤 (cHL) 和原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL) 的治疗。骨髓 瘤细胞表面的 PD-L1 表达明显高于正常浆细胞, PD-1 单药 和联合方案治疗 MM 的临床试验正在进行中。 2. CAR-T 细胞: IL-6 是由活化免疫细胞分泌的细胞因 子, 主要来源于单核细胞, 在 CAR-T 细胞疗法的临床应用中 也发挥了重要的辅助作用。CAR-T 细胞输注至患者体内后 能否有效分化、 扩增是患者产生应答的关键。有学者采用流 式细胞术测定外周血中 CAR-T 细胞的数量, 发现其与外周 血中的 IL-6 存在显著相关性 (r=0.86, P=0.01) [24] 。Fraietta 等 [25] 分析了治疗无效和有效患者体内的 CAR-T 细胞, 发现 后者体内高功能 CAR-T 细胞有更多 IL-6/STAT3 基因表达, 血清 IL-6 水平也更高 (P<0.05) , 且与体内 CAR-T 细胞扩增 的峰值有直接相关性; 使用 IL-6/STAT3 阻断剂可抑制 CAR- T 细胞增殖, 表明 IL-6/STAT3 信号通路对于 CAR-T 细胞在体 内的增殖、 长期存活至关重要。当前体外制备 CAR-T 细胞 时主要添加 IL-2、 IL-7、 IL-15 等以调节 T 细胞的表型和质量, 未来有望进一步通过添加 IL-6 获得更好的细胞分化及增殖 潜能更高的效应 T 细胞, 提升 CAR-T 细胞疗法的效果。 制约患者通过 CAR-T 细胞疗法获益的另一关键因素是 中华血液学杂志 2021 年 6 月第 42 卷第 6 期 Chin J Hematol,June 2021,Vol. 42,No. 6 ment: therapeutic implications[J] JAK1/2 pathway inhibition suppresses M2 polarization and overcomes resistance of myeloma to lenalidomide by reducing TRIB1, MUC1, CD44, CXCL12, and CXCR4 expression[J] A Phase I Study of Ruxolitinib, Lenalidomide, and Steroids for Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma[J] Immunotherapy for Multiple Myeloma[J] Combined Blockade of IL6 and PD-1/PD-L1 Signaling Abrogates Mutual Regulation of Their Immunosuppressive Effects in the Tumor Microenvironment [J] Human regulatory T cells do not suppress the antitumor immunity in the bone marrow: a role for bone marrow stromal cells in neutralizing regulatory T cells[J] Plasma IFN-γ and IL-6 levels correlate with peripheral T-cell numbers but not toxicity in RCC patients treated with CAR T-cells[J] Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR)T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia[J] A phase 1, open-label study of LCAR-B38M, a chimeric antigen receptor T cell therapy directed against B cell maturation antigen, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma [J] B cell maturation antigen-specific CAR T cells are clinically active in multiple myeloma[J] Recent advances in CAR T-cell toxicity: Mechanisms, manifestations and management [J] Murine allogeneic CD19 CAR T cells harbor potent antileukemic activity but have the potential to mediate lethal GVHD[J] Increased copy number of the interleukin-6 receptor gene is associated with adverse survival in multiple myeloma patients treated with autologous stem cell transplantation [J] A combination of anti-interleukin 6 murine monoclonal antibody with dexamethasone and high-dose melphalan induces high complete response rates in advanced multiple myeloma[J] Tandem autologous stem cell transplantation in high-risk de novo multiple myeloma: final results of the prospective and randomized IFM 99-04 protocol [J]