key: cord-0035301-zrzlnptt authors: Ewig, Santiago; Einsele, Hermann title: Pneumonie unter allogener Stammzelltransplantation date: 2017-09-27 journal: Pneumonie unter Immunsuppression DOI: 10.1007/978-3-662-55741-9_64 sha: 708bfa0b5290de685e16c7dc454e76331a82e36e doc_id: 35301 cord_uid: zrzlnptt Die allogene Transplantation beinhaltet im Gegensatz zur autologen Transplantation die Übertragung von Knochenmark oder Blutstammzellen eines anderen Spenders. Im Falle einer Pneumonie reflektiert die Phase der Immunsuppression das zu erwartende Erregerspektrum. Im Unterschied zur autologen Stammzelltransplantation umfasst das Risiko für bestimmte Erreger je nach Phase nicht nur das der Neutropenie, sondern auch der zellulären und humoralen Immunsuppression durch die immunsuppressive Medikation bzw. die akute und chronische GvHD. Zudem besteht das Risiko für nichtinfektiöse pulmonale Komplikationen. Das Zytomegalievirus ist einer der wichtigsten Erreger von schweren Infektionen bzw. Pneumonien. Nach Etablierung der präventiven Therapien sind CMV-Pneumonien bis Tag 100 eher selten geworden; ein Problem bleiben weiterhin die späten CMV-Pneumonien durch ihre hohe Letalität. Die Indikation zur Bronchoskopie sollte den allgemeinen Prinzipien der Diagnostik von pulmonalen Komplikationen unter Immunsuppression folgen. Die allogene Transplantation beinhaltet im Gegensatz zur autologen Transplantation die Übertragung von Knochenmark oder Blutstammzellen eines anderen Spenders. Die Stammzellen werden dabei entweder direkt aus dem Knochenmark oder aus dem Blut dieses Spenders gewonnen. Vor der Übertragung erfolgt in der Regel eine myeloablative Konditionierung durch Hochdosis-Chemotherapie, ggf. plus Ganzkörperbestrahlung. Ein wesentlicher Vorteil der allogenen Transplantation ist, dass die letzten Reste des blutbildenden Knochenmarks von den Spenderzellen zerstört werden (Graft-versus-Tumor-Aktivität, GvT). Indirekt zeigt sich dieses Phänomen an den häufigeren Rezidiven bei Spenden von eineiigen Zwillingen sowie von T-Zell-depletierten Transplantaten; direkte Evidenz ergibt sich aus der Beobachtung, dass durch Spenderlymphozyten z. B. ein Rezidiv einer chronischen myeloischen Leukämie in Remission gebracht werden kann. Die allogene Transplantation besteht also nicht nur in einem Ersatz blutbildender Zellen, sondern auch in einer Art Immuntherapie. Dieses Geschehen leitet auch ein alternatives, noch in der Evaluation befindliches Verfahren der Stammzelltransplantation mit reduzierter Konditionierung; hier erfolgt im Wesentlichen eine Immunsuppression (keine Ablation), die Spenderzellen sollen eine hinreichende GvT-Aktivität bewirken. Die Neutropeniephase ist wesentlich kürzer. Im Ergebnis ist die Letalitätsrate außerhalb von Rezidiven offenbar geringer. HLA-Gewebemerkmale von Empfänger und Spender sollten möglichst gut übereinstimmen. Dies ist jedoch nur begrenzt realisierbar. Mit jedem HLA-Mismatch sinkt allerdings die Chance auf eine erfolgreiche Transplantation. Die Beherr-schung der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (Graft versus Host Disease, GvHD) ist eine zentrale Herausforderung der allogenen Transplantation. Sie manifestiert sich hauptsächlich in Haut, Leber und Darm. Im Rahmen der Stammzelltransplantation kommt es zu differenten Phasen der Immunsuppression (Abb. 1). Diese Phaseneinteilung ist klinisch hilfreich, muss jedoch stets im individuellen Kontext gesehen werden. B-Zellen benötigen zur Regeneration ein "Bursa-Äquivalent", d. h. eine spezifische Knochenmarksumgebung; diese wird durch eine medikamentöse Immunsuppression im Rahmen einer GvHD empfindlich gestört. Auch bei zeitgerechter Rekonstitution der B-Zellen und ohne GvHD besteht bis zu einem Jahr noch kein ausgebildeter B-Memoryzellpool mit der Folge einer defizitären Ausbildung von neutraliserenden Antikörpern; daraus begründet sich die lange anhaltende Empfindlichkeit gegen Viren und bekapselte Erreger. T-Zellen erholen sich durch Expansion bei Lymphopenie des Wirts, allerdings wesentlich langsamer als CD8-Zellen. Die Geschwindigkeit ist stark vom Lebensalter abhängig und erfolgt mit zunehmendem Alter langsamer. Plasmazellen und dendritische Zellen sind relativ robuster gegenüber der Konditionierungsbehandlung (Storek 2008). Späte Phase Die medikamentöse Immunsuppression der späten Phase (ca. nach 100 Tagen) richtet sich ebenfalls nach der Intensität der chronischen GvHD bzw. der dadurch erforderlichen medikamentösen Immunsuppression. Die Reihe der Faktoren, die das Infektionsrisiko zusätzlich determinieren, sind in Tab. 1 zusammengefasst. Im Falle einer Pneumonie reflektiert die Phase der Immunsuppression das zu erwartende Erregerspektrum. Im Unterschied zur autologen Stammzelltransplantation umfasst das Risiko für bestimmte Erreger je nach Phase nicht nur das der Neutropenie, sondern auch der zellulären und humoralen Immunsuppression durch die immunsuppressive Medikation bzw. die akute und chronische GvHD. Zudem besteht das Risiko für nichtinfektiöse pulmonale Komplikationen. Das Erregerspektrum in Abhängigkeit von der Häufigkeit findet sich in Tab. 2 zusammengefasst. Das Risiko für bakterielle Pneumonien ist am höchsten in der frühen Phase bis zum Engraftment sowie in der späten Phase bei chronischer GvHD und bestehender obliterativer Bronchiolitis. Die Diagnose einer bakteriellen Pneumonie erfolgt häufig empirisch. Die wichtigsten Erreger sind S. pneumoniae, S. viridans, S. aureus, H. influenzae, Enterobakterien und P. aeruginosa. Mykobakterielle pulmonale Infektionen (Tuberkulose, nichttuberkulöse Mykobakteriosen) sind sehr selten, treten aber häufiger als in der Allgemeinbevölkerung auf. Pneumonien durch Aspergillus sind unverändert häufig. Sie treten bevorzugt in der Zeit bis zum Engraftment, zwischen dem zweiten und dritten Monat nach akuter GvHD und in der späten Phase bei Patienten auf, die für längere Zeit eine intensive Immunsupression, vor allem Steroide, benötigen. Die Patienten können eine Aspergillose zu Hause oder innerhalb des Krankenhauses erwerben. Letztere Übertragung ist im Falle bestehender HEPA-Filtration nur noch sehr selten. Candida spp. sind dagegen nur sehr selten Erreger einer Pneumonie. Schimmelpilze durch nicht-fumigatus Aspergillen, Zygomyzeten und Fusarium nehmen zu. Eine CMV-Seropositivität ist ein zusätzlicher unabhängiger Risikofaktor für Pilzinfektionen. Das Risiko für Pneumocystis-Pneumonien ist hoch, insbesondere bei Patienten, die länger als vier Wochen Steroide erhalten. Das Zytomegalievirus ist einer der wichtigsten Erreger von schweren Infektionen bzw. Pneumonien. Nach Etablierung der präventiven Therapien sind CMV-Pneumonien bis Tag 100 eher selten geworden; ein Problem bleiben weiterhin die späten CMV-Pneumonien durch ihre hohe Letalität (Nguyen et al. 1999 Hochrisiko-Patienten sind v. a. Patienten nach Nabelschnurtransplantation, haplo-identischer Transplantation und Transplantation von HLA-Mismatches; zudem solche, die behandelt werden mit: • hohen Dosen Steroiden (!1 mg/kgKG), Antithymozyten-Globulin). HLA-Mismatches und eine akute und chronische GvHD sind zusätzliche Risikofaktoren speziell für die CMV-Pneumonie. Über CMV hinaus kommen die Herpesviren Herpes simplex, Varizella Zoster Pneumonien durch Toxoplasma gondii entstehen meist durch Reaktivierung; entsprechend hängt ihre Häufigkeit von der Durchseuchungsrate ab. Mehr als 95 % der Patienten mit pulmonaler Toxoplasmose waren vor Transplantation seropositiv. Sie treten meist innerhalb der ersten beiden Phasen der Transplantation auf. Eine akute GvHD scheint diese zu begünstigen. Toxoplasmen werden nur selten intra vitam diagnostiziert. Entsprechend schlecht ist die Prognose (Martino et al. 2000a, b Die Dosis bestand in der ersten Studie aus Ganciclovir 3 Â 2,5 mg/kgKG über 20 Tage plus Immunglobuline 500 mg/kgKG jeden zweiten Tag, insgesamt 10 Dosen. Dazu kam eine Erhaltungstherapie mit Ganciclovir 3-5 Â 5 mg/kgKG pro Woche, insgesamt 20 Dosen plus Immunglobuline 2 Â 500 mg/kgKG pro Woche, insgesamt 8 Dosen (Emanuel et al. 1988) . In der zweiten Studie bestand die Induktionsphase über 14 Tage mit derselben Ganciclovir-Dosis. Das CMV-Hyperimmunglobulin wurde in einer Dosierung von 400 mg/kgKG an den Tagen 1, 2 und 7 sowie 200 mg/kgKG an Tag 14 gegeben. Eine Erhaltungstherapie erhielten nur Patienten, die noch symptomatisch waren, dies über 14 weitere Tage mit derselben Dosis für Ganciclovir und CMV-Hyperimmunglobulin 200 mg/kgKG an Tag 21. Patienten, die sich unter Therapie verschlechterten, wurden in den Dosierungen der Induktionsphase weiterbehandelt (Reed et al. 1988) . Die heute gebräuchliche Dosis des IgG-Immunglobulins beträgt 0,5 mg/kgKG (Maffini 2016) . Auch aktuelle Daten belegen keinen Vorteil der zusätzlichen Gabe von Immunglobulin-Präparaten auch von CMV-Hyperimmunglobulin. Foscarnet ist nicht in vergleichbarer Qualität systematisch untersucht worden, wird jedoch alternativ erfolgreich eingesetzt. Cidofovir ist ebenfalls wirksam (Ljungman et al. 2001) . Neuere Ansätze bestehen in der Gabe CMVspezifischer T-Zellen (Boeckh und Ljungman 2009; Boeckh 2011) . Der weite Einsatz antiviral wirksamer Substanzen innerhalb präventiver Therapien erhöht das Risiko für die Entstehung resistenter Stämme. Zusätzliche Risikofaktoren bestehen in inadäquaten Dosierungen, mangelnder Absorption bzw. Bioverfügbarkeit der oralen Valganciclovir-Präparation. Auch das Ausmaß der Immunsuppression erhöht das Risiko einer Resistenz. UL97-Mutationen führen zu einer Ganciclovirbzw. Valganciclovir-Resistenz, eine UL54-Mutation auch zu einer Resistenz gegen Foscarnet. Eine Resistenz sollte klinisch vermutet werden bei CMV-Virämie (belegt durch Antigenämie oder CMV-DNA im Blut), die nach zwei Wochen adäquater antiviraler Therapie nicht verschwindet bzw. sogar weiter ansteigt. Die Resistenz sollte dann genotypisch belegt und aufgeschlüsselt sein. Für die Therapie resistenter CMV-Pneumonien bieten sich eine Reihe verschiedener Optionen an: Umstellung auf Foscarnet (wenn sensibel); Prüfung der Empfindlichkeit von Cidofovir bzw. Brincidofovir; Reduktion der Intensität oder Umstellung der Immunsupression (falls möglich); höhere Dosierungen von Ganciclovir (2 Â 15 mg/kgKG plus G-CSF); Kombinationstherapien von Ganciclovir mit Foscarnet; IgG-Immunglobulintherapie; CMV-spezifische T-Zell-Therapie, die allerdings noch nicht etabliert ist. Neuere antivirale Substanzen wie Maribavir und Letermovir sind ebenfalls noch keine gesicherten Alternativen (Boeckh 2011; El Chaer et al. 2016 Eine Indikation zur Chemoprophylaxe besteht in folgenden Konstellationen: • Patienten mit positivem IGRA, die keine antituberkulöse Therapie erhalten haben und keinen Anhalt für eine aktive Tuberkulose haben • Kontakt zu Patienten mit aktiver Tuberkulose Die Chemoprophylaxe erfolgt mit Isoniazid 300 mg/Tag über 9 Monate, alternativ mit Rifamipcin 600 mg/Tag über 4 Monate. Vor Einführung der präventiven Therapie war die Inzidenz der CMV-Pneumonie mit ca. 25 % sehr hoch. Die präemptive Therapie wurde 1991 begründet durch eine Studie, die zeigen konnte, dass bei asymptomatischen Patienten eine Detektion von CMV in der BALF an Tag 35 nach Transplantation hochgradig prädiktiv für eine spätere CMV-Pneumonie war (Schmidt et al. 1991; Rubin 1991) . Aktuell erfolgt die Detektion einer Virusaktivierung über den Nachweis einer Antigenämie (pp65), die quantitative CMV-DNA oder CMV-mRNA (Boeckh und Ljungman 2009 • CMV-seropositive Empfänger • CMV-seronegative Empfänger mit CMV-positivem Spender In Frage kommen eine prophylaktische oder eine präemptive Therapie. Eine Prophylaxe umfasst eine antivirale Behandlung aller Risikopatienten; eine präemptive Therapie erhalten nur derjenigen, die im noch asymptomatischen Stadium Anzeichen einer hohen Virusreplikation aufweisen. Die Prophylaxe impliziert somit eine häufigere unnötige Gabe von antiviral wirksamen Substanzen und damit das Risiko der Resistenzentwicklung. Dieses Risiko ist aber auch bei präemptiven Therapien noch gegeben. Die spezifischen Empfehlungen sind in Tab. 3 und 4 zusammengefasst. Maribavir (MBV), Letermovir (LMV) und Brincidofovir (BDF) sind neue Kandidaten für eine präventive Therapie, die zur Zeit noch evaluiert werden (Boeckh et al. 2015) . Maribavir ist ein UL97-Proteinkinase-Hemmer mit Wirksamkeit gegen CMV. Es ist oral verfügbar. Die Substanz wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase 3 Multicenter Studie als Prophylaxe der CMV-Infektion untersucht. In einer Dosierung von 2 Â 100 mg konnte die Inzidenz der CMV-Erkrankungen nicht reduziert werden. Allerdings war die Inzidenz in der Kontrollgruppe mit in den ersten 100 Tagen <2,5 % sehr niedrig. Zudem könnte die Wahl der Dosis zu gering ausgefallen sein (Marty et al. 2011) . Weitere Studien sind noch nicht abgeschlossen. Letermovir ist ein CMV-Terminaseinhibitor (UL56) und selektiv gegen CMV wirksam, auch gegen ansonsten resistente Virusstämme. Es kann oral oder intravenös gegeben werden und ist gut verträglich. In einer Dosis von 240 mg zeigte es sich in der Prophylaxe gegenüber Placebo als wirksam (Chemaly et al. 2014) . Letermovir steht kurz vor der Markteinführung. Brincidofovir (Propyl-Cidofodir) ist die lipophile Form von Cidofovir, die auch oral eingesetzt werden kann. Es zeigte sich in einer Dosierung von 200 mg zweimal wöchentlich als wirksam in der Prophylaxe gegenüber Placebo. Diarrhoen waren dosislimitierend (Marty et al. 2013 ). Adenovirus Risikopatienten sind HSV-bzw. VZV-seropositive Patienten. Die Empfehlungen zur Prophylaxe gehen aus Tab. 5 hervor. Bei Varizella zoster besteht nach Exposition zu einem Erkrankten auch die Indikation zur passiven Immunisierung. Das Risiko für Adenovirus-Infektionen wird in vier Stufen eingeteilt. Kandidaten für eine präemptive Therapie sind seropositive Patienten mit hohem Risiko. Dazu zählen v. a. Patienten nach Nabelschnurtransplantation, haplo-identische Transplantation und Transplantation von HLA-Mismatch-Spendern mit chronischer GvHD, T-Zell-depletierte Transplantate, T-Zell-Antikörper-Therapien (Antithymozyten-Globulin, Alemtuzumab) (Tab. 5). Präventive Strategien sind nur für Influenzaviren definiert. Eine lebenslange Influenza-Vakzinierung ist indiziert. Zusätzlich ist eine Prophylaxe bzw. präemptive Therapie bei Ausbrüchen für alle Patienten bis zu zwei Jahre nach Transplantation bzw. für Patienten mit chronischer GvHD und systemischer Immunsuppression auch darüber hinaus indiziert. Mittel der Wahl ist Oseltamivir, alternativ Zanamivir. Die Gabe von Oseltamivir ist ebenfalls bei bereits an einer Influenzainfektion der oberen Atemwege erkrankten Patienten präventiv hinsichtlich einer Ausbreitung hin zur Pneumonie und verkürzt die Virusausscheidung (Nichols et al. 2004 AGIHO/DGHO) and the DAG-KBT (German Working Group for Blood and Marrow Transplantation) (2016) Infectious diseases in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: prevention and prophylaxis strategy guidelines 2016 A randomized, controlled trial of prophylactic ganciclovir for cytomegalovirus pulmonary infection in recipients of allogeneic bone marrow transplants The City of Hope-Stanford-Syntex CMV Study Group Preemptive therapy in immunocompromised hosts Cytomegalovirus pneumonia after bone marrow transplantation successfully treated with the combination of ganciclovir and high-dose intravenous immune globulin Treatment of cytomegalovirus pneumonia with ganciclovir and intravenous cytomegalovirus immunoglobulin in patients with bone marrow transplants Treatment of CMV infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation Cidofovir for cytomegalovirus infection and disease in allogeneic stem cell transplant recipients. The infectious diseases working party of the European group for blood and marrow transplantation Recent advances in cytomegalovirus: an update on pharmacologic and cellular therapies Maribavir prophylaxis for prevention of cytomegalovirus disease in recipients of allogeneic stem-cell transplants: a phase 3, double-blind, placebo-controlled, randomised trial AIC246 Study Team (2014) Letermovir for cytomegalovirus prophylaxis in hematopoietic-cell transplantation CMX001 to prevent cytomegalovirus disease in hematopoietic-cell transplantation Influenza infections after hematopoietic stem cell transplantation: risk factors, mortality, and the effect of antiviral therapy