key: cord-0020015-991gy8w9
authors: nan
title: 白细胞介素-6相关抗体治疗多发性骨髓瘤的研究进展
date: 2021-06-03
journal: Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi
DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.06.017
sha: b7a605178f25dff5265a5197a66e1541238f4ec7
doc_id: 20015
cord_uid: 991gy8w9

nan

非 常 好 的 部 分 缓 解(VGPR)率 分 别 为 71％ 和 51％(P＝ 0.0382) ， 但两组 PFS、 OS 的差异无统计学意义 ［6］ 。Shah 等 ［7］ 应 用 VRD 方 案(硼 替 佐 米 + 来 那 度 胺 + 地 塞 米 松)联 合 Siltuximab 治 疗 初 治 MM 患 者 ， 结 果 显 示 ORR 为 90.9％ ， VGPR 率为 45.5％， 其中 VGPR 率较 VRD 方案略高 ［8］ 。 大多数 MM 患者会经历意义未明的单克隆免疫球蛋白 增 多 症(MGUS)、 冒 烟 型 骨 髓 瘤(SMM)前 驱 状 态 ， 对 MGUS、 SMM 早期干预可能会延缓疾病进展甚至抑制其向 MM 转 化 。 一 项 临 床 试 验 对 MGUS 患 者 早 期 应 用 Siltuximab， 其中 3 例患者 M 蛋白降低抑制骨髓瘤细胞增殖和促进凋亡的效应 ［12］ 。 3. Ruxolitinib(芦 可 替 尼)： 芦 可 替 尼 是 一 种 作 用 于 JAK1/JAK2 的酪氨酸激酶抑制剂， 通过抑制 STAT3 的磷酸 化阻断承接 IL-6 的 JAK1/SATA3 信号通路， 进而发挥抗肿瘤 作用。体内、 体外实验表明芦可替尼同地塞米松、 来那度 胺、 硼替佐米等联合应用可以发挥协同抗骨髓瘤细胞的效 应 ［15-17］ 。临床前研究发现芦可替尼可以上调骨髓瘤细胞表 面的 CD38 表达， 从而增强达雷妥尤单抗对骨髓瘤细胞的毒 性 ［18］ 。Chen 等 ［19］ 的研究还表明芦可替尼可以改善骨髓瘤细 胞对来那度胺的耐药性。因此 Berenson 等 ［20］ 对复发难治 MM 患者开展了一项Ⅰ期临床试验， 入组标准是对包括蛋白 酶体抑制剂和免疫调节剂的至少两种方案或疗法耐药。结 果显示， 纳入了 28 例患者， ORR 为 38％ (CR 率为 4％， VGPR 率为 8％， PR 率为 26％) ， 12 例临床评估有效的患者均为来 那度胺耐药。最常见的不良事件是贫血 (57％的患者发生) ， 36％的患者发生了严重的不良事件， 包括败血症 (11％) 、 肺 炎 (11％) 。此外， 目前尚在开展一项临床试验以评估 CRD 方案 (卡非佐米+芦可替尼+地塞米松) 对卡非佐米耐药患者 的临床疗效(NCT03773107)。芦可替尼有望为复发难治 MM 患者提供更多治疗选择。 二、 IL-6 相关抗体在 MM 免疫疗法中的应用 近年来肿瘤免疫疗法的兴起为肿瘤治疗开辟了新局 面 。 尤 其 是 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 和 嵌 合 抗 原 受 体 T 细 胞 (CAR-T) 疗法在临床应用中取得了良好疗效。IL-6 广泛参 与肿瘤调控的关键通路， 在肿瘤免疫疗法中也发挥了重要 作用。 1. PD-1/PD-L1： PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂通过阻 止肿瘤细胞的免疫逃逸增强人体免疫系统的抗肿瘤能力。 Tamura 等 ［21］ 的研究发现， IL-6 可促进骨髓瘤细胞表面 PD-L1 表达。研 究 者 将 人 骨 髓 瘤 细 胞(HMCL)和 人 间 质 细 胞 (HS-5) 在体外共培养， 发现 IL-6 上调了骨髓瘤细胞表面的 PD-L1， 这一效应呈显著的剂量相关性， 通过添加 IL-6 单克 隆抗体可在一定程度上中和 IL-6 的诱导效应。Tsukamoto 等 ［22］ 的研究进一步证实 IL-6 单克隆抗体和 PD-L1 单克隆抗 体联合应用可以发挥协同抗肿瘤作用。此外有研究表明， 骨 髓基质细胞分泌的 IL-6 参与了调节性 T 细胞(Treg)的转 化。研究者发现， 将 MM 细胞和骨髓基质细胞共同培养时， 骨髓基质细胞分泌的 IL-6 可以将外来的 Treg 分化为分泌 IL-17 的 T 细胞， 中和部分 Treg 的免疫抑制效应， 这一现象在 动物实验中得到了进一步验证 ［23］ 。因此， 通过靶向 IL-6 调节 体内免疫相关分子的抗肿瘤效应， 可以使免疫疗法的效果最 大化。 目前相关药物已被批准用于复发难治霍奇金淋巴瘤 (cHL) 和原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL) 的治疗。骨髓 瘤细胞表面的 PD-L1 表达明显高于正常浆细胞， PD-1 单药 和联合方案治疗 MM 的临床试验正在进行中。 2. CAR-T 细胞： IL-6 是由活化免疫细胞分泌的细胞因 子， 主要来源于单核细胞， 在 CAR-T 细胞疗法的临床应用中 也发挥了重要的辅助作用。CAR-T 细胞输注至患者体内后 能否有效分化、 扩增是患者产生应答的关键。有学者采用流 式细胞术测定外周血中 CAR-T 细胞的数量， 发现其与外周 血中的 IL-6 存在显著相关性 (r＝0.86， P＝0.01) ［24］ 。Fraietta 等 ［25］ 分析了治疗无效和有效患者体内的 CAR-T 细胞， 发现 后者体内高功能 CAR-T 细胞有更多 IL-6/STAT3 基因表达， 血清 IL-6 水平也更高 (P＜0.05) ， 且与体内 CAR-T 细胞扩增 的峰值有直接相关性； 使用 IL-6/STAT3 阻断剂可抑制 CAR- T 细胞增殖， 表明 IL-6/STAT3 信号通路对于 CAR-T 细胞在体 内的增殖、 长期存活至关重要。当前体外制备 CAR-T 细胞 时主要添加 IL-2、 IL-7、 IL-15 等以调节 T 细胞的表型和质量， 未来有望进一步通过添加 IL-6 获得更好的细胞分化及增殖 潜能更高的效应 T 细胞， 提升 CAR-T 细胞疗法的效果。 制约患者通过 CAR-T 细胞疗法获益的另一关键因素是

中华血液学杂志 2021 年 6 月第 42 卷第 6 期 Chin J Hematol，June 2021，Vol. 42，No. 6 ment: therapeutic implications［J］

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