key: cord-0021178-m5lrm0jw authors: Hellbach, Katharina title: Moderne Tumortherapien und ihre pulmonalen Nebenwirkungen date: 2021-09-22 journal: Radiologe DOI: 10.1007/s00117-021-00912-5 sha: 30c957ee3d5f0f41baf98e6f09fa8808fae96d89 doc_id: 21178 cord_uid: m5lrm0jw Radiation therapy and more recently, drug-based molecular therapy in particular, are a central component of modern oncology. Both forms of therapy are suitable for effectively treating tumors with comparatively low systemic side effects. Nevertheless, even these treatment approaches have side effects, which are triggered by the toxicity of the radiation and by the immunomodulatory effects of the administered drugs. The pneumotoxic potential of these forms of therapy is reflected in the development of interstitial pneumonitis, which can transition into fibrotic changes in the lung structure. The clinical diagnosis of the disease is made more difficult as the symptoms are nonspecific. Computed tomography (CT) is an excellent means of diagnosing the corresponding consolidations and to monitor them over time. Therefore, in the interdisciplinary context the radiologist plays a central role in the diagnostics of this disease. Die Strahlentherapie und in jüngerer Zeit insbesondere die medikamentöse molekulare Therapie sind zentrale Bestandteile der modernen Onkologie. Beide Therapieformen eignen sich dazu, Tumoren bei vergleichsweise geringen systemischen Nebenwirkungen effektiv zu behandeln. Dennoch haben auch diese Behandlungsansätze Nebenwirkungen, die zum einen durch die Toxizität der Strahlung, zum anderen durch immunmodulatorische Effekte der verabreichten Medikamente ausgelöst werden. Das pneumotoxische Potenzial dieser Therapieformen spiegelt sich unter anderem in der Entstehung von interstitiellen Pneumonitiden wider, die in fibrotische Lungengerüstveränderungen übergehen können. Erschwert wird die klinische Diagnose der Erkrankung durch die unspezifischen Symptome. Die Computertomographie (CT) stellt ein ausgezeichnetes Mittel dar, um korrespondierende Verdichtungen zu diagnostizieren und im zeitlichen Verlauf zu monitoren. Damit wird dem Radiologen im interdisziplinären Kontext eine wichtige Rolle bei der Diagnostik dieses Krankheitsbildes zuteil. Im Gegensatz zu den klassischen Chemotherapeutika adressiert die gezielte Therapie ("targeted therapy") insbesondere Tumorzellen, da diese Wirkstoffe an speziellen Oberflächenmolekülen der entarteten Zellen binden, die auf gesunden Zellen nicht oder in sehr geringem Umfang exprimiert werden. Zudem ist es mit dem Einsatz von ICI möglich, immunsupprimierende Eigenschaften der Tumorzellen zu blockieren, was zu einer effizienten Antwort des Immunsystems gegen Tumorzellen führt. Das macht diese Therapieformen hoch wirksam bei gleichzeitig verhältnismäßig geringen systemischen Nebenwirkungen [3] . Dennoch haben auch Substanzen aus dem Spektrum der molekularen Therapeutika zum Teil erhebliche Nebenwirkungen. Eine Übersicht über gängige Wirkstoffe aus der Gruppe dieser antineoplastischen Medikamente mit pneumotoxischem Potenzial gibt Tab. 1 [4, 5, 6] . Im Jahr 2003 wurde erstmals über Fälle von schwerem akuten Lungenversagen (ALI) nach Gabe von Gefitinib bei Abstract Modern tumor therapy and its pulmonary side effects Radiation therapy and more recently, drug-based molecular therapy in particular, are a central component of modern oncology. Both forms of therapy are suitable for effectively treating tumors with comparatively low systemic side effects. Nevertheless, even these treatment approaches have side effects, which are triggered by the toxicity of the radiation and by the immunomodulatory effects of the administered drugs. The pneumotoxic potential of these forms of therapy is reflected in the development of interstitial pneumonitis, which can transition into fibrotic changes in the lung structure. The clinical diagnosis of the disease is made more difficult as the symptoms are nonspecific. Computed tomography (CT) is an excellent means of diagnosing the corresponding consolidations and to monitor them over time. Therefore, in the interdisciplinary context the radiologist plays a central role in the diagnostics of this disease. Pneumotoxicity · Lung diseases · Pneumonitis · Molecular therapy · Radiation NSCLC berichtet [7] . In jüngerer Zeit rückten zudem die ICI in den Fokus des medizinischen Interesses, da nach deren Verabreichung vermehrt Fälle immunbedingter Nebenwirkungen auftraten [8] . Letztlich können alle zielgerichteten Therapien Reaktionen in der Lunge auslösen, die dem Krankheitsbild der DILD ("drug-induced lung disease") zugerechnet werden. CT-morphologisch lässt sich die DILD in ihren verschiedenen Ausprägungsformen gut abbilden [9] . EGFR-TKI Gefitinib und Erlotinib wurden jedoch kürzere Zeiträume von 4 Wochen berichtet. ICI zeigen eine hohe Variabilität: Hier wurden Fälle von Pneumotoxizität zwischen 1 Woche und mehr als 2 Jahren nach Therapiebeginn gemeldet [12] . Andere mögliche Differenzialdiagnosen der DRP müssen vor Diagnosestellung ausgeschlossen werden [9] . Die CT der Lunge (dünnschichtige Volumen-CT, Schichtdicke <1,5 mm, inkl. koronarer Rekonstruktionen) ist ein wichtiges Werkzeug für die Diagnose der DRP [13] . Sowohl die Ausdehnung und das Muster als auch die Entwicklung der Verdichtungen im zeitlichen Verlauf können mithilfe der CT dargestellt werden (Abb. 2). Zudem ist die Bildgebung dem Ausschluss möglicher Differenzialdiagnosen dienlich [14] . Erschwert wird die Diagnostik allerdings dadurch, dass die DRP kein einheitliches CT-morphologisches Muster aufweist. Auch ein und dasselbe Medikament kann unterschiedliche Muster verursachen [15] . Verschiedene Muster können gleichzeitig vorliegen. Es bleibt also festzustellen, dass das HR("high-resolution")-CT-morphologische Muster prinzipiell nicht vorhersehbar ist, jedoch gewisse Häufungen bei bestimmten Medikamenten zeigt. Ein Großteil der DRP-typischen Verdichtungen wird der Gruppe der interstitiellen Pneumonie (IP) zugeteilt [9] . Tab. 3 gibt einen Überblick über die verschiedenen Muster, deren Erscheinungsform in der CT sowie der potenziell auslösenden Substanzen. Ein NSIP(nichtspezifische interstitielle Pneumonie)-Muster findet man vermehrt bei Patienten, die eine Therapie mit EGFR-TKI oder ICI erhalten haben (Abb. 2; [16] ). Die Hypersensitivitätspneumonitis (HP) tritt gehäuft nach Gabe von EGFR-TKI, mTOR-Inhibitoren und ICI auf [17] . Besondere Aufmerksamkeit des Radiologen verdient das Muster eines diffusen alveolären Schadens ("diffuse alveolar damage", DAD; Abb. 3). Es tritt auf nach Therapie mit EGFR-TKI, ALK-Inhibitoren, CD20-Antikörpern und ICI. Veränderungen im Rahmen eines DAD sind mit schweren klinischen Symptomen und einer vergleichsweise schlechten Prognose verbunden [18] . Völlig gegensätzlich hierzu hat der Patient bei Diagnose eines Löffler-Syndroms (einfache pulmonale Eosinophilie), das zumeist nach Gabe von Osimertinib auftritt, eine exzellente Prognose [19] . Die Verdichtungen bilden sich in der Regel binnen 4 Wochen spontan zurück. Das Muster einer organisierenden Pneumonie (OP) wurde dokumentiert bei Therapien mit ICI, EGFR-TKI, mTOR-und ALK-Inhibitoren (Abb. 4; [20] Bindung an den PD-1-Rezeptor in der T-Zell-Membran → Blockade immunsupprimierender Signale der Tumorzelle → Aktivierung der T-Zellen zur Tumorbekämpfung EGFR "epidermal growth factor receptor", TKI Tyrosinkinaseinhibitor, mTOR "mechanistic target of rapamycin", ALK anaplastische Lymphomkinase, ICI Immuncheckpoint-Inhibitor, PD-1 "programmed cell death protein 1" Eine frühzeitige Diagnose der DRP ist relevant, da die Erkrankung unbehandelt fortschreitet und zu schweren, irreversiblen Lungenschäden (z. B. Fibrose) führen kann [22] . Die ausschließlich bildbasierte Diagnose der DRP kann den Radiologen vor Herausforderungen stellen. Absolut grundlegend für die korrekte Diagnose sind hinreichende klinische Angaben zur aktuellen Tumortherapie des Patienten. So sollte bekannt sein, welche Systemtherapie verabreicht wird und wann mit dieser begonnen wurde. Die Fleischner Society hat in ihrem Positionspaper 3 Kriterien für die Diagnose der DRP festgelegt [9] : -In der Bildgebung (CT oder Röntgen) zeigen sich neue Verdichtungen; diese sind meist bilateral und eher diffus verteilt. -Zudem muss ein zeitlicher Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Milchglastrübungen oder Konsolidierungen und der Verabreichung des ursächlichen Medikaments bestehen. -Zuletzt sollten alle anderen Ursachen für die bildmorphologischen Veränderungen (z. B. erregerassoziierte Pneumonie) ausgeschlossen worden sein. Ob zur Diagnosesicherung eine Lungenbiopsie durchgeführt werden sollte oder nicht, hängt von multiplen patientenspezifischen Faktoren ab (klinischer Kontext, Differenzialdiagnosen, Nutzen-Risiko-Abwägung etc.). Prinzipiell sollte beachtet werden, dass die traumatischere chirurgische Probengewinnung mittels videoassistierter Thorakoskopie (VATS) zu einem möglichst frühen Zeitpunkt der Erkrankung stattfinden sollte, da sonst die Morbidität und die Mortalität erhöht sind [9] . Wichtig in diesem Zusammenhang ist die Möglichkeit der multidisziplinären Zusammenarbeit. Hierzu ist der Austausch zwischen Klinikern, Radiologen und Pathologen (falls eine Lungenbiopsie durchgeführt wurde) essenziell, um alle nötigen Informationen für die Diagnose der DRP zuverlässig bereitstellen zu können. zusätzliche Sauerstoffgabe bis hin zur Intubation kann in diesen Fällen nötig werden [23] . Eine Ausnahme bildet die durch ICIverursachte DRP: In diesem Fall wird empfohlen, die Medikation unabhängig vom Schweregrad der DRP zu pausieren, also auch bei milden Symptomen. Lag eine Pneumonitis Grad 3-4 vor, sollte die ICI-Therapie nach Abklingen der DRP nicht wiederaufgenommen werden [9] . Die medikamenteninduzierte sarkoidoseähnliche Reaktion ("druginduced sarcoidosis-like reaction", DISR) ist eine systemische granulomatöse Reaktion, deren Auftreten in zeitlichen Zusammenhang mit der Gabe bestimmter Medikamente steht. Die DISR ist klinisch und bildgebend nicht von der eigentlichen Sarkoidose zu unterscheiden: Betroffene Patienten zeigen unter anderem eine bilaterale hiläre Lymphadenopathie, kutane Läsionen und Uveitis. Histopathologisch finden sich wie bei der Sarkoidose auch bei der DISR nichtverkäsende, epitheloidzellige Granulome mit Langhans-CME Tab. 3 NSIP nichtspezifische interstitielle Pneumonie, EGFR "epidermal growth factor receptor", TKI Tyrosinkinaseinhibitor, ICI Immuncheckpoint-Inhibitor, OP organisierende Pneumonie, mTOR "mechanistic target of rapamycin", ALK anaplastische Lymphomkinase, DAD "diffuse alveolar damage" Riesenzellen und einem Randwall aus Lymphozyten, Monozyten und Fibroblasten. Die Unterscheidung der DISR von der Sarkoidose ist lediglich durch das Absetzen des potenziell auslösenden Medikaments möglich. Hiernach bildet sich die DISR im Gegensatz zur "echten" Sarkoidose regelhaft zurück. Folgende Medikamentengruppen konnten als potenzielle Auslöser der DISR identifiziert werden [24] : -ICI, antiretrovirale Medikamente, -Interferone, -Tumornekrosefaktor-α-Inhibitoren, -BRAF("V-Raf [rat fibrosarcoma] murine sarcoma viral oncogene homolog B1")-Inhibitoren. 7 Cave An die DISR denken! Eine Missinterpretation der bihilären Lymphadenopathie als Tumorprogress ist sonst möglich. Veränderungen im Lungenparenchym sind regelhafte Folge thorakaler Bestrahlungen und werden unter dem Begriff "RILI" ("radiotherapy-induced lung injury") subsummiert. nach außen gewölbter Randbereich des Ablationsareals im Sinne eines raumfordernden Effekts, -Verlust der glatten Berandung des Randbereichs, -(partieller) Verlust des Bronchopneumogramms im Ablationsareal, -Wachstum in kraniokaudale Richtung. Auch die PET(Positronenemissionstomographie)-CT kann helfen, RILI von Lokalrezidiven zu unterscheiden: Studien zeigten ein höheres durchschnittliches SUVmax ("maximum standardized uptake value") für Lokalrezidive (5,0 für frühe Rezidive; 6,3 für späte Rezidive) im Vergleich zu RILI mit einem durchschnittlichen SUVmax von 1,8 [36] . Bei fortbestehender diagnostischer Unsicherheit oder zur definitiven Diagnosesicherung kann, falls möglich, eine Lungenbiopsie durchgeführt werden [37] . Bei der RRP ("radiation recall pneumonitis") handelt es sich um einen selten auftretenden, durch Bestrahlung ausgelösten Lungenschaden. Die Entstehung der RRP wird durch verschiedene Medikamente getriggert. Charakteristischerweise treten die Veränderungen innerhalb ehemaliger Bestrahlungsfelder auf [38] . Dies geschieht mit einer Latenz von Wochen bis Monaten, manchmal sogar Jahren nach erfolgter Radiatio [39] . Neben Chemotherapeutika wie Taxanen und Anthrazyklinen wurde die RRP insbesondere auch nach Gabe von ICI und TKI beobachtet [40] . Nach Absetzen des auslösenden Agens bilden sich die Verdichtungen in der Regel zurück, so auch in diesem Fall geschehen. Die Gabe von Kortikosteroiden kann den Heilungsprozess beschleunigen [41] . Zu den Kursen dieser Zeitschrift: Scannen Sie den QR-Code oder gehen Sie auf www.springermedizin.de/kurse-der-radiologe Role of the lung in accumulation and metabolism of xenobiotic compounds-implications for chemically induced toxicity Pneumotoxicity associated with immune checkpoint inhibitor therapies Will targeted therapy hold its promise? An evidencebased review Crizotinib versus conventional chemotherapy in first-line treatment for ALK-positive non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis Neoadjuvant EGFR-TKI therapy for EGFR-mutant NSCLC: a systematic reviewandpooledanalysisoffiveprospectiveclinicaltrials. FrontOncol10:586596 Safety and efficacy of neoadjuvant immune checkpoint inhibitor therapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer: a systematic review Clinical efficacy and toxiciy of gefitinib in patients with lung cancer Treatment of the immunerelated adverse effects of immune checkpoint inhibitors: a review Chest CT diagnosis and clinical management of drug-related pneumonitis in patients receiving molecular targeting agents and immune checkpoint inhibitors: a position paper from the Fleischner society Common terminology criteria for adverse events Pneumonitis in patients treated with anti-programmed death-1/programmed death ligand 1 therapy Drug-induced interstitial lung disease: a systematic review The role of chest computed tomography in the diagnosis of drug-related reactions Diagnostic imaging techniques in the evaluation of drug-induced pulmonary disease Pulmonary drug toxicity: radiologic and pathologic manifestations Predictive factors for interstitial lung disease, antitumor response, and survival in non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib Drug-induced lung diseases: most common reaction patterns and corresponding high-resolution CT manifestations Drug-related pneumonitis in the era of precision cancer therapy Transient asymptomatic pulmonary opacities during osimertinib treatment and its clinical implication Thoracic complications of precisioncancertherapies: apracticalguideforradiologistsintheneweraofcancer care PD-1 inhibitor-related pneumonitis in advanced cancer patients: radiographic patterns and clinical course Japanese Respiratory Society Committee for formulation of Consensus statement for the diagnosis and treatment of drug-induced lung injuries. Consensus statement for the diagnosis and treatment of drug-induced lunginjuries Understanding, recognizing, and managing toxicities of targeted anticancer therapies Drug-induced sarcoidosis-like reactions A systematic review and meta-analysis of immune-related adverse events of anti-PD-1 drugs in randomized controlled trials Dose-volume metrics associated with radiation pneumonitis after stereotactic body radiation therapy for lung cancer A literature-based meta-analysis of clinical risk factors for development of radiation induced pneumonitis The risk and predictors for severe radiation pneumonitis in lung cancer patients treated with thoracic reirradiation Giridhar PRGKMS. Radiation induced lung injury: prediction, assesment and management Recognizing radiation therapy-related complications in the chest Differentiation of radiation fibrosis from recurrent pulmonary neoplasm by magnetic resonance imaging Radiographic changes after lung stereotactic ablative radiotherapy (SABR)-can we distinguish recurrence from fibrosis? A systematic review of the literature Possible misinterpretation of demarcated solid patterns of radiation fibrosis on CT scans as tumor recurrence in patients receiving hypofractionated stereotactic radiotherapy for lung cancer High-risk CT features for detection of local recurrence after stereotactic ablative radiotherapy for lung cancer Evaluation for local failure by 18F-FDGPET/CT in comparison with CT findings after stereotactic body radiotherapy (SBRT) for localized non-small-cell lung cancer Test performance of positron emission tomography andcomputedtomographyformediastinalstaginginpatientswithnon-small-cell lung cancer: a meta-analysis Targeted therapy-induced radiation recall Radiation recall pneumonitis in the setting of immunotherapy and radiation: a focused review Radiation recall pneumonitis induced by epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer Radiation recall pneumonitis induced by erlotinib after palliative thoracic radiotherapy for lung cancer: case report and literature review ◯ EGFR("epidermal growth factor receptor")-Tyrosinkinaseinhibitoren ◯ ALK(anaplastische Lymphomkinase)-Inhibitoren ◯ CD20-Antikörper ◯ Immuncheckpoint-Inhibitoren ◯ mTOR("mechanistic target of rapamycin")-Inhibitoren? Wann sollte die Therapie mit Immun- ? Welches ist kein computertomographiemorphologisches Kriterium für das Vorliegen eines Lokalrezidivs innerhalb des pulmonalen Bestrahlungsfelds nach SBRT ("stereotactic body radiation therapy")? ◯ Zunahme der Verdichtung im Ablationsareal ◯ Fortlaufende Vergrößerung der Verdichtung im Follow-up ◯ Nach innen gewölbter Randbereich des Ablationsareals ◯ Verlust der glatten Beratung des Randbereichs ◯ Wachstum in kraniokaudaler Richtung