key: cord-0035456-ccikm2bx
authors: Doehn, C.; Huland, E.; Jäger, T.; Jocham, D.; Krege, S.; Rübben, H.; Schleucher, N.; Seeber, S.; Vanhoefer, U.
title: Grundlagen der systemischen Therapie
date: 2007
journal: Uroonkologie
DOI: 10.1007/978-3-540-33848-2_6
sha: 72c664a4078c649d60004c8553a957c05cf09041
doc_id: 35456
cord_uid: ccikm2bx

Die Möglichkeiten einer systemischen Therapie maligner Erkrankungen - außerhalb der zytostatischen Chemotherapie - sind in den letzten Jahren deutlich erweitert worden. Dazu haben insbesondere neue Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese von Tumorerkrankungen beigetragen. Von besonderem Interesse sind Strategien, die in Prozesse der tumorassoziierten Neoangiogenese oder der neoplastischen Wachstumsregulation eingreifen.

C. Doehn, E. Huland, T. Jäger, D. Jocham, S. Krege, H. Rübben, N. Schleucher, S. Seeber, U. Vanhoefer 6.1 Neue Konzepte der systemischen Therapie -55 6.2 Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie -58 6.3 Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung -82 6.1 Neue Konzepte der systemischen Therapie N. Schleucher, U. Vanhoefer, S. Seeber

Die Möglichkeiten einer systemischen Therapie maligner Erkrankungen -außerhalb der zytostatischen Chemotherapie -sind in den letzten Jahren deutlich erweitert worden. Dazu haben insbesondere neue Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese von Tumorerkrankungen beigetragen. Von besonderem Interesse sind Strategien, die in Prozesse der tumorassoziierten Neoangiogenese oder der neoplastischen Wachstumsregulation eingreifen.

Tumoren bis zu einer Größe von 5 mm benötigen zu ihrer Ernährung keine Gefäße, sondern ernähren sich durch Diffusion. Oberhalb dieser Größe ist eine Gefäßversorgung zur Sicherung der Tumorhomöstase erforderlich. Auf Stimuli wie beispielsweise Hypoxie, Hypoglykämie oder Azidose sezernieren Tumorzellen den »vascular endothelial growth factor« (VEGF), der über den VEGF-Rezeptor (VEGF-R) eine Aktivierung und Aussprossung von Kapillarendothelien induziert. Mit Hilfe weiterer Faktoren, u. a. den Metalloproteasen, interagieren die aktivierten Endothelien mit der umgebenden Matrix und erreichen so den Tumorzellverband.

Andere Faktoren, z. B. »fibroblast growth factor«, bewirken eine Stabilisierung des Gefäßes über eine entsprechende Fibroblastenstimulation. Die Möglichkeiten zur Blockade der VEGF-/VEGF-R-induzierten Signaltransduktion sind die Applikation von neutralisierenden VEGF-Antikörpern, z. B. Bevacizumab, Anti-VEGF-Aptameren, zirkulierenden VEGF-Rezeptoren, z. B. VEGF-Trap und von Tyrosinkinaseinhibitoren, die als kompetitive Antagonisten zur ATP-Bindung an der intrazellulären Domäne des VEGF-R wirken. Die Angiogeneseinhibition ist insbesondere beim Nierenzellkarzinom eine interessante und erfolgversprechende Option, da durch den Funktionsverlust des von-Hippel-Lindau-Gens bei klarzelligen Nierenzellkarzinomen eine Überexpression von VEGF und PDGF (»platelet derived growth factor«) induziert wird (Gnarra et al. 1994 (Gnarra et al. , 1996 Mukhopadhyay et al. 1997) .

Als eine der ersten Substanzen wurde Semaxanib (SU5416), ein Tyrosinkinaseinhibitor der VEGF-mediierten Angiogenese, an 29 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom untersucht (Kuenen et al. 2003) . Objektive Remissionen nach den WHO-Kriterien wurden nicht beobachtet, die Rate an Erkrankungsstabilisierungen lag bei 25%. Der oral verfügbare VEGF-Tyrosinkinaseinhibitor Valatinib (PTK787/ZK222584) wurde im Rahmen einer Phase-I-Studie an 45 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom untersucht. Dosislimitierende Toxizitäten waren Kopfschmerzen und Hypertension. Von den 37 auswertbaren Patienten erreichte ein Patient (2,7%) eine partielle Remission, 6 Patienten (16,2%) zeigten eine Minorremission und 17 Patientin (46%) eine Erkrankungsstabilisierung (George et al. 2003) .

Der VEGF-Antikörper Bevacizumab (Avastin) wurde in einer Placebo-kontrollierten, randomisierten Phase-II-Studie an 116 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom untersucht. Es wurden zwei Dosisstufen (3 mg/ kg KG und 10 mg/kg KG) verabreicht. Die Rate partieller Remissionen in der höher dosierten Gruppe betrug 10,3%. In dieser Gruppe lag das mediane progressionsfreie Überleben bei 4,8 Monaten im Vergleich zu 2,5 Monaten in der Placebogruppe (p<0,001). Die Hauptnebenwirkungen der Bevacizumab-Therapie waren Hypertension und Proteinurie. 4 Patienten erhielten eine Langzeittherapie über 3-5 Jahre, ohne dass eine kumulative Toxizität auftrat (Yang et al. 2003; Yang 2004) .

Interessanter und effektiver ist die Kombination von Bevacizumab mit dem »anti-epidermal growth factor rezeptor« (EGF-R) Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib. An 59 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom betrug die Rate partieller Remissionen 25%. Darüber hinaus zeigten 61% eine stabile Erkrankungssituation. Das mediane Gesamtüberleben war bei einer Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten noch nicht erreicht, die Überlebensrate nach 18 Monaten lag bei 60%. Hauptnebenwirkungen waren akneähnliche Hautveränderungen und leichtgradige Diarrhöen (Hainsworth et al. 1994) . Im Gegensatz zu diesen Daten waren Kombinationsstudien von Bevacizumab mit dem Angiogeneseinhibitor Thalidomid negativ (Yang et al. 2003) .

Auch bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom wird Bevacizumab in Kombination mit Docetaxel derzeit untersucht. In einer einarmigen Phase-II-Studie mit 75 Patienten erzielte die Kombinationstherapie aus Docetaxel, Estramustin und Bevacizumab ein PSA-Ansprechen von 77% mit einer Zeit bis zur PSA-Progression von 10,3 Monaten (Picus et al. 2003) . In dieser Studie trat bei 2 Patienten eine tiefe Beinvenenthrombose auf, bei 2 weiteren Patienten eine Lungenembolie, 1 Patient verstarb an einer Mesenterialvenenthrombose. Antiangiogenetische Studien zum hormonrefraktären Prostatakarzinom umfassen in einer Phase-II-Studie die Kombination aus Docetaxel, Prednison, Thalidomid und Bevacizumab sowie im Rahmen einer Phase-III-Studie die Kombinationstherapie aus Docetaxel plus Prednison mit oder ohne Bevacizumab (Berryu. Eisenberger (2005) .

Mit den Substanzen Sunitinib (Sutent) und Sorefenib (Nexavar) wurden in den USA zwei oral verfügbare Multikinaseinhibitoren für die Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen. Sunitinib (SU11248) ist ein oral applizierbarer Multityrosinkinaseinhibitor, der die VEGF-R (-1-, -2-, -3-), PDGF-R (-α-, -β-), KIT-, RETund FLT3-abhängigen Tyrosinkinasen inhibiert. Dabei steht beim Nierenzellkarzinom die Wirkung auf VEGF-R und PDGF-R im Vordergrund.

Sunitinib wurde in zwei unabhängig von einander durchgeführten, einarmigen Phase-II-Studien an 106 (Motzer et al. 2005 ) respektive 63 (Motzer et al. 2006a) Patienten mit überwiegend klarzelligen Nierenzellkarzinomen untersucht. Alle Patienten waren unter einer Zytokintherapie progredient. Die Dosis betrug in beiden Studien einmal täglich 50 mg über 4 Wochen gefolgt von einer 2-wöchigen Pause. Die Gesamtansprechrate war in beiden Studien mit 42% sehr hoch, wobei es sich um partielle Remissionen handelte. Eine Stabilisierung der Erkrankung von mehr als 3 Monaten wurde bei 24% der Patienten beschrieben. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 8,2 Monaten. Das Gesamtüberleben betrug in der Motzer-Studie (Motzer et al. 2006) 16,2 Monate und war in der Studie 1006 (Motzer et al. 2005 ) noch nicht erreicht.

An hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3 und 4 nach NCI-CTC traten Neutropenien in 13-16%, Anämien in 6-10% und Thrombopenien in 0-6% der behandelten Patienten auf. An nicht hämatologischen Toxizitäten kam es zu Hyperlipasämien ohne das klinische Bild einer akuten Pankreatitis in 17-21% und zu Fatigue-Syndromen in 11%. Alle weiteren höhergradigen Toxizitäten wie Hypertonie, Diarrhö, Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrome traten in weniger als 10% der behandelten Patienten auf. Bei Patienten, die länger als 2 Jahre mit Sunitinib behandelt wurden, trat keine kumulative Toxizität auf.

Sorafenib wurde in einer Placebo-kontrollierten, randomisierten Phase-III-Studie (TARGET-Studie) an Patienten mit metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom untersucht . Es wurden 903 Patienten randomisiert, 451 wurden mit Sorafenib (2-mal 400 mg per os täglich) behandelt. 10% der Patienten erreichten eine partielle Remission. Die Rate an Erkrankungsstabilisierungen lag bei 74%. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate verglichen mit 2,8 Monaten in der Placebo-Gruppe. Das mediane Gesamtüberleben in der Verumgruppe wurde bislang noch nicht erreicht. Sorafenib war gut verträglich. Höhergradige (Grad 3 und 4) Lymphopenien traten bei 13% der Patienten auf, höhergradige Neutropenien bei 5%. Bei 13% kam es zu einer Hypophosphatämie, bei 12% zu einer Hyperlipasämie (Grad 3 und 4). Weitere höhergradige Toxizitäten waren selten, bei 4% kam es zur Hypertension, bei 6% zu einem Hand-Fuß-Syndrom. 5% entwickelten ein Fatigue-Syndrom.

Insgesamt sind nach der derzeitigen Studienlage beide Multikinaseinhibitoren sehr gut verträglich und stellen wahrscheinlich die wirksamsten Substanzen bei der Behandlung eines Nierenzellkarzinoms dar. sivität der Erkrankung (Lager et al. 1994) . Bei Blasenkarzinomen beträgt die Rate an EGF-R-überexprimierendem Tumor etwa 70% (Chow et al. 2001) . Anti EGF-R-Therapien beinhalten einerseits monoklonale Antikörper, die als kompetitive Antagonisten zur Bindung des Liganden EGF an der extrazellulären Rezeptordomäne wirken, und andererseits »kleine Moleküle«, die als Tyrosinkinase Inhibitoren an der intrazellulären Rezptordomäne Antagonisten zur Phosphatbindung darstellen.

Mit Panitumumab (ABX-EGF) und Cetuximab (C-225) wurden zwei monoklonale Antikörper bei metastasiertem Nierenzellkarzinom untersucht. Cetuximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der strukturell dem Immunglobulin G1 ähnelt, Panitumumab ist ein humaner Antikörper, der strukturell dem Immunglobulin G2 gleicht. Die Ergebnisse der Phase-II-Studien waren uneinheitlich. Während unter Therapie mit Cetuximab keine objektiven Remissionen beobachtet wurden , zeigten etwa 10% der mit Panitumumab behandelten Patienten eine partielle Remission und 58% eine Erkrankungsstabilisierung respektive eine Minorremission (Schwartz et al. 2002) .

Mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Gefitinib (ZD1839, Iressa) wurden 21 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom im Rahmen einer Phase-II-Studie behandelt (Dawson et al. 2003) . Objektive Remissionen wurden nicht beobachtet, bei 38% der vorher progredienten Patienten wurde die Erkrankung stabilisiert. Das progressionsfreie Überleben betrug 2,7 Monate, das mediane Gesamtüberleben 8,3 Monate.

Vakzinierungsstrategien sind bei urogenitalen Tumoren Gegenstand klinischer Forschung, insbesondere, da Nierenzellkarzinome als immunogene Tumoren verstanden werden. Grundlegend bedarf eine Vakzinierung eines Vektors und eines spezifischen Antigens, gegen das eine Immunantwort induziert werden soll. Dieses Antigen wird mit Hilfe des Vektors in den Organismus verbracht und an eine antigenpräsentierende Zelle gebunden. Im nächsten Schritt resultiert eine lymphozytäre Immunreaktion gegen das Antigen. Als Vektoren können nicht humanpathogene Viren fungieren, z. B. Hühnerpocken-oder Kanarienpockenviren. Als Antigene kommen prinzipiell alle Epitope einer Tumorzelle in Frage, z. B. CEA, PSA. Diesem System können kostimulatorische Moleküle, z. B. B7.1, ICAM oder LFA, zur Boosterung der Immunantwort hinzugefügt werden. Die sog. Zweitgenerationvakzine bestehen aus Proteinen oder Peptiden, Hitzeschock-Protein-Peptid Komplexen, modifizierten Mikrooranismen, DNA-Vakzinen oder auch dendritischen Zellen.

Bei Prostatakarzinomen steht mit dem prostataspezifischen Antigen (PSA) ein spezifisches Target zur Verfügung.

Bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom konnte in Phase-I-Studien die Sicherheit einer rekombinanten PSA-Vakzine nachgewiesen werden. Auch wurde ein hinreichendes immunologisches Ansprechen beschrieben (Gulley et al. 2002; Kaufman et al. 2004 ). In einer Phase-I-Studie mit einer Virus-PSA-Vakzine (Prosta-Vac) wurden keine höhergradigen Toxizitäten beschrieben, an leichtgradigen Nebenwirkungen fanden sich zervikale Lymphadenopathien, Diarrhöen, Par-und Hypästhesien. Seitens der klinischen Surrogatparameter zeigten 40% der Patienten stabile PSA-Werte über mehrere Wochen (Di Paola et al. 2006) .

In einer 2005 publizierten randomisierten Phase-III-Studie wurden Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom mit dendritischen Zellen behandelt, die mit prostataspezifischer alkalischer Phosphatase beladen waren (APC8015, Studie D9901). Obwohl der primäre Endpunkt des progressionsfreien Überlebens nicht signifikant unterschiedlich war, zeigten sich signifikante Vorteile im Gesamtüberleben für die vakzinierten Patienten. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 25,9 Monaten in der Verumgruppe verglichen mit 21,4 Monaten in der Placebo-Gruppe (p=0,01), das 3-Jahres-Überleben war mit 34% ebenfalls deutlich höher als im Placebo-Arm mit 11% .

Bei Patienten mit Blasenkarzinomen konnte in einer Phase-I-Studie mit einer intravesikal applizierten rekombinanten Hühnerpocken-GM-CSF-Vakzine die Infiltration mit Immunzellen in Blasenwand und Tumor nachgewiesen werden. Als Hauptnebenwirkung traten transiente Leberenzymerhöhungen auf (Lattime et al. 2005 (Atkins et al. (2002) . Eine entsprechende Phase-III-Studie in Kombination mit Interferon-α wurde bereits begonnen (Amato 2005) .

Thalidomid ist eine Substanz, deren genauer Wirkmechanismus noch nicht genau bekannt ist. Unter anderem werden immunmodulatorische und antiangiogenetische Eigenschaften postuliert. Bei Nierenzellkarzinomen ist monotherapeutisch die klinische Effektivität vergleichbar mit Interferon-α oder Interleukin-2, d. h. etwa 40-45% der Patienten profitieren von einer Thalidomid-Monotherapie (Amato 2003 (Amato , 2005 . Die Raten an objektiven Remissionen betragen jedoch maximal 10% (Green et al. 2005) . Kombinationstherapien mit Interferon-α zeigten in Studien mit kleinen Patientenkollektiven 21% partielle Remissionen, 50% Erkrankungsstabilisierungen und mediane Überlebenszeiten von 17:4 Monaten (Sella 2003 vis et al. 2003; Drucker et al. 2003) .

Ein anderes Therapieprinzip stellt die Radioimmuntherapie dar. Dabei wird ein radioaktives Isoptop an einen Antikörper gekoppelt, der dann an ein Membrananti-gen bindet. So wird eine »innere Bestrahlung« induziert. J591 ist ein monoklonaler Antikörper gegen das prostataspezifische Membranantigen, der mit dem β-Strahler 177 Leutetium fusioniert ist ( 177 Lu-DOTA-J591). In einer Phase-I-Studie wurden 25 Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom behandelt. Ein PSA-Ansprechen wurde in 50% beobachtet (Bander et al. 2003 Prinzipiell müssen akute und chronische Nebenwirkungen voneinander unterschieden werden. Als akute Nebenwirkungen und Therapiefolgen sind Ereignisse zu verstehen, die innerhalb von 90 Tagen nach Beendigung der onkologischen Therapie auftreten können. Von chronischen Nebenwirkungen spricht man bei Ereignissen ab dem 91. Tag nach Beendigung der Therapie (Perez u. Brady 1993) .

Die meisten Klassifikationen erfassen akute Nebenwirkungen. Eine detaillierte Erfassung objektiv messbarer Parameter ist mit der NCI-Klassifikation möglich (⊡ Tab. 6.2). Es wird zunehmend versucht, subjektive Parameter wie Allgemeinbefinden und Schmerzempfinden z. B. durch visuelle Analogskalen zu objektivieren, die individuelle Beurteilung fällt aber nach wie vor schwer, da der Begriff der Lebensqualität zahlreichen Einflüssen unterliegt.

Unverzichtbar wird die Beurteilung der Lebensqualität dort, wo die Chemotherapie überwiegend unter der Zielsetzung der Lebensqualitätsverbesserung eingesetzt wird. Dies trifft z. B. für die Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms zu. Von der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) wurden inzwischen Lebensqualitätsfragebögen für die verschiedenen Tumorentitäten erstellt ( Kap. 3, S. 30 ff.).

Die häufigsten Faktoren, die bei einer Chemotherapie zu einer Dosisreduktion, einer Verlängerung des Zeitintervalls bis zur Verabreichung oder dem Unterlassen der Verabreichung der jeweiligen Chemotherapie führen, sind im Folgenden aufgeführt, sie sind als (relative) Kontraindikationen zu betrachten:

Hinzu können Störungen weiterer Organsysteme kommen, wie z. B. Hörschäden, die eine Modifikation einer platinhaltigen Therapie erfordern. ⊡ Tab. 6.3 gibt einen Überblick über die jeweiligen Toxizitäten, Wechselwirkungen und relativen Kontraindikationen der in der Uroonkologie gebräuchlichen Chemotherapeutika.

Das Ausmaß der Organfunktion bestimmt in der Regel die Dosierung des Zytostatikums. Die normale Dosierung erfolgt anhand von Nomogrammen (⊡ Abb. 6.1), wobei im Erwachsenenalter aufgrund der Pharmakokinetik der Medikamente eine Dosierung nach Körperoberfläche berechnet wird. Durch die Untersuchungen von Pizzo (1984) konnte gezeigt werden, dass der Grad der Granulozytopenie mit Auftreten schwerer infektiöser Komplikationen korreliert. Eine Granulozytopenie von weniger als 1000 pro mm 3 verursacht bei 12% der Patienten eine fieberhafte Infektion. Ein Granulozytenabfall auf Werte von weniger als 100 Granulozyten pro mm 3 führt sogar bei 30% der Patienten zu einem fieberhaften Infekt. Mit zunehmender Dauer der Granulozytopenie steigt zudem die Inzidenz der Sepsis bis auf 100% an.

Aufgrund der nur kurzen Halbwertszeit der Granulozyten (6 h) sind Granulozytentransfusionen nur von begrenztem klinischem Nutzen. Die Myelotoxizität stellte lange Zeit bei vielen Therapien die limitierende Nebenwirkung dar. Mit der Möglichkeit, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, die die Bildung der verschiedenen Blutzellen und ihre Ausreifung regulieren, gentechnologisch, d. h. rekombinant, herzustellen, konnte die Myelotoxizität als limitierender Faktor überwunden werden (Bronchud et al. 1988; Gabrilove et al. 1988 ). Bokemeyer (2002) zeigte einen Überlebensvorteil von Patienten unter Chemotherapie, bei denen der Hämoglobinwert unter Chemotherapie auf über 10,5 g/dl eingestellt wurde, sodass der Therapieerfolg hierdurch auch diesbezüglich positiv zu beeinflussen ist.

Zu den humanen koloniestimulierenden Faktoren der Hämatopoese gehören (Platzer 1990 ): GM-CSF, G-CSF, M-CSF, SCF, IL-3, IL-6, IL-11, Erythropoetin und Thrombopoetin.

Von klinischer Bedeutung sind heute: Golde (1990) konnte unterschiedliche In-vivo-Effekte der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren auf die entspre-chenden Zielzellen nachweisen (⊡ Tab. 6.6). Kuderer et al. zeigten in einer Metaanalyse von 14 randomisierten Studien mit Kontroll-/Placebo-Arm und prophylaktischer G-CSF-Gabe bei Standardchemotherapie (n=3091) einen signifikanten Rückgang febriler Neutropenien. Die Häufigkeit infektionsassoziierter Mortalität war unter G-CSF-Gabe ebenfalls signifikant reduziert. Die relative Dosisintensität war unter prophylaktischer G-CSF-Gabe signifikant höher als in der Kontrollgruppe (Kuderer et al. 2005) . Inzidenz und Ausprägungsgrad der Mukositis konnte bei G-CSF-behandelten Patienten ebenfalls signi- Thrombozyten/nl >150000 100000-150000 Von den genannten Interleukinen zeigt das IL-11 nach myelotoxischer Therapie einen positiven Effekt auf die Thrombozytenregeneration (Du u. Williams 1994) . Aufgrund der hohen Nebenwirkungsrate konnte aber in Deutschland und Europa keine Zulassung erfolgen.

Verbindliche Dosierungs-und Applikationsrichtlinien liegen bislang für die in ⊡ Tab. 6.7 genannten Substanzen vor.

Durch die Gabe von Depotpräparaten kann eine Verlängerung der Applikationsintervalle erzielt werden. Für Darbepoetin konnte ein Vorteil der Applikation im 3-wöchentlichen Intervall als Fixdosis (500 μg) gegenüber der gewichtsadaptierten wöchentlichen Gabe (2,25 μg/kg KG) nachgewiesen werden (Canon JL et al. 2005; Rizzo et al. 2002) .

Verschiedene Zytostatika können zu einer Nierenschädigung führen. Dabei werden akute Schäden wie z. B. nach Cisplatin und Methotrexat von verzögert eintretenden Schäden abgegrenzt. Akute Nierenschäden lassen sich zudem durch protektive Maßnahmen wie z. B. eine forcierte Diurese bei Cisplatingabe vermeiden.

Bei der Dosisberechnung von Chemotherapeutika mit renaler Ausscheidung oder renaler Toxizität muss die Nierenfunktion berücksichtigt werden (Carmichael 1992 (Fossa et al. 1990; Krege et al. 2003) . Als protektive Maßnahmen ist, wie bereits erwähnt, eine verstärkte Flüssigkeitszufuhr vor Einleitung der Therapie erforderlich.

Abzugrenzen von einer Nierenschädigung durch das toxische Potenzial verschiedener Chemotherapeutika ist das akute Nierenversagen, das durch Tumorzerfall unter erfolgreicher Zytostatikatherapie auftreten kann (»rapid tumor lysis syndrome«).

Für Chemotherapeutika, die in der Leber metabolisiert werden, wird bei eingeschränkter Leberfunktion (basierend auf der Bestimmung von Bilirubin und SGOT) eine Dosisreduktion empfohlen (⊡ Tab. 6.9). Verbindliche Richtlinien liegen nicht vor.

Die Beurteilung der Leberfunktion erfolgt anhand des Serumbilirubins, der Serumtransaminasen SGOT/ SGPT, der γ-GT und der alkalischen Phophatase. Bei erhöhten Transaminasen müssen differenzialdiagnostische Erkrankungen wie Herzinfarkt, Muskelerkrankungen, hämolytische Anämien und diabetische Stoffwechselstörungen ausgeschlossen werden. Bei Erhöhung der alkalischen Serumphosphatase wird das Enzym LAP (Leucinaminopeptidase) bestimmt, das die Unterscheidung zwischen osteogener und biliärer Phosphaterhöhung ermöglicht.

Eine kardiovaskuläre Toxizität tritt in erster Linie bei Anwendung des Anthrazyklins Doxorubicin auf. Neuere Derivate wie Epirubicin und Mitoxantron können zwar ebenfalls eine Kardiomyopathie verursachen, besitzen jedoch eine größere therapeutische Breite.

Bezüglich der durch Anthrazykline verursachten Kardiotoxizität unterscheidet man eine dosisunabhängige Frühform, die mit supraventrikulären Herzrhythmusstörungen, ST-Streckenveränderungen und sehr selten mit letalen ventrikulären Herzrhythmusstörungen einhergeht . Subakut kann es in seltenen Fällen nach 3-4 Wochen zu dem prognostisch ungünstigen Perikarditis-Myokarditis-Syndrom kommen.

Abzugrenzen von diesen frühen Veränderungen ist die dosisabhängige Spätform, bei der morphologische Veränderungen im Myokard nachzuweisen sind . Diese treten ab einer kumulativen Dosis von 450 mg/m 2 KOF auf. Auch steigt dann das Risiko einer Kardiomyopathie überproportional an. Zusätzliche Risikofaktoren können dies beschleunigen.

Das Ausmaß der Herzinsuffizienz und der Belastungsdyspnoe wird nach den Kriterien der New York Heart Association (NYHA) beurteilt (⊡ Tab. 6.10).

Die kumulative Gesamtdosis darf für bestimmte Zytostatika nicht überschritten werden. Sie beträgt für Doxorubicin 450 mg/m 2 KOF, für Epirubicin 900 mg/ m 2 KOF und für Mitoxantron 180 mg/m 2 KOF.

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie 6 ⊡ Tab. 6.9. Dosismodifikation hepatisch metabolisierter Zytostatika bei eingeschränkter Leberfunktion (Angabe in % der Standarddosis, Ø auf Applikation verzichten). (Mod. nach Schmoll et al. 1996) Leberfunktion Substanzen Neben den Anthrazyklinen können auch andere Chemotherapeutika kardiale Nebenwirkungen hervorrufen. So kann es unter Cisplatin, Etoposid und 5-Fluorouracil zu Ischämien des Herzmuskels kommen; bei 5-Fluorouracil, Paclitaxel und Docetaxel wird das Auftreten von Arrhythmien beschrieben (La Bianca et al. 1982) . Nach hochdosierter Gabe von Ifosfamid kann es ebenfalls zum Auftreten einer Herzinsuffizienz kommen.

In der Diagnostik haben EKG, Thoraxröntgenaufnahmen und Laborwerte keinerlei prädiktiven Wert im Hinblick auf die Erfassung einer Kardiotoxizität. Sie dienen lediglich der Erfassung von Begleitrisikofaktoren. In der Verlaufskontrolle bewährt hat sich dagegen die Bestimmung der Ejektionsfraktion und der Ventrikelmotilität mittels Herzinnenraumszintigraphie oder Echokardiographie. Bei einer Auswurffraktion unter 45% in Ruhe oder bei Verminderung um mehr als 10% von Zyklus zu Zyklus sollte auf die Fortsetzung der Therapie verzichtet werden.

Die Beurteilung der therapiebedingten Lungenerkrankungen ist schwierig. Differenzialdiagnostisch müssen opportunistische Infekte, eine Lungenembolie (Hyperkoagulabilität bei Neoplasien) und das Auftreten tumorunabhängiger Lungenerkrankungen berücksichtigt werden. Bestimmte Risikokonstellationen begünstigen jedoch bei Anwendung bestimmter Chemotherapeutika das Auftreten von therapieassoziierten Lungenveränderungen (⊡ Tab. 6.11).

Die häufigsten Lungenveränderungen sind eine chronische Pneumonitis und Fibrose, eine Hypersensitivitätspneumonitis (exogen allergische Alveolitis) und das nichtkardiale Lungenödem. Eine chronische Pneumonitis wird bei einer Vielzahl von Zytostatika beobachtet. Die Symptomatik besteht in einer Belastungsdyspnoe, trockenem Husten und grippalen Allgemeinbeschwerden. Im Thoraxröntgenbild stellen sich diffuse retikuläre, teilweise auch alveoläre Infiltrate dar. An eine Hypersensitivitätspneumonitis muss bei akut auftretender Dyspnoe möglicherweise mit trockenem Husten, Fieber oder Myalgien gedacht werden. Im Thoraxröntgenbild stellen sich hierbei bihiläre, diffuse Infiltrate und evtl. begleitende Pleuraergüsse dar. Die Symptomatik tritt meistens unmittelbar oder wenige Tage nach der Verabreichung der Medikamente auf, häufig nach Beendigung einer Steroidgabe.

Typischerweise finden sich im Differenzialblutbild vermehrt Eosinophile. Eine Hypersensitivitätspneumonitis wird in erster Linie durch Bleomycin und Methotrexat verursacht (Kreisman u. Wolkove 1992; Basser u. Green 1994) . Ein Lungenödem kann im Zusammenhang mit der Verabreichung von Methotrexat beobachtet werden. Selten ist ein ARDS-ähnliches Krankheitsbild, das im Zusammenhang mit einer Bleomycintherapie vorkommen kann (Rosenow et al. 1992) . Die Manifestation erfolgt in der Regel 6-12 Monate nach der Beendigung der Chemotherapie.

Wichtigste diagnostische Maßnahmen im Zusammenhang mit der Pneumotoxizität stellen neben der klinischen Untersuchung die Lungenfunktionsprüfung, die Röntgenthoraxaufnahme und ggf. das CT der Thoraxorgane dar.

Die Neurotoxizität stellt wie die Myelotoxizität einen therapielimitierenden Faktor vieler Chemotherapeutika dar (Kaplan u. Wiernik 1982) . Leider gibt es hier im Ge- Auch die Hirnnerven können in Mitleidenschaft gezogen werden (Rekurrens-und Fazialisparese, Optikusatrophie, Ptosis). Die Rückbildung erfolgt in Abhängigkeit von der kumulativen Dosis, teilweise sehr verzögert. Nach Verabreichung von Paclitaxel werden periphere und autonome Neuropathien beschrieben. Im Vordergrund stehen sensorische Störungen. Auch hier ist die Toxizität kumulativ.

Bei Verwendung potenziell neurotoxischer Substanzen muss daher vor Einleitung der Therapie eine neurologische Untersuchung mit Beurteilung der Sensibilität durchgeführt werden. Ebenso sollten die Funktionen der Hirnnerven (Audiogramm vor Cisplatingabe obligat) erfasst werden.

Haut-und Schleimhautreaktionen treten bei den meisten Chemotherapeutika auf (Bronner u. Hood 1983 Eine neue Generation der antiemetisch wirksamen Substanzen bildet die Gruppe der Neurokin-1-Rezeptor-Antagonisten (NK1-Antagonisten). Diese verhindern die Bindung von Mediatoren wie beispielsweise Substanz P an den NK1-Rezeptor, der sowohl in der akuten wie auch in der verzögerten Phase der Emesis eine wichtige Rolle spielt. Während für die 5-HT 3 -Rezeptorantagonisten eine im Therapieverlauf nachlassende Wirkung beschrieben wird, bleibt die der NK1-Antagonisten auch nach mehreren Zyklen erhalten und kann so eine Protektion gegen Nausea und Emesis über mehrere Therapiezyklen gewährleisten . In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die orale Gabe von Aprepitant in einem Kombinationsregime mit einem Serotoninrezeptorantagonisten plus Dexamethason akutes und verzögertes Erbrechen bei hoch emetogenen, auf Cisplatin basierenden Chemotherapien verhindern kann (Aapro et al. 2005) Beeinträchtigung der Fertilität und Induktion von Zweittumoren ⊡ Tab. 6.14 gibt eine Übersicht über die zytostatikabedingte Keimzellschädigung.

In der Urologie spielt die gonadale Toxizität in erster Linie bei den Hodentumorpatienten eine Rolle, da die anderen urologischen Tumoren eher im höheren Lebensalter auftreten. Erschwerend kommt hinzu, dass Hodentumorpatienten bereits zu 50-70% prätherapeutisch eine verminderte Fertilität aufweisen (Fossa et al. 1985) . Nach Verabreichung einer Kombinationschemotherapie mit PVB oder PEB kommt es bei 70-90% der Patienten zu einer Azoospermie (Drasga et al. 1983 ). Nach 1-3 Jahren weisen jedoch 50-60% der Patienten wieder eine Spermatogenese auf (Fossa et al. 1985) . Von Bedeutung ist in diesem Zusammenhang auch die Anzahl und Art der verabreichten Chemotherapiekurse. So ist nach 2 Kursen einer PEB-Polychemotherapie keine längerdauernde Beeinträchtigung der Fertilität zu befürchten (Pont u. Albrecht 1997). Eine kumulative Cisplatindosis über 600 mg/m 2 KOF führt dagegen zu einer bleibenden Infertilität (Petersen et al. 1994) .

Zytostatika sind prinzipiell mutagene Substanzen. So behindern Vinkaalkaloide die Ausbildung des für die Zellteilung benötigten Spindelapparates, Alkylanzien inhibieren die Reduplikation der DNA. Im Tierexperiment konnten mutagene Schädigungen an Keimzellen im Sinne von chromosomalen Translokationen induziert werden, die theoretisch vererbbar sind. Für den Menschen ließ sich diesbezüglich anhand bisher vorliegender Ergebnisse kein erhöhtes Missbildungsrisiko für die Nachkommen chemotherapierter Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung zeigen. Ebenso gibt es bisher keinen Anhalt für ein erhöhtes Tumorrisiko der Nachkommen ehemaliger Tumorpatienten (Thurber 1989) .

Andererseits besteht die Möglichkeit beim behandelten Patienten selbst, einen Zweittumor zu entwickeln. Größere Serien liegen im Zusammenhang mit dem Morbus Hodgkin vor, bei dem das Risiko einer therapieassoziierten sekundären akuten myeloischen Leukämie besteht. Allgemein wird die AML als häufigste Zweitneoplasie nach Chemotherapie betrachtet. Bei Hodentumorpatienten, die im Rahmen der Polychemotherapie Etoposid in einer Gesamtdosis >2 g erhielten, liegt das Risiko einer sekundären AML 3-bis 8-fach höher gegenüber der Normalbevölkerung (Nichols et al. 1993; Bokemeyer et al. 1994) . Solide Zweitneoplasien stehen vorwiegend mit einer vorangegangenen Strahlentherapie im Zusammenhang.

Macht eine Erkrankung während, insbesondere im frühen Schwangerschaftsstadium, eine chemotherapeutische Behandlung notwendig, so ist mit der Patientin im Einzelfall zu prüfen und abzuwägen, ob die Schwangerschaft abgebrochen werden sollte, oder ob die Risiken einer zunächst zuwartenden Haltung mit späterem Beginn der Chemotherapie vertretbar sind. Die Kombination mehrerer Chemotherapeutika oder Zufügen anderer Substanzen soll einen synergistischen Effekt erzielen. Synergistische Wirkung wurde bei der Anwendung der in ⊡ Tab. 6.17 aufgeführten Substanzen erzielt.

Zytostatika können zu einer Wirkungsverstärkung oraler Antidiabetika, Antikoagulanzien und Narkotika führen. Dies kann zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien, Blutungen oder einer Apnoe führen (⊡ Tab. 6.18).

Bei systemischer Applikation dürfen die Zytostatika aufgrund möglicher physikalischer und chemischer Unverträglichkeiten in der Regel nicht als Mischinfusion zubereitet werden. Die meisten Zytostatika führen zu einer starken lokalen Reaktion auch des Gefäßsystems, sodass die venöse Injektion von Chemotherapeutika über großlumige Zugänge erfolgen soll. Dies ist in der Regel durch Punktion zentral gelegener Gefäße wie der V. subclavia oder V. cava superior möglich. Die Applikation der Substanzen erfolgt über einen zentralen Venenkatheter. Die Lage des Applikationssystems wird radiologisch bzw. mittels EKG überprüft. Bei wiederholter systemischer Anwendung von Zytostatika kann die Implantation eines subkutan gelegenen Applikationssystems mit Zugang zu einem zentralvenösen Gefäß, in der Regel der V. subclavia, alternativ auch der V. brachiocephalica, durchgeführt werden (⊡ Abb. 6.2). Die Punktion des leicht zu tastenden Reservoirs geschieht über ein speziell dafür gefertigtes Punktionssystem. Ein venöses Portsystem kann bis zu 2000-mal punktiert werden. 

Cisplatin 3 Tage lang 4-mal15-20 min Eisumschläge und Hochlagern der Paravasatstelle (Larson 1982; van Sloten Harwood et al. 1984) oder: Paravasatstelle mit 4 ml einer Mischung aus 4 ml von 10%-igem Natriumthiosulfat (Na 2 S 2 O 3 )-Lösung und 6 ml Wasser für Injektionszwecke infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980; Leyden u. Sullivan 1983) oder: mit 1 ml Ascorbinsäure (50 mg/ml) infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980) Doxorubicin und Epirubicin 3 Tage lang 4-mal 15-20 min Eisumschläge und Hochlagern der Paravasatstelle (Larson 1982; van Sloten Harwood et al. 1984) oder: 25-50 mg Hydrokortison pro geschätztem ml Paravasat subkutan oder intradermal injizieren (Bellone 1981; van Sloten Harwood et al. 1984) oder: Paravasatstelle mit 2 Ampullen (à 150 IE) Hyaloronidase (z. B. Kinetin), gelöst in 5 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren, danach Paravasatbereich mit 3 Ampullen Hyaluronidase, gelöst in ca. 20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren und aufschwemmen, dann weitere 3-4 Infiltrationen von ca. je 20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung und zur Beschleunigung des Abflusses die betroffene Stelle hochlagern (Gallmeier 1979) oder: Paravasatbereich mit 5000 IE Heparin (z. B. Liquemin), gelöst in 5-20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung großflächig unter-und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phosphat, Fortecortin) oder: 100 mg Hydrokortison (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985) oder: Paravasatbereich mit 5-20 ml 8,4%-iger (1 mol (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985) oder: Paravasatbereich mit 5-20 ml 8,4%-iger (1 mol) Natriumhydrogenkarbonatlösung unter-und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin) oder: 100 mg Hydrokortison; 2-mal täglich 1% Hydrokortison-Creme (z. B. Cordes H); ca. 24 h mit Eisbeuteln abdecken; Umspritzungen, falls erforderlich, wöchentlich mehrmals wiederholen (Köstering u. Nagel 1982) oder: Paravasatstelle mit 4 ml einer Mischung aus 4 ml von 10%-igem Natriumthiosulfat (Na 2 S 2 O 3 )-Lösung und 6 ml Wasser für Injektionszwecke infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980; Leyden u. Sullivan 1983) oder: mit 1 ml Ascorbinsäure (50 mg/ml) infiltrieren (Ignoffo u oder: Paravasatstelle mit 2 Ampullen (à 150 IE) Hyaloronidase (z. B. Kinetin), gelöst in 5 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren, danach Paravasatbereich mit 3 Ampullen Hyaluronidase, gelöst in ca. 20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren und aufschwemmen, dann weitere 3-4 Infiltrationen von ca. je 20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung und zur Beschleunigung des Abflusses die betroffene Stelle hochlagern (Gallmeier 1979) oder: Paravasatbereich mit 5000 IE Heparin (z. B. Liquemin), gelöst in 5-20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung großflächig unter-und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin) oder: 100 mg Hydrokortison (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985) oder: Paravasatbereich mit 5-20 ml 8,4%-iger (1 mol 

Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom (⊡ Tab. 6.22).

Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom (⊡ Tab. 6.23).

Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom (⊡ Tab. 6.24).

Indikation: hormonrefraktäres Prostatakarzinom (⊡ Tab.

6.25).

Indikation: hormonrefraktäres Prostatakarzinom (⊡ Tab. 6.26).

Indikation: metastasiertes Peniskarzinom (⊡ Tab. 6.27).

Indikation: Hodentumoren (alle Nichtseminome, fortgeschrittene Seminome; ⊡ Tab. 6.28).

Indikation: fortgeschrittene Germinalzelltumorstadien, chemotherapierefraktär, Pulmonalinsuffizienz (⊡ Tab. 6.29).

Indikation: Seminom im klinischen Stadium I (⊡ Tab. 6.30). schmidt et al. 1999) . Hierbei werden klinische Symptome wie auch Laborbefunde bewertet. Die alte WHO-Klassifikation unterscheidet eine Nebenwirkung in mild, moderat und schwer. Demgegenüber unterscheiden die »common toxicity criteria« (CTC) in ihrer zweiten und dritten Version (aus den Jahren1999 bzw. 2003) zwischen milden, moderaten, schweren, lebensbedrohlichen und zum Tode führenden Nebenwirkungen (www.fda.gov/cder/cancer/ toxicityframe.htm). Im Jahr 2003 wurden die »common terminology criteria for adverse events« (CTCAE) eingeführt, die Nebenwirkungen durch Operationen oder Strahlentherapie sowie Langzeitnebenwirkungen stärker berücksichtigen (www.ctep.cancer.gov).

Die Immuntherapie des Prostatakarzinoms erfolgt derzeit in erster Linie mittels Antikörper oder Vakzine. Antikörper sind allerdings nicht tumorspezifisch und können deshalb auch mit »normalen« Zellen reagieren. Es werden murine und humane Antikörper unterschieden. Nachteil der erstgenannten ist eine mögliche Induktion von Antikörpern durch den Empfänger mit der Folge der Inaktivierung und auch Gefahr einer anaphylaktischen Reaktion. Um dies zu verhindern, wurden chimäre (33% Humananteil) und humanisierte (90% Humananteil) Antikörper hergestellt. Ziel einer Antikörpertherapie beim Prostatakarzinom ist zumeist der EGFR-und VEGF-Signalweg.

HER-2/neu, das auch mit den Namen HER, c-erbB2, erbB2 oder c-neu bezeichnet wird, gehört zur Familie von Wachstumsfaktorrezeptoren, zu denen auch HER-1 (auch EGF-Rezeptor) und HER-3-6 zählen. Der gegen HER-2/neu gerichtete Antikörper Trastuzumab (Herceptin) wird i.v. verabreicht. In einer Phase-II-Studie wurde der Antikörper bei 18 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom untersucht (Ziada et al. 2004) . Die Therapie wurde von 16 Patienten »gut vertragen«, während 2 Patienten aufgrund kardialer Nebenwirkungen hospitalisiert werden mussten (Ziada et al. 2004) . Prinzipielle Nebenwirkungen waren grippeähnliche Symptome wie Fieber, Übelkeit, Durchfall oder Kopfschmerzen (⊡ Tab. 6.32).

Endotheline (ET) sind Faktoren, die u. a. den Gefäßtonus, die Schmerzleitung, die Hormonproduktion und die Zellproliferation beeinflussen. Die Endothelinfamilie besteht aus mehreren Isoformen (ET-1, ET-2, ET-3). Atrasentan (Xinlay) ist ein potenter Antagonist des Endothelin-A-Rezeptors. In einer dreiarmigen Studie wurden 288 Patienten mit einem hormonrefrakären Prostatakarzinom entweder mit Placebo oder mit 2,5 mg bzw. 10 mg Atrasentan (Xinlay) p.o. täglich behandelt (Carducci et al. 2003) . In den beiden Atrasentangruppen kam es gegenüber Placebo zu einem häufigeren Auftreten von Kopfschmerzen (20% versus 10%), Rhinitis (28% versus 13%), peripheren Ödemen (34% versus 14%) und Dyspnoe (16% versus 3%; ⊡ Tab. 6.32). Die Mehrzahl der Ereignisse wurde jedoch als mild bis moderat eingestuft und konnten »symptomatisch« behandelt werden. Ein Patient musste die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen (Carducci et al. 2003) .

Gefitinib (Iressa) ist ein Inhibitor der intrazellulären Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors. Hiermit verbunden sind eine Abnahme der Rezeptorphosphorylierung und eine potenzielle Hemmung von Tumorzellproliferation, Angiogenese und Metastasierung. In einer randomisierten Phase-II-Studie wurde bei 40 Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom Gefitinib (Iressa) in einer Dosierung von 250 mg bzw. 500 mg p.o. täglich ver-abreicht (Canil et al. 2005) . Bis auf Müdigkeit waren alle Nebenwirkungen 1. oder 2. Grades: Diarrhö (56%), Hautausschlag (39%), trockene Haut (33%), Geschmacksstörungen (22%), Anorexie (17%), Übelkeit (17%) und Stomatitis (11%; ⊡ Tab. 6.32). Es gab keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Dosierungen (Canil et al. 2005) .

Imatinib (Glivec) ist ein weiterer Inhibitor von Tyrosinkinasen. In einer Phase-II-Studie wurde der Effekt und das Nebenwirkungsprofil von Imatinib (Glivec) bei 21 Patienten mit einem hormonsensiblen Prostatakarzinom und PSA-Anstieg untersucht . Die Patienten erhielten 2-mal 400 mg Imatinib (Glivec) p.o. täglich. Es zeiget sich eine Neutropenie Grad 4 in 2 Fällen sowie 9 weitere Ereignisse Grad 3 (1-mal Neutropenie, 1-mal Tachykardie, 3-mal Hautausschlag, 1-mal Diarrhö, 1-mal Dyspepsie, 1-mal Hämaturie und 1-mal Sehstörungen). Es traten 42 Ereignisse Grad 2 (z. B. Müdigkeit und Diarrhö) und 102 Ereignisse Grad 1 (z. B. Müdigkeit und Ödeme) auf (⊡ Tab. 6.32; .

Es handelt sich beim PSMA (prostataspezifisches Membranantigen) um ein Typ-II-Membranprotein, das überwiegend von Prostatazellen exprimiert wird. Der Antikörper J591 bindet an das extrazelluläre Epitop des Moleküls und befindet sich derzeit in Studien der Phase I und Phase II (Nanus et al. 2003) . In einer aktuellen Arbeit wurde der Antikörper an 177 Lutetium gekoppelt und bei 35 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom i.v. verabreicht. Es bestand eine dosislimitierende Myelotoxizität oberhalb einer Dosis von 75 mCi pro m 2 (Bander et al. 2005) .

Das Prinzip einer Vakzinetherapie von Tumorerkrankungen beruht auf einem Zuführen von (Tumor)antigene(n) mit dem Ziel, das Immunsystem zu aktivieren. Eine Vakzinetherapie erscheint beim Prostatakarzinom attraktiv, weil für diesen Tumor verschiedene tumorassoziierte Antigene bekannt sind (Ragde et al. 2004; Swindle et al. 2004 ). Zu den bekanntesten und wichtigsten gehören das 6.3 · Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung prostataspezifische Antigen (PSA), die prostatische saure Phosphatase (PAP) und das PSMA.

Die GVAX-Vakzine wird aus bestrahlten allogenen Prostatakarzinomzellen, die ex vivo mit dem GM-CSF-Gen transfiziert werden, hergestellt. In drei Phase-II-Studien an 41 Patienten mit einem hormonnaiven Prostatakarzinom und 55 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom wurde GVAX intradermal verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Juckreiz, Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle (⊡ Tab. 6.32). Es wurde weder eine dosislimitierende Toxizität noch Autoimmunität beobachtet (Simons et al. 2001 (Simons et al. , 2002 (Simons et al. , 2005 Small et al. 2004 ).

Onyvax-P besteht aus einer Kombination von 3 allogenen Prostatakarzinomzelllinien. Die Vakzine wird 2-mal alle 2 Wochen mit BCG als Adjuvans intradermal und anschließend in 4-wöchentlichen Abständen appliziert . In einer Phase-I-Studie wurden 60 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom behandelt (Eaton et al. 2002) . 6 Patienten hatten grippeähnliche Symptome. Dalgleish und Mitarbeiter berichteten über 26 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom ohne Knochenmetastasen. Nebenwirkungen waren von milder Natur und äußerten sich als Hautreaktionen (Rötung, Schwellung, Schmerz, Juckreiz) an der Injektionsstelle, gastrointestinale Beschwerden und grippeähnliche Symptome, die nach 1-2 Tagen wieder verschwanden (⊡ Tab. 6.32; Eaton et al. 2002; Dalgleish et al. 2005) .

Ein anderer Vakzineansatz (Provenge) besteht aus autologen dendritischen Zellen beladen mit dem Fusionsprotein PA2024 (PAP gebunden an humanes GM-CSF) und wird 3-mal i.v. appliziert (alle 2 Wochen; Small et al. 2006 (Small et al. 2006) . Es wurden entweder 3 Vakzinierungen oder ein Placebo alle 2 Wochen i.v. verabreicht. Die Therapie war bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren insgesamt gut verträglich. Nebenwirkungen, die in der Vakzinegruppe signifikant häufiger (p<0,05) auftraten, waren Schüttelfrost (59,8% versus 8,9%), Fieber (29,3% versus 2,2%), Zittern (9,8% versus 0%) und grippeähnliche Symptome (8,5% versus 0%, ⊡ Tab. 6.32). Alle Nebenwirkungen traten zeitnah zur Infusionsgabe auf und zeigten sich in 70% der Fälle im Grad 1 oder 2. In der Vakzinegruppe traten folgende Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen auf: Schüttelfrost (4,9%), Schwächegefühl (3,4%), Fieber (2,4%), Rückenschmerzen (2,4%), Arthralgien (1,2%), Dyspnoe (7,1%), Anämie (2,4%) und Verstopfung (3,4%). 95% der Patienten erhielten alle 3 geplanten Infusionsgaben, kein Patient brach die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab (Small et al. 2006 ).

Bacille Calmette et Guérin (BCG) ist ein avirulenter Mykobacterium-bovis-Stamm. Seit den ersten intravesikalen Applikationen vor 30 Jahren wird BCG heute routinemäßig in der Rezidivprohylaxe des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms eingesetzt. Intravesikal verabreichtes BCG adhäriert an der Blasenwand und führt zu einer lokalen Aktivierung verschiedener Zellen des Immunsystems Die Zytokine Interleukin-2 (IL-2), IL-12 und Interferon-γ (IFN-γ) spielen bei diesem komplexen Vorgang eine wesentliche Rolle.

In einem Induktionszyklus werden wöchentlich über insgesamt 6 Wochen je 2-mal 10 8 bis 3-mal 10 9 BCG-Bakterien in Lösungsmittel intravesikal appliziert. Die Instillation sollte frühestens 2 Wochen nach Resektion beginnen. Bei einem früheren Beginn steigt das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere für eine Sepsis. Die Katheterisierung sollte möglichst atraumatisch erfolgen. Bei traumatischer Katheterisierung muss auf die BCG-Instillation verzichtet werden. Der Patient sollte nach der Instillation körperliche Ruhe einhalten, viel trinken und das Therapeutikum für 2 h in der Blase behalten.

Bei der Erhaltungstherapie wird nach den Kriterien der South Western Oncology Group (SWOG) jeweils ein halber Zyklus entsprechend 3 konsekutiven wöchentlichen Instillationen nach 3, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 Monaten wiederholt (Lamm et al. 2000) .

Zu den Kontraindikationen einer BCG-Therapie gehören vorherige Überreaktion auf BCG, parallele immunsuppressive Therapie, Makrohämaturie, Harnwegsinfektion oder unklares Fieber.

In einer Metaanalyse an 834 BCG-therapierten Patienten aus 6 auswertbaren Studien zeigten sich lokale bzw. syste-mische Nebenwirkungen bei 44% bzw. 19% der Patienten (Shelley et al. 2003) . Diese treten oft nach der zweiten oder dritten Instillation auf und bessern sich nach wenigen Tagen. Ein häufiges Symptom der BCG-Therapie ist ein Temperaturanstieg, der bei etwa 3% der Patienten über 39,5°C beträgt.

Bis zu 30% der Patienten zeigen stärkere Nebenwirkungen, die eine medikamentöse Therapie erforderlich machen. So kommen beispielsweise Anticholinergika (bei irritativen Beschwerden), Antipyretika (bei Fieber) oder nichtsteroidale Antiphlogistika (bei Hautausschlag oder Arthralgie) zum Einsatz. Bei den Antibiotika haben sich Gyrasehemmer als sinnvoll erwiesen. Gyrasehemmer könnten auch prophylaktisch zum Einsatz kommen und somit die Nebenwirkungen abschwächen. Die Beschwerden lassen sich dadurch in der Regel gut beherrschen. Bei Persistenz der Beschwerden über eine Woche kann Isoniazid (300 mg p.o.) verabreicht werden.

Systemische Nebenwirkungen wie Pneumonie, Hepatitis oder Sepsis sind selten (⊡ Tab. 6.33). Die BCG-Therapie muss dann abgebrochen werden und eine Therapie mit 300 mg Isoniazid plus 600 mg Rifampicin plus 40-100 mg Prednison vorgenommen werden, evtl. wird zusätzlich Ethambutol (1200 mg) verabreicht. Die Therapie sollte 3-6 Monate durchgeführt werden.

Um die Effektivität von BCG zu steigern oder/und um die Nebenwirkungen zu mildern, wurden verschiedene Ansätze überprüft. Dazu gehören Studien mit reduzierter BCG-Dosis (⅓-1/4-Dosis, nach Lamm sogar bis zu 1/100-Dosis) oder Kombinationen mit anderen Wirkstoffen. Eine Dosisreduktion ist mit einer deutlichen Abnahme von Nebenwirkungen bei vergleichbarer Wirksamkeit assoziiert.

In einer randomisierten Phase-III-Studie wurden 210 Patienten mit einem multifokalen Harnblasenkarzinom entweder mit einer BCG-Standarddosis oder einer halbierten Dosis behandelt (Bassi et al. 2000) . Patienten, die eine Standarddosis erhalten hatten, zeigten häufiger Nebenwirkungen: Zystitis (57% versus 32%), schwere Zystitis (18% versus 9%), Temperatur >38,5°C (26% versus 12%) und Makrohämaturie (24% versus 13%; Bassi et al. 2000) . Martinez-Pineiro und Mitarbeiter untersuchten in einer randomisierten Phase-III-Studie die intravesikale Therapie mit einer BCG-Standarddosis versus eine ⅓-Dosis bei 155 Patienten mit einem pT1G3 oder CIS der Harnblase (⊡ Tab. 6.34). In dieser Studie lag die tatsächlich verabreichte Anzahl intravesikaler BCG-Instillationen bei 10,5 (Standarddosis) bzw. 11,6 pro Patient (reduzierte Dosis; Martinez-Pineiro et al. 2005) .

Ein anderer Ansatz betrifft die Kombination von BCG mit IFN-α (O'Donnell et al. 2004) . Insgesamt 490 BCG-naive Patienten mit oberflächlichen Blasentumoren und Patienten mit Tumorrezidiven nach vorheriger BCG-Therapie wurden in einer multizentrischen Phase-II-Studie mit BCG plus IFN-α in 2 Armen behandelt, in denen ein Standard-BCG-Induktionszyklus mit simultanen IFN-Applikationen und 3-malige Erhaltungsgaben (nach 3, 9 und 12 Monaten) appliziert wurden. Beide Be- handlungsarme unterschieden sich durch die BCG-Dosis im Induktionszyklus, wobei die BCG-Versager nur 10-33% der normalen BCG-Dosis erhielten. Moderate und schwere Nebenwirkungen waren fast ausschließlich lokal und in der BCG-Versagergruppe seltener (2,6%) als in der BCG-naiven Gruppe (5,4%; O'Donnell et al. 2004) . In der Publikation der Endergebnisse an 1007 Patienten, die BCG und IFN-α erhalten haben, werden Nebenwirkungen leider nicht erwähnt (Joudi et al. 2006) .

Das »keyhole limpet haemocyanin« (KLH) ist ein Protein in der Hämolymphe der Schlüssellochnapfschnecke (»keyhole limpet«). Vielversprechende Ergebnisse wurden nach intravesikaler Instillation z. B. im Vergleich zu Mitomycin C berichtet. Die Immuntherapie mit KLH war zumeist assoziiert mit einer guten Verträglichkeit (Schenkman et al. 2004) . Die Effektivität gegen papilläre Tumoren und CIS-Tumoren ist jedoch schlechter als mit einer BCG-Therapie.

Rekombinante Zytokine wurden beim Harnblasenkarzinom in frühen klinischen Studien eingesetzt. Sie wurden entweder intratumoral, intravesikal oder systemisch appliziert (Pizza et al. 1984; Huland et al. 1989 ). Verschiedene Phase-I-/Pilotstudien mit intravesikaler Applikation von IL-2 wurden publiziert, in denen IL-2 adjuvant nach TUR, neoadjuvant vor TUR, kombiniert neoadjuvant und adjuvant oder in Studien mit Markerläsionen eingesetzt wurde. Generell wurde eine sehr gute Verträglichkeit bei nachgewiesener lokaler Immunmodulation beschrieben (Huland et al. 1992) . Dies gilt auch für die intravesikale Anwendung von IL-12. Auch IFN-α und IFN-γ wurden intravesikal beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom untersucht. Die Nebenwirkungen sind prinzipiell geringer als nach intravesikaler BCG-oder Chemotherapie (DenOtter et al. 1998; Rajala et al. 2002; Weiss et al. 2003; Papatsoris et al. 2004 ).

Das (Yang et al. 2003a; Doehn et al. 2004) . Nebenwirkungen einer Zytokintherapie werden symptomatisch behandelt. Gleichwohl müssen 30% der Patienten die Therapie unterbrechen oder abbrechen.

Mehrere Phase-III-Studien konnten keinen günstigen Effekt auf das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit einem nichtmetastasierten Nierenzellkarzinom nach radikaler Nephrektomie nachweisen (Pizzocaro et al. 2001; Clark et al. 2003; Messing et al. 2003; Atzpodien et al. 2005) . In zwei Studien wurde IFN-α jeweils i.m. verabreicht. Bei 26% bzw. 30% musste die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen unter-oder abgebrochen werden (Pizzocaro et al. 2001; Messing et al. 2003) .

Clark und Mitarbeiter untersuchten den Effekt einer Hochdosistherapie mit IL-2 (versus unbehandelter Kontrolle) nach operativer Therapie des lokal fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei 69 Patienten (Clark et al. 2003) . Eine Toxizität Grad 3 oder 4 wurde bei 88% der Patienten beobachtet: Hypotension (52%), Übelkeit oder Erbrechen oder Diarrhö (27%), Elektrolytverschiebungen wie Hypophosphatämie oder Hyponatriämie oder Hypokalziämie oder Hyperkaliämie (27%), Anorexie oder Müdigkeit oder Fieber (18%), Harnstoff-oder Kreatininanstieg (15%), Bilirubinanstieg (15%), Anämie oder Thrombozytämie (12%), Lymphopenie (12%), kardiale Symptome wie Rhythmusstörungen (9%) und zentralnervöse Nebenwirkungen (9%; Clark et al. 2003) . In der Arbeit von Atzpodien et al. (2005) zur adjuvanten Therapie mittels IL-2, IFN-α und 5-FU werden keine Aussagen zu den Nebenwirkungen getätigt. IFN-α-2a s.c. versus IFN-α-2a (Negrier et al. 1998 ). Patienten, die mit IL-2 behandelt wurden, erhielten einen zentralen Venenkatheter, ein Antibiotikum, Acetaminophen (1 g alle 4 h) und, falls nicht ausreichend, zur Fiebersenkung zusätzlich Indomethacin (25 mg alle 6 h). Cimetidin oder Misoprostol wurde zur Ulkusprophylaxe eingesetzt und Diphenhydramin gegen Juckreiz sowie Medikamente (nicht spezifiziert) gegen Diarrhö. Im Bedarfsfall wurden Antiemetika, Anxiolytika und Sedativa (jeweils nicht weiter spezifiziert) verabreicht. Eine Hypotension wurde zunächst mittels kolloidaler Lösungen und anschließend mit einem Vasopressor (meist Dopamin) behandelt.

Die Nebenwirkungen wurden nach der WHO-Einteilung klassifiziert. Die Therapie wurde bei Auftreten einer Hypotonie trotz Flüssigkeitszufuhr und Gabe von Vasopressoren oder Auftreten einer Toxizität Grad 3 oder 4 unterbrochen. Bei schweren persistenten oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wurde die Therapie abgebrochen. In anderen Fällen wurde die Therapie nach Normalisierung (definiert als Grad 1 oder besser) in geplanter Dosierung fortgeführt. Eine Dosisreduktion erfolgte bei Wiederauftreten einer Grad-3-oder höhergradigen Toxizität. Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 sind in der ⊡ Tab. 6.35 dargestellt. IL-2 wurde in den ersten 10 Wochen bei 39% der Patienten entweder reduziert verabreicht oder abgesetzt. IFN-α-2a wurde bei 14% in Arm A und 28% in Arm C reduziert verabreicht oder abgesetzt (Negrier et al. 1998) .

In den meisten Studien werden tatsächlich nur Patienten mit einem guten bis sehr guten Allgemeinzustand untersucht. Negrier und Mitarbeiter brachten zwischen 1992 und 1995 insgesamt 425 Patienten in die vorgenannte dreiarmige Studie ein. Allerdings konnten auch 722 Patienten im genannten Zeitraum nicht eingeschlossen werden. Die Gründe hierfür waren ein zu schlechter Allgemeinzustand (25%), Alter unter 18 Jahre oder über 65 Jahre (17%), schlechte Organfunktion (13%), Vorhandensein von Hirnmetastasen (12%), andere Vorbehandlung (12%), Ablehnung durch den Patienten (6%) oder andere Gründe (16%; Negrier et al. 1998 ).

In einer dreiarmigen Studie von Yang und Mitarbeitern wurde IL-2 bei 283 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom verabreicht (Yang et al. 2003a ). Nebenwirkungen sind in ⊡ Tab. 6.36 aufgeführt. Es gab keine therapiebedingten Todesfälle. 

Huland und Mitarbeiter berichteten über 94 Hochrisikopatienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom, die IL-2 inhalativ und s.c. erhielten (Huland et al. 2003) . Zusätzlich erhielten 34 Patienten IFN-α s.c. Die Ergebnisse wurden verglichen mit einem historischen Kollektiv von 103 Patienten, die IL-2 systemisch erhalten hatten. Auch in dieser Gruppe erhielten 34 Patienten zusätzlich IFN-α. Prinzipiell wurde die inhalative Therapie mit IL-2 gut vertragen. Dies ist damit zu erklären, dass IL-2 nur in geringer Menge systemisch aufgenommen wird (Lorenz et al. 1996; Merimsky et al. 2004 ). Eine Toxizität Grad 3 bzw. 4 trat in weniger als 30% bzw. 10% der Patienten auf und betraf Fieber, Übelkeit, Anorexie und Husten bzw. Anorexie (Grad 4; Huland et al. 2003) . Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig (Merimsky et al. 2004 ).

Negrier und Mitarbeiter verglichen bei 131 Patienten die Behandlungsarme IFN-α-2a plus IL-2 (Arm A) versus IFN-α-2a plus IL-2 plus 5-FU (Arm B; Negrier et al. 2000) . Eine Toxizität Grad 3 oder 4 trat bei 82% und 1,6% in Arm A und 73% bzw. 7.1% in Arm B auf (Negrier et al. 2000 (Atzpodien et al. 2004 ). In Arm A lag eine Toxizität Grad 3 oder 4 in jeweils weniger als 5% der Fälle vor: Fieber, Schüttelfrost, Unbehagen, Diarrhö, Dyspnoe, Hautausschlag bzw. Allergie und Anämie. In Arm B waren die häufigste Nebenwirkungen Anorexie (21%) und Unbehagen (18%), gefolgt von Schüttelfrost (6%), Übelkeit und Erbrechen (6%) und Hypotension. Andere Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 traten in weniger als 5% der Fälle auf. In Arm C waren die relevanten Nebenwirkungen Anorexie (26%), Unbehagen (11%) und ZNS-Symptomatik (11%; Atzpodien et al. 2004) .

In einer Studie der Phase-III wurden an 55 deutschen Prüfzentren insgesamt 558 Patienten innerhalb von 20 Monaten (1997 Monaten ( -1998 eingeschlossen (Jocham et al. 2004) . Die Patienten der Vakzinegruppe erhielten 6 intradermale Applikationen einer autologen Tumorzellvakzine (Reniale) in 4-wöchentlichen Abständen einen Monat postoperativ beginnend. Lediglich bei etwa 1% der Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf. Hierbei handelte es sich um Juckreiz oder Hautrötungen von geringem oder mittlerem Schweregrad (WHO Grad 1 und 2; Jocham et al. 2004) .

Die meisten Arbeiten zu Vakzinetherapien beim Nierenzellkarzinom wurden allerdings bei Patienten mit Metastasen vorgenommen (Doehn u. Jocham 2004 Bei 4 Patienten bestand eine Therapie mit Bevacizumab (Avastin) über 3-5 Jahre. Trotz einer Proteinurie blieb die Nierenfunktion auch bei diesen Patienten stabil. Ebenso ergaben sich bei diesen Patienten in der Langzeitanwendung keine anderen Nebenwirkungen (Yang et al. 2003; Culy 2005) .

Patienten, die in dieser Studie dem Placebo-Arm zugeordnet waren, konnten im Sinne eines »cross-over« in einer Folgestudie entweder mit Bevacizumab (Avastin) in niedriger Dosierung (10 Patienten) oder einer Kombination aus Bevacizumab und Thalidomid (12 Patienten) behandelt werden (Elaraj et al. 2004 ). Eine Neuropathie Grad 1 oder 2 trat bei 3 Patienten der Kombinationsgruppe auf. Weitere Nebenwirkungen waren Hypertonus, Schwindel und Transaminasenerhöhung. In der Monotherapiegruppe trat eine »Handschwäche« Grad 3-4 auf (Elaraj et al. 2004 ).

Rowinsky und Mitarbeiter führten bei 88 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom eine Zweitlinientherapie mit dem humanen monoklonalen Antikörper Panitumumab durch. Die Therapie erfolgte unter Verwendung verschiedener Dosierungen (1-2,5 mg/kg KG 1-mal wöchentlich i.v.). Von 76 getesteten Patienten war der Tumor immunhistologisch bei 91% positiv (Rowinsky et al. 2004) . Die häufigste Nebenwirkung war ein Hautausschlag, der je nach Dosierung bei 68-100% der Patienten auftrat (⊡ Tab. 6.32). Diese Nebenwirkung war jedoch nicht dosislimitierend. Interessanterweise konnte eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Hautreaktionen und dem progressionsfreien Intervall beobachtet werden (Rowinsky et al. 2004 ).

Motzer und Mitarbeiter therapierten im Rahmen einer Phase-II-Studie 55 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux; . Die Patienten wurden nach einer Initialdosis (400 oder 500 mg/m 2 KOF) mit einer wöchentlichen Gabe von 250 mg/m 2 KOF i.v. therapiert. Als Nebenwirkungen traten Akne (57%), Hautausschlag (44%), Fieber (35%) und Asthenie (31%) auf (⊡ Tab. 6.32). In 22 Fällen trat eine Toxizität Grad 3 oder 4 auf. Die Autoren schlussfolgerten, dass die erzielten Ergebnisse hinsichtlich der Effektivität keine Monotherapie mittels Cetuximab rechtfertigen würden .

Erlotinib (Tarceva) ist ein weiterer Inhibitor des EGFR. In einer Kombinationsstudie mit Bevacizumab (Avastin) wurden 63 Patienten eingeschlossen und erhielten 10 mg/kg KG Bevacizumab (Avastin) i.v. alle 2 Wochen sowie 150 mg Erlotinib p.o. . Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 1 und 2 waren Hautausschlag (87%), Diarrhö (67%), Proteinurie (40%), Juckreiz (37%), Übelkeit und Erbrechen (32%) sowie Hypertonus (27%; ⊡ Tab. 6.32). Eine Toxizität Grad 3 lag für die Symptome Hautausschlag (13%), Diarrhö (13%) und Übelkeit und Erbrechen (10%) vor. Eine Toxizität Grad 4 (Proteinurie) trat bei 2% auf .

Sorafenib (Nexavar) ist ein Inhibitor von Serin-und Thyroininkinasen sowie Rezeptortyrosinkinasen (⊡ Tab. 6.32). Damit werden Replikation von Tumorzellen sowie die Neoangiogenese gehemmt. Das Präparat wurde 2005 von der FDA und 2006 von der EMEA für die Zweitlinientherapie (also Versagen einer Zytokintherapie) bzw. für Patienten, die eine Zytokintherapie nicht tolerieren, zugelassen. Sorafenib (Nexavar) wird in einer Dosierung von 2-mal 400 mg oral verabreicht. Die Nebenwirkungen, wie sie in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom in der Zweitlinientherapie aufgetreten sind, sind in ⊡ Tab. 6.37 wiedergegeben , Escudier et al. 2007 . Neben den genannten Nebenwirkungen trat laut Packungsbeilage eine kardiale Ischämie mit 2,9% deutlich häufiger als unter Placebo (0,4%) auf. 6.3 · Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung 6 Sunitinib Sunitinib (Sutent) ist ein Multikinaseinhibitor, der oral verabreicht wird (⊡ Tab. 6.32). Das Präparat wurde 2006 von der FDA und der EMEA für die Zweitlinientherapie des Nierenzellkarzinoms zugelassen. Im Januar 2007 erfolgte auch die Zulassung zur Erstlinientherapie des Nierenzellkarzinoms. Das Präparat wird in einer Dosierung von 1-mal 50 mg oral verabreicht (4 Wochen Therapie gefolgt von 2 Woche Pause). Eine Dosisreduktion auf 1-mal 37,5 mg ist beschrieben. Beim Nierenzellkarzinom existieren zwei Phase-II-Studien, deren gepoolte Ergebnisse hinsichtlich Nebenwirkungen in ⊡ Tab. 6.37 wiedergegeben sind (Motzer et al. 2006a, b) . Sorafenib (Nexavar) und Sunitinib (Sutent) haben u. a. dermatologische Nebenwirkungen, die mit harnstoffhaltiger oder kortisonhaltiger Creme behandelt werden können.

Temsirolimus (Torisel) ist ein Inhibitor der mTOR-Kinase. In einer randomisierten Phase-III-Studie wurde das Präparat bei 626 Patienten mit schlechter Prognose nach Motzer (erwartetes medianes Überleben ist 4,9 Monate) im Erstlinienanstz untersucht (Hudes et al. 2006 Hudes et al. 2006 ).

Das Molekül G250/MN IX (auch MN Antigen oder G250 Antigen oder CA IX genannt) gehört zu der Familie der Carboanhydrasen und soll von mehr als 80% aller klarzelligen Nierenzellkarzinome exprimiert werden. Der Antikörper G250 (Rencarex) zeigte in einer Studie der Phase II an 36 Patienten keine Grad-3-oder -4-Toxizität . In einer anderen Studie wurden 36 Patienten mit dem Antikörper behandelt. Es traten 160 unerwünschte Ereignisse auf (33-mal Grad 3 und 5-mal Grad 4; Bleumer et al. 2004) . Aufgrund experimenteller Erkenntnisse wurden andere 35 Patienten mit einer Kombination aus dem Antikörper und IL-2 behandelt (Bleumer et al. 2006) . Es wurden insgesamt 424 unerwünschte Ereignisse dokumentiert. In 17 Fällen handelte es sich um einen Schweregrad 3 und in 2 Fällen um den Schwergrad 4. Es kam vor allem zu Schmerzen bzw. pulmonalen, hepatischen oder knochenmarkassoziierten Nebenwirkungen (Bleumer et al. 2006) .

Thalidomid hat antiangiogenetische und immunmodulatorische Eigenschaften. Hierzu gehören die Herunterregulation von VEGF und Induktion einer Apoptose in neovaskularisiertem Gewebe sowie die Inhibition von Zytokinen und eine Modifikation von Zelladhäsionsmolekülen. Thalidomid wurde bisher entweder allein oder in Kombination mit IL-2, Interferon, Gemcitabine oder 5-FU verabreicht (Amato 2003) . Insbesondere in den Kombinationsstudien traten dosislimitierende Nebenwirkungen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Somnolenz, Müdigkeit, periphere Neuropathie (Taubheitsgefühl an Fingern und Zehen beginnend), Obstipation, Hautausschläge, Neutropenie und Xerostomie (⊡ Tab. 6.32; Ghobrial u. Rajkumar 2003; Kumar et al. 2004; Olencki et al. 2006) .

Thalidomid ist in der Schwangerschaft aufgrund seines teratogenen Potenzials absolut kontraindiziert. Eine Verhütung muss mindestens 4 Wochen vor und nach einer Thalidomidtherapie bestehen.

In einer Studie der Phase II wurden 26 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom mit Thalidomid therapiert (Motzer et al. 2002) . Die häufigsten Nebenwirkungen waren Abgeschlagenheit, Obstipation, sensorische Neuropathie, Ödem und Ataxie. Eine Toxizität Grad 3 lag bei 7 Patienten vor. Die Neuropathie verbessert sich nach Absetzen von Thalidomid (Motzer et al. 2002) . Lee et al. prüften Thalidomid versus Medroxyprogesteronacetat bei 29 bzw. 31 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom (Lee et al. 2006) . Im Thalidomidarm (26 auswertbare Patienten) traten eine Thromboembolie Grad 4 sowie 4 Ereignisse Grad 3 (Müdigkeit, Parästhesien, supraventrikuläre Tachykardie, Thromboembolie) auf. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 2 waren Obstipation (42%) und Müdigkeit (35%; Lee et al. 2006 ).

Die Immuntherapie der drei häufigsten urologischen Tumoren erfolgt in erster Linie mittels Antikörpern, Tyrosinkinaseinhibitoren, Zytokinen, Vakzine und intravesikaler Immunstimulatoren. Neben Fieber, Müdigkeit und Abgeschlagenheit treten vor allem gastroenterologische, dermatologische und hämatologische Nebenwirkungen auf. Klinisch weniger fassbar ist die Bildung von Antikörpern gegen ein Immuntherapeutikum. Therapeutisch stellt bei Auftreten höhergradiger Nebenwirkungen eine Dosisreduktion oder ein Aussetzen der Therapie den ersten Schritt dar. Eine weitere Therapie ist dann in aller Regel symptomorientiert zu führen.

Literatur zu Kap. 6.1 Amato RJ (2003) 

Randomized phase II trial of docetaxel plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer

A phase II trial of PS-341 in patients with renal cell cancer

A phase II trial of ZD1839 in stage iv and recurrent renal cell carcinoma

A phase I trial of pox vaccines (PROSTAVAC-V) with ICAM-1: B7. 1 and LFA-3 co-stimulatory molecules (TRICOM) in patients with prostate cancer

Phase II trial of PS-341 shows response in patients with advanced renal cell carcinoma

Randomized phase III trial of the Raf kinase and vegfr inhibitor sorafenib (BAY 43-9006) in patients with advanced renal cell carcinoma

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Mutations of the VHL tumour suppressor gene in renal carcinoma

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Phase II trials of a GM-CSF gene-transduced prostate cancer cell line vaccine (GVAX) in hormone refractory prostate cancer

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Phase II trials of a GM-CSF gene-transduced prostate cancer cell line vaccine (GVAX) demonstrate anti-tumor activity

A phase 2 study of an allogeneic GM-CSF gene-transduced prostate cancer cell line vaccine in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer (HRPC)

Placebocontrolled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer

DC therapy for prostate cancer

A prospective open-label single-arm phase II study of chimeric monoclonal antibody cG250 in advanced renal cell carcinoma patients

Phase 1 study of the intravesical administration of recombinant human interleukin-12 in patients with recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder

Randomized study of highdose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer

A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer

The use of trastuzumab in the treatment of hormone refractory prostate cancer

phase II trial