key: cord-0031622-8oimdjst authors: de Francisco, Ángel Martin; Fresnedo, Gema Fernández title: Enfermedad Renal en el Covid-19 persistente: un objetivo inmediato para Nefrología date: 2022-05-14 journal: Nefrologia DOI: 10.1016/j.nefro.2022.04.004 sha: 37e11a772598725882688574aeaabac32f6819ee doc_id: 31622 cord_uid: 8oimdjst nan El SARS-CoV-2, el patógeno responsable de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID- 19) , ha causado morbilidad y mortalidad a una escala sin precedentes en todo el mundo [1] Los datos epidemiológicos y clínicos de esta enfermedad en España han sido ampliamente comentados en publicaciones de la Sociedad Española de Nefrología [2-11] En general, la mayoría de los pacientes muestra una recuperación completa dentro de las 3 a 4 semanas posteriores a la infección, pero en algunos persisten síntomas después de haberse ¨recuperado¨ de la infección inicial por coronavirus. Se ha propuesto división del Covid-19 en tres categorías 1. COVID-19 agudo: hasta 4 semanas desde el contagio. 2. COVID-19 Subagudo, incluye síntomas y anomalías presentes de 4 a 12 semanas después del COVID-19 agudo. Estos síntomas se explican por disfunción orgánica residual debido al daño orgánico secundario. 3. COVID-19 Persistente o Long COVID (CP/LC): incluye síntomas y anormalidades que persisten o están presentes más allá de las 12 semanas del inicio de COVID-19 agudo y no es atribuible a otros diagnósticos alternativos [12] Los síntomas más comunes de este Covid-19 persistente son la fatiga y la disnea y pueden ser únicos, múltiples, constantes, transitorios o fluctuantes, pudiendo cambiar de naturaleza con el tiempo (Figura I) [13] La prevalencia del Covid-19 persistente ha sido reportada por múltiples estudios en diferentes países: EEUU (32%) Italia (55%) Francia (66%) y similares datos en Reino Unido y España. Estos estudios señalan la asociación del Covid-19 persistente con la gravedad de la enfermedad durante la fase aguda del Covid-19 (ingreso en UCI, y/o requerimiento de cuidados no invasivos y/o ventilación mecánica invasiva) También se asocia a enfermedad respiratoria preexistente, mayor índice de masa corporal, edad avanzada, o comorbilidades previas como enfermedades cardiovasculares, enfermedad renal crónica, cáncer y trasplante de órganos [14] Hemos vivido varias olas diferentes de infecciones por Sars Cov 2 producidas por diferentes variantes: alfa, beta gamma, delta, ómicron, omicrón B2. En la primera ola la población no estaba vacunada y la agresividad clínica fué mucho mayor. Después,con la vacunación y la inmunidad de aquellos que pasaron la enfermedad, la gravedad fué menor pero los casos de Covid persistente, presente incluso en asintomáticos afectan al 50% en una revisión sistemática de Octubre de 2021 [15] Lo que no sabemos son datos que relacionen las diferentes variantes con la presencia del Covid persistente, algo muy interesante de analizar. Hay observaciones en las que la perdida de olfato, gusto y audición fueron menores con las variantes posteriores. Pero no hay datos de prevalencia de Covid persistente con diferentes variantes. Aunque las vacunas reducen en gran medida las tasas de enfermedad grave y muerte causadas por el COVID-19, no son tan efectivas para prevenir la enfermedad por completo, y el COVID persistente puede surgir incluso después de una infección por coronavirus leve o asintomática. Los países con altas tasas de infección aún podrían terminar con muchos casos de COVID persistente, incluso si las naciones tienen altas tasas de vacunación [16] La enfermedad renal no está generalmente incluida en el Covid-19 persistente porque esencialmente es un reportaje de síntomas, con criterios comunes no siempre unificados , aunque como vamos a ver hay datos clínicos que indican que es una complicación relevante que precisa seguimiento por Nefrología De hecho NICE y otros grupos recomiendan investigar la función renal junto a otra serie de pruebas, aunque son recomendaciones imprecisas y poco o nada extendidas en muchos otros países [17] Para entender mejor las alteraciones renales en el Covid-19 persistente es necesario retroceder al daño renal que puede ocurrir en la fase aguda de la infección por Sars-Cov 2. El riñón es uno de los órganos que se infecta con el SARS-CoV-2. Los podocitos, las células tubulares renales proximales y las células endoteliales glomerulares, así como quizás las células mesangiales y el epitelio de la cápsula de Bowman, poseen la enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ACE2) esencial para la entrada viral. La expresión de ACE2 en los riñones es extremadamente alta, quizás 100 veces mayor que en los pulmones [18] Las personas infectadas tienen niveles mucho más altos de angiotensina 2 en la sangre, lo que activa el sistema reninaangiotensina y causa una disfunción endotelial extensa. La complicación más frecuente en el Covid-19 agudo es la Insuficiencia Renal Aguda (IRA) que es común entre pacientes con Covid 19 críticos en la UVI afectando aproximadamente al 20%-40% de los pacientes en Europa y EEUU [19] [20] [21] [22] . Esa complicación supone un signo de mal pronóstico pues se asocia con una mortalidad hospitalaria del 45% en comparación con una mortalidad del 7% entre los que no tienen IRA [20] En el estudio de Hirsh y cols [21] sobre más de 5000 pacientes ingresados con Covid-19, el 89.7% de los pacientes con respiración mecánica desarrollaron IRA en comparación con el 21,7% de los pacientes sin respirador. Y un 96.8% de los pacientes que requirieron tratamiento sustitutivo renal estaban con respiradores. De los pacientes que requirieron ventilación y desarrollaron IRA, el 52,2% desarrolló la IRA dentro de las 24 horas posteriores a la intubación. En datos del Registro de la Sociedad Española de Nefrología [23] sobre 300 pacientes la mayoría de los pacientes registrados con IRA eran varones (69,9%), con una edad media de 69 años. Requirieron ingreso en UCI 182 pacientes, frente a 118 que desarrollaron IRA en grado leve en la planta de hospitalización. Prácticamente la totalidad de los pacientes UCI habían desarrollado neumonía, precisando soporte ventilatorio, y un 84,9% precisó tratamiento sustitutorio de la función renal vs el 12% en el grupo que permaneció hospitalizado en planta. Mientras en el grupo ingresado en planta, la práctica totalidad recupera función renal y tan solo un 3,5% permanece en diálisis crónica, en el grupo ingresado en UCI prácticamente la mitad de los supervivientes permanece en diálisis. Por consiguiente podemos concluir que la IRA en el Covid-19 se da en pacientes graves hospitalizados y especialmente precisando respiración asistida en la UCI. En su conjunto dada la gravedad del paciente la mortalidad es elevada. No obstante parece que no es solo la IRA previa lo que puede explicar la enfermedad renal post Covid-19. En un estudio, publicado en Cell Stem Cell ,los investigadores estudiaron el tejido renal de pacientes con Covid-19 ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos. Encontraron cicatrices en el tejido en comparación con los pacientes de cuidados intensivos con una infección pulmonar no relacionada con Covid-19 y un grupo de control. Por otra parte en muestras de autopsias observaron que el SARS-CoV-2 infecta directamente las células renales y se asocia con un aumento de la fibrosis renal túbulointersticial. Así que en base a ello investigaron los efectos directos del virus en el riñón independientemente de los efectos sistémicos. Para ello infectaron con SARS-CoV-2 organoides renales (microriñones) derivados de células madre pluripotentes humanas y que contienen muchas células renales diferentes, excepto células inmunitarias. Estudiaron el efecto directo del virus en las células renales, independientemente de los posibles efectos secundarios causados por las células inmunitarias u otros efectos sistémicos. La secuenciación RNA unicelular indicó lesión y desdiferenciación de las células infectadas con activación de vías de señalización profibróticas. La infección por SARS-CoV-2 también condujo a un aumento de la expresión de la proteína del colágeno 1 en los organoides. El inhibidor de la proteasa del SARS-CoV-2 pudo mejorar la infección de las células renales por el SARS CoV-2. Estos resultados sugieren que el SARS-CoV-2 puede infectar directamente las células renales e inducir lesión con fibrosis subsiguiente. Es decir que el virus causa daño celular directo, independientemente del sistema inmunológico Estos datos podrían explicar tanto la lesión renal aguda en pacientes con Covid-19 como el desarrollo de enfermedad renal crónica en el Covid-19 persistente [31] Aún no lo conocemos bien y es posible que haya otros posibles mecanismos que pueden explicar la lesión renal en Covid-19 persistente además de los efectos directos del virus. Una respuesta inmunitaria anormal o autoinmunidad, inflamación persistente, alteraciones en la función endotelial y del sistema de coagulación, o alteraciones en el sistema nervioso autónomo. Todo ello nos exige concentración de casos y proyectos de investigación para avanzar. Asimismo los cambios en las condiciones sociales (por ejemplo, contacto social reducido y soledad), económicas (por ejemplo, pérdida de empleo) y conductuales (por ejemplo, cambios en la dieta y el ejercicio), que las personas con Covid-19 pueden experimentar de manera diferente también pueden explicar algunas de las complicaciones generales del Covid-19 persistente incluidas las renales por incumplimiento terapéutico, ausencia de control de TA ..etc No hay todavía muchos estudios de seguimiento de la afectación renal del Estos datos se correlacionan con la gravedad de la infección, pero no obstante aquellos que no fueron hospitalizados también tuvieron perdida de la función renal. En comparación con los controles no infectados, los sobrevivientes de COVID-19 a los 30 días exhibieron una disminución del FG de -3,26, -5,20 y -7,69 ml/min /1,73 m2 por año, respectivamente en no hospitalizados, hospitalizados e ingresados en cuidados intensivos durante la fase aguda de la infección por Covid-19. Lo importante es el hecho de que aunque el tener IRA en la fase aguda influyó en los resultados de perdida de la función renal en el postCovid, los resultados de este estudio sugieren que el deterioro de la función renal también se observó en quienes no padecieron IRA durante la fase aguda Otros estudios también insiten en la necesidad de vigilancia renal postCovid pues encuentran que en pacientes que tuvieron IRA en el hospital, la IRA asociada con Covid-19 se asoció con una mayor tasa de disminución de eGFR después del alta en comparación con la IRA en pacientes sin COVID-19, independientemente de las comorbilidades subyacentes o la gravedad de la IRA. [32] Por tanto considerando que en el mundo ha habido cerca de 500 millones de casos registrados de Covid-19, una cifra que con seguridad es tres o cuatro veces mayor, y que en pacientes no hospitalizados que no tuvieron IRA en la fase aguda también se observa deterioro de la función renal es clara la necesidad de la presencia de la Nefrología en el seguimiento y prevención Los datos que hemos comentado justifican la importancia crítica de prestar atención a la función renal y la enfermedad en el cuidado de pacientes que han tenido Covid-19. No obstante ni en las referencias clínicas del síndrome post Covid ni tampoco en los consensos entre sociedades se da crédito a la trascendencia de la alteración renal en el Post Covid. Como ejemplo está la Guía Clinica para la atención al paciente Long Covid /Covid persistente en la que participan 47 Sociedades y entidades científicas españolas y está ausente la Sociedad Española de Nefrología [33] En ella ni siquiera se incluye analítica de orina elemental con sedimento y detección de albuminuria Es tiempo por consiguiente de elaborar un razonamiento institucional. científico y social que permita avanzar con los siguientes objetivos 1.-Conocimiento científico de las alteraciones renales en pacientes que padecieron Covid-19. 2.-Registro de enfermedad Renal en pacientes que padecieron Covid-19 con seguimiento en el tiempo. Recomendamos seguimiento semestral o anual, según datos iniciales, de función renal y orina elemental con sedimento urinario 3.-Prevención de daño renal asociado a los tratamientos derivados de la innumerable patología vinculada al Post Covid 4.-Información social y visibilidad de la importancia de vigilar la enfermedad renal incluso en pacientes que por no haber tenido síntomas ignoran que su función renal ha podido disminuir por la infección 5. Desarrollo de líneas de investigación con estudios de factores de riesgo, expresión clínica y de laboratorio, reserva funcional renal y biomarcadores de daño renal, entre otros, que mejoren el conocimiento de los mecanismos de lesión renal -Necrosis Tubular -Daño endotelial -Agregados eritroides capilares -Trombos de fibrina intracapilares glomerulares -Particulas de coronavirus en epitelio tubular y podocitos -Depósito de hemosiderina -Cilindros pigmentarios (rabdomiolisis) -Inflamación -Infartos renales -Glomerulonefritis colapsante -Glomerulonefritis proliferative con depositos de IgG -Lesiones vasculares e intersticiales cronicas relacionadas con edad y antecedentes del paciente COVID-19 Map -Johns Hopkins Coronavirus SARS-CoV-2 infection in patients on renal replacement therapy. Report of the COVID-19 Registry of the Spanish Society of Nephrology (SEN). Nefrologia Protocol against coronavirus diseases in patients on renal replacement therapy: Dialysis and kidney transplant Acute kidney failure in patients admitted due to COVID-19 Seropositividad frente al SARS CoV-2 en pacientes en hemodiálisis Impact of the COVID-19 pandemic on Protection of nephrology health professionals during the COVID-19 pandemic P; en representación de la Junta Directiva de Sociedad Española de Nefrología. Position statement of the Spanish Society of Nephrology on the SARS-CoV-2 vaccines High prevalence of asymptomatic COVID-19 in haemodialysis: learning day by day in the first month of the COVID-19 pandemic Managing the long term effects of covid-19: summary of NICE, SIGN, and RCGP rapid guideline Long COVID or post-COVID-19 syndrome: putative pathophysiology, risk factors, and treatments Post-acute COVID-19 syndrome Short-term and Long-term Rates of Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection: A Systematic Review HEAlth UK Health Security Agency The effectiveness of vaccination against long COVID A rapid evidence briefing Inhibitors of the renin-angiotensin system: The potential role in the pathogenesis of COVID-19 et al Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study AKI in Hospitalized Patients with COVID-19 Acute kidney injury in patients hospitalized with COVID-19 Targeting acute kidney injury in COVID-19 Sanchez JE y cols Registro de la Sociedad Española de Nefrologia sobre IRA en COVID-19 Accesible en De francisco ALM Fisiopatología de la COVID-19 en diferentes órganos y sistemas COVID-19-Associated Glomerular Disease Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study A multi-center retrospective cohort study defines the spectrum of kidney pathology in Coronavirus 2019 Disease (COVID-19) Acute Kidney Injury in a National Cohort of Hospitalized US Veterans with COVID-19 High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19 SARS-CoV-2 infects the human kidney and drives fibrosis in kidney organoids Assessment of Acute Kidney Injury and Longitudinal Kidney Function After Hospital Discharge Among Patients With and Without COVID-19