key: cord-0028757-61dxz8g8
authors: Durmashkina, Elena; Zeuzem, Stefan; Sarrazin, Christoph
title: Therapie der parenteral übertragbaren Virushepatitiden
date: 2022-03-18
journal: Internist (Berl)
DOI: 10.1007/s00108-022-01287-y
sha: 5e1fc5bfe280d9644732e75141c645d1da626052
doc_id: 28757
cord_uid: 61dxz8g8

The parenterally transmittable hepatitides B, D and C and their complications are a problem worldwide and also in Germany that should not be underestimated. Due to the estimated high gray area, a broad distribution, particularly by drug abuse, increasing prevalence due to immigration and a pandemic-related delay in the diagnostics, the identification of affected persons and therefore potentially infectious patients represents a great challenge for the healthcare system. Highly effective treatment concepts with practically no side effects and a tablet ingestion once daily are available for hepatitis B and also hepatitis C. For hepatitis B this involves long-term treatment for suppression of replication, whereas for hepatitis C virus elimination occurs within a few weeks. A new treatment concept with inhibition of virus uptake for treatment of hepatitis D first became available in September 2020. For all patients a long-term further monitoring is necessary when advanced liver damage or even liver cirrhosis occurs, especially for the exclusion of liver cell carcinoma.

Grundlagen · Diagnostik · Verlauf und Therapieindikation · Pharmakologische Therapieoptionen bei chronischer Hepatitis B · Diskussion der Behandlungsoptionen -Hepatitis C Epidemiologische Daten · Therapieindikation · Vor der Therapie: Diagnostik · Pharmakologische Therapieoptionen bei chronischer Hepatitis C · Diskussion der Behandlungsoptionen QR-Code scannen & Beitrag online lesen Zusammenfassung Die parenteral übertragbaren Hepatitiden B/D und C und deren Komplikationen sind sowohl weltweit als auch in Deutschland ein nicht zu unterschätzendes Problem. Aufgrund der hohen Dunkelziffer, einer weiteren Verbreitung, insbesondere durch Drogenmissbrauch, steigender Prävalenzen im Rahmen der Immigration sowie einer pandemiebedingten verzögerten Diagnostik stellt die Identifizierung der erkrankten und somit potenziell infektiösen Patienten eine große Herausforderung für das Gesundheitswesen dar. Therapeutisch stehen sowohl bei der Hepatitis B als auch der Hepatitis C hochwirksame, praktisch nebenwirkungsfreie Therapiekonzepte mit einer einmal täglichen Tabletteneinnahme zur Verfügung. Für die Hepatitis B handelt es sich in der Mehrzahl der Fälle um eine Dauertherapie zur Suppression der Replikation, während es bei der Hepatitis C innerhalb weniger Wochen zur Viruselimination kommt. Ein neues Therapiekonzept mit Hemmung der Virusaufnahme zur Behandlung der Hepatitis D steht seit September 2020 erstmals zur Verfügung. Für alle Patienten gilt, dass bei einem eingetretenen fortgeschrittenen Leberschaden oder gar einer Leberzirrhose langfristig eine weitere Überwachung insbesondere zum Ausschluss eines Leberzellkarzinoms notwendig ist.

Hepatitisdiagnostik · Virostatika · "Direct acting antiviral agents" · Leberzirrhose · Leberzellkarzinom Chronische Infektionen mit dem Hepatitis-B-und Hepatitis-C-Virus sind weltweit für >1,5 Mio. Todesfälle verantwortlich. Auch in Deutschland stellen die viralen Hepatitiden sowie damit verbundene Risiken der Entwicklung einer Zirrhose und deren Folgen, einschließlich des Leberzellkarzinoms (hepatozellulären Karzinoms, HCC), eine kontinuierliche medizinische Herausforderung dar. Die Zahl der neu gemeldeten aktiven Infektionen stieg in den letzten Jahren kontinuierlich an.

DieZahl der neu gemeldetenaktivenHepatitis-B-und Hepatitis-C-Virus-Infektionen stieg in den letzten Jahren kontinuierlich an, ist aber im letzten Jahr vermutlich durch die Coronapandemie bedingt abgefallen (. Abb. 1). Im Jahr 2020 wurden jeweils 24 % weniger neu diagnostizierte Fälle der Virushepatitiden B und C an das Robert Koch-Institut (RKI) gemeldet. Die durch die "coronavirus disease 2019" (COVID- 19) ausgelöste Pandemie hatte durch die Belastung des öffentlichen Gesundheitsdienstes erhebliche Auswirkungen auf die Erfassung, Meldung und Übermittlung auch von anderen meldepflichtigen Infektionskrankheiten. Ob es sich daher um einen tatsächlichen Abfall der Neudiagnosen handelt, oder ob dieser durch Untererfassung und Rückgang der Diagnostik artifiziell bedingt ist, lässt sich erst im Laufe der nächsten Jahre bewerten [1, 2] . Neuinfektionen /Jahr Während bei Erwachsenen eine Chronifizierung mit positivem "HBV surface antigen" (HBsAg) über mehr als 6 Monate in weniger als 5 % der Fälle auftritt, findet sich diese bei vertikaler Übertragung unter oder nach der Geburt und bei Kleinkindern in bis zu 90 % der Fälle und nimmt im Verlauf des Erwachsenwerdens langsam ab [7, 8] . Bei 10-20 % der Patienten sind extrahepatische Manifestationen zu verzeichnen [9] . Die spontane Ausheilung einer chronischen Hepatitis B wird sehr selten beobachtet.

Aktuell wird die Unterscheidung der chronischen Hepatitis B anhand von 4 Phasen empfohlen: Phase 1 ist durch eine hohe Replikation bei positivem Nachweis des "HBV extracellular antigen" (HBeAg) und normalen Transaminasenkonzentrationen charakterisiert (HBeAg-positive Infektion, früher immuntolerante Phase). Während in der Phase 2 erhöhte Transaminasenkonzentrationen gefunden werden (HBeAgpositive Hepatitis), wird in der Phase 3 eine HBeAg-Serokonversion beobachtet. Es kommt typischerweise zum Abfall der Viruslast und zur Normalisierung der Leberwerte (HBeAg-negative Infektion, früher "HBsAg carrier"). Phase 4 ist charakterisiert durch eine hohe Virusreplikation (>2000 IU/ml) und erhöhte Transaminasenkonzentrationen bei negativem HBeAg (HBeAg-negative Hepatitis; [5] [12] . Die Nierenfunktion sollte unter der Therapie regelmäßig kontrolliert werden [13] .

Tenofoviralafenamid wurde2017 zur Therapie der chronischen Hepatitis B zugelassen. Es ist im Plasma stabiler als TDF und wird intrazellulär über eine Tenofoviralaninzwischenstufe zum Tenofovir hydrolysiert [14] . Aus diesen Gründen ist eine niedrigere Tagesdosis, 25 mg einmal täglich p.o., ausreichend. In den Zulassungsstudien fand sich sowohl bei HBeAg-positiven als auch -negativen Patienten eine identische virostatische Wirksamkeit von TAF im Vergleich zu TDF [15] . Im Nebenwirkungsprofil konnten eine geringere Abnahme der Kreatinin-Clearance-Rate im Vergleich zu TDF als Zeichen einer besseren Nierenverträglichkeit sowie ein geringerer Abfall der Knochendichte im Vergleich zu TDF belegt werden [14, 15] .

Entecavir. Im Jahr 2005 wurde der nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitor ETV als ein 2'-Desoxyguanosin-Analogon zur Therapie der Hepatitis B zugelassen. Entecavir wird als Pro-Drug intrazellulär zum aktiven Metaboliten ETV-Triphosphat phosphoryliert [16] . Die HCV-basierte Therapie von Patienten mit einer HBV/HCV-Koinfektion kann zur Reaktivierung der HBV-Infektion führen, weshalb eine entsprechende Überwachung empfohlen wird. Eine HBV-Therapie hat dagegen keinen Einfluss auf die Effektivität der HCV-Therapie.

Bei Patienten mit Immundefekten und vor einer immunsuppressiven bzw. Chemotherapie sollte immer auf das Vorliegen einer HBV-Infektion getestet werden. Für HBsAg-positive Patienten ist eine prophylaktische Therapie mit Tenofovir oder ETV zu empfehlen. Im Fall des negativem HBsAg und positivem Anti-HBc sollten Patienten mit einer starken Immunsuppression z. B. durch myeloablative Therapie oder den Einsatz von CD20-Antikörpern ebenfalls prophylaktisch behandelt werden, da andernfalls eine schwere Reaktivierung der HBV-Infektion droht. Die Einnahme ist mindestens ein Jahr über das Ende der immunsuppressiven Therapie hinaus fortzuführen. Die neue Leitlinie gibt einen detaillierten Überblick über die Indikation zur prophylaktischen Therapie bei verschiedenen Konstellationen der immunsuppressiven Therapie [5] .

Bei der Behandlung mit Nukleos(t)idanaloga handelt es sich um eine lebenslange Therapie. Diese kann lediglich beendet werden, wenn es zum bestätigten HBsAg-Verlust mit oder ohne Anti-HBs bei negativer HBV-DNA kommt. Im Einzelfall kann ein engmaschig überwachter Auslassversuch bei HBeAg-negativen Patienten ohne fortgeschrittene Fibrose bzw. Zirrhose nach langjähriger erfolgreicher Nukleos(t)idanalogaanwendung und fehlenden Zeichen einer entzündlichen Aktivität erwogen werden. Häufig kommt es zu einer Reaktivierung mit Konzentrationsanstieg der Transaminasen, die jedoch nicht selten zu einer niedrig replikativen chronischen Hepatitis B oder gar in eine Serokonversion zu Anti-HBs führt [5, 18] .

Die Delta-Hepatitis ist in Deutschland selten, geht aber mit einer raschen Progression der Lebererkrankung einher. Bisher stand zur Therapie lediglich die Gabe von (Peg-)Interferon alfa über 48 bis 96 Wochen zur Verfügung, die jedoch in weniger als 20 % der Fälle die Ausheilung der HDV-Infektion erzielt. Seit September 2020 ist eine virostatische Therapie mit dem HBV/HDV-Entry-Inhibitor Bulevirtid zugelassen. Durch die einmal tägliche s.c.-Gabe von 2 mg Bulevirtid konnte in der Mehrzahl der Fälle eine Hemmung der HDV-Replikation erreicht werden, sodass erstmals eine effektive Therapieoption zur Verfügung steht. Aktuell ist diese Therapie als Daueranwendung vorläufig zugelassen worden, sollte jedoch nur bei entsprechender Indikation und in erfahrenen Zentren durchgeführt werden [19] .

Die Diagnose einer Hepatitis B basiert auf serologischen Parametern, wobei das Bestehen eines positiven HBsAg-Nachweises für mehr als 6 Monate die Chronizität definiert. In jedem Fall sollte eine zusätzliche Hepatitis-D-Koinfektion ausgeschlossen werden. Bei der Indikationsstellung zur Therapie einer chronischen Hepatitis B sollten die Kriterien Viruslast, Vorhandensein einer Entzündung, Stadium der Lebererkrankung, extrahepatische Manifestationen sowie die konkrete Situation des Patienten berücksichtigt werden. Zur Therapie werden aktuell praktisch ausschließlich die hochaktiven Polymeraseinhibitoren Tenofovir oder ETV als Daueranwendungen eingesetzt. Neue Therapieoptionen befinden sich aktuell in klinischen Studien; diese haben eine funktionelle Ausheilung der HBV-Infektion zum Ziel. Eine virostatische Therapie für die Hepatitis-B/D-Koinfektion steht seit 2020 neu zur Verfügung. Sowohl behandelte als auch unbehandelte Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entzündungsaktivität, der Leberfibro-se und der möglichen Entwicklung eines Leberzellkarzinoms überwacht werden.

Circa 2-2,5 % der Weltbevölkerung leiden an einer chronischen Hepatitis C. In Deutschland wird mit einer Zahl von ca. 300.000 chronisch infizierten Patienten gerechnet, von denen jedoch erst ca. die Hälfte diagnostiziert ist. Im Jahr 2020 wurden insgesamt 4542 neu diagnostizierte Hepatitis-C-Fälle an das RKI gemeldet, entsprechend einer bundesweiten Inzidenz von 5,5/100.000, was einem Rückgang um 24 % im Vergleich zu den Vorjahren entsprach. Die nächsten Jahre werden zeigen, zu welchem Anteil dieser Rückgang artifiziell durch Untererfassung und Rückgang der Diagnostik im COVID-19-Pandemie-Jahr 2020 bedingt war.

Der 

Eine Behandlungsindikation besteht grundsätzlich bei jeder replikativen Hepatitis C [20] . Nach einer Erstdiagnose einer HCV-Infektion mit typischer Konstellation einer chronischen Infektion kann die antivirale Therapie umgehend begonnen werden. Im seltenen Fall einer nachgewiesenermaßen akuten Hepatitis C besteht die Therapieindikation ebenfalls, wenn der Verlauf schwer ist, und wenn andere aggravierende Faktoren vorliegen. Liegen kein Transmissionsrisiko und keine fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose vor, kann bei Patienten ohne Therapiewunsch in fortgeschrittenem Alter auf eine antivirale Therapie verzichtet werden [4] .

Ein kontrollierter Alkoholkonsum und eine etablierte Opiatsubstitutionstherapie stellen keine Kontraindikation der Therapie dar. Ebenfalls möglich und besonders dringend indiziert ist die Therapie mithilfe von "direct acting antiviral agents" (DAA) bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose und kompensierter Leberzirrhose. Bei Patienten im terminalen Stadium der Lebererkrankung auf der Transplantationswarteliste sollte die Entscheidung zusammen mit einem Transplantationszentrum getroffen werden [21, 22] . Im Fall des kurativen Ansatzes bzw. einer entsprechend langen Lebenserwartung im Bezug auf ein neu diagnostiziertes HCC sollte eine Therapie, parallel oder im Anschluss zur spezifischen Therapie des HCC, durchgeführt werden [20] .

Liegen eine eingeschränkte Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <30 ml/min) und eine Dialysepflicht vor, muss die Auswahl der richtigen DAA geachtet werden (s. Abschn. "Diskussion der Behandlungsoptionen").

Vor der Therapie: Diagnostik Eine Genotypisierung des Hepatitis-C-Virus ist nicht mehr in jedem Fall notwendig, aber in einigen Fällen, wie beim Vorliegen einer Leberzirrhose und einer Vortherapie, sehr sinnvoll, da die Wahl und die Kombinationstherapie der DAA optimiert werden können. Im Fall einer unkomplizier-ten chronischen Hepatitis C ohne Zirrhose und ohne Vortherapie kann die Behandlung mit einem pangenotypischem Therapieregime ohne eine Genotypisierung sofort begonnen werden. Eine Resistenztestung ist im Standardfall bei pangenotypischen Therapien ebenfalls nicht erforderlich [4] . Ein Staging bezüglich des Stadiums der Lebererkrankung (Fibrosegrad/ Zirrhosestadium), ggf. eine HCC-Surveillance, sowie die Evaluierung der extrahepatischen Manifestationen vervollständigen die prätherapeutische Diagnostik.

Pharmakologische Therapieoptionen bei chronischer Hepatitis C Das Ziel der Therapie ist die Eradikation des Hepatitis-C-Virus. Die neuen DAA-Optionen haben in den letzten Jahren die eingeschränkt wirksame und nebenwirkungsreiche Interferon-alfa-basierte Therapie abgelöst. Aktuell stehen Protease-, NS5A(non-structural protein 5A)-und Polymeraseinhibitoren zur Verfügung, die als orale Kombinationstherapien bei praktisch allen Konstellationen einer chronischen Hepatitis C in über 95 % der Fälle zu einer dauerhaften Viruseradikation führen. Von einem dauerhaften Therapieerfolg ("sustained virological response", SVR) kann ausgegangen werden, wenn 12 Wochen nach dem Therapieabschluss keine HCV-RNA mehr nachweisbar ist [20] . Die Protease-Inhibitoren (die Substanzen sind an der Endigung "-previr" zu erkennen) hemmen die "Non-structuralprotein-3/4A"(NS3/4A)-Serinprotease, die zur proteolytischen Spaltung des für die Virusreplikation essenziellen HCV-Polyproteins notwendig ist. Die nukleotidischen RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Inhibitoren (Endigung "-buvir") binden nach einer Phosphorylierung durch zelleigene Kinasen als Triphosphate am aktiven Zentrum der HCV-eigenen nichtstrukturellen (NS)-5B-Polymerase, was zum Kettenabbruch bei der Synthese der viralen RNA führt. Die gegen das virale nichtstrukturelle (NS) 5A gerichteten NS5A-Inhibitoren (Endigung "-asvir") interagieren ebenfalls mit dem viralen Replikationskomplex und bewirken die Modulation von zellulären Funktionen [23] Substanzklassen im Zusammenhang mit dem Virusreplikationszyklus.

Bei den heute angewendeten Therapieregimen handelt es sich ausschließlich um Fixkombinationen aus 2 oder 3 DAA. Alle DAA-Kombinationen sind sehr gut verträglich, sodass praktisch keine relevanten Nebenwirkungen beobachtet werden.

Hierbei handelt es sich um eine NS3/ 4A-Protease/NS5A-Inhibitor-Kombination, die bei Vorliegen der HCV-Genotypen 1 und 4 eingesetzt werden kann. Im Zusammenhang mit dem Genotyp 1a muss insbesondere bei hoher Viruslast (>800.000 IU/ml) eine evtl. (P-gp) und des "breast cancer resistance protein" (BCRP); Velpatasvir ist ebenfalls ein Substrat des "organic anion transporting polypeptide-1B" (OATP1B). In vitro wurde ein langsamer metabolischer Umsatz von Velpatasvir durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 beobachtet. Interaktionen mit anderen Medikamenten sind möglich und sollten vor Therapiebeginn sorgfältig evaluiert werden [25] . Patienten ohne Zirrhose erzielen SVR-12-Raten von 97-100 %; bei Patienten mit Zirrhose ist mit SVR12-Raten von 91 bis 100 % zu rechnen [26, 27] . Alle oben genannten Therapieregime sowie die Retherapie-Option sind mittlerweile für Patienten mit kompensierter Leberzirrhose (Child-Pugh-Stadium A) zuge-lassen. Bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child-Pugh-Stadium B und insbesondere -Stadium C), die inzwischen selten geworden sind, wird die Kombination Velpatasvir/Sofosbuvir mit Ribavirin ergänzt. Hier sollte die Therapie in einem erfahrenen Zentrum durchgeführt werden [4] . Einen Überblick über die relevanten Therapieregime und deren sinnvolle Einsatzmöglichkeiten bietet die . Tab. 1.

Die wichtigste Herausforderung bei der Hepatitis C stellt das Suchen und Finden der zahlreichen betroffenen Patienten dar, die nichts von ihrer Infektion wissen. Eine Therapieindikation mit den neuen DAA("direct acting antiviral agents")-Regimen besteht praktisch bei allen HCV-RNA-positiven Patienten. Für jede Konstellation stehen passende Therapiekonzepte zur Verfügung. Diese sind einfach in der Durchführung, ausgesprochen nebenwirkungsarm und erreichen in >95 % der Fälle eine komplette, dauerhafte Viruseradikation. Auch bei Versagen einer DAA-Therapie steht eine wirksame Retherapie-Option zur Verfügung. 

Verwendete Literatur

Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis C

S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie (2021) Verdauungs-und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur

Die Seroepidemiologie der Hepatitis A, B und C in Deutschland. Ergebnisse der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS1)

Infektiosität des Hepatitis B

Acute hepatitis B virus infection: relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development of the carrier state

Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis B

European Association for the Study of the Liver (2017) EASL Clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B

Long term treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infectionissafeandwelltoleratedandassociated withdurablevirologicresponsewithnodetectable resistance: 8 year results from two phase 3 trials

Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial

Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial

Entecavir: a new nucleoside analog for the treatment of chronic hepatitis B infection

Fachinformation Baraclude ® 0,5 mg/1 mg Filmtabletten

Long-term response after stopping tenofovir disoproxil fumarate in noncirrhotic HBeAg-negative patients -FINITEstudy

EMA Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Hepcludex

Expert recommendations: Hepatitis C and transplantation

Outcomes after successful direct-acting antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis

Therapieoptionen bei Hepatitis C

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Zepatier (Fachinformation)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Epclusa (Fachinformation)

Efficacy of SOF/VEL for 12 Weeks in GT 1-6 Patients With and Without Cirrhosis

Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Maviret (Fachinformation

Glecaprevir/Pibrentasvir in Patients with Hepatitis C

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Vosevi (Fachinformation

Weiterführende Literatur

Advances in Nucleotide Antiviral Development from Scientific Discovery to Clinical Applications: Tenofovir Disoproxil Fumarate for Hepatitis B

AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B

The parenterally transmittable hepatitides B, D and C and their complications are a problem worldwide and also in Germany that should not be underestimated. Due to the estimated high gray area, a broad distribution, particularly by drug abuse, increasing prevalence due to immigration and a pandemic-related delay in the diagnostics, the identification of affected persons and therefore potentially infectious patients represents a great challenge for the healthcare system. Highly effective treatment concepts with practically no side effects and a tablet ingestion once daily are available for hepatitis B and also hepatitis C. For hepatitis B this involves long-term treatment for suppression of replication, whereas for hepatitis C virus elimination occurs within a few weeks. A new treatment concept with inhibition of virus uptake for treatment of hepatitis D first became available in September 2020. For all patients a long-term further monitoring is necessary when advanced liver damage or even liver cirrhosis occurs, especially for the exclusion of liver cell carcinoma.

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