key: cord-0022225-foarctof
authors: Trimmel, Helmut; Egger, Alexander; Doppler, Reinhard; Beywinkler, Christoph; Voelckel, Wolfgang G.; Kreutziger, Janett
title: Volatile Anästhetika zur präklinischen Analgesie durch Rettungssanitäter – Eine Übersicht
date: 2021-10-18
journal: Anaesthesist
DOI: 10.1007/s00101-021-01051-1
sha: 2075e108673c53ecf15ca3fa3ed515f0c866252d
doc_id: 22225
cord_uid: foarctof

Treatment of acute pain is a central task in emergency medicine. Yet, prehospital pain relief is often insufficient or delayed since the administration of potent intravenous analgesic drugs (such as opioids) is mostly limited to physicians due to legal restrictions or training deficiencies in Germany and Austria. Frequently, prehospitally operating emergency physicians have to be demanded later for anguished patients limiting disposability of physicians for patients who are in a potentially life-threatening condition. Thus, inhaled analgesics could represent an interesting alternative. A mixture of 50% nitrous oxide and 50% oxygen (N(2)O, Livopan®) has been available in Germany and Austria for several years; however, prehospital use of Livopan has been merely realized and only one trial has been published. In addition, methoxyflurane (Penthrop®), a volatile anesthetic from the group of the dialkyl esters (2-dichloro-1:1-difluoroethyl-methyl-ester) was approved for the treatment of moderate to severe pain following trauma in adults in many European countries in recent years and was brought onto the market in Austria in 2018. Several in-hospital trials demonstrated high effectiveness in this setting. This article discusses the effects and prehospital areas of application of both substances in the light of the existing literature. We provide a narrative overview of the current study situation and report on a recently performed prehospital application study of methoxyflurane (Penthrop®) from Austria. The need for pressurized gas cylinders for the use of N(2)O represents a certain limitation in prehospital use. Furthermore, in certain injuries such as of the inner ear or a pneumothorax N(2)O should not be used and the risk of diffusion hypoxemia has to be addressed. Users should be particularly careful and limit the use in alcohol addicts and vegans. The advances of N(2)O are that it is odorless, has a fast onset of action, the usability in patients over 1 month old and has stabilizing effects on the circulation. Plenty of literature regarding prehospital as well as in-hospital use of nitrous oxide in emergency, obstetric and pediatric settings show its effectiveness as a single drug as well as in combination with other analgesics, such as paracetamol or various opioids. Its long tradition in Anglo-American countries is also based on its safety and low rate of side effects. Methoxyflurane is easier to store and handle and may be slightly more effective in severe pain after trauma; however, its approval is restricted to adults, where it works significantly better with increasing age, based on the declining minimal alveolar concentration (MAC) of all inhaled anesthetics with increasing age. Furthermore, decades of use of inhaled methoxyflurane in Australia have shown the drug is effective, safe and low in side effects and has a broad spectrum of applications. The use of methoxyflurane is limited in patients with severe hepatic or renal insufficiency and the characteristic odor has been described as unpleasant by some patients. In Europe, three large in-hospital trials showed strong pain relief in trauma patients, even comparable to opioids. Overall, based on the current evidence, the use of nitrous oxide and even more of methoxyflurane may be recommended also for prehospital use by skilled paramedics.

Die wirksame Behandlung akuter Schmerzen außerhalb eines Krankenhauses kann für nichtärztliches Rettungsdienstpersonal eine Herausforderung darstellen. Häufig müssen Notärzte für schmerzgeplagte Patienten nachgefordert werden, wodurch deren Verfügbarkeit für z. B. vitale Notfälle limitiert sein kann.

An möglichen Ursachen werden in der Literatur verschiedene Aspekte diskutiert: unzureichende Ausbildung bzw.

klinische Erfahrung des eingesetzten Personals, fehlende Therapiestandards [3, 22] , -Sorge um potenzielle, ggf. nichtbeherrschbare Nebenwirkungen [22, 49] , [15, 21, 37] .

Eine adäquate analgetische Versorgung von Notfallpatienten ist prähospital wie innerklinisch ein wichtiges Qualitätskriterium, flächendeckend und ggf. auch arztunabhängig standardisiert sicherzustellen [27] . [36] , wurde in limitierten Settings beschrieben. Trotzdem kann Methoxyfluran in der klinischen Anwendung auch mit Opioiden bestehen [35] . Im angloamerikanischen Raum hat sich die Mischung aus jeweils 50 % Sauerstoff und Lachgas (Entonox ® ) prähospital wie innerklinisch seit Jahrzehnten bewährt [6, 17] und wird auch in Kombination mit Opioiden angewendet [28, 41, 50] [8, 11, 13, 24] . Die Anwendung von Methoxyfluran ist an mehr als 5 Mio. Patienten erfolgt und an über 200.000 erwachsenen und pädiatrischen Patienten in Registerdaten (. Tab. 1) oder prospektiven Studien untersucht [9, 34, 40] . Ernste Nebenwirkungen, insbesondere das Auftreten einer malignen Hyperthermie, wurden bis dato nicht publiziert [32] .

Während sich Lachgas in Mitteleuropa trotz einiger positiver Studien [18, 29] 

Lachgas-Sauerstoff-Mischungen sind seit Jahrzehnten zur Analgesie im Einsatz. Die Literatur ist umfangreich, sowohl für den prä-als auch für den innerklinischen Bereich (Notfallaufnahme, Geburtshilfe, Pädiatrie). Beispielhaft und relativ aktuell sei hier die randomisierte, placebokontrollierte Studie von Ducasse et al. in Toulouse genannt, die die erfolgreiche Anwendung von Lachgas durch Paramedics bei erwachsenen Traumapatienten zeigen konnten. In zwei Drittel der Patienten mit einem initialen Schmerzniveau von 6 auf der NRS wurde eine ausreichende Analgesie (NRS < 3 nach 15 min) erreicht [18] . Auch bei Kindern und Jugendlichen wurde Lachgas, allerdings in Kombination mit intranasalem Fentanyl, für kurzfristige, notfallmedizinische Eingriffe wie Repositionierungen und Lagerungsmanöver erfolgreich eingesetzt [30] . Die Rate an Nebenwirkungen wie tiefere Sedierung oder Übelkeit und Erbrechen war mit < 5 % für ein innerklinisches Setting tolerabel [51] . Auch in Deutschland wurde die Lachgas-Sauerstoff-Mischung bei erwachsenen Traumapatienten (n = 35), etwa im Rahmen der LabET-Studie, erfolgreich als Monotherapeutikum eingesetzt und gefolgert, dass dieses Medikament für die Anwendung durch nichtärztliches Rettungsdienstfachpersonal durchaus geeignet wäre [29] .

In 

In PubMed finden sich unter den Suchbegriffen "inhaled methoxyflurane" and "emergency" aktuell 55 Studien. Das Medikament ist, wie erwähnt, seit Jahrzehnten im notfallmedizinischen prä-und innerklinischen Einsatz. Millionen von Patienten wurden durch Paramedics prähospital [13, 34, 40] wie auch von Notfallmedizinern innerklinisch erfolgreich und sicher versorgt [14, 25, 43] . Bei über 200.000 Notfallpatienten mit kurzer Anwendung von Methoxyfluran, die in publizierte Studien eingeschlossen wurden, wurde bisher kein einziger Fall von maligner Hyperthermie -um die potenziell gefährlichste Nebenwirkung zu nennen -oder Hinweise auf Nierenschädigung dokumentiert. Auch sonst sind die Nebenwirkungen mild und es ist eigentlich erstaunlich, dass die Anwendung dieser Substanz in Europa bisher nur von begrenztem Interesse war. Mittlerweile liegen für Methoxyfluran neben der Zulassungsstudie ("STOP!-Trial" [14] ) weitere europäische, prospektive, randomisierte Studien aus Frankreich, Italien und Spanien vor, die in innerklinischen Notfallaufnahmen durchgeführt wurden [12, 39, 47] . Methoxyfluran senkte im Vergleich zu Placebo Schmerzen signifikant -gemessen anhand der VAS (0-100) um durchschnittlich 35 Punkte [14] . In Spanien wurde Methoxyfluran bei posttraumatischen Schmerzen mit der lokal etablierten Standardanalgesie (NSAR bei VAS ≤ 6, darüber ggf. zusätzliche Opioidgaben) multizentrisch verglichen und war dieser nach 20 min deutlich überlegen [12] . Daten aus Notaufnahmestationen in Italien zeigten ebenfalls, dass der analgetische Effekt von Methoxyfluran z. T. hochsignifikant der Standardtherapie überlegen war. Hier wurde Methoxyfluran bei 270 Erwachsenen nach Extremitätentrauma gegen i.v. verabreichtes Paracetamol, Ketoprofen (bei NRS 4-6) und/oder Morphin (bei NRS 7-10) getestet [39] . Auch in Frankreich wurde Methoxyfluran multizentrisch bei Erwachsenen nach Trauma innerklinisch gegen Placebo getestet: Je stärker die Ausgangsschmerzen waren, desto größer war der Effekt von Methoxyfluran. Mit dem inhalativen Analgetikum wurde deutlich weniger Zusatzmedikation in Form von Opioiden benötigt [47] .

Nach diesen Erfolg versprechenden innerklinischen Anwendungen stellte sich natürlich die Frage nach der prähospitalen Anwendbarkeit im zentraleuropäischen, notfallmedizinischen Setting. Vor Kurzem wurde in Österreich dazu eine Anwendungsbeobachtung von Methoxyfluran zur prähospitalen Analgesie nach einem Trauma durchgeführt [53] . Methoxyfluran wurde an luft-als auch bodengebundenen Notarztmitteln zur Behandlung von mittleren bis starken Schmerzen bei erwachsenen, bewusstseinsklaren Patienten eingesetzt. Bedingt 

Die Literatur zeigt, dass die inhalative Schmerztherapie nach einem Trauma wie auch bei prozeduralen Schmerzen mit Methoxyfluran ebenso wie mit Lachgas effizient und gut verträglich ist, auch wenn nicht für alle Patienten eine ausreichende Analgesie mit einem inhalativen Analgetikum als Monotherapeutikum erreicht werden kann. Sie zeichnet sich durch einen raschen Beginn der Analgesie aus und wird von den Patienten positiv bewertet [32, 43, 44] . Methoxyfluran ist in der Handhabung deutlich weniger aufwendig als Lachgas [24, 35, 44] 14 mg/m 3 ) und 4 ppm als kurzfristige Belastung in der Umgebungsluft als Grenzwert festgelegt [2, 10] . Eine aktuelle Studie aus Frankreich, die körpernahe Konzentrationen von Methoxyfluran bei Pflegepersonal einer innerklinischen Notfallstation mit regelmäßiger Anwendung während der 8 h-Schichten analysierte, fand eine mit 0,017 ppm sehr niedrige Durchschnittsbelastung [19] . Auch Messungen der Konzentration von Methoxyfluran in mobilen Ambulanzen konnte keine bedenklichen Konzentrationen beim behandelnden, nichtärztlichen Personal nachweisen (< 0,2 ppm). Die Schwelle für eine Geruchswahrnehmung von Methoxyfluran liegt weit unter den gesetzlichen Grenzwerten, aber über der durchschnittlichen Konzentration in Rettungsfahrzeugen und Ambulanzen (0,13-0,19 ppm) [4, 20] . In der Summe lässt sich trotz des wahrnehmbaren Geruchs von Methoxyfluran bzw. der nichtwahrnehmbaren Luftkonzentration von Lachgas selbst bei regelmäßigem Gebrauch als Notfallanalgetikum keine gesundheitliche Gefährdung der Behandler ableiten.

Die Bereitschaft von Notärzten, ein inhalatives Analgetikum einzusetzen, ist angesichts moderner, intranasal oder bukkal 

Treatment of acute pain is a central task in emergency medicine. Yet, prehospital pain relief is often insufficient or delayed since the administration of potent intravenous analgesic drugs (such as opioids) is mostly limited to physicians due to legal restrictions or training deficiencies in Germany and Austria. Frequently, prehospitally operating emergency physicians have to be demanded later for anguished patients limiting disposability of physicians for patients who are in a potentially life-threatening condition. Thus, inhaled analgesics could represent an interesting alternative.

A mixture of 50% nitrous oxide and 50% oxygen (N2O, Livopan ® ) has been available in Germany and Austria for several years; however, prehospital use of Livopan has been merely realized and only one trial has been published. In addition, methoxyflurane (Penthrop ® ), a volatile anesthetic from the group of the dialkyl esters (2-dichloro-1:1difluoroethyl-methyl-ester) was approved for the treatment of moderate to severe pain following trauma in adults in many European countries in recent years and was brought onto the market in Austria in 2018. Several in-hospital trials demonstrated high effectiveness in this setting. This article discusses the effects and prehospital areas of application of both substances in the light of the existing literature. We provide a narrative overview of the current study situation and report on a recently performed prehospital application study of methoxyflurane (Penthrop ® ) from Austria.

The need for pressurized gas cylinders for the use of N2O represents a certain limitation in prehospital use. Furthermore, in certain injuries such as of the inner ear or a pneumothorax N2O should not be used and the risk of diffusion hypoxemia has to be addressed. Users should be particularly careful and limit the use in alcohol addicts and vegans. The advances of N2O are that it is odorless, has a fast onset of action, the usability in patients over 1 month old and has stabilizing effects on the circulation. Plenty of literature regarding prehospital as well as in-hospital use of nitrous oxide in emergency, obstetric and pediatric settings show its effectiveness as a single drug as well as in combination with other analgesics, such as paracetamol or various opioids. Its long tradition in Anglo-American countries is also based on its safety and low rate of side effects. Methoxyflurane is easier to store and handle and may be slightly more effective in severe pain after trauma; however, its approval is restricted to adults, where it works significantly better with increasing age, based on the declining minimal alveolar concentration (MAC) of all inhaled anesthetics with increasing age. Furthermore, decades of use of inhaled methoxyflurane in Australia have shown the drug is effective, safe and low in side effects and has a broad spectrum of applications. The use of methoxyflurane is limited in patients with severe hepatic or renal insufficiency and the characteristic odor has been described as unpleasant by some patients. In Europe, three large in-hospital trials showed strong pain relief in trauma patients, even comparable to opioids. Overall, based on the current evidence, the use of nitrous oxide and even more of methoxyflurane may be recommended also for prehospital use by skilled paramedics.

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