key: cord-0036053-6i4lukbu authors: Stockert, Karin title: Synopsis date: 2020-03-25 journal: Allergieprävention DOI: 10.1007/978-3-662-58140-7_7 sha: e7dcff57982d22611ad5970b7586934ab9730940 doc_id: 36053 cord_uid: 6i4lukbu Akute entzündliche Reaktionen bzw. der akute Infekt mit Restitutio ad integrum laufen in einer perfekt modulierten Kaskade ab, bei dem eine akute inflammatorische Einleitungsphase von einer antiinflammatorischen Phase und einer Entzündungsauflösungsphase abgelöst werden. Akute entzündliche Reaktionen bzw. der akute Infekt mit Restitutio ad integrum laufen in einer perfekt modulierten Kaskade ab, bei der eine akute inflammatorische Einleitungsphase von einer antiinflammatorischen Phase und einer Entzündungsauflösungsphase abgelöst wird. Damit ein inflammatorischer Prozess keinen großen Schaden hinterlässt, sollte dieser selbstlimitierend sein. Diese Selbstregulation ist kein passiver Prozess, wie man früher immer dachte, sondern erfordert die Aktivierung von antiinflammatorischen Mechanismen, wie Hemmung der proinflammatorischen Kaskaden, Sekretion von antiinflammatorischer Mediatoren und Aktivierung von Treg-Zellen. All diese Prozesse werden durch das komplexe Zusammenspiel und Regulationspotenzial der verschiedenen Lipidmediatoren gesteuert. Rezente Forschungsergebnisse legen offen, wie komplex sich die Lipidmediatoren-Biosynthese und die Signalgebung auf zellulärer und multizellulärer Gewebsebene darstellen und dass eine Vielzahl von Lipidmediatoren große Bedeutung bei der Erhaltung der Homöostase haben. In der initialen proinflammatorischen Phase werden klassische Eicosanoide wie Prostaglandine und Leukotriene mittels COX und LOX aus Arachidonsäure gebildet, die zunächst Leukozyten aus dem Blut zum Ort der Entzündung locken. Über PGD2, PGE2 und PGI2 werden die Venolen erweitert und Cys-LT sowie LT B4 erhöhen die Durchblutung und die Gefäßpermeabilität. Wie Bienen schwärmen daraufhin Neutrophile, aber auch Basophile, Eosinophile, Makrophagen und Mastzellen aus den postkapillären Venolen an den Ort des entzündlichen Geschehens, um den Wirt zu verteidigen. Gemeinsam mit Zytokinen und dem Komplementsystem (C5a, C3b) werden chemotaktisch noch mehr Leukozyten und Makrophagen angezogen, die die eingedrungenen Pathogene phagozytieren und neutralisieren (Serhan et al. 2015 ) (s. . Abb. 7.1). Exzessive Akkumulation von Leukozyten würde jedoch zu Gewebsschäden sowie zu Verstärkung und Prolongierung der entzündlichen Antwort führen. Daher muss auf zellulärer Ebene nach einer gewissen Zeit der Zustrom von Neutrophilen, Basophilen, Eosinophilen und Mastzellen wieder beendet werden. Zusätzlich müssen die apoptotischen Neutrophilen und die mittlerweile entstandene Debris bzw. purulenten Exsudate aus abgestorbenen Zellen von Makrophagen phagozytiert und über das Lymphsystem eliminiert werden. Die Gruppe um Charles Serhan von der Harvard Medical School fand heraus, dass die angelockten Makrophagen im Laufe der Entzündung einen Wechsel des Phänotyps vollziehen, um unterschiedliche Lipidmediatoren zu produzieren. Makrophagen sind gemeinsam mit den Neutrophilen die ersten Zellen, die die Infektion, Verletzung oder andere störende Noxen aufspüren und zunächst das Immunsystem in Richtung Produktion von proinflammatorischen Mediatoren triggern. Im späteren Verlauf der Inflammation ist es jedoch die Aufgabe der Makrophagen, die apoptotischen Neutrophilen über Phagozytose zu entfernen und die Auflösung der Entzündung einzuleiten. Dazu vollziehen die Makrophagen einen "Switch" vom proinflammatorischen (M1) zum antiinflammatorischen (M2) Phänotyp und leiten auch ein Lipidmediatorenklassen-Switching ein. Statt proinflammatorischer Prostaglandine und Leukotriene werden nun, abhängig von den Zellen und Substraten der lokalen Umgebung, über Schaltung zu weiteren Lipoxygenasen, Lipoxine, Resolvine, Protektine und Maresine innerhalb der Makrophagen und Leukozyten synthetisiert und setzen über Efferozytose die Selbstlimitierung des entzündlichen Prozesses in Gang (Serhan et al. 2008) . Dadurch kann eine nicht-phlogistische Entzündungsauflösung stattfinden. Innerhalb dieses Prozesses programmieren die proinflammatorischen Eicosanoide der ersten Phase die Polymorphonukleären Leukozyten (Neutrophile, Basophile und Eosinophile) des Exsudats um, um entzündungsauflösende Lipidmediatoren zu bilden, die die Infektion wieder beenden können (Serhan und Savill 2005; Maderna 2009 ). PGE2 nimmt dabei eine wichtige Rolle ein. PGE2 hat in dieser späteren Phase der Entzündung einen suppressiven Effekt auf die proinflammatorischen Zytokine IL-1 (Kunkel et al. 1986 ) und TNF-α (Wall et al. 2009 ) und wirkt somit regulierend auf sich selbst. PGE2 induziert aber auch die Sekretion von IL-10, jenes Interleukin, das die Umwandlung der Makrophagen von M1 zu M2 triggern kann (MacKenzie et al. 2013) . Außerdem weiß man, dass lokales PGE2 auch über Regulation der Genexpression die Bildung von 15-LOX mRNA und 12-LOX in polymorphonukleären Leukozyten stimuliert, wodurch die Arachidonsäure in antiinflammatorische Lipidmediatoren (LX A4, LX B4) transformiert wird (Levy et al. 2001 ). (s. 7 Abschn. 6.1.3). M2-Makrophagen, die erst in dieser späteren Phase des Infekts gebildet werden, exprimieren, im Vergleich zu M1-Makrophagen, vermehrt SPMs und weniger Leukotrien B4. Somit wird klar, dass M1 und M2-Makrophagen ihre unterschiedlichen Aufgaben über spe-zifische Lipidmediatoren regulieren können (Dalli und Serhan 2012) . Lipoxine entwickeln sich somit physiologisch durch transzelluläre Biosynthese an Orten der Entzündung und Gewebsverletzung durch Zell-Zell-Kontakt. Die Mobilisierung erfolgt, wenn die infiltrierenden PMN-Zellen, die 5-LOX exprimieren, mit Zellen des infiltrierten Gewebes, die 15-LOX exprimieren, in entzündeten Organen in Kontakt kommen. Lipoxine werden aber auch innerhalb einer einzigen Zelle nach paralleler Aktivierung der TLR4-und P2X7-Rezeptoren gebildet (s. . Abb. 5.19 ). Die neu geformten Lipoxine treten dann mit den spezifischen Rezeptoren der Leukozyten in Kontakt und wirken antiinflammatorisch, indem sie die Chemotaxis und Migration der Neutrophilen, aber auch der Eosinophilen hemmen, sowie entzündungsauflösend, indem sie die Phagotytose der apoptotischen Neutrophilen, aber auch der nekrotischen Gewebsanteile durch die Makrophagen aktivieren und die Integrität der Epithel/Endothel-Barriere wieder herstellen. Zusätzlich strömen bei Entzündungen die Omega-3-Fettsäuren DHA und EPA über Ödembildung aus dem peripheren Blut in das entzündliche Exsudat und werden dort in Resolvine, Maresine und Protektine umgewandelt. Auch diese SPMs induzieren die Reduktion der proinflammatorischen Zytokine und die Beseitigung der entzündlichen Exsudate an den epithelialen Oberflächen sowie die Phagozytose der apoptotischen Leukozyten durch Makrophagen und aktivieren das adapative Immunsystem über Lymphozyten. Somit helfen sie mit, den entzündlichen Prozess zu beenden und die Wiederherstellung der Homöostase zu fördern. Die letzte Phase der Entzündungsauflösung findet in den Lymphknoten statt, wohin die apoptotischen Makrophagen transportiert werden. Schwab et al. publizierte dazu 2007 eine Arbeit in Nature (Schwab et al. 2007) , in der der Verlauf einer künstlich mittels Zymosan (einem starken wirksamen Pyrogen) hervorgerufenen Peritonitis beobachtet wurde. In der entzündungsauflösenden Phase, bereits 24 Stunden nach Start der Infektion, fand man die meisten Zellen mit phagozytiertem Zymosan in der äußeren Rinde der Lymphknoten und in der Milz. Zugabe von 15-epi-Lipoxin verdoppelte die Menge jener Leukozyten, die Zymosan phagozytiert hatten in den Lymphknoten und zu einem geringeren Grad auch in der Milz. Zugabe von RvE1 und Protektin D1 erhöhte ebenfalls die Zymosan-beinhaltenden Leukozyten in den Lymphknoten und der Milz, wobei den stärksten Effekt Protektin D1 hatte, welches die Zymosan-Werte in den Lymphknoten um das 6-Fache steigerte. Somit konnte die wichtige Bedeutung der entzündungsauflösenden Lipidmediatoren für die Beseitigung der Phagozyten über das Lymphsystem aufgezeigt werden. Nachdem die Forschergruppe um Schwab et al. (2007) während der Peritonitis auch erhöhte Vorstufen der Lipidmediatoren (Arachidonsäure, EPA und DHA) beobachtet hatte, wurde getestet, inwieweit die Biosynthese der Lipidmediatoren durch COX-2-und LOX-Hemmer verändert wird: Zunächst konnte COX-2 innerhalb von 4 Stunden nach der entzündungsauslösenden Verabreichung von Zymosan gemessen werden und blieb bis 72 Stunden auf einem erhöhten Wert. Gabe eines COX-2-Hemmers reduzierte PGE2, aber interessanterweise auch LX A4 sowie die Phagozytose der apoptotischen Leukozyten durch Makrophagen. 24 Stunden nach COX-Hemmung fand man im entzündlichen Exsudat fast doppelt so viele polymorphonukleäre Leukozyten. Die Menge von Zymosan in den Lymphknoten und der Milz war jedoch um 50 % reduziert, was die mangelnde Entzündungsauflösung und mangelnden Abtransport der Noxe über das Lymphsystem widerspiegelt. Baicalein, ein LOX-Hemmer, hemmte ebenfalls die Phagozytose durch Makrophagen und reduzierte LX A4, 15-und 12-HETE sowie 17-HDHA. Dies macht deutlich, dass nach Gabe von COX-und LOX-Hemmern mit einer Reduktion der entzündungsauflösenden Lipidmediatoren und als Folge mit einer beeinträchtigten Phagozytose zu rechnen ist. Substitution von den Lipidmediatoren 15-epi-Lipoxin, RvE1 und PD1, zusätzlich zur COX-Hemmung, reduzierte die Anzahl von Leukozyten im Exsudat und erhöhte die Menge an Zymosan in den Lymphknoten im Vergleich zu jenen Mäusen, die nur COX-Hemmer erhielten. Ähnlich Ergebnisse sah man nach Gabe von LOX-Hemmern. Somit bekräftigt diese Studie, dass Hemmung der COX-2 und LOX ein "Entzündungsauflösungsdefizit" erzeugt, indem die phagozytäre Aktivität und die Eliminierung der Phagozyten gehemmt werden, und bestätigt die Schlüsselrolle der COX-2 und LOX für die Wiederherstellung der Homöostase im Rahmen einer akuten Entzündung. Auch eine Studie am Menschen bewies, dass Gabe des COX-Hemmers Ibuprofen während einer akuten Inflammation nicht nur die proinflammatorischen Lipidmediatoren, sondern auch die Menge der entzündungsauflösenden Resolvine und Protektine reduziert (Markworth et al. 2013) . Zunächst wurde eine "akute inflammatorische Situation" durch einmaliges intensives, ungewohntes Krafttraining hervorgerufen und zeitgleich Ibuprofen (3x 400 mg am Studientag) oder Placebo verabreicht. Ziel der Studie war es, die Lipidmediatoren-Produktion, zeitlich und mengenmäßig, in der Erholungsphase 0-3 Stunden und 24 Stunden nach der körperlichen Belastung mit und ohne Ibuprofen-Behandlung zu vergleichen. Diese Phase war in der Placebogruppe charakterisiert durch erhöhte Werte von COX-1-und COX-2-produzierenden Prostanoiden (TXB2, PGE2, PGD2, PGF2α und PGI2), Lipooxygenase (5-LOX, 12-LOX und 15-LOX)-produzierten Hydroxyeicosatetraen-Säuren (HETEs) und Leukotrienen (z. B. LT B4). Zusätzlich wurden erhöhte Werte von bioaktiven Lipidmediatoren mit antiinflammatorischen und entzündungsauflösenden Eigenschaften wie aus Arachidonsäure abstammende Lipoxine (LX A4 und LX B4) und von EPA (E-Serie) und DHA (D-Serie)-abstammende Resolvine (RvD1 und RvE1) und Protektine (PD1 isomer 10S, 17S-diHDoHE) gemessen. Ibuprofen-Behandlung blockierte die Krafttrainings-induzierte Vermehrung von COX-1 und COX-2 hergeleiteten Prostanoiden, jedoch auch die Resolvine und Protektine (. Abb. 7.2). Somit beweist diese Studie, dass akute proin- flammatorische Signale mit der Induktion von entzündungsauflösenden Signalen mechanistisch verbunden sind, und macht deutlich, wie sich die Lipidmediatoren im Blut bei Entzündungen verhalten. > Hemmung der Inflammation mit NSAR hemmt nicht nur die proinflammatorischen Prozesse, sondern auch die Auflösung der Entzündung. Auch bei der akuten Arthritis wurde im murinen Modell in vivo eine Vermehrung von Lipoxinen in der Resolutionsphase demonstriert und eine verzögerte Entzündungsauflösung nach Gabe von COX-Hemmern oder COX-Knockout-Versuchen beobachtet (Blaho et al. 2008 ; Chan und Moore 2010): . Abb. 7.3a+c illustrieren, dass die Phasen der akuten Entzündung mit Induktion, Inflammation und Resolution auch bei der akuten Ar- (Schwab et al. 2007; Gilroy et al. 1999; Serhan et al. 2007 ). Ausnahmestellung, weil man erkannte, dass Aspirin sogar eine Art Initialzündung für die Entzündungsauflösung aktivieren kann, indem es die Biosynthese der Lipidmediatoren triggert (s. 7 Abschn. 6.3): 5 Aspirin hemmt die COX-1: Dies führt zu einer Hemmung der COX-1-Prostaglandine und von Thromboxan und wird bekannterweise zur Thromboseprophylaxe therapeutisch genützt (Samuelsson 1982 Diese Ergebnisse untermauern die wichtige Funktion der COX-2-Prostanoide, die offensichtlich für die Wiederherstellung der Homöostase nach Inflammation der Lunge notwendig sind. Auch die bereits im 7 Abschn. 6.3 erwähnte Forschergruppe um Norris et al. (2014) ging der Frage nach, ob COX-2 an der Entzündungsauflösung beteiligt ist, und beobach- In einem Versuch simulierte man eine Entzündung, indem man künstlich TLR4-Rezeptoren (über 24 Stunden) an Makrophagen aktivierte. Daraufhin sezernierten die Makrophagen (nach Aktivierung der cPLA2 über Abbau der Phospholipide der Zellmembran in Arachidonsäure) kontinuierlich vermehrt COX-Produkte (PGD2, PGE2, PGF2α, PGJ2, 15-deoxy-PGD2, 15-deoxy-PGJ2, 11-HETE) und 15-HETE, welches in veresterter Form innerhalb der Membranphospholipide "gespeichert" wurde (s. auch . Abb. 5.19). Erst bei zusätzlicher künstlicher Stimulation des purinergen Rezeptors P2X7 (für 1 Stunde) hydrolysierte erneut die cPLA2, die "Lipoxin-Vorstufe" 15-HETE und ermöglichte die Bildung von bioaktiven Lipoxinen über 5-LOX (. Abb. 7.5: A1). Im Gegensatz zu den COX-Produkten erreichten die 5-LOX-Produkte (5-HETE, LT C4, 11-trans-LT C4, LT B4, 12-epi-LT B4, 6-trans-LT B4 und 12-epi-LT B4) nach 2 Stunden ein Maximum, das dann gleichmäßig wieder abnahm und ab 12 Stunden der andauernden Aktivierung kaum mehr sichtbar war. Lipoxin A4 Zusätzlich beobachtet man, dass die COX-Hemmung einen vermehrten Abbau der Arachidonsäure in Richtung Leukotriene verursachte, weil in der mit COX-2-Hemmer behandelten Gruppe die 5-LOX-Produkte insgesamt im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 7 Stunden um das 3-Fache erhöht waren (s. . Abb. 7.5: B3) Dies demonstriert, dass bei Wegfall der COX die Arachidonsäure vermehrt in 5-LOX-Produkte wie Leukotriene umgewandelt wird (s. . Abb. 7.4). Wie schon in 7 Abschn. 6.1.3 beschrieben, wird PGE2 reichlich in Atemwegsepithelien, . Schon 1999 hatte man gesehen, dass die Verabreichung von nichtselektiven COX-Hemmern an Mäuse während allergener Sensibilisierungsphasen eine vermehrte allergische Inflammation und Allergen-induzierte Hyperreaktivität der Bronchien nach sich zieht (Humbert et al. 1999) . Pharmakologische Hemmung der COX mittels Indometacin an Mäusen während OVA-Sensibilisierung und -Challenge demonstrierte eine Vermehrung der Th2-Zytokine und Eosinophilen in der Lunge, gekoppelt mit bronchialer Hyperreaktivität nach Metacholin-Provokation im Vergleich zu Kontrollmäusen (Peebles et al. 2000) . Ein ähnlicher Versuch der COX-Hemmung mittels Indometacin während der Sensibilisierungsphase führte im Vergleich zu Kontrollmäusen ohne Indometacin-Behandlung ebenfalls zu einer Vermehrung der Th2-Zytokine IL-5, IL-13 und IgE sowie zu Lungeneosinophilie . Sowohl selektive COX-1-Hemmung als auch selektive COX-2-Hemmung während OVA-Sensibilisierung induzierten bei Mäusen eine signifikant vermehrte bronchiale Hyperreaktivität sowie signifikant erhöhte pulmonale IL-13-Werte gegenüber unbehandelten Mäusen während der Sensibilisierungsphase (Peebles et al. 2002) . Außerdem beobachtete man nach COX-Hemmung einen verstärkten Abbau von Arachidonsäure über die 5-LOX mit folgender Vermehrung der Cysteinyl-Leukotriene in der BAL. (s. . Abb. 6.6). Es wäre also ein logischer Schluss, diese Cysteinyl-Leukotriene für die Allergen-induzierte Vermehrung der Inflammation verantwortlich zu machen, wie es bei der AERD getan wird. Anhand von 5-LOX-Knockout-Mäusen wurde jedoch nachgewiesen, dass jene Mäuse, die nun keine Leukotriene mehr produzieren konnten, trotzdem eine vermehrte Allergeninduzierte Lungeninflammation aufwiesen. COX-Hemmer-behandelte 5-LOX-Knockout-Mäuse zeigten wesentlich mehr bronchiale Hyperreaktivität und Atemwegseosinophile als unbehandelte 5-LOX-Knockout-Mäuse. Die bronchiale Hyperreaktivität nach COX-Hemmern war bei diesen 5-LOX-Knockout-Mäusen IL-13-abhängig, während die vermehrte Atemwegseosinopilie IL-5-abhängig war (Peebles et al. 2005) . Aufgrund dieser Ergebnisse kann man vermuten, dass nach künstlicher Blockade der LOX und der Leukotriensynthese bereits der alleinige Mangel an Prostaglandinen durch COX-Hemmung zu verstärkten allergischen Immunantworten führt und dass im nicht künstlich blockierten Menschen die zusätzlich verstärkte Produktion von Leukotrienen die allergische Entzündung der Lunge noch deutlich verschärfen kann. Daher ist es interessant, zu beobachten, dass bei chronischer Allergenexposition die COX-2-Expression und in Folge die PGE2-Expression der Lungenfibroblasten reduziert ist und als Konsequenz daraus das Atemwegsremodeling verstärkt wird. Gabe von selektiven COX-2-Hemmern potenzierte das Ausmaß der Remodeling Effekte (Stumm et al. 2011) . 2014 ergab ein Mäuseversuch von Zhou et al. (2014) , dass COX-Hemmung direkt eine allergische Atemwegserkrankung auslösen kann, auch wenn davor schon eine Toleranz aufgebaut war. Dazu erzeugte man bei Mäusen zunächst mittels OVA-Aerosol eine OVA-Immuntoleranz. Danach wurde den Mäusen intraperitoneal OVA injiziert und zugleich der COX-Hemmer Indometacin über Trinkwasser verabreicht und mit Kontrollmäusen ohne COX-Hemmer verglichen. Indometacinbehandelte Mäuse verloren die Toleranz. Die BAL-Flüssigkeit der Indometacin-behandelten Mäuse beinhaltete nicht nur vermehrt Eosinophile und Lymphozyten, sondern demonstrierte auch eine erhöhte IL-5-und IL-13-Expression, verglichen mit den Mäusen ohne COX-Hemmer. Nicht nur Prostgandin E2, sondern auch Prostaglandin I2 dürften dabei einen bronchoprotektiven und antiinflammatorischen Effekt haben: Prostaglandin-I-Rezeptor-Knockout-Mäuse wiesen eine vermehrte allergische Inflammation mit erhöhten Th2-Zytokin-Antworten auf. Der Toleranz-zerstörende Effekt der COX-Hemmung auf Aeroallergene während der Sensibilisierungsphase konnte durch das Prostagandin-I2-Analog Cicaprost aufgehoben werden, was dafür spricht, dass Prostaglandin I2 ebenfalls die Immuntoleranz-Entwicklung und -Erhaltung fördert. Die COX-Hemmung hob in dieser Studie somit über Hemmung der PGI2-Signalwege die Immuntoleranz auf. Die Autoren dieser Studie, die im Journal of Allergy and Clinical Immunology erschienen ist, schließen aus den Ergebnissen, dass COX-hemmende Medikamente das Risiko für die Entwicklung allergischer Erkrankungen erhöhen können )! Auch bei COX-2-Knockout-Mäusen, deren COX-2-Gene gezielt entfernt wurden, um eine COX-2-Hemmung zu simulieren, beobachtete man nach Ovalbuminsensibilisierung eine vermehrte Lungeneosinophilie im Vergleich zu COX-2 +/+ Kontrollmäusen (Nakata et al. 2005) . In einer kritische Auseinandersetzung mit diesen Ergebnissen muss man bedenken, dass Toleranz gegenüber Atemwegsallergenen auch über die Entwicklung von Treg-Zellen gefördert wird (Ostroukhova et al. 2004 ). Beim allergischen Asthma haben Tregs insofern eine günstige Wirkung, als sie über Sekretion von IL-10 und "transforming growth factor beta" (TGF-β) die Th2-Antworten hemmen und die B-Zell-Antikörperproduktion regulieren (Joetham et al. 2007) . In der vorher erwähnten Studie von Zhou et al. (2014) war jedoch die Anzahl der Treg-Zellen in Milz, mesenterialen Lymphknoten und Lunge in Prostaglandin-I-Rezeptor-Knockout-Mäusen gleich hoch wie in den Kontrollmäusen, was dafür spricht, dass der PGI2-Mechanismus unabhängig von den Treg-Zellen die Toleranz erzeugte. Auch die antiallergische Wirkung von Prostaglandin E2 dürfte Treg-unabhängig sein (Chinen et al. 2011) : Dies erkannte man, indem IL-10-Knockout-und Treg-Knockout-Mäuse die Toleranz gegenüber intestinalen Mikroorganismen behielten, obwohl sie keine Treg und IL-10 produzieren konnten. Aus präparierter Kolonmukosa dieser Knockout-Mäuse wurde daraufhin eine große Menge von PGE2 mittels ELISA nachgewiesen. Der suppressive Effekt von PGE2 gegenüber den proinflammatorischen Zytokinen wurde durch Antagonisten der PGE2-Rezeptoren komplett aufgehoben, was die Effektivität von PGE2 zur Beibehaltung der Immuntoleranz beweist. Diese Versuche belegen, dass offensichtlich mindestens 2 voneinander unabhängige Systeme für die Erhaltung der Immuntoleranz verantwortlich sind und sich gegenseitig "absichern" können: 1. Treg-Zellen mit Expression von IL-10 2. die COX-Metaboliten: PGE2, das auch IL-10 in den Makrophagen hochregulieren kann, und PGI2 > Sowohl PGE2 als auch IL-10 werden durch Fieber aktiviert!! Somit schließt sich der Kreis dieses Kapitels und man versteht, warum Fieber von der "Traditionellen Medizin", aber in letzter Zeit auch von der wissenschaftlichen Grundlagenforschung als "Heilfieber" bzw. als physiologischer Prozess angesehen wird. Umso mehr, als auch eine Arbeit in Nature publiziert wurde (Kunikata et al. 2005 (Laouini et al. 2005) . Zusammenfassend kann man schließen, dass eine COX-Hemmung sowohl medikamentös als auch gentechnisch die allergische Inflammation in allen beschriebenen Versuchen in Tiermodellen verstärkte. Die wenigen Studien, die es bisher zu diesem Thema am Menschen gibt, bestätigten die murinen Ergebnisse: Inhalation von PGE2 vor Allergen-Challenge reduzierte bei allergischen Asthmatikern sowohl die Früh-als auch die Spätantworten auf das inhalierte Allergen (Pavord und Tattersfield 1995) , unterdrückte die Allergen-induzierte eosinophile Inflammation sowie die bronchiale Hyperreaktivität (Gauvreau et al. 1999) . Ebenfalls nach Inhalation von PGE2 beobachtete man eine Reduktion von PGD2, jenem Prostaglandin, das durch Mastzellenaktivierung sezerniert wird. Auch die Werte der Cysteinyl-Leukotriene wurden reduziert (Hartert et al. 2000) . Somit machen all diese Studien deutlich, dass die COX-Hemmung einen großen Einfluss auf die Entstehung und den Verlauf von allergischen Erkrankungen ausübt, indem nicht nur die unerwünschten inflammatorischen Effekte der COX-2-Aktivierung gehemmt, sondern auch die proentzündungsaufösenden Effekte verschiedener Prostanoide und SPMs blockiert werden. Dadurch könnte der Entwicklung von allergischen Erkrankungen, ganz besonders im "early life window of opportunity" Vorschub geleistet werden, aber auch bei bereits bestehenden Allergien die Allergen-induzierte Inflammation und Atemwegshyperreaktivität verschlechtert werden. Die neuen Erkenntnisse über die COX-Produkte und deren Rezeptoren zeigen der Forschung ein großes Potenzial für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien. Über PGE2-Analoga und synthetische Produkte, die selektiv die Signalgebung von verschiedenen EP-Rezeptoren agonisieren bzw. antagonieren, könnten neue Therapieansätze für die Behandlung von allergischen Erkrankungen geschaffen werden. Dies erweist sich jedoch als nicht ganz einfach, weil die Halbwertszeit von PGE2 sehr kurz ist und diesbezüglich noch Innovationen notwendig wären, um PGE2 als Therapie anzuwenden. Außerdem ist eine i.v. Anwendung bedenklich, da mit Schäden am Gefäßsystem zu rechnen ist, und weiters könnten Krankheiten ausgelöst werden, die mit einer pathologischen Überexpression von PGE2 assoziiert werden, wie Kolonkarzinome, persistierende Inflammation und Arthritis. Somit bleibt noch die Inhalation, die für Patienten mit Lungenkrankheiten die beste Option wäre. Derzeit ist jedoch eine Zerstäubung von PGE2 noch nicht praktisch anwendbar. Über den erfolgversprechenden Ansatz mit Hilfe der "personalisierten" Medizin, die punktuell einzelne Interleukine und Prostaglandine bzw. deren Rezeptoren ganz gezielt behandelt, könnte es in naher Zukunft gelingen, vielen Betroffenen das Leben zu erleichtern. Das Zusammenspiel und die scheinbar unendlich vielen Feedback-Schleifen, die die Evolution dem Immunsystem zugedacht hat, werden in ihrer Komplexität durch punktuell gezielte Interventionen jedoch schwierig imitierbar und nicht allumfassend sein, wie das Beispiel der Leukotrienrezeptor-Antagonisten zeigt. Doch wäre es nicht auch zusätzlich interessant, am anderen Ende, nämlich beim Krankheitsentstehungprozess, zu beginnen und prophylaktisch durch extrem restriktiven Einsatz von Antipyretika bzw. NSAR die Prostaglandinsynthese mit alle ihren schützenden Funktionen nicht allzu früh und zu stark zu beeinflussen? Aufgrund der Datenlage scheint es höchst plausibel, dass dadurch viele Allergien, Asthma und andere chronisch entzündliche Prozesse, wie die chronisch-rezidivierende Sinusitis und teilweise auch die AERD, präventiv vermieden werden könnten. Bei der eindeutigen Korrelation zwischen Atemwegsinfekten in den ersten Lebensjahren und dem Auftreten von allergischen Erkrankungen und Asthma muss man sich fragen, ob vielleicht auch iatrogener Einfluss, wie zu frühe und zu häufige Fiebersenkung über zu häufige Gaben von COX-Hemmern (und Antibiotika), zu den hohen Allergieraten geführt haben? Aufgrund der bisher zusammengefassten Erkenntnisse ist es plausibel, folgende Hypothese zu formulieren: z "Fieber schützt vor Allergien und COX-Hemmer prädisponieren zu Allergien" 5 Fieber ist ein Symptom für sinnvolle proinflammatorische Immunantworten in der Anfangsphase eines Infekts und ist mit erhöhten Th1-Zytokinen IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8 und IFN-γ verbunden. IFN-γ hemmt die Differenzierung der naiven CD4 + -T-Zelle in die Th2-Zelle. 5 PGE2, das über EP3-Rezeptoren Fieber erzeugt, stellt im Rahmen eines Infekts über Aktivierung der EP2-, EP3-und EP4-Rezeptoren einen wichtigen Schutzfaktor vor dem Auftreten von atopischen Erkrankungen dar. 5 IL-10 wird in der Abfieberungsphase gebildet und gilt als "Meisterregulator", weil es den Eicosanoid-Klassenwechsel auslöst. Durch seine aktivierende Wirkung auf die M2-Makrophagen kann IL-10 die Phagozytose von apoptotischen Leukozyten, nekrotischen Zellen und verschiedenen anderen extrazellulären Matrixkomponenten fördern und die gewebsschädigenden Th1-Impulse, die am Anfang des Infekts Ein weiterer wesentlicher Aspekt war jedoch das Verbot von Aspirin zur Fiebersenkung bei Kindern im Jahr 1979. Nach der Beschreibung des Reye-Syndroms 1963 (Reye et al. 1963 (Diener et al. 2008) . Wegen der negativen Auswirkungen und schädlichen Folgen auf die endogenen entzündungsauflösenden Regelkreise der Atemwege und deren Risikopotenzial, Allergien bzw. allergische Sensibilisierungen auszulösen bzw. zu verschlechtern, sollte der Einsatz von Analgetika und Antipyretika auch beim Erwachsenen nur nach strengster Indikationsüberprüfung erfolgen (Levy und Serhan 2014) . Aspirin nimmt eine Sonderstellung ein und kann unter gewissen Umständen synergistisch zu den endogenen entzündungsauflösenden Immunantworten wirken s. 7 Abschn. 7.2.1. Die faszinierenden Einblicke der letzten Jahre in die komplexen Kreisläufe und Rückkoppelungsmechanismen der Lipidmediatoren und die Erkenntnis, dass die Entzündungsauflösung ein aktiver Prozess ist, der nicht gehemmt werden sollte, könnten eine Wende für die bisherige Therapie des Infekts herbeifüh-ren und den Fokus der Behandlung von der reinen Abwehr des Erregers und Hemmung des Fiebers auf die additive Stärkung der protektiven Immunantworten des Wirtsorganismus legen. Dieses Prinzip verfolgt die TCM schon seit 2000 Jahren und deshalb sollen die therapeutischen Möglichkeiten der chinesischen Kräuter auf dem Gebiet des banalen viralen Infekts, wegen der möglichen protektiven Wirkung auf Allergien, im letzten Teil dieses Buches beschrieben werden. In Mitteleuropa wurde das Potenzial der Heilkraft von Pflanzen bei akuten Infekten nur bis in die 1950er-Jahre von Ärzten genutzt und wird seit mindestens 60 Jahren, nach dem Start der antibiotischen und NSAR-Aera an den medizinischen Universitäten nicht mehr gelehrt und zur Komplementärmedizin "degradiert". Obwohl dadurch viele Infektionskrankheiten besiegt wurden (. Abb. 7.7), kämpft die Medizin des 21. Jahrhunderts mit einem Anstieg von antibiotischen Resistenzen, aber auch zunehmend mit Allergien, chronischen eosinophilen und neutrophilen Entzündungen sowie Autoimmunerkrankungen, die man sich heute u. A. durch nicht aufgelöste Entzündungen wegen gehemmter oder mangelnder Lipoxin-, Resolvin-und Maresinsynthese erklären kann. In der Zukunft wird es, neben molekularbiologisch hergestellten Lipidmediatoren-Analoga, vielleicht bald möglich sein, bei Krankheiten jenes Potenzial zu nutzen, das uns die Evolution über Pflanzen geschenkt hat. Damit diese zur Anwendung kommen können, muss deren Effekt und Effizienz mit Hilfe von Lipidomics-Verfahren und in klinischen Studien evaluiert werden, aber natürlich auch deren Sicherheit und evtl. Nebenwirkungen überprüft werden. Dazu ist die Einrichtung von komplementärmedizinischen Lehrstühlen an den medizinischen Universitäten dringend erforderlich, weil diese Grundlagenforschung unmöglich von privaten Institutionen und Vereinen finanziert werden kann. Um dies und eine bessere Kommunikation und Interaktion zwischen den Universitäten und Komplementärmedizinern zu bewirken, habe ich, als wissenschaftlich denkende Komplementärmedizinerin, dieses Buch verfasst! Pflanzliche Arzneimittel und deren wirtschaftliche Vermarktung könnten auch eine Chance für Biobauern in der Alpenregion sein, hochqualitative Pflanzen in sauberer Luft und Wasser nach den GACP ("good agricultural and collection practice")-Kriterien zu produzieren. Welche "Werkzeuge" sind demnach beim banalen viralen Infekt sanft und risikolos nach dem Prinzip "primum non nocere" einsetzbar, wenn sowohl COX-Hemmer als auch Antibiotika die Entwicklung von Allergien fördern? Wie kann man dieses Vakuum füllen? Dieses Buch wird besonders 2 Möglichkeiten aufzeigen, die bisher noch nicht "state of the art" sind: und dynamisch mit den eindringenden Pathogenen und dem Immunsystem interagieren und dadurch die Pathogenese und den Ausgang einer Infektion mitbestimmen. Um das Eindringen von viralen und bakteriellen Erregern erkennen zu können, verwendet das Immunsystem Mustererkennungsrezeptoren ("pattern-recognition receptors", PRR), die wie Sensoren die Oberfläche überwachen. Toll-like-Rezeptoren (TLR) sind spezielle Mustererkennungsrezeptoren, die an der Zelloberfläche oder intrazellulär in den Endosomen von dendritischen Zellen, Monozyten, Makrophagen, aber auch von Epithelzellen exprimiert werden. Ihre Aufgabe ist es, sogenannte PAMPs ("Pathogen-associated molecular patterns"), Bestandteile von Mikroorganismen wie zum Beispiel virale Nukleinsäuren, aber auch LPS von Bakterien oder Pilze zu erkennen und in der Folge das angeborene und adaptive Immunsystem z. B. Interferone zu aktivieren (Iwasaki und Medzhitov 2004 Zytokinaktivierung, die die intakte virale Abwehr "einschaltet". Inflammasome spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr von viralen Infekten. Inflammasome sind Multi-Proteinkomplexe in Makrophagen und neutrophilen Granulozyten, die durch Bakterienbestandteile oder PAMPs dazu stimuliert werden, Caspase-1 zu aktivieren (Ichinohe et al. 2009 ). Caspase-1 wiederum setzt aus der Vorstufe pro-IL-1β, das proinflammatorische Zytokin IL-1β frei. (. Abb. 5.19 ). IL-1β wird dann von Makrophagen sezerniert, triggert über NF-κB die Transduktion der COX-2 und führt zu vermehrter Bildung von Prostaglandin E2, das einen Anstieg der neutrophilen Granulozyten, Thrombozyten und Akut-Phase-Proteine am Ort der Entzündung bewirkt und schließlich auch Fieber auslöst. Schon davor hatte dieses Team erkannt, dass virale Infektionen bei Caspase-1-Knockout-Mäusen zu mangelnder T-und B-Zellaktivierung führen, der die Mäuse schließlich unterlagen (Griffiths et al. 2005 ) Warum Inflammasome bei viralem Infekt zu wenig aktiviert werden, war jedoch noch unklar. Des-halb untersuchte dieselbe Gruppe die Rolle des Mikrobioms auf die Aktivierung des Inflammasoms und konnte beweisen, dass antibiotisch verursachte Veränderungen des Mikrobioms mangelhafte Immunantworten bedingen (Ichinohe et al. 2011): Zunächst wurden Mäuse 4 Wochen lang mit verschiedenen oralen Antibiotika vorbehandelt, um das Mikrobiom zu stören. Nachfolgende intranasale Influenza-Infektion löste bei diesen Mäusen nun mangelhafte IFN-y-Antworten der CD4 + -T-und CD8 + -T-Zellen aus sowie mangelnde B-Zellaktiviät, mit reduzierter IgG-und IgA-Synthese und erhöhten pulmonalen viralen Titern im Vergleich zu einer nicht mit Antibiotika vorbehandelten Kontrollgruppe. Diese Beobachtungen gingen mit einer deutlich reduzierten Expression von pro-IL-1β und anderen Inflammasom-Komponenten gegenüber der Vergleichsgruppe, einher. Da die reduzierte Aktivierung von pro-IL-1β, der Vorstufe von IL-1β, bei den Antibiotika-behandelten Versuchstieren schon vor der Virusinokulation erkennbar und messbar war, nahmen die Forscher an, dass die kommensalen Bakterien im Normalzustand offensichtlich konstant niederschwellig Mustererkennungsrezeptoren triggern, die Leukozyten dazu aktivieren, auch im "Ruhezustand" die Vorstufe pro-IL-1β zu exprimieren und dieses vorsorglich speichern. Bei nachfolgendem Eindringen von Viren werden diese Vorstufen dann offensichtlich aktiviert, um das adaptive Immunsystem in Gang zu setzen. Durch die fehlenden kommensalen Bakterien nach Antibiotikatherapie wurden diese Mechanismen offensichtlich nicht stark genug getriggert. Diese Theorie wurde bestätigt, als nach Inokulation von LPS (Lipopolysacchariden), die Signale für die Toll-like-Rezeptoren darstellen, zur selben Zeit wie die Influenza-Challenge, die Inflammasome und die Migration der DCs wieder aktiviert werden konnten. Interessanterweise war die Influenza-Antikörperbildung und T-Zellantwort sowohl nach rektaler LPS-Inokulation, wo große Men-gen an kommensalen Mikrobiota vorkommen, als auch nasal, am Ort der Infektion, komplett wiederhergestellt. Auch Inokulation von Agonisten von TLR 3, TLR 9 und TLR2 konnte die Immunität gegen Influenza wieder herstellen. In Weil antibiotische Therapie vor, während und nach viralen Infekten sehr häufig ist, deuten diese Ergebnisse auf mögliche hemmende Effekte dieser Behandlung bei der Initiierung von passenden Immunantworten hin. Auch sollte man überlegen, ob probiotische Therapien während der Grippewelle einen immunstimulierenden Effekt haben könnten. (Oh et al. 2016) . In diesem murinen Versuch erzeugte man, wieder mittels antibiotischer Therapie, eine Dysbiose der vaginalen und intestinalen Flora. Danach wurden die Mäuse mit Herpes-simplex-2-Virus (HSV2) infiziert und die Interferone, als zentral involvierte Abwehrmechanismen, gemessen. Nach viraler Infektion zeigten die dysbiotischen Mäuse eine starke virale HSV2-Replikation mit hoher Morbidität und Mortalität und reduzierte IFN-y-Werte in Vaginalspülungen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. IFN-y gilt als wesentliches Zytokin der lokalen Abwehr gegen HSV2. In dieser Studie konnte bei den antibiotisch behandelten Mäusen aber auch ein dramatischer Anstieg von IL-33, jenem Zytokin, das bei Epithelschäden aktiviert wird, im Vaginalepithel festgestellt werden. IL-33 ist, wie schon in 7 Abschn. 3.3 besprochen, bekannt für die Induktion von Th2-Zytokinen aus ILC2-Zellen und Th2-Lymphozyten. In der Folge wurden auch vermehrt IL-5, IL-13 und erhöhte Eosinophile im Vaginalepithel beobachtet, die zur Unterdrückung der antiviralen Immunität gegen HSV2-Infektion beitrugen. Mittels 16S-ribosomaler DNA-Sequenzierung wurde in diesem Versuch die Veränderung der Vaginalflora genau beobachtet. Im Vergleich zu der nicht mit Antibiotika behandelten Kontrollgruppe waren grampositive Bakterien (besonders Firmicutes) reduziert und gramnegative Proteobakterien erhöht. Besonders häufig beobachtete man eine Vermehrung von Antibiotikaresistenten Bakterien wie Serratia und Pseudomonas. Diese beiden Bakterien bilden Proteasen, besonders Cystein-Protease (Mozhina et al. 2008) . Wie schon in 7 Abschn. 5.2.3.2 erklärt, können Proteasen die Schleimhautbarriere besonders leicht aufbrechen. Diese Beobachtung zeigt, dass orale antibiotische Behandlung, mit Überhandnehmen von Protease-produzierenden Bakterien, eine verstärkte IL-33-Sekretion induziert. Die von IL-33 aktivierten Th2-Zytokine IL-5 und IL-13 verhindern, dass T-Effektorzellen in das Vaginalepithel migrieren und IFN-y sezernieren. Durch diesen Prozess scheint die antivirale Abwehr gehemmt zu werden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen die bisher nicht beobachtete Wirkung der dysbiotischen kommensalen Mikrobiota auf die Effektorphase der antiviralen Abwehr und könnten -umgesetzt auf den Respirationstrakt -erklären, warum virale, respiratorische Infekte, die viel zu oft mit Antibiotika behandelt werden bzw. nach antibiotischer Behandlung auftreten, zu einer verstärkten Anfälligkeit und Rezidivneigung, aber auch zu einem Th2-gerichteten Ungleichgewicht des Immunsystems führen, das anfällig für allergische Sensibilisierungen macht! Auch dies wäre ein Faktor, der die erhöhte Sensibilisierungsrate von Kindern mit rezidivierenden Infekten bzw. den plötzlichen Ausbruch von Pollenallergien nach Antibiotika-behandelten Infekten bei Erwachsenen erklärt. Ganz aktuell, im Februar 2018, hat man in Gent erkannt, dass Staphylococcus aureus mit seiner Serin-Protease in der Schleimhaut der Atemwege vermehrt IL-33 und folgende Th2-Antworten auslöst, welche zu Eosinophilie, bronchialer Hyperreaktivität und Becherzellhyperplasie der Bronchien führen (Teufelsberger et al. 2018) . Bei In-vitro-Versuchen zeigten mononukleäre Zellen von Asthmatikern, die gemeinsam mit IL-33 und HRV-Viren in Kontakt gebracht wurden, eine erhöhte Sekretion von IL-5 und IL-13 im Vergleich zu Zellen von Gesunden (Jurak et al. 2018 Orale Verabreichung von Lactobacillus casei Shirota an neugeborene Mäuse und junge Mäuse aktivierte das unreife kindliche Immunsystem und baute einen Schutz vor nachträglicher Influenza-Infektion auf. Die Virentiter der Probiotikagruppe waren deutlich niedriger als in der Kontrollgruppe, außerdem sah man eine erhöhte Aktivierung der NK-Zellen sowie IL-12 aus DCs. Über IL-12 wird wiederum die Differenzierung der naiven CD4 + -T-Zelle in Th1 Zellen und dadurch die primäre adaptive Immunabwehr stimuliert (Yasui et al. 2004) . Orale Verabreichung von Lactobacillus casei Shirota reduzierte die Schwere einer Influenza-Virusinfektion bei erwachsenen Mäusen, indem verstärkte NK-Zellaktivität in den Splenozyten und der Lunge sowie erhöhte IFN-y-Produktion in den nasalen Lymphozyten ausgelöst wurden (Hori et al. 2002) . Dieselbe Gruppe zeigte in einer anderen Studie ebenfalls die Fähigkeit von intranasal applizierten Lactobacilli casei Shirota, die Produk-tion der Th1-Zytokine IFN-y, IL-12 und TNF-α in den mediastinalen Lymphknoten von Mäusen zu erhöhen und dadurch die antivirale Th1-Antwort zu verstärken (Hori et al. 2001) . Auch oral mit L. rhamnosus GG behandelte Mäuse wiesen erhöhte IFN-y-Werte verbunden mit reduzierten Influenza-Virustitern im Vergleich zu einer Kontrollgruppe auf (Kawase et al. 2010) . Villena et al. (2012) beobachteten, dass orale Verabreichung von Lactobacillus rhamnosus CLR1505 die IFN-y-Expression sowohl an intestinalen Epithelzellen als auch in bronchialen Epithelzellen stimuliert: Zunächst erzeugten sie in einem In-vivo-Mausmodell eine künstliche Infektion der Lunge über nasale Administration künstlicher PAMPs bzw. TLR3-Liganden (poly(I:C)), die eine virale Infektion nachahmten. Daraufhin verschlechterte sich die Lungenfunktion und man fand eine Vermehrung der proinflammatorische Zytokine TNF-α-, IL-6-, IL-8, jener Zytokine, die für die primäre Abwehr mit vermehrtem Einstrom von Neutrophilen und Makrophagen verantwortlich sind, jedoch, bei zu heftiger Sekretion, auch zu Gewebsverletzung am Schleimhautepithel führen. Bei präventiver oraler Gabe von Lactobacillus rhamnosus CLR1505 beobachtete man nach künstlicher Stimulation mit TL3-Liganden eine Reduktion der proinflammatorischen Zytokine TNF-α, IL-6 und IL-8 und dadurch auch eine geringgradigere Lungenschädigung sowie erhöhte IFN-γ-Werte in der Lunge, verbunden mit mehr CD3 + CD4 + IFN-γ + T-Zellen sowohl in den Peyer'schen Plaques der GALT als auch in der Lunge. Somit nahmen die Autoren an, dass die Mobilisierung der CD3 + CD4 + IFN-γ + -T-Zellen vom Darm in die Lunge und die damit verstärkte Produktion von IFN-γ in Lunge und Darm einen protektiven Effekt auf virale Infekte haben müssten. Demzufolge modulierte die präventive Gabe von Lactobacillus rhamnosus CLR1505 die TLR-3-getriggerten antiviralen Antworten, umso mehr, als auch das antiinflammatorische IL-10 vermehrt in Serum und Lunge gefunden wurde. Lactobacillus rhamnosus CLR1505 erhöhte den Einstrom von Neutrophilen in den ersten Stunden, reduzierte diesen danach jedoch im Vergleich zur Kontrollgruppe wieder, um die antiinflammatorische Phase mittels IL-10 einzuleiten. Wie schon bei den Lipidmediatoren besprochen, sollte die ideale Abwehr des viralen Infekts anfänglich proinflammatorisch das Pathogen eliminieren, jedoch in der Spätphase des Infekts eine zu heftige Reaktion mit Gewebszerstörung vermieden und durch antiinflammatorische Mediatoren gegenreguliert werden. Die Ergebnisse zeigen, dass Lactobacillus rhamnosus CLR1505 an intestinalen CD3 + CD4 + IFN-γ + -T-Zellen das Zytokinprofil verändern kann und die Mobilisierung dieser Zellen aktiviert, sodass diese in die Lunge wandern. Dort beeinflussen sie die Immunität des respiratorischen Immunsystems insofern, als die Balance zwischen proinflammatorischen Mediatoren und antiinflammatorischen IL-10 eine effektive Virenabwehr zulässt, ohne das Lungengewebe zu sehr zu schädigen. Ähnliche Ergebnisse erzielte eine Studie, die 2 Tage vor einer künstlichen Influenza-Infektion ebenfalls Lactobacilli rhamnosi CRL1505 nasal verabreichte und daraufhin reduzierte Virusladungen mit vermehrten Typ-1-Interferon-Antworten sowie später höhere IL-10-Werte und reduzierte entzündliche Gewebsveränderungen der Lunge beobachtete. Folglich könnten Probiotika vielleicht in naher Zukunft dazu eingesetzt werden, um die Balance zwischen pro-und antiinflammatorischen Zytokinen positiv zu beeinflussen (Zelaya et al. 2015) . Lactobacillus pentosus demonstrierte unter 150 verschiedenen Milchsäurebakterien die höchste Kapazität, IgA in Peyer'schen Plaques zu produzieren. Im Mausversuch erhöhte orale Applikation von Lactobacillus pentosus 3 Wochen vor Influenza-Infektion sowohl die IgA-als auch die Anti-Influenza-IgG-Titer signifikant im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (Kobayashi et al. 2011) . Eine andere Studie demonstrierte, dass sublingual applizierter L. rhamnosus protektiv gegen eine Influenza-Virusinfektion schützt, indem die IgA-Produktion sowie die T-Zellund NK-Zellaktivität und IL-12 in der bronchialen Mukosa aktiviert wurden (Lee et al. 2013) . Studien am Menschen: Rezent wurden zahlreiche Studien zur Infektvorbeugung mit Probiotika publiziert. Ein aktuelles systematisches Review der Cochrane-Database (Hao et al. 2015) über 12 Studien, mit 3720 Teilnehmern aller Alterklassen, zeigt bereits Evidenz bezüglich der infektvorbeugenden Wirkung auf Infekte des oberen Respirationstrakts. Zusätzlich wurden eine Verkürzung der Krankheitsdauer und eine Reduktion des Antibiotikaverbrauchs nach Probiotikagabe nachgewiesen. Trotzdem sei erwähnt, dass der Evidenzlevel aufgrund einiger Limitationen in der Dokumentation mit "niedrig" angegeben wurde. Zu phantastischen Ergebnissen gelangte eine in Pediatrics publizierte Studie (Leyer et al. 2009 ), die anhand von 326 untersuchten gesunden Kindern zwischen 3 und 5 Jahren zeigen konnte, dass die Fieberinzidenz bei Gabe eines Single-Probiotikums (Lactobacillus acidophilus) um 53 % und bei einem Kombinationsprobiotikum (Lactobacillus acidophilus plus Bifidobacterium animalis) um 72 % gegenüber Placebo gesenkt werden konnte. Weitere Ergebnisse dieser Studie werden in . Tab. 7.1 illustriert. An vulnerablen Frühgeborenen (Gestationsalter 32.-36. Woche) wurden Präbiotika (Galacto-Oligosaccharide und Polydextrose-Mischung 1:1) oder Probiotika (Lactobacillus rhamnosus GG, ATCC 53103) oder Placebo (mikrokristalline Zellulose) zwischen dem 3. und 60. Lebenstag verabreicht. Eine signifikante Reduktion der respiratorischen Infekte konnte sowohl bei den Kindern mit präbiotischer Therapie (RR 0.24; 95 % CI, 0.12-0.49; P <0.001) als auch bei probiotischer Therapie (RR 0.50; 95 % CI, 0.28-0.90; P =0.022), verglichen mit der Placebogruppe, gefunden werden. Auch die Rate der Rhinovirusinfektionen, die 80 % aller Infektionen ausmachte, war signifikant in der präbiotischen Gruppe um 2/3, in der probiotischen Gruppe um die Hälfte reduziert. Die Autoren schlossen, dass Prä-bzw. Probiotika eine gute und kosteneffiziente Methode sein könnten, um vor Rhinovirusinfektionen zu schützen (Luoto et al. 2014) . Nach 3-wöchiger Einnahme von lebenden oder inaktivierten Lactobacilli rhamnosi GG wurden 59 Probanden experimentell mit Rhinovirus infiziert und das Auftreten von Erkältungsymptomen mit einer Kontrollgruppe verglichen. Die geringsten Erkältungssymptome hatte die Gruppe nach Einnahme von lebenden Lactobacilli rhamnosi GG, jedoch wurden keine signifikanten Unterschiede gefunden (Kumpu et al. 2015) . In einem ähnlichen Setting wurden 152 Freiwillige experimentell mit HRV infiziert, nachdem sie 28 Tage Bifidobacterium animalis subspecies lactis Bl-04 bzw. Placebo eingenommen hatten. Die Probiotikaeinnahme war assoziiert mit niedrigerem Virustiter und reduzierter viraler Replikation, woraus die Autoren schließen, dass Bifidobacterium animalis subspecies lactis Bl-04 die angeborene Immunantwort unterstützt (Turner et al. 2017 Trotzdem gibt es für zukünftige Studien noch viele offene Fragen, die zu klären sind: Welche Bakterien, welche Spezies, welcher Stamm, lebende oder abgetötete Bakterien, einzelne oder multiple Stämme in Kombination, systemische oder lokale Behandlung, wann mit der Therapie starten, wie lange verabreichen? Eines wird jedoch immer klarer: Negieren kann man die Zusammenhänge zwischen den Mikrobiota und der Infektanfälligkeit nicht mehr!! Eine Meta-Analyse von 2014 demonstrierte anhand von 5 Studien, dass die Zahl der Infektepisoden und die Zahl der verwendeten Antibiotika bei Kindern zwischen 0 und 24 Monaten durch Präbiotika signifikant gesenkt werden konnte (Lohner et al. 2014 ). Hier ist die Datenlage noch nicht klar. Versuche mit auf Hühnereiweiß sensibilisierten asthmatischen Mäusen bewiesen, dass alle Aspekte des asthmatischen Phänotyps, wie Hyperreaktivität der Bronchien, antigenspezifische IgE-Produktion und pulmonäre Eosinophilie, durch Gabe von Bifidusbacterium lactis und Lactobacillus rhamnosus an neugeborene Mäuse verhindert werden konnten. Interessanterweise wurde sowohl im darmassoziierten Immunsystem eine Reduktion des allergischen Potenzials nachgewiesen (reduzierte Produktion der Th2-Zytokine IL-4 und IL-5 in den mesenterialen Lymphknoten) als auch in den peribronchialen Lymphknoten, über eine Verdoppelung der FoxP3 + -Treg-Zellen (Feleszko et al. 2007 ). Bei einem anderen Versuch wurden erwachsene, mit OVA sensibilisierte Mäuse 9 Tage lang oral mit Lactobacillus Reuteri behandelt. Daraufhin wurde eine Vermehrung der FoxP3 + -Treg-Zellen der Milz und nach OVA-Exposition auch in den mediastinalen Lymphknoten beobachtet. Die Autoren schlossen daraus, dass die aktivierten Treg-Zellen in die Lunge migrieren können (Karimi et al. 2009 Unsere Ergebnisse wurden durch eine Studie an Kindern mit Asthma und allergischer Rhinitis bestätigt, bei der sich nach Gabe von Lactobacillus Gasseri die Peak-Flow-Rate und die Lungenfunktion signifikant verbesserten sowie weniger Augen-und Nasensymptome auftraten und eine kumulative Tendenz zu weniger Asthma-und Rhinitisepisoden zu beobachten war . Andere Studien fanden signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion bei asthmatischen Kindern (Lin et al. 2013 ) sowie längere symptomfreie Intervalle (Giovanni et al. 2007 2018 analysierte eine Meta-Analyse 11 Studien an 910 Kindern mit Asthma (Lin et al. 2018) . Probiotika reduzierten die Asthmaepisoden und die IL-4-Werte und vermehrten die IFN-γ-Werte signifikant. Trotz allem konnte man keine Signifikanz bezüglich FEV1, PEF und der Anzahl symptomfreier Tage feststellen (Lin et al. 2018) . Orale Gabe des Probiotikums Lactobacillus paracasei LP33 verbesserte die Augensymptome bei allergischer Rhinitis signifikant (Costa et al. 2014) . Eine zukünftige Behandlungsmöglichkeit wäre auch die lokale Verabreichung von Probiotika. Intranasale Gabe von Lactobacillus rhamnosus führte zunächst zu einer vorübergehenden Kolonisierung in den oberen Luftwegen bei Mäusen und reduzierte präventiv die Symptome einer künstlich induzierten Birkenpollenallergie mit reduzierter bronchialer Hyperreaktivität. In der BAL fand man weniger Eosinophile und weniger IL-5 und IL-13 im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (Spacova et al. 2018) . Obwohl der Einfluss des Mikrobioms auf die Th1,Th17-Treg-Th2-Balance anerkannt ist, konnten systematische Reviews (Lin et al. 2018; Das 2013) Aufgrund des geringen Risikos ist es jedoch sicherlich nicht falsch, Asthmatikern Probiotika zu verschreiben, weil die Theorie und die Daten im Tierversuch deutliche Hinweise auf eine mögliche Verbesserung zeigen. Dies ist umso sinnvoller, weil man mit Probiotika auch die immunologische Antwort auf Infekte verbessern kann. Gerade die akute Exazerbation, die meist von Rhinoviren ausgelöst wird, stellt für den Asthmatiker eine große Belastung dar, wie in diesem Buch schon detailliert ausgeführt wurde. Zumindest sollte man nicht zögern, den Patienten über die Effekte der Mikrobiota auf das Immunsystem zu informieren und die Antibiotikatherapien so gering wie möglich halten. Auch im Erwachsenenalter scheint ein Versuch der Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung der Diversität der Mikrobiota bei Asthmatikern ein sinnvoller Ansatz zu sein. Dies gelingt durch pro-, prä-und synbiotische Therapie sowie Ernährung mit vielen SCFA-erzeugenden Ballaststoffen, die besonders nach antibiotischen Therapien wichtig sind. Schwangeren allergischen Müttern kann geraten werden, bereits pränatal Probiotika einzunehmen, um der zum Zeitpunkt der Geburt natürlich vorgegebenen Th2-Ausrichtung entgegenzusteuern. Zusätzlich ist es sinnvoll, sofort nach der Geburt im "early life window of opportunity" dem sich an die Umwelt anpassenden kleinen Körper die Möglichkeit zu geben, über Pro-und Präbiotika ausgleichende Th1-und Treg-Impulse zu setzen. Denn in den ersten beiden Lebensjahren dürfte das Mikrobiom den größten Einfluss auf die Prävention von allergischen Erkrankungen haben. Neben dem zwar noch nicht eindeutig nachgewiesenem Schutz vor respiratorischen Allergien kann man auch die Infektanfälligkeit reduzieren (EBM nachgewiesen!) und dadurch indirekt dem allergischen Marsch gegensteuern (siehe 7 Abschn. 4.1). sen hoch aktuell, ja noch mehr, sie bieten Ansätze, um die Probleme der heutigen Zeit zu lösen und das Vakuum, das durch die Studienergebnisse bezüglich Antipyretika und Antibiotika entstanden ist, zu füllen. In der TCM spricht man nicht von Viren und Bakterien, sondern von äußeren pathogenen Faktoren, die auf einen Organismus mit einer gewissen Konstitution treffen. Die TCM betrachtet jedoch nicht nur den "pathogenen Faktor", sondern auch die Konstitution des Körpers, auf den der Erreger trifft, und wählt die Rezeptur entsprechend der aktuellen Verfassung des Patienten aus. Betrachtet man die Rezepturen des Shānghán zábìng lùn aus dem Blickwinkel des 1800 Jahre jüngeren Wissens über die Lipidmediatoren, so wird klar, dass der Autor Zhang Zhong-Jing dieses Konzept -ohne es in der Form zu kennen -angewandt hat. Die verschiedenen Rezepturen für Erkältungskrankheiten geben einen tiefen Einblick in den Verlauf eines akuten Infekts, der, wenn er nicht richtig behandelt wird, "tiefer" in den Körper eindringen kann. Zhang Zhong-Jing ordnete diese Manifestationen eines Infekts ganz systematisch und mit größter Logik. Der Körper wurde in 6 verschiedene Schichten geteilt, die sich zwiebelschalenartig von außen nach innen erstrecken. Zhang Zhong-Jing schuf Rezepturen für jede dieser Schichten und deren spezielle Krankheitsmanifestationen. So findet man scharfe, warme, "proinflammatorische" Rezepturen für die Anfangsphase des Infekts in der oberflächlichsten Schichte und milde, kühlende entzündungsauflösende Rezepte für nicht "gestoppte", nicht aufgelöste Infektionen in tieferen Schichten, wie zum Beispiel bei chronisch trockenem Husten in der Spätphase eines Infekts. Diese genialen Rezepturen wurden seit 200 n. Chr. hundertmillionenfach angewandt und sind nicht in Vergessenheit geraten, weil sie sich empirisch als sehr wirksam erwiesen haben. Auch im heutigen China sind die Rezepturen dieses Klassikers die Grundlage jeder TCM-Behandlung und Ärzte, die das Shānghán zábìng lùn verstehen und lehren, gelten als die am meistgeachteten TCM-Lehrer. Und daher verdienen es diese Rezepturen, neu in Hinblick auf ihre Wirkung auf die heute bekannten immunologischen Parameter untersucht und "wiederentdeckt" zu werden. Die Autorin ist sich dabei sicher, dass dabei ein "echter Schatz geborgen" werden kann. Somit soll zunächst auf die wissenschaftlichen Nachweise, die es bis jetzt für diese Rezepturen gibt, eingegangen und danach sollen wichtige Rezepturen, die Infekte adäquat behandeln können, vorgestellt und erklärt werden. Dazu ist nun ein sprachlicher und gedanklicher "Switch" vom Vokabular der Immunologie in die Sprache der TCM aus 200 n. Chr. notwendig. Ich kann dem Leser aber sehr raten, sich damit auseinanderzusetzen, weil der Inhalt mindestens so spannend ist wie das Wissen über die Lipidmediatoren und das Mikrobiom. Daraus eine Synthese zu erzielen, wäre für die Behandlung und Prävention von chronisch-entzündlichen Erkrankungen der heutigen Zeit, wie Allergien oder Autoimmunerkrankungen, sicherlich eine riesengroße Chance! Befallen nun die pathogenen Faktoren "Kälte" und "Wind", die wir heute als Viren bzw. Bakterien bezeichnen, einen gesunden Organismus, so dringt die Kälte mit ihrem Motor, dem Wind, über die Poren der Haut in den Körper ein und bewirkt eine Stagnation im Fluss des oberflächlichsten Qi, des Abwehr-Qi, das sich zwischen Haut und Subkutis befindet. Dadurch kann das Abwehr-Qi nicht mehr sanft und gleichmäßig fließen und stagniert. Die Abneigung gegen Kälte und der dadurch entstehende Schüttelfrost sind wohl jedem bekannt. Kälte dringt in der Folge auch in die Meridiane ein und blockiert auch dort den Fluss von Qi. Weil der Blasenmeridian über den Kopf zieht, entstehen Kopf-und Nackenschmerzen. Da die Lunge die Verteilung des Qi kontrolliert und ebenfalls beeinträchtigt wird, spürt der Betroffene Symptome wie verstopfte Nase, Niesen, Husten, Halskratzen. Als Therapie befreit man die Oberfläche, indem man der Kälte mit warmen Arzneien gegensteuert und die Poren mit scharfen, schweißtreibenden Substanzen öffnet und die Kälte durch Schweißinduktion über das Vehikel des Schweißes nach außen abfließen lässt. Und nun die Erklärung für wissenschaftlich Denkende: Frischer Ingwer hat eine nachweislich antivirale Wirkung auf RSV. Er hemmt sowohl die Anhaftung und Internalisierung als auch die Plaquebildung in vitro an Zelllinien des oberen und unteren Respirationstraktes. Unter Plaquebildung versteht man Löcher im Zellrasen des Plaque-Assays, einem Verfahren zum Nachweis und zur Quantifizierung von infektiösen zytopathischen Viren, bei dem eine zu untersuchende Probe in unterschiedlichen Verdünnungen in eine Zellkultur eingebracht wird. Aufgrund eines zytopathischen Effektes kommt es nach Infektion von Zellen mit Viruspartikeln zur Lyse der Zellen und deren unmittelbaren Nachbarzellen, die sich als Löcher oder Plaques zeigen. Der Plaque-Assay kann bei lytischen Viren auch zur Bestimmung der Viruslast oder des Virustiters verwendet werden. Beim Vergleich der Wirkung von frischem (Sheng jiang) und getrocknetem Ingwer (Gan jiang) beobachtete man, dass frischer Ingwer eine wesentlich stärkere antivirale Wirkung hat als getrockneter. Frischer Ingwer, als Ein-zelsubstanz in einer Konzentration von 300 μg/ ml vor der Virusinokulation gegeben, hemmt die Plaquebildung auf 12,9 %, besonders in Zellen des unteren Respirationstrakts. Außerdem werden in dieser Konzentration auch die virale Anhaftung und die Replikation in den Epithelzellen gehemmt sowie vermehrt IFN-β sezerniert (Chang et al. 2013a) . Die Süßholzwurzel (Rd. Glycyrrhizae), die manchmal auch als "Arznei für Jahrtausende" bezeichnet wird, weil sie schon so lange erfolgreich eingesetzt wird, hat ebenfalls antivirale Eigenschaften bei Herpes-simplex-Viren, RSV, SARS-verwandten Coronaviren, Arboviren und Hepatitis-B-Viren. Die beschriebenen Wirkmechanismen sind Induktion von IFN-y, Hemmung der phosphorylisierenden Enzyme und Reduktion der Viruslatenz. Ihr Bestandteil Glycyrrhizin und dessen Derivate reduzierten auch den Leberzellschaden bei chronischer Hepatitis B und C und gelten als Leberzell-schützend bei Intoxikationen (Fiore et al. 2008) . Süßholzwurzel ist Bestandteil fast jeder chinesischen Rezeptur und wird meist in Honig-präparierter Form (Zhi gan cao) eingesetzt. Bezüglich antiviraler Wirkung scheint jedoch die rohe, unpräparierte Form (Gan cao) eine stärkere Wirkung zu erzielen als die in Honig präparierte. Besonders der Bestandteil 18β-Glycyrrhizinsäure (18β-GA) erwies eine potente Anti-RSV-Aktivität, mit Hemmung der viralen Anhaftung und Penetration in die Wirtszelle sowie Reduktion der Virenmenge innerhalb der Zellen und IFN-β-Stimulation (Feng 2013) . Für TCM-Kenner: Gan cao ist kühler als Zhi gan cao und wird selten, aber zum Beispiel in der klassischen Rezeptur Jie geng tang, verwendet. Ein Bestandteil von Süßholz, 7,4-Dihydroxyflavon, hemmt die Eosinophilie und Th2-Zytokine IL-4, IL-13, vermehrt aber die IFN-γ-Produktion in Lungenzellkulturen nach Antigenstimulation im Tiermodell bei Asthma und könnte daher auch beim akuten Infekt die Th1/Th2-Balance aufrechterhalten (Yang et al. 2013a) . Die Überprüfung der Effektivität von chinesischen Kräuterrezepturen ist aus unterschiedlichen Gründen schwierig: Xiao qing long tang, das kleine grüne Drachendekokt, s. 7 Abschn. 8.3.4, (bestehend aus Ephedra Hb., Pinelliae Rh., Schisandrae Fr., Cinnamomi Rm., Paeoniae albae Rd., Asari Hb, Glycyrrhizae präp. Rd. und Zingiberis präp. Rh.) hemmt in vitro die RSV-induzierte Plaquebildung, die virale Anhaftung an obere und untere Respirationstraktzelllinien und die Internalisierung des Virus. Außerdem konnte diese Rezeptur die bronchialen Epithelzellen zur Sekretion von IFN-β vor und nach viraler Inokulation stimulieren (Chang et al. 2013b) . Auch eine japanische Studie zeigte, dass Xiao qing long tang, das in der japanischen Kampo-Medizin als Sho-seiryu-to bezeichnet wird, die Produktion von IgA-Antikörpern nach H1N1-Infektion bei Mäusen erhöhen und die Replikation der Viren signifikant hemmen konnte (Yamada et al. 1998) . Dieselbe Gruppe demonstrierte ein Jahrzehnt später, dass diese Rezeptur auch antiallergische Wirkung hat, indem bei OVA-sensibilisierten Mäusen die Eosinophilie der Bronchien sowie die IgE-Werte der BAL und die Hyperreaktivität der Bronchien reduziert werden konnten (Nagai et al. 2011) . Diese Rezeptur wirkt somit sowohl antiviral über Stimulation von IFN-β als auch antiallergisch (mit möglicher Reduktion der Th2-Zytokine) und schleimhautschützend über IgA-Sekretion. Welches Mittel der konventionellen Medizin gegen den akuten Infekt verfügt über ein solches Potenzial zur Vorbeugung einer Sensibilisierung bzw. zur Behandlung einer akuten Exazerbation eines Allergikers, indem es neben Vermehrung von IFN-β und IgA auch gleichzeitig die Th2-Immunantworten senkt? Eine ähnliche Rezeptur, Ge gen tang, kann die virale Anhaftung von RSV-Viren und deren Internalisierung zeit-und dosisabhängig hemmen und die Epithelzellen zur Ausschüttung von IFN-β stimulieren (Chang et al. 2011 . Ebenfalls aktivierend auf die angeborene Immunabwehr erwies sich die sehr häufig verwendete Rezeptur Xiao chai hu tang, die an Zellkulturen von Neugeborenen eine Induktion der IFN-α und IFN-β-Sekretion gegenüber Coxsackie-B-Virus-Typ-1-Infektionen bewirkte und die virale Replikation hemmte. Dieser Effekt trat sowohl prophylaktisch verabreicht in der Frühphase des Infekts auf, als auch therapeutisch gegeben in einer späteren Phase des Infekts (s. 7 Abschn. 8.3.1.2). Zusammenfassend zeigt die . Abb. 7.11 die potenziellen immunologischen Wirkungen von TCM-Arzneien beim akuten viralen Infekt beim "Gesunden". Auch eine randomisierte, doppelt verblindete, Placebo-kontrollierte klinische Studie mit 480 Erwachsenen, die akut an Influenzaartigen respiratorischen Symptomen oder bestätigter Influenza-Infektion erkrankt waren, zeigte die Wirksamkeit von chinesischen Arzneien. Eine Rezeptur namens Antiwei bestehend aus Hb. Ephedrae, Rh. Imperatae, Rd. Puerariae, Rm. Cinnamomi, Rh. Zingiberis, Rd. Glycyrrhizae und Sm. Armeniacae wurde 2-mal täglich zu je 6 g verabreicht und demonstrierte eine beschleunigte Erholung um 17 %, sowohl in der Gruppe mit der bestätigten Influenza als auch in der Gruppe mit Influenza-artigen Symptomen, im Vergleich zur Placebogruppe. Auch die Schwere der Erkrankung war, gemessen an einem Symptomen-Score, in der Verumgruppe um 50 % reduziert. Die Gruppe mit bestätigter Influenza wies nach dem ersten Tag der Behandlung mit Anti-. Abb. 7.11 Potenzielle immunologische Effekte der TCM bei der viralen Abwehr beim Gesunden. Stärkung der Wirtsabwehr: Reduktion der viralen Anhaftung und deren Internalisierung, Hemmung der ICAM-Expres-sion, Vermehrung von IFN-α-, IFN-β-und IFN-γ-Expression, Aktivierung der IgA-Produktion, Aktivierung von IL-10, reduzierte Aktivierung der Th2-Zytokine wei eine signifikant verminderte Fieberhöhe sowie weniger Husten und Schleimbildung auf. Die Verträglichkeit war in beiden Gruppen gleich gut (Wang et al. 2010) . Für die Behandlung von Halsschmerzen mit chinesischen Kräutern gibt es ein systematisches Review der Cochrane-Database, das der chinesischen Arzneitherapie eine Effektiviät bescheinigt, obwohl auch hier die schlechte Studienqualität bemängelt wird (Huang et al. 2012) . All diese Daten bekräftigen jedoch, dass die systematische Untersuchung der antiviralen und auch antibakteriellen Wirkung von chinesischen Kräutern zur Behandlung von "banalen" Infekten die konventionelle Medizin durchaus bereichern könnte, auch um akute Exazerbationen bei allergischem Geschehen zu reduzieren. Während die vorangegangenen Rezepturen eher akut beim viralen Infekt eingesetzt werden, gibt es auch Grundlagenforschung über TCM-Rezepturen, die die "Abwehr stärken" und zur Infektionsprophylaxe dienen. Die wohl berühmteste Rezeptur dieser Art ist Yu ping feng san ("das Jadewindschild"). Diese Rezeptur besteht aus 3 Bestandteilen: Abwehrqi und kräftigt die Lunge. Verdauungsorgane zur ausreichenden Herstellung von Nahrungsqi und stabilisiert den Körper dadurch von innen. pathogenen Faktor Wind, an den sich andere pathogene Faktoren anhaften könnten, um in den Körper zu gelangen. Somit wird -wie bei einem "Schild aus Jade" oder einem Vollvisierhelm -der Körper außen vor Viren geschützt und im Inneren tonisiert. Bei In-vitro-Testung von Yu ping feng san an Zellen des unteren Respirationstrakts wurden sowohl Influenzaviren als auch RSV-Viren beim Einritt in die Zellen blockiert. Vorbehandlung mit der Rezeptur bewirkte eine Hemmung der ICAM-1-Expression. Yu ping feng san erhöhte auch die Überlebensrate bei letaler Influenza-Dosis bei Mäusen und milderte die virusinduzierten Lungenläsionen (Liu et al. 2013) . Außerdem wurde gezeigt, dass Yu ping feng san die Zahl der CD4 + -T-und CD8 + -T-Zellen erhöht, die phagozytäre Aktivität der Makrophagen verstärkt und die IgA-Werte vermehrt (Hou und Xin 2000) . Der Bestandteil Astragalus (Huang qi) zeigte auch eine IFN-γ-aktivierende sowie eine IL-4-hemmende Wirkung bei Asthmatikern und könnte daher zu einer Verbesserung der Dysregulation der Th1/Th2-Balance bei Asthmatikern beitragen (Wang et al. 2006) . Auch Magnolol, ein Bestandteil von Co. Magnoliae officinalis, unterdrückte in menschlichen Pulmonalepithelzellen die Aktivierung von NF-κB und dadurch die TNF-α-induzierte Hochregulation von ICAM-1 (Chunlian et al. 2014) . Eine andere Qi stärkende Arznei ist der amerikanische Ginseng (Panax quinquefolius), der als Einzelsubstanz in einem Präparat enthalten ist, das eines der meistverkauften "Overthe-counter"-Produkte beim akuten Infekt in Kanada sein dürfte. Amerikanischer Ginseng soll nach 4-monatiger Einnahme zur Prävention von Infekten die Anzahl der Infekte sowie der Infekttage reduzieren (Predy et al. 2005) und in einer Meta-Analyse von 5 RCTs zeigte sich eine Tendenz, die Dauer eines banalen akuten Infekts im Vergleich zu Placebo zu verkürzen. Die Wirkung ist jedoch umstritten, es gibt auch Arbeiten, die keinen Effekt für amerikanischen Ginseng finden (Seida et al. 2011) . Chinesische Medizin kann jedoch auch bei der bakteriellen Superinfektion, die -wie oben beschrieben -zu einer vermehrten Anfälligkeit für HRV-Infektionen führen kann, sinnvoll die Behandlung ergänzen: An 53 Patienten mit chronischer Rhinosinusitis ohne Polyposis wurde eine chinesische Kräuterrezeptur (Cang er zi san plus Houttuynia extract) mit Erythromycin verglichen. In beiden Gruppen verbesserte sich der 20-Item-sino-nasal-outcome-Test signifikant, ohne Unterschied zwischen beiden Gruppen. Die Saccharin-Transitzeit, das Maß für die ziliäre Clearance, war in der TCM-Gruppe kürzer als in der Erythromycin-Gruppe (Jiang et al. 2012) . Cang er zi san besteht aus 4 Arzneien, von denen Fl. Magnoliae und Fr. Xanthii sowohl Schleimhaut-abschwellend wirken, als auch die Histaminfreisetzung aus den Mastzellen hemmen und somit auch antiallergische Wirkung im Sinne einer Hemmung der Typ-1-Sofortreaktion haben (Kim et al. 1999; Hong et al. 2003) . Die bei dieser Studie (Jiang et al. 2012 ) zur antiken Rezeptur hinzugefügte Arznei Hb. Houttuynia (Yu xing cao) zeichnet sich durch eine starke antibakterielle, aber auch antivirale Aktivität aus, die bei Pneumonien verschiedenster Genese wirksam ist, aber auch gegen die SARS-Coronavirus-Pneumonie während der Epidemie 2002-2003 in Ermangelung "westlicher" therapeutisch wirksamer Substanzen effizient eingesetzt wurde. Die scharfe, kalte und "nach Fisch stinkende" Arznei Hb. Houttuynia hemmte in einem murinen Modell die SARS-CoV 3C-like Protease und die RNA-abhängige RNA-Polymerase signifikant. Darüber hinaus beobachtete man eine signifikante Erhöhung der Zahl der CD4 + -T-und CD8 + -T-Zellen und eine signifikante Vermehrung der Sekretion von IL-2 und IL-10 in Lymphozyten der Milz. Toxikologisch gesehen stellte sich diese Arznei als sicher dar (Lau et al. 2008 Eine aktuelle Studie bescheinigt Fr. Xanthii (Cang er zi) in einem Mausmodell nach Sensibilisierung mit OVA und darauffolgender Challenge eine Reduktion der Histamin-, IgE-, IL-5-, IL-6-und IL-1β-Werte sowie eine Hemmung der Dicke der Nasenschleimhautmukosa, des eosinophilen Influx und der Phosphorylierung von "nuclear factor kappa-B" (NF-κB) und "inhibitor of nuclear factor kappa B-alpha" (IκB-α) im Vergleich zu Placebo und Cetirzin (Gwak et al. 2015) . Nachdem man erkannt hat, dass auch die chronische Rhinosinusitis in Phänotypen einteilbar ist (Akdis et al. 2013) (Chen pi) und Rd. Glycyrrhizae (Gan cao). Die TCM-Rezeptur bewirkte eine signifikante Verbesserung des Peak Expiratory Flow (PEF) und von klinischen Symptomen-Scores im Vergleich zur Placebogruppe. Außerdem benötigte die TCM-Gruppe weniger SABAs ("shortacting beta-agonists). Die verwendete Rezeptur reduzierte die Serumwerte von IL-5, IL-8, IL-1β und PGD2 nach nur 7 Behandlungstagen signifikant, wohingegen Interferon-α, -β und -γ sowie IL-4, IL-6 und IL-17A keine Unterschiede aufwiesen (Geng und Wang 2016) . In einer anderen Studie erhielten von 100 Kindern mit allergischem Asthma je 40 Kinder eine chinesische Rezeptur namens Mai men dong tang, jeweils 800 mg bzw. 400 mg/Tag, und 20 Kinder bekamen eine Placebo-Kräutertherapie (Hsu et al. 2005) . Nach 4 Monaten fand man eine signifikante Verbesserung des Symptomen-Scores und eine Verbesserung der FEV1 in den beiden Verumgruppen, aber eine Verschlechterung der FEV1 und eine geringere Verbesserung des Symptomenscores in der Kontrollgruppe. Leber-und Nierenfunktionsparameter blieben im Normbereich und auch sonst waren keine Nebenwirkungen beobachtbar. Eine Arbeitsgruppe um Li XM aus New York publizierte eine aufsehenerregende Arbeit über die Behandlung von Patienten mit moderatem bis schwerem Asthma im Journal of Allergy and Clinical Immunology, dem Top-Journal der Allergologen (Wen et al. 2005) . Zunächst vereinfachte man eine bewährte komplexe chinesische Asthmarezeptur zu ASHMI ("anti asthma simplified herbal medicine") mit folgenden Bestandteilen: Rd. Glycyrrhizae (Süßholzwurzel), Ganoderma lucidum (Reishi Pilz). Danach schloss man in einer klinischen Studie 91 Patienten mit moderatem bis schwerem Asthma ein. Eine Hälfte erhielt ASHMI (1,2 g/Tag), die andere Hälfte bekam orales Kortison 20 mg/Tag. Nach 4 Wochen zeigten sich in beiden Gruppen eine signifikante Verbesserung der FEV1, ein verbesserter Symptomen-Score und eine Reduktion der Beta-Mimetika-Einnahme sowie immunologisch eine Reduktion der Bluteosinophilie, der IgE und der Th2-Zytokine (IL-5, IL-13). . Abb. 7.14 demonstriert, dass interessanterweise die orale Kortisontherapie eine Reduktion von IFN-γ bewirkte, während das IFN-γ in der ASH-MI-Gruppe nach der Therapie erhöht war. Wie man weiß, hemmt IFN-γ als Th1-Zytokin die . Abb. 7.14 Reduziertes IL-5 und vermehrtes IFN-γ im Serum nach 4 Wochen ASHMI-im Vergleich zu oraler Kortisonbehandlung. a: Serum-IL-5 (pg/ml) vor (violetter Balken) und nach (blauer Balken) oraler ASHMI ("anti asthma simplified herbal medicine") oder oraler Prednisoloneinnahme. b: Serum-IFN-γ (pg/ml) vor (violetter Balken) und nach (blauer Balken) oraler ASHMI oder oraler Prednisoloneinnahme (Mod. nach Wen et al. 2005) Differenzierung der Th0-in die Th2-Zelle und hat dadurch eine wesentliche Rolle für die Th1/ Th2-Balance. ASHMI war sicher und zeigte keine schweren Nebenwirkungen. Daraufhin wurden in einem Mausmodell Mäuse auf Ovalbumin (OVA) sowohl intraperitoneal als auch intratracheal sensibilisiert und asthmatische Reaktionen ausgelöst . Eine Gruppe von Mäusen bekam dann für 4 Wochen regelmäßig ASHMI, die Kontrollgruppe Wasser. Nach weiteren OVA-Challenges 8 Wochen nach Beendigung der ASHMI-Therapie zeigten sich eine signifikante Reduktion von IL-4, IL-5, IL-13, eine signifikante Erhöhung des IFN-γ (. Abb. 7.15) sowie eine signifikante Reduktion des OVA-spezifischen IgE und eine verbesserte Lungenfunktion in der mit ASHMI behandelten Gruppe. Die Forschungsgruppe wollte die Wirkung dann noch genauer überprüfen und verwendete in dieser Versuchsreihe Anti-IFN-γ-und Anti-TGF-β-Antikörper. Daraufhin kehrten die erniedrigten Werte der Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 und die erhöhten Werte des IFN-y der ASHMI-Gruppe auf die Ausgangswerte zurück, wogegen sich bei der ASHMI+ Anti-TGF-β-Gruppe keine Veränderung ergab (. Abb. 7.16). Dieser Effekt war sowohl am Tag nach Beendigung der ASHMI-Therapie als auch noch 8 Wochen später nachweisbar. Die Autoren schlossen daraus, dass der Verbesserungseffekt durch ASHMI IFN-γ-abhängig, nicht aber TGF-β abhängig war. Am histologischen Präparat (. Abb. 7.17) erkennt man die erhöhte Anzahl von Eosinophilen sowie die vermehrte Schleimbildung und -einlagerung in der Placebogruppe im Vergleich zur ASHMI-Gruppe. In einer Phase-I-Studie wurde ASHMI als sicher und gut verträglich eingestuft (Kelly-Pieper et al. 2009 nicht-sensibilisierten Mäusen um 50 % reduziert, während der PEF bei ASHMI-behandelten Mäusen gleich hoch wie bei nichtsensibilisierten Mäusen war. Auch die allergische Spätreaktion (LAR, "late airway reaction") 6-12 h nach Antigenexposition wurde mit ASHMI reduziert. Der Prozentsatz der Eosinophilen in der BAL sowie der Th2-Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 war signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe, wäh-rend die Th1-Zytokine IFN-γ und TGF-β, aber auch IL-10 deutlich erhöht waren. Der Kollagengehalt der Bronchien und die Anzahl der Becherzellen waren im Vergleich zu Placebo-behandelten Mäusen signifikant reduziert. Zusammenfassend bewirkte ASHMI im murinen Mausmodell 5 in der allergischen Frühreaktion eine Reduktion von Histamin und Leukotrienen, . Der 12 Tage alte Nachwuchs erhielt 3 nasale OVA-Expositionen. 48 Stunden später zeigten sich beim Nachwuchs der mit OVA sensibilisierten Mäusemütter sowohl eosinophile als auch neutrophile Inflammation der Atemwege, sowie Schleimhauthyperplasien. Der Nachwuchs der ASHMI-und Dexamethason-behandelten Mütter demonstrierte nach niedrig-dosiertem OVA weniger Inflammation der Atemwege und Schleimhyperplasie, bei hohen Dosen waren nur die ASHMI-Jungtiere geschützt. Mütterliche ASHMI-Therapie war assoziiert mit erhöhten IgG2a-Werten und signifikant reduzierten CXCL-1-und Eotaxin-1-Werten im Vergleich zur Kortison-und Sham-Therapie. Die Jungtiere der ASHMI-behandelten Muttertiere hatten eine geringere Anfälligkeit für allergische Erkrankungen (López-Expósito et al. 2015) . Süßholz (Rd. Glycyrrhizae), einer der drei Bestandteile von ASHMI, scheint eine besonders starke immunologische Wirkung zu haben. 3 Flavonoide wurden aus Süßholz extrahiert: Isoliquiritigenin, 7,4′-Dihydroxyflavon und Liquiritigenin. Am stärksten hemmend auf Eosinophilie und Th2-Zytokine IL-4, IL-13 wirkt 7,4′-Dihydroxyflavon, das sich aber auch durch erhöhte IFN-γ-Produktion in Lungenzellkulturen nach Antigenstimulation im Tiermodell bei Asthma auszeichnet. Weiters zeigte dieser Versuch auch eine Reduktion der D10-Zellproliferation, GATA-3-Expression und IL-4-mRNA-Expression, ohne Verlust der Zellviabilität (Patil et al. 2013) . Der Effekt von ASHMI auf die Zytokine könnte als Additivum zur konventionellen symptomatischen Behandlung (durch Kortikoide) von allergischen Erkrankungen interessant sein. Eine Arznei, die die Th2-Zytokine senkt, ohne auch das IFN-γ zu reduzieren (wie es bei Steroiden der Fall ist), sondern das IFN-γ sogar erhöht, sodass die Th1/Th2-Balance re-guliert wird, ist es wert, in klinischen Studien noch genauer überprüft zu werden, was derzeit auch schon stattfindet. Aber auch andere Arbeitsgruppen untersuchen die antiasthmatische Wirkung von chinesischen Kräutern: Mit einer chinesischen Rezeptur, die auch in der japanischen Kampomedizin verwendet wird (Xiao qing long tang), s. 7 Abschn. 8.3.4, konnte ebenfalls in einem Mausmodell eine Reduktion von IL-4 und IL-5 in Serum und BAL sowie eine Erhöhung von IFN-y nachgewiesen werden. Als Conclusio wird postuliert, dass Xiao qing long tang die Th1/Th2-Balance moduliert (Nagai et al. 2004 Mittels UPLC/Q-TOF-MS wurde erkannt, dass die Bestandteile Arctiin, Arctigenin und 2 weitere Lignine über adjuvante Wirkung mit dem ebenfalls enthaltenen β-Agonisten Ephedrin das intrazelluläre Ca 2+ und den Kalziumeinstrom in die Zelle beeinflussen und so eine synergistische bronchodilatative Wirkung entfalten (Hou et al. 2014) . Vier verschiedene Bestandteile (Arctigenin Derivate, Cholsäure Derivate, Chlorogensäure und Senfsäure) wurden für die NF-κB-Hemmung und für die antiinflammatorische Wirkung verantwortlich gemacht (Cheng et al. 2012) . Ganz aktuell, im April 2018, wurde eine Studie über die Wirkung der Rezeptur Wen tong tang auf allergisches Asthma bronchiale publiziert (Yan et al. 2018 Ein Extrakt aus Zimt konnte die Degranulation der Mastzellen hemmen, indem er die Bildung von Proteasen, Tryptasen und β-Hexosaminidase der Mastzellen reduzierte. Auch die Synthese von Leukotrienen, TNF-α sowie der Chemokine CXCL8, CCL2, CCL3 und CCL4 wurde durch diesen Zimtextrakt fast komplett in vitro und in vivo ausgeschaltet (Hagenlocher et al. 2013 . Abb. 7.18 Potenzielle Wirkungen der TCM-Phytotherapie bei Th2-hohem Asthma. Antiallergische Wirkung der TCM: Hemmende Wirkung auf die IL-4-, IL-5-und IL-13-Sekretion, Reduktion der IgE-Sekretion, Reduktion der Leukotrien-, Prostaglandin-D-und Histaminsekretion, Aktivierung von Prostaglandin E2 über die EP2/EP4-Rezeptoren, Aktivierung von IL-10, Induktion von Treg-Zellen, Verbesserung der bronchialen Hyperreaktivität, Reduktion der Eosinophilie, Schleimhautmetaplasie und Remodeling, Vermehrung von IFN-α-, IFN-β-und IFN-γ-Expression 7 2016 wurde nochmals anhand von 151 Patienten mit perennialer allergischer Rhinitis eine signifikante Reduktion der allergenspezifischen IgE-Werte nur in der Verum-Akupunktur Gruppe im Vergleich zu einer Sham-und einer nicht mit Akupunktur-behandelten Gruppe festgestellt. Auch klinische Symptome wie Nasenverstopfung, Juckreiz, Niesen, Augenjucken und Schlafqualität waren in der Verum-Akupunkturgruppe signifikant besser als in den Kontrollgruppen (McDonald et al. 2016 Wie schon in 7 Abschn. 7.3.2 beschrieben, führte auch meine eigene Gruppe eine Placebokontrollierte Studie mit Laserakupunktur in Kombination mit Probiotika bei asthmatischen Kindern durch (Stockert et al. 2007) , bei der die PEF-Variabilität im Vergleich zu einer Placebogruppe signifikant verbessert werden konnte. Als exploratorisches Ergebnis fiel eine deutliche Reduktion der Tage mit akuten respiratorischen Infekten (1.14 vs. 2.66 p = 0.18) in den Wintermonaten November bis Februar, in denen diese Studie durchgeführt wurde, auf. Möglicherweise waren die relativ guten Ergebnisse auf die zusätzlich durchgeführte Therapie mit Probiotika zurückzuführen. Aufhorchen ließen auch ganz aktuelle Studien aus 2017 und 2018. Zunächst konnte Laserakupunktur bei asthmatischen Kindern (12 Laserakupunkturtherapien innerhalb von 4 Wochen) die Lungenfunktion signifikant verbessern und die FENO-Konzentration (fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid, als diagnostischen Verfahren zur Erkennung von pulmonalen Entzündungsprozessen) des Ausatemkondensates im Vergleich zu einer Sham-Laserakupunkturgruppe signifikant senken (Dabbous et al. 2017) . Auch eine Gruppe um Benno Brinkhaus et al. (2017) publizierte 2017 eine Studie, bei der 1445 Patienten mit Asthma entweder zu einer Akupunkturgruppe (n = 184) oder zu einer Kontrollgruppe (n = 173) mit Routinebehandlung randomisiert wurden. Zusätzlich wurde eine Gruppe beobachtet, die der Randomisierung nicht zustimmte und daraufhin trotzdem akupunktiert wurde (n = 1088). Im randomisierten Teil der Studie war Akupunktur mit einer Verbesserung des Asthma Quality of Life Scores und des SF-36 Scores nach 3 Monaten Therapie im Vergleich zur nicht akupunktierten Kontrollgruppe verbunden. Der Effekt hielt auch noch nach 6 Monaten an. Die nicht randomisierte, aber akupunktierte Gruppe zeigte ähnliche Verbesserungen wie die randomisierte Akupunkturgruppe. Die Ergebnisse dieser Untersuchung veranschaulichen, dass additive Akupunktur zur Standard-Asthmatherapie sowohl die asthmaspezifische als auch die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessern kann. Pathophysiologisch ist bekannt, dass der Akupunktur beim Asthma antientzündliche Effekte (Reduktion von IL-4) zugrunde liegen (Joos et al. 2000) . Ein aktuelles murines Experiment (Dong et al. 2018 ) aus 2018 gab noch genauere Hinweise über die potenzielle Wirkweise der Akupunktur beim Asthma. Dong et al. demonstrierten an asthmatischen Mäusen, dass die Akupunktur die proinflammatorischen Zytokine TNF-α, IL-1β und IL-33 im Serum und die Th17-Zellen in der BAL im Vergleich zu unbehandelten asthmatischen Mäusen reduzierte. Klinisch ging diese Reduktion mit einer Verbesserung der Hyperreaktivität der Bronchien und der Schleimsekretion einher. Zusammenfassend muss man trotzdem betonen, dass die Akupunktur beim Asthma noch mehr sauber durchgeführte Studien braucht, um als additive Therapie zur Behandlung nach GINA-Kriterien empfohlen werden zu können bzw. um einen ähnlich hohen Stellenwert zu bekommen wie die Akupunktur bei der allergischen Rhinitis. Wesentlich besser dokumentiert ist die Wirkung der chinesischen Phytotherapie bei der Behandlung von Asthma bronchiale. Das größte -bisher noch unentdeckte -Potenzial der TCM zur primären, sekundären und tertiären Prävention von Allergien liegt jedoch sicherlich bei der Vermeidung und Therapie von akuten Infekten. Hier könnte die TCM genau jene Lücke füllen, für die die Mainstream-Medizin so dringend eine Behandlungsmöglichkeit sucht, und die herkömmliche Therapie wunderbar ergänzen. Für diese Indikation ist die chinesische Phytotherapie wesentlich erfolgversprechender als die Akupunktur und deshalb soll das "Know how" im nächsten Kapitel genauer erklärt werden. rhinitis: secondary analysis of results from a randomised controlled trial Endotypes and phenotypes of chronic rhinosinusitis: a PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy Aspirin and decreased adult-onset asthma: randomized comparisons from the physicians' health study Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhino -conjunctivitis, and eczema in children aged 6-7 years: analysis from Phase three of the ISAAC programme Acetaminophen use and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in adolescents: International Study of Asthma and Allergies in Childhood Phase Three The impact of breastfeeding on nasopharyngeal microbial communities in infants Arthritis develops but fails to resolve during inhibition of cyclooxygenase 2 in a murine model of Lyme disease Acupuncture in patients with seasonal allergic rhinitis -a randomized trial Acupuncture in patients with allergic asthma: a randomized pragmatic trial Multifactorial inhibition of lactobacilli against the respiratory tract pathogen Moraxella catarrhalis The traditional Chinese herbal formula ASHMI inhibits allergic lung inflammation in antigen-sensitized and antigen-challenged aged mice Resolution of inflammation in murine autoimmune arthritis is disrupted by cyclooxygenase-2 inhibition and restored by prostaglandin E2-mediated lipoxin A4 production Liu-He-Tang inhibited plaque formation by human respiratory syncytial virus infection in cell lines of the human respiratory tract Ge-Gen-Tang has anti-viral activity against human respiratory syncytial virus in human respiratory tract cell lines Fresh ginger (Zingiber officinale) has anti-viral activity against human respiratory syncytial virus in human respiratory tract cell lines Xiao-Qing-Long-Tang (Shoseiryu-to) inhibited cytopathic effect of human respiratory syncytial virus in cell lines of human respiratory tract Randomized placebo-controlled trial of lactobacillus on asthmatic children with allergic rhinitis Dual-bioactivity-based liquid chromatographycoupled quadrupole time-of-flight mass spectrometry for NF-κB inhibitors and β2AR agonists identification in Chinese Medicinal Preparation Qingfei Xiaoyan Wan Prostaglandin E2 and SOCS1 have a role in intestinal immune tolerance A multicenter, randomized, controlled trial testing the effects of acupuncture on allergic rhinitis Efficacy and safety of the probiotic Lactobacillus paracasei LP-33 in allergic rhinitis: a double-blind randomized, placebo controlled trial (GA2LEN Study) Magnolol inhibits tumor necrosis factor-α-induced ICAM-1 expression via suppressing NF-κB and MAPK signaling pathways in human lung epithelial cells Evaluation of the improvement effect of laser acupuncture biostimulation in asthmatic children by exhaled inflammatory biomarker level of nitric oxide Specific lipid mediator signatures of human phagocytes: microparticles stimulate macrophage efferocytosis and pro-resolving mediators Probiotics as additives on therapy in allergic airway diseases: a systematic review of benefits and risks Pro-Kopf-Verbrauch von Schmerzmitteln Regulation of the IL-33/ST2 pathway contributes to the anti-inflammatory effect of acupuncture in the ovalbumin-induced murine asthma model Probiotic-induced suppression of allergic sensitization and airway inflammation is associated with an increase of T-regulatory-dependent mechanisms in a murine model of asthma Water extract of licorice had anti-viral activity against human respiratory syncytial virus in human respiratory tract cell lines Acupuncture for the treatment of allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis Antiviral effects of Glycyrrhiza species Probiotics and lung disease Cyclooxygenase 2 plays a pivotal role in the resolution of acute lung injury Protective effects of inhaled PGE2 on allergen-induced airway responses and airway inflammation Effects of Traditional Chinese Medicine herbs for tonifying Qi and kidney, and replenishing spleen on intermittent asthma in children aged 2 to 5 years old Inducible cycloxygenase may have anti-inflammatory properties A randomized, prospective double blind controlled trial on effects of long-termed consumption of fermented milk containing Lactobacillus casei in pre-school children with allergic asthma and/or rhinitis Cytokines and Langerhans cell mobilisation in mouse and man Xanthii Fructus inhibits allergic response in the ovalbumin-sensitized mouse allergic rhinitis model Cinnamon extract inhibits degranulation and de novo synthesis of inflammatory mediators in mast cells Cinnamaldehyde is the main mediator of cinnamon extract in mast cell inhibition Antiinfective properties of bacteriocins: an update Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infection Prostaglandin E(2) decreases allergen-stimulated release of prostaglandin D(2) in airways of subjects with asthma Cyclooxygenase inhibition augments allergic inflammation through CD4-dependent, STAT6-independent mechanisms The effectiveness of acupuncture compared to loratadine in patients allergic to house dust mites Inhibitory effects of Xanthii fructus extract on mast cell-mediated allergic reaction in murine model Effect of intranasal administration of Lactobacillus casei Shirota on influenza virus infection of upper respiratory tract in mice Augmentation of cellular immunity and reduction of influenza virus titer in aged mice fed Lactobacillus casei strain Shirota Progress in immunopharmacologic study of Yupingfeng powder Searching for synergistic bronchodilators and novel therapeutic regimens for chronic lung diseases from a traditional Chinese medicine, Qingfei Xiaoyan Wan Qingfei Xiaoyan Wan, a traditional Chinese medicine formula, ameliorates Pseudomonas aeruginosa-induced acute lung inflammation by regulation of PI3K/AKT and Ras/MAPK pathways Efficacy and safety of modified Mai-Men-Dong-Tang for treatment of allergic asthma Chinese medicinal herbs for sore throat The immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic (non-atopic) asthma: more similarities than differences Inflammasome recognition of influenza virus is essential for adaptive immune responses Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection IMS Health Institut für medizinische Statistik (2015) DPMÖ/ DPMÖK Sonderstudie für das Umweltbundesamt: Arzneimittelverbrauch 2014 Wien Österreich Toll-like receptor control of the adaptive immune responses Constituents of the antiasthma herbal formula ASHMI(TM) synergistically inhibit IL-4 and IL-5 secretion by murine Th2 memory cells, and eotaxin by human lung fibroblasts in vitro Chinese medicinal herbs for influenza Efficacy of Chinese herbal medicine compared with a macrolide in the treatment of chronic rhinosinusitis without nasal polyps Naturally occurring lung CD4(+)CD25(+) T cell regulation of airway allergic responses depends on IL-10 induction of TGF-beta Immunomodulatory effects of acupuncture in the treatment of allergic asthma: a randomized controlled study Interleukin 33 selectively augments rhinovirus-induced type 2 immune responses in asthmatic but not healthy people Pharmacology and immunological mechanisms of an herbal medicine, ASHMI™ on allergic asthma Lactobacillus reuteri-induced reguatory T cells protect against an allergic airway response in mice Oral administration of lactobacilli from human intestinal tract protects mice against influenza virus infection Safety and tolerability of an antiasthma herbal Formula (ASHMI) in adult subjects with asthma: a randomized, doubleblinded, placebo-controlled, dose-escalation phase I study Magnoliae flos inhibits mast celldependent immediate-type allergic reactions Detection of pathogenic bacteria during rhinovirus infection is associated with increased respiratory symptoms and exacerbations of asthma Oral administration of heatkilled Lactobacillus pentosus strain b240 augments protection against influenza virus infection in mice Aspirin induces IL-4 production: augmented IL-4 production in aspirin-exacerbated respiratory disease Effect of live and inactivated Lactobacillus rhamnosus GG on experimentally induced rhinovirus colds: randomised, double blind, placebo-controlled pilot trial Suppression of allergic inflammation by the prostaglandin E receptor subtype EP3 Prostaglandins as endogenous mediators of interleukin 1 production COX-2 inhibition enhances the TH2 immune response to epicutaneous sensitization Immunomodulatory and anti-SARS activities of Houttuynia cordata Microbial communities of the upper respiratory tract and otitis media in children Acupuncture for allergic rhinitis: a systematic review Sublingual administration of Lactobacillus rhamnosus affects respiratory immune responses and facilitates protection against influenza virus infection in mice Resolution of acute inflammation in the lung Lipid mediator class switching during acute inflammation: signals in resolution Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children The immunoregulatory effects of traditional Chinese medicine on treatment of asthma or asthmatic inflammation Effect on probiotics on allergic rhinitis in Df,Dp or dust sensitive children: a randomized double blind controlled trial Probiotics supplementation in children with asthma: a systematic review and meta-analysis Efficacy of acupuncture in children with asthma: a systematic review Jiawei-Yupingfeng-Tang, a Chinese herbal formula, inhibits respiratory viral infections in vitro and in vivo Ganoderic acid C1 isolated from the anti-asthma formula, ASHMI™ suppresses TNF-α production by mouse macrophages and peripheral blood mononuclear cells from asthma patients Prebiotics in healthy children für prevention of acute infect ious diseases: a systematic review and meta-analysis Chinese herbal extract of Rubia cordifolia and Dianthus superbus suppress IgE production and prevent peanutinduced anaphylaxis Maternal Antiasthma Simplified Herbal Medicine Intervention therapy prevents airway inflammation and modulates pulmonary innate immune responses in young offspring mice Prebiotic and probiotic supplementation prevents rhinovirus infections in preterm infants: a randomized, placebo-controlled trial PGE(2) induces macrophage IL-10 production and a regulatory-like phenotype via a protein kinase A-SIK-CRTC3 pathway Godson C. Lipoxins: resolutionary road Oral administration of heatkilled Lactobacillus plantarum L-137 enhances protection against influenza virus infection by stimulation of type I interferon production in mice Human inflammatory and resolving lipid mediator responses to resistance exercise and ibuprofen treatment Detection of immune danger signals by NALP Effect of acupuncture on house dust mite specific IgE, substance P, and symptoms in persistent allergic rhinitis Bifidobacterium mixture (B longum BB536, B infantis M-63, B breve M-16V) treatment in children with seasonal allergic rhinitis and intermittent asthma Isolation and properties of Serratia proteamaculans 94 cysteine protease Anti-allergic activity of a Kampo (Japanese herbal) medicine Sho-seiryu-ti (Xiao-Qing-Long-Tang) on airway inflammation in a mouse model Proteomic analysis of antiinflammatory effects of a Kampo (Japanese herbal) medicine "Sho-seiryu-to (Xiao-Qing-Long-Tang)" on airway inflammation in a mouse model. Evid Based Probiotic strategies for treatment of respiratory diseases Augmentation of allergic inflammation in the airways of cyclooxygenase-2-deficient mice Phospholipase A2 regulates eicosanoid class switching during inflammasome activation Dysbiosis-induced IL-33 contributes to impaired antiviral immunity in the genital mucosa Tolerance induced by inhaled antigen involves CD4(+) T cells expressing membrane-bound TGF-beta and FOXP3 Glycyrrhiza uralensis flavonoids present in anti-asthma formula, ASHMI™, inhibit memory Th2 responses in vitro and in vivo Bronchoprotective role for endogenous prostaglandin E2 Cyclooxygenase inhibition increases interleukin 5 and interleukin 13 production and airway hyperresponsiveness in allergic mice Allergen-induced airway hyperresponsiveness mediated by cyclooxygenase inhibition is not dependent on 5-lipoxygenase or IL-5, but is IL-13 dependent Selective cyclooxygenase-1 and-2 inhibitors each increase allergic inflammation and airway hyperresponsiveness in mice The Allergy Epidemics: 1870-2010 Efficacy of an extract of North American ginseng containing poly-furanosylpyranosyl-saccharides for preventing upper respiratory tract infections: a randomized controlled trial In-vitro antioxidant and antibacterial activities of Xanthium strumarium L. extracts on methicillin-susceptible and methicillin-resistant Staphylococcus aureus The sinonasal bacterial microbiome in health and disease Encephalopathy and fatty degeneration of the viscera: a disease entity in childhood The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota Les Prix Nobel: Nobel prizes, presentations, biographies and lectures. Almqvist & Wiksell, Stockholm. From studies of biochemical mechanisms to novel biological mediators: prostaglandin endoperoxides, thromboxanes and leukotrienes Selection of recently isolated colicinogenic Escherichia coli strains inhibitory to Escherichia coli O157:H7 Resolvin E1 and protectin D1 activate inflammationresolution programmes North American (Panax quinquefolius) and Asian Ginseng (Panax Ginseng) preparations for prevention of the common cold in healthy adults: a systematic review Clinical practice guideline: allergic rhinitis Antibiofilm and antiinflammatory activities of Houttuynia cordata decoction for oral care. Evid Based Complement Al Novel Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology Resolution of inflammation: the beginning programs the end Resolution of inflammation: state of the art, definitions and terms Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and proresolution lipid mediators Novel pro-resolving aspirintriggered DHA pathway Lipid mediators in the resolution of inflammation Herbal medicine for adults with asthma: a systematic review Regulation of TNFalpha and interleukin-10 production by prostaglandins I(2) and E(2): studies with prostaglandin receptordeficient mice and prostaglandin E-receptor subtype-selective synthetic agonists Prenatal and infant exposure to acetaminophen and ibuprofen and the risk for wheeze and asthma in children Intranasal administration of probiotic Lactobacillus rhamnosus GG prevents birch pollen-induced allergic asthma in a murine model ASHMI induced long lasting tolerance to allergen exposure in an asthma model is interferon-y but not TGF-ß dependent The anti-asthma herbal medicine ASHMI acutely inhibits airway smooth muscle contraction via prostaglandin E2 activation of EP2/EP4 receptors Effect of Antiasthma Simplified Herbal Medicine Intervention on neutrophil predominant airway inflammation in a ragweed sensitized murine asthma model Laser acupuncture and probiotics in school age children with asthma: a randomized, placebo-controlled pilot study of therapy guided by principles of Traditional Chinese Medicine Airway remodeling in murine asthma correlates with a defect in PGE2 synthesis by lung fibroblasts 15-Deoxy-∆ 12,14 -prostaglandin J 2 , an electrophilic lipid mediator of anti-inflammatory and pro-resolving signaling The infant nasopharyngeal microbiome impacts severity of lower respiratory infection and risk of asthma development The IL-33/ST2 axis is crucial in type 2 airway responses induced by Staphylococcus aureus-derived serine protease-like protein D Regular use of non-steroidal antiinflammatory drugs increases the risk of adultonset asthma: a population-based follow-up study Nasally administered Lactobacillus rhamnosus strains differentially modulate respiratory antiviral immune responses and induce protection against respiratory syncytial virus infection Effect of probiotic on innate inflammatory response and viral shedding in experimental rhinovirus infection -a randomised controlled trial Orally administered Lactobacillus rhamnosus modulates the respiratory immune response triggered by the viral pathogen-associated molecular pattern poly(I:C) Increased risk of pneumonia and bronchiolitis after bacterial colonization of the airways as neonates Suppression of LPS-induced TNF-a production in macrophages by cAMP is mediated by PKA-AKAP95-p105 Effects of Astragalus membranaceus in promoting T-helper cell type 1 polarization and interferon-γ production by up-regulating T-bet expression in patients with asthma Chinese herbs in treatment of influenza: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial Oseltamivir compared with the Chinese traditional therapy maxingshigan-yinqiaosan in the treatment of H1N1 influenza: a randomized trial MyD88 adaptor-dependent microbial sensing by regulatory T cells promotes mucosal tolerance and enforces commensalism Meta-analysis of clinical trials on traditional Chinese herbal medicine for treatment of persistent allergic rhinitis Efficacy and tolerability of anti-asthma herbal medicine intervention in adult patients with moderate-severe allergic asthma Acupuncture-review and analysis of reports on controlled clinical trials In vivo antiinfluenza virus activity of Kampo medicine Sho-seiryu-to through mucosal immune system Wentong decoction cures allergic bronchial asthma by regulating the apoptosis imbalance of EOS Glycyrrhiza uralensis flavonoids present in anti-asthma formula, ASHMI, inhibit memory Th2 responses in vitro and in vivo The Sophora flavescens flavonoid compound trifolirhizin inhibits acetylcholine induced airway smooth muscle contraction Traditional Chinese medicine, Xin-yi-san, reduces nasal symptoms of patients with perennial allergic rhinitis by its diverse immonomodulatory effects Reduction of influenza virus titer and protection against influenza virus infection in infant mice fed Lactobacillus casei Shirota Nasal priming with immunobiotic Lactobacillus rhamnosus modulates inflammation-coagulation interactions and reduces influenza virus-associated pulmonary damage Laser acupuncture for the treatment of asthma in children: a systematic review of randomized controlled trials Chinese herbal medicine formula for acute asthma: a multi-center, randomized, double-blind, proof-of-concept trial Shang Han Lun -Abhandlung über fieberhafte, durch Kälte verursachte Erkrankungen. Verlag f Cyclooxygenase inhibition abrogates aeroallergen-induced immune tolerance by suppressing prostaglandin I2 receptor signaling Ein Review aus 2015 demonstrierte anhand von 400 Studien über Asthma und TCM akkumulierende Evidenz, dass die TCM-Therapie über Induktion von Treg-Zellen und über hemmende Wirkung auf die DCs das Th1/Th2-Gleichgewicht ausbalancieren kann. Dadurch wird die Aktivierung und Migration von inflammatorischen Zellen gehemmt und die bronchiale Hyperreaktivität verbessert .Abschließend sei noch ein aktuelles systematisches Review aus 2016 erwähnt, bei dem 29 randomisiert, kontrollierte Studien von 3001 Erwachsenen mit Asthma analysiert wurden. Verglichen mit alleiniger Routine-Pharmatherapie verbesserte eine Add-on-TCM-Arzneitherapie im Vergleich zu Placebo die Lungenfunktionsparameter FEV1 und PEF deutlich, reduzierte die akuten Asthmaexazerbationen im Verlauf eines Jahres (MD −1.20, 95 % CI −1.82, −0.58) und den Salbutamolverbrauch (MD −1.14 Hübe/Tag 95 % CI −2.20, −0.09). Die Qualität der Studien wurde jedoch nur mit niedrig bis moderat bewertet und weitere Studien wurden vorgeschlagen (Shergis et al. 2016) .Die Wirkung der TCM Phytotherapie wurde auch bei der allergischen Rhinitis überprüft. In einer randomisierten Doppelblind-Studie erhielten 108 Patienten mit perennialer allergischer Rhinitis 3 Monate lang entweder Xin yi san oder Placebo. Die Rezeptur Xin yi san bestehend aus Fl. Magnoliae, Rd. Ligustici Chuanxiong, Cl. Akebiae, Rd. Saposhnikoviae, Rh. et Rd. Notopterygii, Rd. et Rh. Ligustici, Rh. Cimicifugae, Rd . Angelicae dahuriace und Rd. Glycyrrhizae präp. hemmte nasale Symptome und die nasale Verstopfung durch Reduktion der "Nasal Airflow Resistence" und reduzierte das Serum-IgE. Außerdem wurde eine vermehrte Sekretion von IL-10 beobachtet . Eine in Allergy publizierte Meta-Analyse untersuchte 7 Studien mit insgesamt 533 Patienten mit persistierender allergischen Rhinitis. Chinesische Kräutertherapie reduzierte im Vergleich zu Placebo die "Total Nasal Scores" signifikant (SMD -1,82; 95% CI, 3.03 bis -0.62; p= 0.003) und verbesserte tendenziell das Serum IgE (SMD -1,09; 95% CI, 2.74 bis 0.55; p= 0.19). Auch bei der neutrophilen Asthmaform versuchte man ASHMI anzuwenden (Srivastava et al. 2014 Nach 8 Wochen waren der RQLQ ("rhinitis quality of life questionnaire") und der RMS ("rescue medication score") in der Verumgruppe signifikant reduziert, verglichen mit der Sham-akupunktierten Gruppe (jeweils p < 0,001) und der nicht akupunktierten Gruppe (p < 0,001). Nach 16 Wochen zeigten sich keine Unterschiede. Bei einer Nachuntersuchung dieses Patientenkollektivs fand man heraus, dass die Verumgruppe auch signifikant weniger Antihistaminika verwendete als die Sham-und die Kontrollgruppe (s. . Abb. 7.19) . 38 % der Akupunkturgruppe brauchten gar keine Antihistaminika während der saisonalen Belastung, im Vergleich zu 16 % der Kontrollgruppe, die nur Notfallmedikation erhielt (Adam et al. 2018) .In einer kleinen Studie von 2014 zeigte eine deutsche Arbeitsgruppe um Bettina Hauswald et al. (2014) im J Allergy, dass akupunktierte Patienten mit Hausstaubmilbenallergie im Vergleich zu einer mit Loratadin behandelten Gruppe zu 87 % bzw. 67 % (resp.) eine Verbesserung der Symptome zeigten, die auch noch 10 Wochen nach Therapieende bei 80 % der Akupunkturgruppe nachzuweisen war, im Vergleich zu 0 % aus der Loratadin-Gruppe. Spannenderweise fand man auch eine Tendenz zu einer vermehrten IL-10-Sekretion in beiden Gruppen, die ebenfalls nach Beendigung der Therapie nur in der Akupunkturgruppe anhielt.2015 bestätigte eine Meta-Analyse von 13 Studien im American Journal of Rhinology & Allergy anhand von 2365 Patienten, dass die Akupunkturtherapie im Vergleich zu nicht akupunktierten Kontrollgruppen zu signifikanten Verbesserungen der Nasen-Symptomen-Scores und zu Reduktionen der Medikamenteneinnahme und der IgE-Werte führte. Zusätzlich demonstrierten die Rhinitis Quality of Life Scores und die SF-36-Scores eine deutliche Effektivität der Akupunktur, bei keinerlei fatalen Nebenwirkungen oder schweren systemischen Reaktionen. Diese Meta-Analyse bescheinigte der Akupunktur, eine sichere und wertvolle Behandlungsoption für die Behandlung der allergischen Rhinitis zu sein (Feng et al. 2015) .