key: cord-0025833-ufze79m5
authors: José Saad, Emanuel; Correa Barovero, María Antonella; Marucco, Federico Ariel; Trinidad Rodríguez Bonazzi, Silvina; Tarditi Barra, Ayelén; Zlotogora, Melani; Villada, Sofía María; Douthat y Barrionuevo, Augusto; Heredia, María Celeste; Pablo Caeiro, Juan; Fernández, Pehuén; Albertini, Ricardo Arturo
title: Características clínicas y epidemiológicas de pacientes hospitalizados por infección por SARS-CoV-2 en dos hospitales en Córdoba Infección por SARS-CoV-2 en pacientes hospitalizados
date: 2021-08-23
journal: Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba
DOI: 10.3105310.31053/1853.0605.v78.n3.32518
sha: fa5d4dddd4f640729a27d3cd2665cedb9afa3b2e
doc_id: 25833
cord_uid: ufze79m5

BACKGROUND: COVID-19 disease shows a marked heterogeneity in its clinical course, with descriptions of some factors associated with a worse prognosis. Knowledge of the disease behavior in the local scenario is relevant to allow a better approach. METHODS: Retrospective study in two hospitals in the city of Córdoba, Argentina, with patients aged 18 years or more, hospitalized for active SARS-CoV-2 infection, from March to October, 2020. RESULTS: 448 patients were included, of which 95.75% corresponded to COVID-19 pneumonia. Most of the episodes occurred in men (63.6%), the median age was 63 years (IQR: 53-75), and the most frequent comorbidities were arterial hypertension (55.1%), obesity (31.7%) and diabetes mellitus (28.1%). 162 patients (36.2%) needed admission to the intensive care unit and 66 (14.7%) were placed on mechanical ventilation. 67 patients(15%) died within the first 30 days of follow-up. In the multivariate analysis, the only independent variable predictive of mortality at 30 days was age (adjusted Odds ratio [aOR] = 1.08, 95% CI = 1.04-1.11, p <0.001). The 4C-Score and CALL-Score prognostic scores showed good discrimination (Area under the curve [AUC] = 0.766, 95% CI = 0.72-0.80 and AUC = 0.785, 95% CI = 0.70-0.85 respectively) and the predicted percentages of mortality were quite close to what was observed in the present study. CONCLUSIONS: Most of the patients hospitalized with SARS-CoV-2 infection presented comorbidities and were admitted with pneumonia, associated with high mortality. The prognostic scores with the best performance to predict complications were the 4C-score and the CALL-score.

La enfermedad causada el coronavirus SARS-CoV-2 es denominada COVID-19 y se ha propagado rápidamente a nivel mundial. La misma presenta una gran heterogeneidad en su curso clínico variando desde casos asintomáticos a casos de mayor gravedad que son potencialmente letales. Se han observado algunas variaciones de las manifestaciones clínicas y pronóstico en diferentes poblaciones estudiadas. Es de gran utilidad tratar de determinar aquellos factores de riesgo que se asociarán a peor pronóstico en cada población, con el fin de poder instaurar medidas terapéuticas de manera precoz. El presente trabajo contiene la información sobre las características clínicas y analíticas de los primeros pacientes internados en dos hospitales de la ciudad de Córdoba por infección por SARS-CoV-2, al igual que su evolución clínica.

A) Qué se sabe sobre el tema:

-Desde finales del año 2019 la enfermedad respiratoria aguda causada por un nuevo coronavirus que fue denominado SARS-CoV-2 (del inglés severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) se ha propagado rápidamente a nivel mundial.

-La enfermedad por coronavirus 2019 o COVID-19 muestra una marcada heterogeneidad en su curso clínico, variando desde cuadros asintomáticos hasta formas de mayor gravedad y potencialmente letales.

-Ante la necesidad de reconocer aquellos factores asociados a peor pronóstico de COVID-19 se ha propuesto la utilización de scores clásicos de neumonía y se han desarrollado nuevos como CALL-score y 4C-Score.

-En el análisis multivariado, dentro de las características basales del ingreso hospitalario, la única variable independiente predictora de mortalidad a los 30 días fue la edad.

-La mortalidad por COVID-19 en pacientes hospitalizados fue del 19%.

-Los scores pronósticos 4C-Score y CALL-Score presentaron muy buena discriminación y los porcentajes predichos de mortalidad se aproximaron bastante a lo observado en el presente estudio. .70-0.85, respectivamente) y los porcentajes predichos de mortalidad se aproximaron bastante a lo observado en el presente estudio. Conclusiones: La mayoría de los pacientes hospitalizados por infección por SARS-CoV-2 presentaban comorbilidades y se presentaron como neumonía, asociada a una elevada mortalidad. Los scores pronósticos con mejor rendimiento para predecir complicaciones fueron el 4C-Score y el CALL score.

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) que es causada por el nuevo betacoronavirus SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2) muestra marcada heterogeneidad en su curso clínico, variando desde cuadros asintomáticos hasta formas potencialmente letales como síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) o falla multiorgánica (1, 2) .El primer caso reportado en Córdoba, Argentina fue el 3 de marzo de 2020 (3) .Su tratamiento constituye un verdadero desafío ante la ausencia de una terapéutica específica hasta el momento, basándose principalmente en medidas de soporte (4) (5) (6) (7) . Algunos factores se han asociado a peor pronóstico de COVID-19, como la edad avanzada, presencia de comorbilidades y algunos parámetros de laboratorio, cuyo reconocimiento resulta de gran importancia para tratar de predecir su evolución (8) . Se ha planteado la utilidad de scores pronósticos previamente desarrollados para neumonía adquirida en la comunidad, como el Pneumonia Severity Index/Pneumonia Outcomes Research Team(PSI/PORT), CURB-65 o qSOFA,y se han desarrollado otros específicos como CALL-Score o 4C-Score (9) (10) (11) (12) .El conocimiento del comportamiento de la enfermedad en el escenario local adquiere gran relevancia (1, 13, 14) . El objetivo principal del estudio fue describir las características clínicas, epidemiológicas y evolución de los pacientes con infección por SARS-CoV2 hospitalizados en dos centros de la ciudad de Córdoba. Los objetivos secundarios fueron determinar los factores clínicos y de laboratorio que se asociaron a mayor mortalidad, conocer las terapéuticas empleadas y evaluar la utilidad de los principales scores pronósticos.

Estudio de cohorte retrospectivo de pacientes hospitalizados debido a infección por SARS-CoV-2 en dos hospitales de la Ciudad de Córdoba, el Hospital Privado Universitario de Córdoba y la Unidad Sanatorial Raúl Ángel Ferreyra. A partir de sus bases de datos se identificaron todos los episodios de hospitalización debido a infección por SARS-CoV-2 activa (dentro de los primeros 21 días desde el diagnóstico o inicio de síntomas, lo que haya ocurrido primero) en pacientes de 18 años o más, durante el período comprendido entre el 3 de marzo de 2020 y el 31 de octubre de 2020. Se consideró infección por SARS-CoV-2 aquella que presentaba diagnóstico confirmado por alguno de los métodos disponible (rT-PCR, antígeno o serología para SARS-CoV-2). Se excluyeron pacientes hospitalizado por motivo diferente a COVID-19 y aquellos que hayan sido derivados a otra institución. Se consideró como primer día de seguimiento al día en que comenzaron los síntomas de la enfermedad, o en que se realizó el diagnóstico, lo que haya ocurrido primero. A partir de los registros en las historias clínicas se obtuvieron los datos demográficos, comorbilidades, características clínicas y estudios complementarios realizados al ingreso hospitalario, como también aquellos relacionados al tratamiento y evolución de cada paciente. Se realizó el seguimiento de cada episodio durante un período de 30 días desde el primer día de seguimiento y en los casos cuya internación superó dicho período, se evaluó además si presentó óbito durante el resto de su internación. Se identificaron aquellos pacientes que presentaron neumonía por SARS-CoV-2. Neumonía fue definido según los criterios diagnósticos actuales, basado en la clínica y presencia de infiltrados pulmonares compatibles en métodos de diagnóstico por imagen (15) . Se la clasificó en neumonía sin hipoxemia, con hipoxemia(saturación≤93%) y crítica (presencia de insuficiencia respiratoria, falla multiorgánica, necesidad de asistencia respiratoria mecánica[ARM] y/o shock) (1) . Neumonía COVID-19 severa se definió como la presencia de al menos una de las siguientes condiciones: frecuencia respiratoria≥30/min, presión parcial arterial de oxígeno(PaO2)<70mmHg o saturación periférica de oxígeno≤93% en aire ambiente, PaO2/fracción inspirada de oxígeno≤300mmHg o requerimiento de ARM. Se consideró progresión a COVID-19 severo si el paciente desarrolló alguna de las características anteriormente mencionadas o empeoramiento del compromiso pulmonar>50% durante la internación (10) . Para cada episodio de neumonía se calcularon los siguientes scores pronósticos: CURB-65: Evalúa riesgo de mortalidad a 30 días. Según el puntaje obtenido, el riesgo predicho es: bajo(0 y 1 punto),moderado(2 puntos) oalto(3-5 puntos) (16) . PSI/PORT: Evalúa riesgo de mortalidad a 30 días. Se estratifica el riesgo de mortalidad en: bajo (clase I, II o III), intermedio (clase IV) y alto (clase V) (17) . qSOFA: Estima el riesgo de mortalidad en bajo(puntaje entre 0 y 1) y alto (puntaje≥2) (12) . CALL-Score: Se ha propuesto para evaluar el riesgo de progresión a neumonía COVID-19 severa. Clasifica a los pacientes en 3 niveles de riesgo: bajo (4-6 puntos), intermedio (7-9 puntos) y alto (10-13 puntos) (10) . 4C-Score: Evalúa la mortalidad durante la internación. Clasifica el riesgo de los pacientes en: bajo(0-3 puntos), intermedio (4-8 puntos), alto (9) (10) (11) (12) (13) (14) y muy alto(>14 puntos) (11) . Las variables continuas fueron expresadas como media y desvío estándar o mediana y rango intercuartil 25-75%(RIC) y su comparación se realizó con test-t de Student o Mann-Whitney según su homogeneidad. Las variables categóricas se expresaron como número y porcentaje y fueron comparadas con test chi-cuadrado o exacta de Fisher según las frecuencias esperadas. La capacidad discriminatoria de los scores pronósticos se evaluó mediante la comparación de las correspondientes curvas ROC("receiving operating curves") donde se calculó el área bajo la curva(ABC), su intervalo de confianza del 95% y el valor p asociado. Las covariables asociadas significativamente con un mayor riesgo de mortalidad en el análisis univariado se incluyeron en un análisis de regresión logística multivariante. Un valor de p<0,05 se consideró estadísticamente significativo.

El análisis estadístico se realizó con el programa estadístico SPSS 24.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL) y los gráficos con Stata 14 (Stata-Corp. LP., College Station, TX, USA). Las curvas ROC fueron realizados con el programa MedCalc Statistical Software version 14.8.1 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium).

El estudio fue revisado y aprobado por el comité de investigación del Hospital Privado Universitario de Córdoba.

En el período de estudio se hospitalizaron 450 pacientes debido a infección por SARS-CoV-2 en ambas instituciones, de los cuales 2 fueron derivados en las primeras 48 horas, siendo excluidos del análisis. De los 448 pacientes incluídos, 429(95.75%) correspondieron a cuadros de neumonía COVID-19. En los otros 19 pacientes(4.25%) las manifestaciones iniciales fueron cuatro cuadros gastrointestinales, un tromboembolismo pulmonar, un síndrome coronario agudo, un accidente cerebrovascular, una crisis convulsiva, una exacerbación asmática sin neumonía y 10 eran pacientes asintomáticos con comorbilidades asociadas. Entre los pacientes hospitalizados por COVID-19, se realizaron 429 estudios de rtPCR, de los cuales 421(98.13%) resultaron diagnósticos. En el contexto de neumonía COVID-19, previamente a la prueba que resultó diagnóstica, 23 pacientes(5.7%) tuvieron 1 PCR negativa, 7(1.7%) tuvieron 2, y 3(0.7%) tuvieron 3 pruebas negativas. Las comorbilidades y características demográficas de los pacientes se encuentran en la Tabla 1. Al momento de la hospitalización 17% de los pacientes tuvieron criterio de ingreso a unidad de cuidados intensivos(UCI). Entre los pacientes con neumonías, 126(29.37%) fueron sin hipoxemia, 253(59%) neumonías con hipoxemia y 50(11.7%) neumonías críticas. Al ingreso 305(71.1%) pacientes tuvieron características de COVID-19 severo. Los principales síntomas clínicos al ingreso y hallazgos de laboratorio se resumen en la Tabla 2. Entre los pacientes hospitalizados 381(85%) recibieron dexametasona 8mg/día o equivalente con una mediana de 6 días de duración del tratamiento(RIC:6-8) y 3 pacientes recibieron mayor dosis en forma de ciclos de metilprednisolona ante sospecha de cuadro hiperinflamatorio. Se utilizó plasma de convaleciente en 168(37.5%) pacientes, de los cuales a 35(20.8%) le fue administrado en los primeros 7 días desde el inicio de seguimiento, y a sólo 6(3.6%) en los primeros 3 días de seguimiento. No se observaron reacciones adversas severas tras su administración como anafilaxia, injuria pulmonar aguda o sobrecarga circulatoria por transfusión.

Se indicaron drogas anticoagulantes al ingreso en 434(96.9%) pacientes. Entre ellos, la dosis indicada fue profiláctica en 277(63.8%), intermedias en 133(30.6%) y anticoagulante en 24(5.5%) pacientes, de los cuales 7 estaban bajo tratamiento anticoagulante previamente. Entre otros fármacos utilizados se destacaron hidroxicloroquina en 3(0.7%) pacientes, ritonavir/lopinavir en 4(0.9%), ibuprofeno nebulizado en 10(2.2%) y fármacos inmunomoduladores en 5(1.1%). Durante la internación 258(57.6%) pacientes recibieron antibioticoterapia y sólo en 21(4.7%) fueron indicados en base a un aislamiento microbiológico. Los principales antibióticos empleados fueron betalactámicos en 250 pacientes(53.6%) y macrólidos en 212(47.3%). Las principales complicaciones de los pacientes hospitalizados se detallan en la Tabla 3. Se observó sobreinfección en 55 pacientes(12.3%). Se identificaron bacteriemias en 25 pacientes, siendo los principales aislamientos Staphylococcuscoagulasa negativa (7), Staphylococcus aureus (7) y Klebsiella pneumoniae (4) . En 28 pacientes se obtuvieron aislamientos en secreciones respiratorias, siendo los principales aislamientos Staphylococcus aureus (15) , Acinetobacter baumanii (5) Durante el período de seguimiento de 30 días fallecieron 67(15%) pacientes, mientras que a lo largo de la internación fallecieron 85(19%). De ellos 19(28.4%) habían expresado de manera anticipada orden de no reanimación. La comparación de las características de los pacientes que fallecieron y aquellos que no lo hicieron se encuentran detallados en la Tabla 4. En el análisis multivariado de las características basales del ingreso hospitalario, la única variable independiente predictora de mortalidad a los 30 días fue la edad (Odds ratio ajustado [ORa]=1.08, IC95%=1.04-1.11, p<0.001) ajustado por el sexo, el antecedente de hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, y niveles de linfocitos iniciales, creatinina sérica, lactato deshidrogenasa, Proteína C reactiva y dímero D. Por otro lado, la injuria renal aguda (ORa=3.32, IC95%=1.6-6.9, p=0.001), el SDRA (ORa=8.81, IC95%=3.8-20.5, p<0.001) y el requerimiento de ARM (ORa= 3.55, IC95% 1.2-10.4, p=0.020) fueron las complicaciones que se asociaron de manera independiente a mayor mortalidad. La relación entre los scores pronósticos y la mortalidad observada en cada una de sus categorías se observa en la Tabla Tabla 5. Categorización de riesgo de los episodios de neumonía por SARS-CoV-2 en pacientes hospitalizados según los scores prosticos de CURB-65, PSI/PORT, qSOFA, 4C-Score y CALL-Score, y la mortalidad asociada a cada una de las categorías de riesgo.

A lo largo del período de estudio los protocolos locales de actuación fueron variando, ajustándose a las necesidades poblacionales y la nueva evidencia científica. Por ello, al comienzo de la pandemia se hospitalizaron varios casos asintomáticos en pacientes con comorbilidades, representando la principal causa de internación dentro del grupo de pacientes sin neumonía COVID-19, similar a lo evidenciado en otras publicaciones argentinas (1, 13, 18) .Sin embargo, en nuestro estudio la proporción de pacientes hospitalizados con neumonía fue ampliamente mayor. Al igual que otros estudios en los cuales gran parte de los pacientes hospitalizados tenían neumonía COVID-19, observamos que la mayoría fueron hombres y con una media de edad de 63 años (1, 19) .En otros estudios argentinos con menor proporción de neumonías, el promedio de edad también lo fue y existió una mayor proporción de mujeres (13, 18) .El hecho de que la media de edad haya sido mayor a 60 años tiene importancia como se evidenció en el análisis multivariado constituyendo un factor de riesgo independiente de mortalidad. Esto ha sido descripto por otros estudios donde el pronóstico ha sido peor entre los pacientes mayores de 60 y principalmente de sexo masculino (14, 20) . Sin embargo, en nuestro estudio no observamos esa diferencia de pronóstico entre ambos sexos. Al realizar un subanálisis pudimos evidenciar que su posible explicación sería que las mujeres tenían mayor edad (66.47±15.7 vs. 61.75±15.05, p=0.002), residían más frecuentemente en centros de cuidados crónicos (7.4% vs 3.1%, p=0.042) tenían mayormente orden de no reanimación(12.3% vs 6.3%, p=0.029) respecto a los hombres. En nuestro estudio el 93.7% de los pacientes presentaban al menos una comorbilidad, similar a otros estudios donde dicha cifra ronda entre el 60-90% (1, 13, 19) . La hipertensión arterial fue la comorbilidad más frecuente, seguida de obesidad y diabetes mellitus, con frecuencias similares a las descriptas en otras series de pacientes hospitalizados por neumonía COVID-19, pero mucho mayores que los estudios donde la proporción de neumonías fue menor (1, 13, 19) . Si bien la identificación de las mismas se ha asociado a peor pronóstico (14, 18, 20) ,en nuestro estudio, al ajustarlas en el análisis multivariado, la edad fue la única variable independiente predictora de mortalidad a 30 días. El tiempo medio desde comienzo de síntomas hasta la internación fue de 7.53±3.8 días, coincidiendo con lo reportado por otras publicaciones (1, 18, 19) . Es importante este dato al valorar la evolución de los pacientes durante la internación, debido a muchas de las complicaciones ocurrieron en proximidad al día 10 de inicio de seguimiento. Dentro de los estudios de laboratorio, se destaca el índice neutrófilo-linfocito (INL), que en nuestro estudio su mediana fue de 4.84(RIC2.9-8.47), presentando valores mayores entre los pacientes con neumonía y que fallecieron. Se ha descripto que los pacientes con INL≥3 mostraron un odds 8 veces mayor de desarrollar un cuadro grave por COVID-19 que aquellos con INL<3 (21) . Asimismo, destacamos que los pacientes que fallecieron presentaron valores más elevados de lactato deshidrogenasa, de creatinina y de dímero D respecto a aquellos que no, constituyendo estudios para tener en cuenta en la valoración de los pacientes. La falta de evidencia sustentable hizo disminuir el uso de algunas terapéuticas durante el período de estudio, como sucedió con hidroxicloroquina y lopinavir/ritonavir (22, 23) . Asimismo, sólo en el 6% se utilizó plasma de convaleciente dentro de los primeros 3 días, período en el cual se han observado beneficios en un grupo especial de pacientes (5) , no demostrándose beneficios en períodos posteriores (24) . El uso de dexametasona fue muy amplio, recibiéndola el 85% de los pacientes, teniendo en cuenta que el 81.3% de los pacientes recibió tratamiento con oxígeno terapia. Su uso es una herramienta importante en el tratamiento de las complicaciones inflamatorias en el subgrupo de pacientes con COVID-19 grave y crítico (6) .

La mediana de duración de la internación en nuestro estudio fue de 17 días, similar a otra serie argentina con gran proporción de pacientes con neumonía (18) .Asimismo, el 36.2% de los pacientes requirieron internación en UCI, con una mediana de duración de 8 días, un poco mayor a lo reportado en otro estudio argentino que fue de 5.8% (20) . Esto podría estar asociado a las características previamente descriptas de la población de edad avanzada y con múltiples comorbilidades. La mortalidad de los pacientes que ingresaron a UCI fue del 32%, similar a lo reportado en series de Estados Unidos y Europa (25, 26) . Las principales complicaciones fueron la injuria renal aguda y el SDRA, que se asociaron asimismo a mayor mortalidad en el análisis multivariado, junto con la necesidad de ARM. De manera similar a otros estudios el 29% de los pacientes con neumonía COVID-19 desarrollaron SDRA (27) .Se identificó IRA en el 19% de los pacientes, siendo mayor a otros reportes argentinos donde ha sido menor al 9% (18, 19) . El 12% de los pacientes presentó eventos de sobreinfección, siendo su frecuencia muy variable en otros estudios, variando entre 8% a 50% (19, 28) . Sin embargo, coinciden en que el aislamiento microbiológico más frecuente ha sido Staphylococcus sp, al igual que observamos en nuestro estudio. Se destaca que al inicio de la pandemia se recomendaba mayormente la utilización antibioticoterapia empírica, lo que explicaría la gran cantidad de antimicrobianos indicados (1) . Si bien se ha descripto una importante asociación de COVID-19 con el desarrollo de enfermedad tromboembólica, en nuestra serie sólo el 2.2% la desarrolló. Esta baja frecuencia a diferencia de otros estudios que informan cerca del 27%, podría deberse a que el 96.9% de los pacientes hospitalizados utilizaron drogas anticoagulantes (29) . La mortalidad observada en los primeros 30 días de seguimiento fue del 15%, y durante la internación del 19%, con una mediana del momento en que ocurrió a los 20 días del inicio de seguimiento, similar a lo descripto por otros de pacientes con neumonía COVID-19 (18, 19, 27) . En términos generales al valorar dos de los scores pronósticos más empleadas para neumonía adquirida en la comunidad, como lo son el CURB-65 y el PSI-PORT, se observó una aceptable discriminación, al igual que lo observado en otros estudios (11) .Sin embargo, al analizar los subgrupos de riesgo de cada ecuación se ha observado una importante subestimación del riesgo predicho respecto a lo observado en cada grupo de riesgo, cuestión también evidenciada en otros estudios internacionales como de Argentina, haciendo pensar que ambos scores no serían de gran utilidad en esta enfermedad (9, 13) .Por otro lado, el rendimiento de qSOFA fue aún peor, presentado una menor discriminación que los anteriores scores al igual que una importante subestimación de la mortalidad predicha. Esto podría deberse a que la mortalidad asociada a COVID-19 se produce por mecanismos diferentes a la sepsis bacteriana, siendo principalmente debido a la lesión endotelial (9) . Entre los scores desarrollados específicamente para predecir complicaciones en COVID-19, tanto 4C score y CALL score presentaron buena discriminación. Con 4C score además se observó muy buena correlación entre la mortalidad predicha y observada en el estudio, siendo el ABC muy similar a la descripta originalmente (11) . El hecho de que su cálculo incluya parámetros de la demografía del paciente, sus comorbilidades, de la fisiología y la inflamación al momento del ingreso hospitalario, pareciera ser el motivo de su tan aproximada predicción. Por otro lado, a los pacientes que ingresaron sin criterio de COVID-19 severo se les calculó CALL-score, que también presentó una buena correlación entre el riesgo de progresión a COVID-19 severo y lo observado, pudiendo constituir una herramienta útil en nuestra población (10) . Las limitaciones de nuestro estudio se basan en su carácter retrospectivo. Entre las virtudes se encuentra que las instituciones presentaban un protocolo de actuación frente a COVID-19 que había sido difundido entre los médicos de las áreas, lo cual tendería a unificar el manejo en ellas.

Como conclusión la mayoría de los pacientes hospitalizados por infección por SARS-CoV-2 presentaban comorbilidades y se presentaron como neumonía, asociada a una elevada mortalidad. Los scores pronósticos con mejor rendimiento para predecir complicaciones fueron el 4C-Score y el CALL-score.

La responsabilidad de este trabajo es exclusivamente de los autores. Conflicto de interés: Ninguno Fuentes de apoyo: La presente investigación no contó con fuentes de financiación. Originalidad del trabajo: Este artículo es original y no ha sido enviado para su publicación a otro medio de difusión científica en forma completa ni parcialmente. Cesión de derechos: Los participantes de este trabajo ceden el derecho de autor a la Universidad Nacional de Córdoba para publicar en la RFCM y realizar las traducciones necesarias al idioma inglés.

Todos los autores han participado en la concepción del diseño, recolección de la información y elaboración del manuscrito, haciéndose públicamente responsables de su contenido y aprobando su versión final.

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