key: cord-0036999-m2rjsvot
authors: Faiss, J. H.; Wiethölter, H.
title: Multiple Sklerose
date: 2011-09-16
journal: Klinische Neurologie
DOI: 10.1007/978-3-642-16920-5_45
sha: bc4cad5e9c56f9188465ad25c9e993e65f47ad69
doc_id: 36999
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Die multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, für deren Ursache es bislang keine einheitliche Erklärung gibt. Grundpfeiler der Diagnostik ist die Klinik, ergänzt durch die Magnetresonanztomographie (MRT). Eine Liquoruntersuchung zum Nachweis der entzündlichen Genese nachgewiesener multifokaler Störungen ist bei allen unklaren Fällen und bei älteren Patienten erforderlich. Zur Bestätigung und Verlaufskontrolle sind elektrophysiologische Verfahren hilfreich.

zeigen, dass eine Population ihr spezifisches Erkrankungsrisiko auch nach Umsiedlung in weit entfernte Gegenden mit einer anderen Erkrankungsrate beibehält. Diese Migrationskonstanz gilt aber nur für Erwachsene (Alter über 15 Jahre). Daraus lässt sich auf eine Determinationsphase in der Kindheit (vor dem 15. Lebensjahr) schließen.

Insbesondere die Migrationsstudien legen die Annahme einer infektiösen Genese der MS nahe. Für verschiedene tierpathogene neurotrope Viren sind lange Latenz-und Persistenzperioden bekannt, denen eine langsam progrediente, chronische Erkrankung folgt. Beispiele dafür sind das Theiler-Virus und das Coronavirus, die beide nach initialer Infektion der Oligodendrozyten, je nach experimentellen Bedingungen, zu chronisch-rezidivierenden Formen einer demyelinisierenden Enzephalomyelitis mit zellvermittelter Autoimmunreaktion führen können. Auch Retroviren (z. B. HTLV-1), Masern und Hundestaupeviren sind diskutiert worden. Alle Versuche, spezifische Viruspartikel oder Virusgenome (z. B. durch Hybridisierungstechniken) im Hirngewebe verstorbener MS-Patienten nachzuweisen, haben bislang nur unspezifische Befunde gebracht. Auch der Nachweis von Chlamydien als Trigger oder ursächlich verantwortlich konnte nicht geführt werden. Rezente Studien konnten einen Zusammenhang mit Ebstein-Barr-Virus finden (Jilek et al. 2008) .

Trotzdem bleibt insbesondere auch unter Berücksichtigung von Studien mit transgenen Mäusen der Verdacht, dass spezielle Infektionen die Immunitätslage so modifizieren können, dass sie für die Pathogenese der MS bedeutsam sind. Unabhängig davon können Infektionen den Verlauf einer MS verändern. Eine Blasenentzündung oder eine z. B. aus anderer Ursache erhöhte Körpertemperatur kann bestehende Symptome verschlechtern (Uhthoff-Phänomen als temperaturabhängige Funktionsstörung). Andererseits können Virusinfektionen offenbar einen Schub triggern. Wahrscheinlich sind Virusinfektionen zu einem Drittel für die Auslösung eines Schubes verantwortlich.

Die Wirksamkeit genetischer Faktoren in der Pathogenese der MS wird durch epidemiologische Beobachtungen und durch Familienstudien, insbesondere bei Zwillingen, belegt. Einige Volksgruppen erkranken sehr viel seltener an MS, als dies aufgrund ihrer geographischen Verbreitung zu erwarten wäre. So ist beispielsweise das Risiko einer MS bei amerikanischen Indianern und Schwarzen niedriger als bei Weißen in der gleichen Region. In Japan entspricht die Prävalenz etwa 10% derjenigen von Amerikanern, die in gleicher geographischer Breite leben. Andere ethnische Gemeinschaften erkranken noch seltener: Bei Eskimos und ungarischen Zigeunern z. B. ist die MS nahezu unbekannt.

In Familienstudien in Europa haben Verwandte ersten Grades eine Lebenszeiterkrankungswahrscheinlichkeit (LZEW) von etwa 3%, Verwandte 2. und 3. Grades eine von etwa 1% im Vergleich zu einer LZEW von 0,3% in der allgemeinen Bevölkerung. Ist ein Geschwister erkrankt, liegt der empirische Wert für jedes weitere Geschwister bei 3,8% (dies gilt auch für zweieiige Zwillinge), für den eineiigen Zwilling bei etwa 30%.

Selbst wenn Angehörige nicht manifest erkranken, lässt sich ein erhöhtes Risiko noch anhand des Liquors (Nachweis oligoklonaler Banden) und der MRT nachweisen. 13-20% monozy-k goter und 9% heterozygoter klinisch nicht erkrankter Zwillinge zeigen MRT-Veränderungen im ZNS, die allerdings nicht die typische MS-Morphologie haben (Mumford et al. 1994) .

Wesentlich für die genetische Disposition sind spezifische HLA-Antigene, die bei der MS häufiger auftreten. Zur Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz spielen genetische Faktoren die entscheidende Rolle. Assoziationen mit dem HLA-A3 und -B7 (Klasse I der MHC-Genprodukte) und mit HLA-DR2 (Klasse II der MHC-Genprodukte) sind zumindest in der nordeuropäischen Bevölkerung überzufällig häufig. Auch spezifische T-Zell-Rezeptorgene finden sich bei MS-Patienten offensichtlich häufiger. Inwieweit eine genetisch determinierte, veränderte Myelinbeschaffenheit (defektes Myelin) die demyelinisierende Entzündung zu modulieren vermag, ist bislang noch nicht eindeutig klar.

Eine autoimmune Reaktion lässt sich durch eine Balancestörung autoimmun wirksamer Mechanismen erklären, bei der es zu einer Verschiebung des Gleichgewichts von T-Suppressor-und T-Helferzellen kommt und autoaggressive Zellen wirksam werden können. Selbst bei Gesunden gibt es einen verschwindend geringen Teil von autoaggressiven T-Zellen, die spezifisch gegen Autoantigene des ZNS gerichtet sind. exprimiert, die sich auch im zirkulierenden Blut nachweisen lassen. Hierzu gehören ICAM-11 (»intracellular adhesion molecule«), das mit dem LFA-1 auf den Lymphozyten interagiert, und VCAM-1 (»vascular cell adhesion molecule«), das mit dem VLA-4 interagiert. VCAM-1 wird auch auf T-Lymphozyten, Makrophagen und Mikrogliazellen exprimiert, ICAM-1 auf Makrophagen. IL-1 (Interleukin 1), IFNγ (Interferon γ) und TNF-α (Tumor-Nekrose-Faktor α) sind für eine vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen an der Blut-Hirn-Schranke verantwortlich. Nach Expression der Adhäsionsmoleküle und Anheftung (»homing«) können T-Helferzellen aktiv mit Hilfe von Metalloproteinasen die Blut-Hirn-Schranke überwinden. 3. Antigenpräsentierende Zellen des ZNS (Mikroglia, Makrophagen und Astrozyten) haben Autoantigene (Myelinbestandteile) aufgenommen und prozessiert und können sie zusammen mit MHC-Molekülen, zu deren Expression sie inzwischen fähig sind, auf der Oberfläche präsentieren. Weitere T-Helferzellen können diesen Komplex erkennen und sich anheften. Die Kombination aus Antigen und MHC-Klasse-II-Molekül wird von spezifischen Rezeptoren der T-Zelle erkannt, über die auch die Bindung an die Antigen präsentierenden Zellen erfolgt. Auf diese Weise entsteht der sog.

trimolekulare Komplex. 4 . Zunehmend werden T-Zellen aktiviert. Durch verstärkte Freisetzung von Zytokinen aus Makrophagen und T-Zellen selbst (z. B. IL-2, IFN-γ, TNF-α) werden sie zudem zur Proliferation angeregt. Außerdem stimuliert IFN-γ die antigenpräsentierenden Zellen, die vermehrt MHC-Klasse-II-Moleküle exprimieren und somit zunehmend an der Antigenpräsentation beteiligt werden. 5. Einige Zytokine wie TNF-α und TNF-β (Lymphotoxin [LT] ) wirken direkt zytotoxisch auf die Oligodendrozyten. 6. Die vielfältigen freigesetzten Zytokine, insbesondere IL-2, IFN-γ und IL-4 aktivieren B-Lymphozyten, die daraufhin vermehrt Immunglobulin produzieren, das an der Zerstörung der Myelinscheide beteiligt wird. 7. Makrophagen und Mikrogliazellen produzieren selbst TNFα, toxische Sauerstoffradikale und andere Entzündungsmediatoren (z. B. Metalloproteinasen), mit denen sie das Komplementsystem aktivieren. Die Zerstörung der Myelinscheide erfolgt direkt über diese Mediatoren, der Abbau geschieht durch Makrophagen. Ein anderer Destruktionsweg erfolgt über die antikörpervermittelte Komplementaktivierung. Es ist nicht klar, ob auch die axonale Degeneration direkt durch Makrophagen oder zytotoxische T-Zellen erfolgt oder ob sie Folge der zuvor abgelaufenen Demyelinisierung ist.

Während des akuten Schubes ist die Funktion der T-Suppressorzellen vermindert. Zeitversetzt kommt es aber zur Aktivierung antiinflammatorischer Mechanismen, wozu die Aktivierung von T-Lymphozyten vom Typ Th-2 gehört. Es handelt sich hierbei um eine Subklasse von T-Helferzellen, die zur Produktion antiinflammatorischer Interleukine wie IL-4 und IL-10 befähigt sind. Es kommt schließlich auch zur Aktivierung von T-Suppressorzellen, die ein anderes antiinflammatorisches Zytokin, das TGFβ (»transforming growth factor«), bilden.

Die MS äußert sich pathologisch-anatomisch durch Herde, die vor allem durch Untergang von Markscheiden charakterisiert sind. Die Herde sind großflächig disseminiert verteilt, meist rundlich unregelmäßig begrenzt mit einem Durchmesser von 2-10 mm. Größere Herde entstehen durch langsames Vorwachsen oder durch konfluierendes Ausbreiten mehrerer kleiner Herde. Solche Herde werden als Plaques bezeichnet. Sie erscheinen bei chronischer, nichtflorider MS als grau-weißliche, gut abgegrenzte Herde. In den Randgebieten frischer Herde finden sich nicht selten fingerförmige Ausläufer, die sich entlang größerer Gefäße in die umgebende weiße Substanz verfolgen lassen (Dawson-Finger) . Frische oder aktive Herde sind weniger scharf begrenzt und gelblich bis lachsfarben. Die Konsistenz ist deutlich geringer als die chronischer Herde und geringer als die der umliegenden weißen Substanz. Bei großflächiger Markscheidenfärbung (z. B. Heidenheim-Woelke) sind die Plaques von der Färbung ausgespart als weiße Flecken sichtbar. Die Myelinfärbung lässt öfter auch Herde erkennen, die dumpfgräulich aussehen oder als dumpf-gräulicher Saum ohne scharfen Übergang zur gesunden Marksubstanz helle Herde umgeben. Es handelt sich hierbei um Markschattenherde (Shadowplaques), die bei ausge-j k 45 1223 prägter fibrillärer Gliose Zeichen einer Remyelinisierung mit äußerst dünnen Markscheiden aufweisen. In schweren Fällen und bei längerem Verlauf der Erkrankung entstehen eine mehr oder weniger ausgeprägte Hirnatrophie mit Verschmälerung der Hirnwindungen in Verbindung mit kortikalen Plaques, eine Atrophie des Marklagers mit Erweiterung des Ventrikelsystems und eine Atrophie der langen Bahnen in Hirnstamm und Rückenmark. Neuere kernspintomographische Untersuchungen konnten in Übereinstimmung mit neuropathologischen Befunden aber auch zeigen, dass bereits in einem frühen Stadium der Erkrankung eine kortikale Entmarkung und eine Reduktion der kortikalen Dicke vorliegen können (Zeis et al. 2008) .

Nach lichtmikroskopischen Kriterien lassen sich Läsionen einem Frühstadium zuordnen oder als akute, subakute (aktive chronische), inaktive chronische Läsionen und Schattenplaques definieren.

Frühstadium Die Läsionen im Frühstadium entsprechen kleinen zellreichen Herden, die sich entlang von Venolen ausbreiten und in denen bereits wenige demyelinisierte Axone zu sehen sind. Dehnen sich diese Läsionen aus, können sie sich vereinen und die typischen chronischen demyelinisierten Plaques bilden. k Aktive chronische Läsionen Entscheidender Hinweis auf die Aktivität der Erkrankung ist die Störung der Blut-Hirn-Schranke, die zu einem Ödem führt, das mit perivaskulären Lymphozytenmanschetten um die Läsionen einhergeht. Die Myelinscheiden lösen sich auf, und eindringende Makrophagen phagozytieren das Myelin. Die Axone bleiben intakt. Aktivierte Astrozyten, z. T. mit multiplen Kernen, bilden um die demyelinisierten Axone ein gliöses Narbengewebe.

Die Zerstörung des Myelins erfolgt in der Frühphase der MS, ehe es zur Schädigung der Oligodendrozyten selbst kommt. Das häufige Vorhandensein von Schattenplaques, die durch die Remyelinisierung aktiver Oligodendrozyten entstehen, zeigt, dass die Oligodendrozyten selbst erst später geschädigt werden (Frohmann et al. 2006; Kuhlmann et al. 2008 ).

Inaktive chronische Läsionen Im Gegensatz zum Frühstadium der MS weisen die Plaques in den späten chronischen Stadien einen massiven Verlust an Oligodendrozyten auf. Sie haben einen scharf abgegrenzten Rand, und im Allgemeinen fehlen Entzündungszellen. Das Läsionszentrum besteht vornehmlich aus verzweigten Astrozytenfortsätzen (Sklerose), und die Mehrzahl von Axonen ist zerstört .

Der entscheidende histologische Unterschied zwischen aktiven und inaktiven Plaques liegt in der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke bei der aktiven Läsion, die Makrophagen und T-Lymphozyten das Eindringen in das Gehirn erleichtert. Die Aktivität der Makrophagen bei der Demyelinisierung, der Sekretion von Zytokinen und der Präsentation von Antigen an die T-Lymphozyten spielt dabei offensichtlich eine essenzielle Rolle. Später entstehen inaktive Plaques mit nur geringer Störung der Blut-Hirn-Schranke und ausgeprägter Sklerose (. Tab. Veränderungen außerhalb der Entmarkungsherde Neben den bereits makroskopisch sichtbaren sekundären Veränderungen mit mehr oder weniger ausgeprägter Hirnatrophie, Atrophie des Marklagers und konsekutiver Erweiterung des Ventrikelsystems sowie Atrophie der langen Bahnen in Hirnstamm und Rückenmark finden sich biochemisch vermehrt proteolytische Enzyme im scheinbar normalen Mark. Darüber hinaus liegen multiple kleine, nur mikroskopisch wahrnehmbare perivaskuläre Entzündungsherde vor, die sich oft nur immunzytochemisch sichtbar machen lassen (Hauser u. Oksenberg 2006) . Die Axondichte ist deutlich vermindert im Vergleich zu Hirngewebe nicht erkrankter Kontrollen und nimmt im weiteren Verlauf der Erkrankung noch zu. Diese Veränderungen lassen sich mittlerweile in vivo mit speziellen MR-Techniken auch darstellen (Protonen-MR-Spektroskopie, Magnetisierungstransfer-Imaging -MTR usw.).

Es gibt eine ausgesprochene Heterogenität der Entmarkungsmuster unter immunpathologischen Gesichtspunkten. Alle aktiv entmarkenden Läsionen zeigen entzündliche T-Lymphozyten-und Makrophageninfiltrate. Die Myelindestruktion lässt sich nach 4 Mustern einteilen (Brück u Axondegeneration Ursache bleibender Symptome schließlich ist der Untergang von Axonen. Innerhalb aktiver Entzündungsherde, aber auch am zellarmen Rand chronisch aktiver Läsionen sind ausgeprägte axonale Degenerationen -gelegentlich bereits sehr früh in der Krankheitsentwicklung -nachweisbar (Trapp et al. 1998; Frischer 2009 ).

Es ist üblich, den Krankheitsverlauf der MS drei verschiedenen Formen zuzuordnen. Die MS kann primär schubförmig auftreten und später (sekundär) in einen chronisch-progredienten Ver-j k lauf übergehen oder aber primär chronisch-progredient verlaufen, ohne dass einzelne Schübe abgegrenzt werden können. Primär schubförmiger sekundär progredienter Verlauf Der rein schubförmige Verlauf geht zur Hälfte nach etwa 10-15 Jahren in den schubförmig progredienten oder den chronisch-progredienten Verlauf über. Auch der schubförmig progrediente Verlauf mündet zu einem unbestimmten Zeitpunkt in den chronisch-progredienten Verlauf. Das bedeutet, die Verschlechterung verläuft kontinuierlich, ohne dass sich einzelne Schübe abgrenzen lassen.

Primär chronisch-progredienter Verlauf Der primär chronischprogrediente Verlauf, bei dem sich einzelne Schübe nicht abgrenzen lassen, findet sich bei 10-15% der Patienten (Thompson 2004 (Sayao et al. 2007 ). Diese Formen lassen sich als »primär nicht erwartete MS« bezeichnen. In sorgfältigen neuropathologischen Studien entsprechen diese autoptisch gefundenen Fälle ungefähr der durchschnittlichen klinischen Prävalenz, so dass in etwa der Hälfte der Fälle eine MS klinisch völlig stumm verläuft (. Tab. 45.4) .

Ebenfalls aufgrund autoptisch verifizierter Fälle kann man bei bis zu 20% klinisch diagnostizierter Fälle einen benignen Verlauf annehmen -allerdings ist diese Zahl nicht unumstritten und es besteht durchaus die Möglichkeit, dass eine initial blande MS im Verlauf exazerbiert; dies ist insbesondere von Bedeutung für den Beginn einer immunmodulatorischen Frühtherapie. Beim benignen Verlauf ist die Lebenserwartung nicht verkürzt, und auch nach Jahrzehnten kommt es zu keiner wesentlichen Behinderung. Definitionsgemäß sind es die Verläufe, bei denen nach 10 bzw. 15 Jahren Punktwerte von weniger als 2-3 auf der Behinderungsskala nach Kurtzke erreicht werden; das bedeutet ein allenfalls minimal eingeschränktes berufliches und soziales Leben (Ramsaransing u. De Keyser 2007; Gauthier et al. 2009 ).

Beginnt die Erkrankung im Erwachsenenalter, treten die ersten Krankheitszeichen zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr am häufigsten auf, im Durchschnitt zwischen 29 und 32 Jahren (. Abb. 45.4) .

Beginnt die MS schubförmig, liegt das Durchschnittsalter bei etwa 29 Jahren, bei der remittierend progredienten Form bei etwa 36 Jahren und bei der primär chronisch-progredienten light-Test erfassen. Die folgende 7 Übersicht fasst die Symptome bei der Optikusneuritis zusammen (7 Kap. 15 ). Die Symptome der Optikusneuritis bilden sich meist wieder gut zurück. Gelegentlich persistieren noch Farbsinnstörungen mit verminderter Farbsättigung (insbesondere für rot und blau). Die Gesichtsfeldprüfung zeigt einen in der Regel zentralen Gesichtsfeldausfall, weil das papillomakuläre Bündel besonders geschädigt wird. Das Zentralskotom geht in der Regel mit ausgeprägter Lesestörung einher.

Kleinere Herde im Tractus opticus führen zu inkongruenten Gesichtsfeldausfällen. Herde in der Sehstrahlung bleiben meist ohne eindrückliche Gesichtsfeldeinschränkungen.

Nach abgelaufener Retrobulbärneuritis sieht man als Folge des Untergangs von Fasern des N. opticus eine Abblassung der Papillen, die entsprechend der Bevorzugung des papillomakulären Bündels temporal betont ist.

Allerdings haben neuere Studien eine Wahrscheinlichkeit von 75% errechnet, nach der eine Optikusneuritis innerhalb von 15 Jahren in eine MS einmündet (Pueyo et al. 2008) . Das Risiko für Frauen ist dabei höher als für Männer. Für Kinder ist die Gefahr deutlich geringer. Kinder unter 16 Jahren entwickeln in etwa 15% der Fälle eine MS.

Sensible Symptome sind neben der Optikusneuritis das häufigste Initialsymptom. Zumeist werden sensible Störungen als Parästhesien empfunden (40% der Erstsymptome) mit Störung der Oberflächenqualitäten, z. B. als Ameisenlaufen oder Kribbelparästhesien, gelegentlich aber auch im Sinne von Kältemissempfindungen mit dem Gefühl einer kalten Extremität, das sich aber k beim Betasten nicht nachvollziehen lässt. Parästhesien mit gestörter Tiefensensibilität werden als Bandagengefühl oder Schnürgefühl geschildert, gelegentlich mit der Empfindung eines geschwollenen, aufgeblähten Gelenkes (Ballongefühl). Das bereits beschriebene Lhermitte-Zeichen gilt als nahezu pathognomonisch für die MS. Allerdings können auch andere Rückenmarkschädigungen, z. B. nach HWS-Traumen, bei zervikalen Rückenmarktumoren oder Missbildungen am kraniozervikalen Übergang, für dieses Symptom verantwortlich sein.

Es gibt einige »sensible Besonderheiten«: Spinothalamische Läsionen können mit socken-oder handschuhförmigen Sensibilitätsstörungen einhergehen, die von den Sensibilitätsstörungen bei einer Polyneuropathie nur elektrophysiologisch zu unterscheiden sind und somit als »pseudopolyneuropathisch« bezeichnet werden. Ausfälle im Sinne eines sensiblen Querschnitts sind zumeist mit Pyramidenbahnzeichen vergesellschaftet. Sehr selten kann sich ein inkomplettes Brown-Séquard-Syndrom manifestieren.

Umschriebene Herde im Bereich der Hinterwurzel bzw. der Wurzeleintrittszone gehen mit segmental angeordneten »pseudoradikulären« sensiblen Störungen einher. Durch die regelhafte Schmerzlosigkeit lassen sie sich von Wurzelreiz-und Kompressionssyndromen differenzieren. Störungen der Tiefensensibilität, verursacht durch Läsionen im Bereich der Hinterstränge, sind verantwortlich für eine Stand-und Gangataxie, bis hin zur Stehunfähigkeit (Astasie). In der Regel lässt sich im Zusammenhang damit ein vermindertes Lage-und Vibrationsempfinden nachweisen. Gelegentlich allerdings ist das Vibrationsempfinden erheblich eingeschränkt, ohne dass eine ausgeprägte Ataxie besteht, und umgekehrt kann das Lageempfinden deutlich herabgesetzt sein und zu einer entsprechenden Ataxie führen bei relativ gut erhaltenem Vibrationsempfinden.

Sind Hinterstrangqualitäten im Bereich der Hände gestört, besteht eine Ungeschicklichkeit mit gestörter Stereoästhesie. An einer Hand auftretend, bezeichnet man diese deafferenzierte Hand als »sensory useless hand« oder »Oppenheim-Hand«. Die Hände können bei geschlossenen Augen nicht seitengleich symmetrisch ausgestreckt werden. Sie machen wegen der fehlenden Propriozeption »pseudoathetoide« oder besser »pseudodystone« Bewegungen.

Zumindest im fortgeschrittenen Stadium gehören Lähmungserscheinungen zum Bild der MS. Initial wird gelegentlich eine abnorme Müdigkeit berichtet oder eine Unfähigkeit, z. B. bei einer latenten Parese, einen kurzen Spurt einzulegen. Die Lähmungen betreffen zuerst und häufiger die Beine, oft asymmetrisch, manchmal streng halbseitig. In solchen Fällen sollte vor allem bei älteren MS-Patienten und bei akutem Auftreten eine ischämische Ursache in die Differenzialdiagnose einbezogen werden.

Die Herde in der Pyramidenbahn sind verantwortlich für die mit der Parese kombinierte Spastik und die pathologischen Reflexe. Bei typischer Konstellation ist der Muskeltonus erhöht, die Muskeleigenreflexe sind gesteigert, und das Babinski-Zeichen ist positiv bei abgeschwächten oder fehlenden Bauchhautreflexen. Im fortgeschrittenen Stadium, bei dem hochgradige Paresen vorliegen, besteht die Gefahr von Kontrakturen mit eingesteiften k Beinen meist im Hüft-oder Kniegelenk in Beugestellung. In den Hüften sind die Beine zudem in Adduktionsstellung fixiert.

Plötzliche Tonuserhöhungen in den Streckern, die spontan oder nach Haltungsänderungen auftreten und teils nur als unangenehm, teils aber auch als schmerzhaft empfunden werden, bezeichnet man als Streckspasmen. Auch Beugespasmen kommen vor, bei denen die Beine abrupt in den Hüft-und Kniegelenken gebeugt werden. Spasmen werden durch verschiedene mechanische Reize, aber auch durch Blaseninfekte, einen vollen Darm oder eine gefüllte Blase ausgelöst. In dem Stadium, in dem die Streckspastik von der Beugespastik noch nicht völlig abgelöst worden ist, besteht eine Tonuserhöhung, die eher an einen extremen Rigor als an eine Spastik erinnert, ein Zustand, für den der Begriff »progressive encephalomyelitis with rigidity« geprägt wurde.

Etwa 10% der MS-Patienten haben zumindest in den späteren Stadien atrophische Paresen, die durch Entmarkungsherde im Bereich der Wurzelaustrittszone (intramedullärer Verlauf) erklärt werden. Gelegentlich wird jedoch auch über das gemeinsame Auftreten einer MS mit einer demyelinisierenden Polyneuropathie berichtet.

Rein zerebellare Symptome sind bei der MS insgesamt selten und als isoliertes Initialsymptom praktisch nicht bekannt. Kombinationen mit motorischen Ausfällen dagegen sind häufig. Besonders häufig und behindernd ist der Intentionstremor, der sich bis zum Intentionsmyoklonus steigern kann, bei dem jede Bewegung, selbst die Intention dazu, heftige, unkontrollierbare myokloniforme Bewegungen aller Extremitäten und des Rumpfes provoziert. Im Gegensatz zum Intentionstremor greift der Intentionsmyoklonus auch auf Körperteile über, die an der intendierten Bewegung selbst gar nicht beteiligt sind. Verantwortlich hierfür sind Herde im »Mollaret-Dreieck« (Regelkreis zwischen Nucleus ruber, unterer Olive und Nucleus dentatus des Kleinhirns).

Als typisches Kleinhirnsymptom gilt die Dysarthrie im Sinne einer »skandierenden« Sprache. Silben und Wörter werden ungleichmäßig rasch und ungleichmäßig laut hervorgestoßen, was der Sprache einen fast explosiven Charakter verleiht. Viel häufiger aber ist die verwaschene Sprache (bulbäre und pseudobulbäre), die auf einen Befall des Hirnstamms hinweist. Isolierte Augenmuskelparesen sind selten. In absteigender Reihenfolge der Häufigkeit treten Paresen seitens des N. abducens, oculomotorius und trochlearis auf. Weitere seltene Hirnstammsymptome sind eine vertikale Blickparese bei Läsionen mesodienzephal oder eine »skew deviation« mit divergenter Bulbusstellung in vertikaler Richtung. Eine zentralvestibuläre Störung liegt bei der »ocular tilt reaction« vor, die eine Kopfneigung zum unten stehenden Auge induziert. Beide Augen weisen eine Rotation in der sagittalen Achse auf (»skew deviation«).

Schwindelerscheinungen im Verlauf der MS sind nicht selten. Zentralvestibuläre Herde können zu einem Drehschwindel führen, der als »pseudolabyrinthärer« Schwindel kaum von dem Schwindel bei einer Neuropathia vestibularis unterschieden werden kann. Meist aber treten bei der MS zusätzliche neurologische Symptome auf. Ein zentraler Lagerungsschwindel kann durch vestibuläre Herde verursacht sein. Gelegentlich kommt es bei Hirnstammherden zu anfallsartigen Schwindelerscheinungen, die als »Schiefsehen« beschrieben werden. Die Patienten sehen die Umwelt plötzlich um einen festen Winkel verdreht, ohne dass die Gegenstände verzerrt gesehen werden.

Bulbäre Störungen können auch mit einer entsprechenden bulbären Dysarthrie einhergehen, sind dann aber meistens mit Schluckstörungen vergesellschaftet.

Schmerzen 20-50% der Patienten mit MS leiden in irgendeiner Form an Schmerzen. Die Schmerzen können akut oder subakut auftreten, z. B. bei Beugespasmen, schmerzhaften tonischen Hirnstammoder spinalen Anfällen, als paroxysmale Dysästhesien, als Trigeminusneuralgie, beim Lhermitte-Zeichen und als retrobulbärer Schmerz im Rahmen der Optikusneuritis (. Tab Störungen der Darmfunktionen treten häufig in Form von Obstipationen auf. Selten ist ein imperativer Stuhldrang.

Häufiger noch als Blasenstörungen sind sexuelle Funktionsstörungen, die bei Männern teilweise schon im Frühstadium als erektile Dysfunktion in Erscheinung treten. Läsionen im Tractus spinothalamicus führen zu herabgesetzter Empfindungs-und Orgasmusfähigkeit. Störungen der sympathischen Efferenzen gehen mit Ejakulationsstörungen einher, während die gestörte Erektion durch Läsionen der parasympathischen Efferenzen bedingt ist. Eine genaue Einteilung und Zuordnung ist im Einzelfall aber ausgesprochen schwierig, da auch nicht organisch bedingte Störungen wie Müdigkeit, Depression oder ängstliche Erwartungshaltung eine gravierende Rolle spielen. Sexuelle Funktionsstörungen ebenso wie Blasenstörungen müssen bei der Anamnese aktiv erfragt werden, da sie von den Patienten selbst meist aus Schamgefühl nicht thematisiert werden.

Eines der am häufigsten genannten Symptome (>75%) bei MS-Patienten ist die vorzeitige abnorme kognitive und körperliche Ermüdbarkeit als eigenständiges Symptom (MS-Fatigue). Sie ist primär nicht mit Depression oder Muskelschwäche kombiniert. Es k k gibt keine Korrelation zwischen dem Ausmaß der »Fatigue« und der Schwere der MS. Bei etwa 20% der MS-Patienten mit schwerem Fatiguesyndrom besteht zusätzlich eine Depression. Es gibt einige charakteristische Muster, die die MS-Fatigue von der Müdigkeitsbeschreibung gesunder Probanden unterscheidet (. Tab. 45.6). Hauptunterscheidungsmerkmal ist die Verstärkung der Symptomatik durch Wärme. Die Ursache ist nicht bekannt. Möglicherweise spielen das Uhthoff-Phänomen und erhöht freigesetzte Entzündungs-oder Immunmediatoren eine Rolle (Vetrugno et al. 2007) .

Affektive Störungen werden zunehmend als typisches Begleitsymptom bei der MS betrachtet. Früher betrachtete man lediglich die Euphorie als typisch, heute wissen wir, dass die Depressionen bei 20-25% so ausgeprägt sind, dass sie einer fachärztlichen Behandlung bedürfen. Depressionen sind in aller Regel mehr organisch als reaktiv bedingt zu betrachten.

Kognitive Einschränkungen treten bei Patienten mit MS nach testpsychologischen Kriterien im Sinne von Gedächtnisstörungen und intellektuellen Beeinträchtigungen bei etwa 50% auf. Sie können auch schon im Anfangsstadium der Krankheit nachweisbar sein. In seltenen Fällen (4-6%) kann es sogar zu schweren zerebral-organischen Beeinträchtigungen bis zur Demenz kommen. Neuere Studien haben gezeigt, dass kognitive Störungen bereits zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung bestehen können, selbst wenn die Diagnose noch unsicher ist (Achiron u. Barak 2003) . Dies deckt sich mit der Tatsache, dass bereits zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung der Verlust von Axonen und eine Hirnatrophie nachweisbar sind (Rocca et al. 2005) . In einer Studie bei Patienten mit einer maximalen Krankheitsdauer von 2 Jahren konnte gezeigt werden, dass 14% der Patienten in einem oder zwei neuropsychologischen Tests pathologische Scores aufwiesen und 29% in mehr als zwei Tests. Dabei zeigten sich mit den Patienten in fortgeschritteneren Krankheitsstadien vergleichbare Muster der Defizite. Im Einzelnen fanden sich eine herabgesetzte Reaktionszeit bei einfacher und geteilter Aufmerksamkeit (19-38%), eine gestörte Gedächtnisfunktion in der nonverbalen Domäne (Mustererkennung 33%) und Defizite in der Handlungsplanung (Schulz et al. 2006) . Achiron und Barak (2003) Konsekutive MRT-Studien konnten ZNS-Läsionen sowohl in der weißen als auch in der grauen Substanz vor Manifestation klinischer Symptome zeigen, offensichtlich aufgrund einer sehr schlechten Korrelation zwischen der MR-Läsionslast und dem Behinderungsgrad (EDSS, »expanded disability status scale«) oder der Schubrate im frühen Krankheitsverlauf. Kognitive Beeinträchtigung wird bestimmt durch »stumme« Läsionen in der grauen und weißen Substanz und sind möglicherweise exaktere Prädiktoren für Krankheitsprogression als das Ausmaß physischer Behinderung, weil kognitive Dysfunktion eine hohe Korrelation mit der MRI-Läsionslast und dem Ausmaß der Hirnatrophie aufweist (Arnett et al.1994) . Mittlerweile konnte auch gezeigt werden, dass axonale Schädigungen zu einem sehr frühen Zeitpunkt der Erkrankung auftreten, sowohl in Demyelinisierungsherden als auch in der normal erscheinenden weißen Substanz (De Stefano et al. 2003; Simon et al. 1999) .

Resultierend aus diesen Ergebnissen erscheint es sinnvoll, ein standardisiertes neuropsychologisches Assessment (. Abb. 45.7) in der Frühphase der Erkrankung zu etablieren, auch im Hinblick auf die Entscheidung zur immunmodulatorischen Frühtherapie (Schulz et al. 2006 

Auch wenn die meisten Symptome in Form von Schüben auftreten und sich häufig wieder zurückbilden, sind Remissionen in Abhängigkeit von der Symptomausprägung unterschiedlich häufig. Untersucht man eine bestimmte Patientengruppe mehrfach, so lässt sich aus dem Muster der Symptome die Rückbildungsfähigkeit einzelner Störungen ablesen. In einer großen Quer- schnittsuntersuchung zeigte sich z. B., dass 31% der Patienten während ihres Krankheitsverlaufs irgendwann Doppelbilder bemerkt hatten, aber lediglich 13% von ihnen litten darunter bei der letzten Untersuchung. Daraus lässt sich folgern, dass sich bei etwa der Hälfte der Patienten die Doppelbildwahrnehmung komplett zurückbildete (. Tab. 45.8).

Es gibt eine Reihe von Vermutungen über äußere Einwirkungen, die für die Entstehung der Krankheit verantwortlich sein könnten oder ihren Verlauf günstig oder ungünstig beeinflussen. Die häufigsten sind Infektionen, Impfungen, Traumen, psychische Faktoren oder Schwangerschaft. Insgesamt ist bislang keiner dieser Faktoren in überzeugender Weise als Auslöser für einen Schub verantwortlich zu machen. In prospektiven Studien z. B. fanden sich insgesamt signifikant weniger Infektionskrankheiten bei MS-Patienten als bei einer vergleichbaren Bevölkerungsgruppe. Mehr als ein Viertel der Schübe jedoch stand in engem zeitlichem Zusammenhang mit einer Virusinfektion (meist Adenoviren).

Impfungen werden immer wieder ursächlich in Zusammenhang mit der MS gebracht, eine statistisch signifikante Abhängigkeit ist allerdings nicht zu finden. Eine retrospektive Studie ergab ein erhöhtes Manifestationsrisiko nach Pocken-und Tetanusschutzimpfungen, nicht aber für Polio-oder Grippeschutzimpfungen.

Für alle anderen Impfungen aber gibt es kein eindeutig erhöhtes Risiko, so dass diese Impfungen gefahrlos durchgeführt werden können.

k ! Inwieweit psychische Faktoren in Zusammenhang mit einer Schubauslösung gebracht werden können, ist nicht geklärt. Traumen lassen sich auch in großen Untersuchungen nicht als Auslöser für eine MS verantwortlich machen, auch wenn in Einzelfällen bestimmte Traumen (vor allem Elektrotraumen) bei vorbestehender MS als Schubauslöser beschrieben werden.

Schwangerschaften, insbesondere im letzten Trimenon, bieten einen Schutz vor schubförmigen Verschlechterungen. Diese verminderte Risikophase während der Schwangerschaft wird allerdings aufgeholt durch eine erhöhte Schubrate bis zu 3 Monaten postpartal, so dass sich statistisch die Schubrate durch Geburten insgesamt nicht verändert. Diese finden mittlerweile internationale Anerkennung, weil sie zu einem früheren Zeitpunkt die Diagnosestellung ermöglichen und damit einen möglichst frühzeitigen Therapiebeginn ermöglichen. Sie werden auch in klinischen Studien als Einschlusskriterium genutzt.

Dauert ein Symptom einer neurologischen Funktionsstörung länger als 24 Stunden und bildet es sich nach einer gewissen Zeit zurück, so gilt dies als Ausdruck eines Schubes, unabhängig davon, ob es objektiv als Befund oder nur als anamnestische Angabe erfasst werden kann. In der Regel werden für die sichere Diagnose einer MS mindestens 2 Schübe gefordert, die auf zwei verschieden lokalisierte Läsionen zurückzuführen sind. Ausgenommen davon sind die Fälle mit mindestens zwei typischen Läsionen und oligoklonalen Banden im Liquor, in denen bereits ein erster Schub die Diagnose erlaubt. Zwei Schübe müssen durch einen Abstand von mindestens 1 Monat getrennt sein.

Klinische Anzeichen einer Läsion können sich sowohl in Form pathologischer neurologischer Befunde ergeben als auch anamnestisch erfasst werden, wenn die Angaben zuverlässig und für die MS typisch und passend sind (Villar et al. 2008) .

Paraklinische Läsionsnachweise ergeben sich aus elektrophysiologischen Untersuchungen und bildgebenden Verfahren.

Die Laborunterstützung erfolgt im Wesentlichen durch den Nachweis autochthoner intrathekaler Immunglobulinproduktion, die sich durch einen entsprechenden IgG-Index oder durch oligoklonale Banden ergibt.

Wenn die Beschwerden und Befunde »nicht besser (als durch eine MS) erklärt werden können«, ergeben sich die im Folgenden aufgeführten Möglichkeiten, eine klinisch sichere MS zu diagnostizieren. SEP Im Gegensatz zu den VEP und AEP werden bei den SEP auch die spinalen Reizantworten gemessen. Zur routinemäßigen Ableitung gehört eine Messung der L1-Antwort bei Stimulation des N. tibialis (N22) und der C7-Antwort bei Armnervenstimulation (N. medianus, N13), um den peripheren Anteil an der Gesamtlatenz bei einer Verzögerung der kortikalen Antwort zu erfassen. Mit Hilfe der Tibialis-SEP lassen sich nicht nur Leitungsverzögerungen objektivieren. Es gelingt auch, klinisch inapparente und früher abgelaufene, klinisch remittierte Herde zu erfassen, da die komplette Rückbildung einer Leitungsverzögerung nur ausnahmsweise erfolgt. Insbesondere bei chronisch progredienten Verlaufsformen einer spinalen MS sind SEP und MEP diagnostisch wertvoll. Bei sicherer MS sind bis zu 74% pathologische Befunde nach Medianusstimulation nachweisbar, beim Tibialis-SEP sind es über 90%. Die Messung der SEP ist nicht nur diagnostisch, sondern auch für den Verlauf der Erkrankung bedeutsam, um zwischenzeitlich aufgetretene klinisch stumme Manifestationen zu erfassen. AEP Die akustisch evozierten Hirnstammpotenziale erlauben Nachweise einer Läsion im Bereich des Hirnstamms. Allerdings ist der klassische Befund einer Leitungsverzögerung einzelner Peaks beim AEP nicht so häufig, wie es bei den VEP oder SEP der Fall ist, obwohl Hirnstammläsionen pathologisch-anatomisch recht häufig sind. Läsionen im Hirnstamm führen nicht selten zu fehlenden oder erniedrigten Reizantworten, besonders des Peak V. Klinisch fassbare Hörstörungen liegen bei der MS nur in 3-6% vor, obwohl die AEP bei der sicheren MS in 57% pathologisch sind. Die Angaben schwanken allerdings zwischen 20% und 89%. Insofern ist die diagnostische Aussagekraft und somit auch der diagnostische Nutzen dieser Untersuchung als eher gering einzuschätzen.

MEP Die Veränderungen der motorisch evozierten Potenziale, wie sie mit der Magnetstimulation zu finden sind, entsprechen trotz sehr differenter Auslöse-und Ableitbedingungen denen der somatosensibel evozierten Potenziale. Der häufigste Befund ist dementsprechend die Latenzverzögerung der zentralen motorischen Leitungszeit. Bei schweren Fällen ist gelegentlich auch ein Ausfall der motorisch evozierten Potenziale zu finden. Dabei korrelieren klinischer Befund (Parese und Babinski) und Leitungsverzögerung des MEP sehr gut. Daneben werden allerdings auch klinisch inapparente Läsionen aufgedeckt.

Elektrophysiologische Reflexuntersuchungen wie die Messung des Orbicularis-oculi-Reflex oder der Long-latency-Reflexe sind in 41-66% pathologisch bei sicherer MS und somit nur in Ausnahmesituationen sinnvoll verwertbar.

Mit konventionellen radiologischen Methoden (Hirnszintigraphie, Myelographie) hat man früher lediglich eine Ausschlussdiagnostik betreiben können. Die Computertomographie (CT) kann neben den unspezifischen Veränderungen einer globalen Hirnatrophie mit zunehmender Erweiterung der Ventrikel im Krankheitsverlauf auch einzelne hypodense Areale, periventrikulär betont, konfluierend in der gesamten weißen Substanz zeigen. Die Abgrenzung von einer subkortikalen Enzephalopathie oder Multiinfarkterkrankung ist rein computertomographisch nicht möglich. Solitäre Läsionen können niedrigmaligne Astrozytome oder sonstige entzündliche Prozesse imitieren. Selten finden sich Kontrastmittelanreicherungen, häufig erst ½-1 Stunde nach Kontrastmittelgabe, dann mit ringförmiger Struktur.

Die MRT hat bei der MS eine große Bedeutung in der Diagnostik und Verlaufsbeobachtung erlangt. Die hohe Sensitivität der konventionellen, in der klinischen Routine eingesetzten MRT trägt mit dem Nachweis hyperintenser Läsionen in der T2-gewichteten Untersuchung entscheidend zur Diagnose bei. Der Nachweis einer erheblichen »Läsionslast« schon zu Beginn der Erkrankung erhöht die Wahrscheinlichkeit einer weiteren Akkumulation von ZNS-Läsionen, der frühen Konversion zur klinisch definitiven MS und der Progression der klinischen Behinderung in den nächsten 5-15 Jahren. Dieser diagnostische und prognostische Informationsgewinn schon zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung führte 2001 zu einer grundlegenden Revision der diagnostischen Kriterien (McDonald et al. 2001 Zusätzlich zur Demyelinisierung treten ödematöse, gliotische oder entzündliche Veränderungen auf, die in gleicher Weise das Signal in den T2-gewichteten Bildern verstärken können. Dadurch wird das MRT zwar sehr sensitiv und stellt selbst geringe Veränderungen gut dar, es ist aber nicht spezifisch für Läsionen einer MS. Die T1-betonten Aufnahmen zeigen insbesondere bei älteren MS-Plaques scharf berandete Signalminderungen als Ausdruck der Sklerosierung (. Abb. 45.9). Die Nachweisbarkeit insbesondere kleiner Herde lässt sich durch Anwendung von Messsequenzen mit Fettunterdrückung weiter optimieren. Mit der sog. FLAIR(»fluid attenuate inversion recovery«)-Technik lässt sich der Kontrast von Entmarkungsherden gegenüber normalem Mark erhöhen.

MRT mit Kontrastmitteln Eine weitere Kontrastverstärkung, die vor allem der Differenzierung alter und frischer aktiver demyelinisierender Herde dient, bietet die intravenöse Gabe paramagnetischer Kontrastmittel (Gadolinium-DTPA). Areale mit gestörter Blut-Hirn-Schranke stellen sich als Kennzeichen einer floriden Entzündung kontrastangehoben dar, frische Herde homogen und reaktivierte ältere Herde randständig betont. Manchmal lassen sich Kontrastmittelanreicherungen erst nach Erhöhung der Kontrastmitteldosis (z. B. durch Verdreifachung) im sog. Spätscan (»delayed scan«) nachweisen. Frische Herde zeigen sich auch in der Diffusionswichtung.

Unter normalen Bedingungen zeigen sich kontrastangehobene frische Läsionen für 3-5 Wochen. In dieser Zeit werden sie zunächst größer, schrumpfen danach wieder und werden kleiner (. Abb. 45.9). Nicht alle frischen Herde nehmen Gadolinium-DTPA auf. Am häufigsten reichern supraspinale Herde bei der primär schubförmigen und sekundär progredienten (80%), weniger bei der benignen (33%) und am wenigsten bei der primär chronischen Form (5%) an.

Entzündliche Läsionen können sich als hypointense Herde, sog. »black holes« auch in den T1-gewichteten Sequenzen darstellen. Das Ausmaß dieser Hypointensität scheint der Gewebezerstörung sowie dem Verlust von Axonen zu entsprechen. Dementsprechend wird ihnen auch eine fehlende Remission und eine schlechtere Prognose zugeschrieben. Manchmal können sie auch in den Untersuchungen ohne Kontrastmittel einen primär hyperintensen Randsaum aufweisen, der sich nach Kontrastmittelgabe dann nicht verstärkt. Zu beachten ist, dass die Aussagekraft der Kontrastmittel gestützten Untersuchung durch die Gabe von Methylprednisolon zur Schubbehandlung (bereits nach einmaliger Gabe) aufgehoben bzw. deutlich eingeschränkt ist, da die Blut-Hirn-Schranke durch die Gabe von Methylprednisolon ihre Durchlässigkeit für Kontrastmittel verliert.

Läsionsverteilungsmuster Herdförmige Signalhyperintensitäten in der weißen Substanz werden besonders ventrikelnah gefunden und hier wiederum in Höhe der Vorder-und Hinterhörner. Wie bereits aus den histopathologischen Untersuchungen bekannt, orientieren sich die periventrikulären Entmarkungszonen entsprechend der besonderen Angioarchitektur und der bevorzugt perivenulären Entwicklung von MS-Herden. Die stark vaskularisierte Region im Vorderhornbereich ist ventrikulopetal durchsetzt von radiären Venen, welche die Vv. internae bilden. Die Größe der Herde liegt in der Regel deutlich unter 2 cm, bei ausgeprägtem Begleitödem können aber auch Herde von mehr als 2 cm Größe gefunden werden, teilweise konfluierend. Die Größe der Herde nimmt von medial nach lateral ab, so dass die paraventrikulär bzw. subkortikal gelegenen Herde deutlich kleiner sind als die periventrikulär gelegenen Herde. Die kortikalen Herde, die histologisch häufig nachweisbar sind, werden wegen ihrer geringen Größe mit der MRT schlecht erfasst. Mit zunehmender Erkrankungsdauer konfluieren Herde an den Vorderund Hinterhörnern und bilden entsprechend der venösen Abflüsse fingerartige Ausläufer bis tief in das Marklager (Dawson-Finger oder Hahnenkammkontur). Diese fingerförmigen Ausstülpungen zeigen distale Auftreibungen im Centrum semiovale im Sinne einer Keulenkonfiguration.

Der kernspintomographische Nachweis von Herden im Rückenmark ist differenzialdiagnostisch wichtig, um andere spinale Erkrankungen, wie z. B. Tumoren, Blutungen oder eine Syringomyelie, auszuschließen. Die MRT des Zervikalmarks ist wahrscheinlich ergiebiger als somatosensibel evozierte Potenziale. Die Herde lassen sich mit neuen Geräten durchaus auch im Bereich der Hinter-oder Seitenstränge lokalisieren.

Häufiger findet man eine Atrophie des Rückenmarks ohne Nachweis von einzelnen spinalen Herden, die auf eine sekundäre Faserdegeneration zurückzuführen ist. Gelegentlich kann auch ein Ödem eine lokale Schwellung des Rückenmarks verursachen.

Im N. opticus bedarf es spezieller Untersuchungsmethoden, z. B. mit Hilfe der FLAIR-Sequenzen, um Optikusherde nachzuweisen. Unter günstigen Bedingungen lassen sich in 80% symptomatischer Optikusneuritiden hyperintense Regionen im N. opticus darstellen.

Neben den charakteristischen Herdveränderungen lässt sich in späteren Stadien eine Balkenatrophie finden, die nicht durch Weitere MRT-Verfahren Andere MR-Techniken wie die MR-Spektroskopie geben Aufschluss über axonale Degeneration und akute Demyelinisierung sowohl in MS-Plaques als auch in der sog. normal erscheinenden weißen Substanz (Zeis et al. 2008) . Ähnliches gilt für die Technik des Magnetisierungstransfer-Imagings (Fernando et al. 2005; Zivadinov, 2007; Chen et al. 2008) .

Die optische Kohärenttomographie (»optical coherence tomography«, OCT) ist eine etablierte Methode, die beim Glaukom und anderen retinalen Erkrankungen eingesetzt wird, um die retinale Nervenfaserdichte und das Volumen der Makula zu bestimmen. (Trapp et al. 1998; Henderson et al. 2008) .

Unter den Laboruntersuchungen, die am zuverlässigsten die klinische Diagnose der MS stützen können, haben sich folgende Parameter bewährt:

Bestimmung der Immunglobulin-G- (7 Kap. 6) .

Oligoklonale Banden In der isoelektrischen Fokussierung des Liquors von Patienten mit klinisch sicherer Diagnose einer MS lassen sich in 95% Banden im IgG-Bereich nachweisen, die im parallel untersuchten Serum nicht vorhanden sind (Tintoré et al. 2008) . Diese Banden entsprechen intrathekal produzierten Antikörpern. Oligoklonale Banden sind für den einzelnen Patienten individualspezifisch und zumindest über viele Jahre identisch nachweisbar. Allerdings können innerhalb des Krankheitsverlaufs bei gleich bleibender Bandengesamtzahl einzelne Banden verschwinden und andere neu hinzutreten. In einzelnen Herden werden verschiedene Immunglobuline von wenigen Plasmazellklonen produziert. Vereinbarungsgemäß müssten mindestens 3 Banden nachgewiesen werden, um von oligoklonalen Banden zu sprechen. Oligoklonale Banden kommen besonders häufig bei der MS vor, sind aber nicht spezifisch, da man sie auch bei anderen Erkrankungen wie Neurolues, Borreliose, Enzephalitis oder Meningitis findet.

Bei 80% der MS-Patienten finden sich erhöhte Antikörpertiter gegen Masern, Röteln und Herpes zoster, so dass hier ein Nachweis zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung anderer entzündlicher ZNS-Erkrankungen helfen kann. Es handelt sich dabei vermutlich um eine unspezifische Mitreaktion von B-Zellklonen bei Autoimmunprozessen im ZNS.

Die MS ist eine potenziell mit erheblichen Behinderungen einhergehende Erkrankung, die typischerweise junge Erwachsene befällt, zu einem Zeitpunkt, in dem die Lebensplanung in vollem Gange ist. Bei zunehmender Möglichkeit, die Diagnose durch MRT und Liquoruntersuchungen abzusichern, ist das Verschweigen der Diagnose nicht mehr gerechtfertigt. Allerdings ist insbesondere bei einem ersten Schub, der eine sichere Abgrenzung von einer ADEM nicht immer zulässt, eine entsprechende Zurückhaltung möglich. Es gibt eine Reihe von überzeugenden systematischen Untersuchungen, in denen die überwiegende Mehrzahl der befragten MS-Patienten erklärte, der einzige richtige Weg sei die klare Eröffnung der Diagnose durch den zuständigen Arzt, am besten einen Neurologen, sobald die Diagnose feststehe (. Abb. 45.10).

Die Diagnose sollte individuell an die Verständnismöglichkeiten des Patienten angepasst werden, und falls vom Patienten gewünscht, sollten näher stehende Familienangehörige gleichzeitig informiert werden. Das Informationsgespräch sollte Hinweise auf die Prognose beinhalten. Allerdings ist darauf zu verweisen, dass im Einzelfall eine prognostische Aussage sehr schwierig ist. Neuerdings haben sich flankierende Maßnahmen -spezielle Mitbetreuung durch MS-Schwestern und standardisierte Coping-Verfahren zur Krankheitsbewältigung -bei neu diagnostizierten Patienten sehr bewährt (Faiss 2006) .

Es ist ausgesprochen wichtig, das Gespräch anschließend im Arztbrief zu erwähnen. 

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Zu Erkrankungen mit chronisch-progredientem Verlauf und disseminiertem oder diffusem Befall des Zentralnervensystems gehören insbesondere Enzephalomyelitiden, besonders im Rahmen der Neuroborreliose. Unter den ebenso hier anzusiedelnden Leukodystrophien spielt die sehr seltene adulte Form der metachromatischen Leukodystrophie eine Rolle sowie die X-chromosomal-rezessive Adrenoleukodystrophie, die durch den Nachweis vermehrt auftre- Spinale Tumoren, extradural und extramedullär oder auch zentromedullär gelegen, können eine chronisch-progrediente spinale Symptomatik hervorrufen. Schwierig wird die Differenzialdiagnose zwischen der chronischen zervikalen Myelopathie und einer chronischen spinalen Form der MS.

Die MRT lässt in der Regel keine eindeutige Diagnose, sondern allenfalls den Verdacht auf eine MS zu. Es gibt viele Erkrankungen, die das Entmarkungsbild einer MS imitieren können. Diese sind in der folgenden 7 Übersicht dargestellt. 

Es ist nicht verwunderlich, dass bei der Vielfalt der MS-Symptome psychogene Störungen als MS-spezifisch verkannt werden, andererseits MS-typische Symptome als psychogen fehlgedeutet werden. Zur ersten Gruppe gehören Symptome im Rahmen somatoformer Störungen oder gar einer symptomarmen Psychose mit Zoenästhesien.

Zur zweiten Gruppe gehören Symptome, die im Rahmen des MS-assoziierten Fatigue-Syndroms auftreten. Auch isolierte Sensibilitätsstörungen mit Parästhesien können, wenn sie jahrelang als einziges Symptom bestehen, irreleiten. Probleme machen ungewöhnliche paroxysmale Erscheinungen wie paroxysmale Schmerzen, paroxysmales Jucken.

Im Umfeld der MS treten Insuffizienzgefühle auf, die durch eine inkompetente ärztliche Führung bei labilen Patienten fixiert werden. Verstärkt wird diese »iatrogen fixierte Insuffizienz« (Heckl 1994 ) durch mangelnde Aufklärung der meist besseren 45 als gemeinhin angenommenen Prognose, durch zu lange Krankschreibung und ungerechtfertigte vorzeitige Berentung.

Bislang nur ungenügend werden Depressionen beachtet, die mit einer Prävalenz von 25-55% angegeben werden. Sie treten häufig früh im Krankheitsverlauf auf.

Die meisten Komplikationen der MS entstehen durch geringe körperliche Aktivität. Sie begünstigt die Entstehung von Thrombosen mit entsprechend verhängnisvollen embolischen Komplikationen. Dekubitalulzera und rezidivierende Harnwegsinfekte können zu septischen Prozessen und zu Niereninsuffizienz führen. Die inadäquat behandelte Spastik führt zu Kontrakturen und weiterer Bewegungsunfähigkeit. Folge ist eine zunehmende Osteoporose (. Abb. 45.11).

Die zurzeit üblichen Therapiestrategien lassen sich in zwei Gruppen einteilen. Zum einen ist dies die symptomatische Therapie, bei der nur einzelne Krankheitserscheinungen gemildert werden und die sich nicht nur gegen primäre Auswirkungen der MS, sondern auch gegen sekundäre Folgestörungen richtet. Die zweite Gruppe macht sich die zunehmende Kenntnis über die Pathogenese der MS zunutze und versucht, in die pathogenetische Kette zumindest ansatzweise einzugreifen und somit kausal zu behandeln.

Die symptomatische nichtmedikamentöse Behandlung umfasst intensive krankengymnastische, ergotherapeutische und spezielle neurophysiologische Methoden, mit denen motorische Leistungsfähigkeit und Koordination verbessert werden können. Hauptziel der Physiotherapie ist die Erhaltung der größtmöglichen Selbstständigkeit des Patienten, das Entwickeln von kompensatorischen Funktionen und die Prophylaxe bzw. Beseitigung von sekundären Komplikationen (z. B. Kontrakturen, Dekubitus, Haltungsschäden, Osteoporose). Die bekanntesten hierbei eingesetzten Methoden sind die bewegungsbahnende propriozeptive neuromuskuläre Fazilitation (PNF) und die entwicklungsneurologisch begründete, spastikhemmende und bewegungsbahnende Methode nach Bobath. Die Einbeziehung afferenter Bahnen durch verschiedene Stimulationstechniken, die auf Verbesserungen der j j j k Oberflächen-und Tiefensensibilität und des Lagesinns sowie die Integration dieser Afferenzen in die Regulation der von kortikalen und subkortikalen Zentren und dem Cerebellum gesteuerten motorischen Funktionen hinzielen, spielt eine bedeutende Rolle. Die gezielte Beanspruchung efferenter und afferenter Bahnen vermag die durch Parese, Spastizität und Koordinationsstörung behinderten Bewegungsabläufe zu synchronisieren und zu modulieren. Eines der Hauptziele physiotherapeutischer Behandlung ist die Linderung der Spastik und einschießender Beugespasmen. Dies kann durch adäquate Lagerung (Rückenlage begünstigt, Bauchund Seitenlage verringert Spastik), Stehen und passives Durchbewegen und Rotation erreicht werden. Im Bewegungsbad wird bei 28-32°C Wassertemperatur der Auftrieb des Wassers und der Wärme genutzt, um Bewegungsmuster unter erleichterten Bedingungen erneut einzutrainieren.

Eng verbunden mit der Physiotherapie ist die Ergotherapie, die motorisch funktionelles Training der oberen Extremität (Feinmotorik) und des Rumpfes (Sitzkontrolle), die Schulung von Oberflächen-und Tiefensensibilität sowie Übungsbehandlung bei neuropsychologischen Störungen (Konzentration, Merkfähigkeit) mit einschließt. Hierzu gehört auch das Selbsthilfetraining für Aktivitäten des täglichen Lebens (Essen, Trinken, Körperpflege, Schreiben) und evtl. Haushaltstraining.

Über den Einsatz logopädischer Methoden und ihrer Erfolge bei Patienten mit MS ist recht wenig bekannt. Dysarthrien, die in fortgeschrittenen Krankheitsstadien häufig mit ausgeprägter Sprechdyspnoe und Kau-und Schluckstörungen kombiniert auftreten, können mit Hilfe verschiedener logopädischer Methoden gut behandelt werden.

Die symptomatische medikamentöse Therapie orientiert sich an ganz speziellen Zielsymptomen wie Spastik, Blasenstörungen und deren Komplikationen, Schmerzen, epileptischen Anfällen und Depressionen. Sie wirkt einerseits direkt lindernd und ermöglicht andererseits den frühen Beginn einer mobilisierenden Therapie. der Körperkerntemperatur im Sinne eines Uhthoff-Phänomens auftreten kann, andererseits aber auch im Sinne der spezifischen MS-Fatigue. Verschlechterungen durch das Uhthoff-Phänomen lassen sich durch Kälteapplikation, kalte Speisen und Getränke bessern. Amantadinpräparaten und dem Pemolin wird ein günstiger Effekt auf die Ermüdbarkeit zugeschrieben. Insbesondere Pemolin hat zum Teil erhebliche Nebenwirkungen und war weniger wirksam in den durchgeführten Studien. Ist die Müdigkeit als Vitalsymptom einer Depression zu verstehen, bieten sich wenig sedierende Thymoleptika an.

Unter den nichtmedikamentösen Therapien ist die einfachste Form die emotionale Unterstützung von Patient und Angehörigen, indem die vorzeitige Ermüdbarkeit als krankheitsspezifisches Zeichen erklärt und diskutiert wird.

Insbesondere Patienten mit temperaturabhängigen Symptomen können von einem Kaliumkanalblocker profitieren, der zu einer verbesserten Reizleitung teilentmarkter Axone führt. Als Präparat kommt neben dem 3-4-Diaminopyridin das besser wirksame 4-Aminopyridin in Betracht.

Modafinil wird aufgrund kleiner positiver Studien gegen die abnorme Tagesmüdigkeit eingesetzt (zugelassen ist es nur in der Behandlung der Narkolepsie). Es gibt allerdings auch negative kontrollierte Studien (Kumar 2008; Littleton 2010) .

Vor der Behandlung von Blasenstörungen steht eine exakte diagnostische Beschreibung und Differenzierung.

Zu Beginn der Erkrankung dominiert zumeist eine Detrusorhyperreflexie mit hoher Miktionsfrequenz, imperativem Harndrang und relativer Inkontinenz (Urgeinkontinenz) bei weitgehend normalen Restharnmengen (unter 50 ml). Hier helfen anticholinerg wirksame, die glatte Detrusormuskulatur relaxierende Medikamente wie Oxybutynin (Dridase), Tolterodin (Detrusitol), Trospiumchlorid (Spasmolyt oder Spasmex). Wegen der oft störenden vegetativen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Tachykardie und Obstipation sollte einschleichend und bedarfsgerecht dosiert werden. Durch Änderung der Trinkgewohnheiten mit häufigen kleinen Trinkmengen lässt sich der Miktionsreiz reduzieren.

Entsprechend der zunehmenden Spastik der unteren Gliedmaßen entwickelt sich meist eine Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie mit häufigem Harndrang, Starthemmung und Entleerung oft nur kleiner Urinmengen, sonographisch erhöhten Restharnmengen und Neigung zu Infekten der ableitenden Harnwege. Eine Detonisierung der Beckenbodenmuskulatur kann mit antispastischen Medikamenten erfolgen. Besser ist die Senkung des inneren Blasenhalswiderstandes mit sog. α-Blockern (z. B. Dibenzyran). Der Restharn lässt sich durch regelmäßiges Triggern und Ausdrücken der Blase vermindern. Zum intermittierenden Selbstkatheterismus sind besondere Hygieneanforderungen und manuelles Geschick erforderlich. Entscheidend ist die Infektionsprophylaxe durch ausreichend große Trinkmengen und harnansäuernde Medikamente (z. B. Acimethin, Hiprex, Mandelamine) oder den Genuss von Preiselbeersaft. Eine schwere Inkontinenz mit anhaltend hohen Restharnmengen und häufigen Infekten der ableitenden Harnwege stellt die Indikation zur Anlage eines suprapubischen Katheters dar.

Tiefer liegende spinale Läsionen führen zu der eher seltenen Detrusorhyporeflexie, die mit sehr hohen Restharnmengen bei weitgehend aufgehobener Empfindung für die Blasenfüllung einhergeht. Es fehlt der Harndrang, es kommt zur Überlaufblase und aufgrund extrem hoher Restharnmengen zur ständigen Refluxgefährdung mit drohender Urosepsis. Pharmakologisch lassen sich orale Parasympathomimetika (z. B. Doryl oder Ubretid) einsetzen. Mitunter ist eine vorübergehende Dauerableitung unvermeidbar (. Tab. 45.14) .

Obstipation und Mastdarminkontinenz sind häufige Symptome bei MS-Patienten. In einer Gruppe unselektierter Patienten fanden sich bei 68% Mastdarmfunktionsstörungen, 43% im Sinne einer Obstipation und 51% im Sinne einer Stuhlinkontinenz. Lactulose oder Abführsuppositorien am Morgen bieten die besten Behandlungserfolge. Bei Inkontinenz hilft Loperamid.

Umgang mit sexuellen Störungen Das häufigste Symptom bei Männern mit MS ist die erektile Dysfunktion/Impotenz. Sie tritt meist später als Blasenstörungen auf. Über Ejakulationsstörungen, die vornehmlich auf Läsionen der sympathischen Efferenz zurückzuführen sind, ist wenig bekannt.

Die Behandlung erfolgt entweder oral oder mit lokal injizierbaren Medikamenten sowie einer Reihe mechanischer Hilfsmittel bei erektiler Dysfunktion. Ejakulationsstörungen sprechen auf eine medikamentöse Therapie wenig an.

Etwa 50% der Frauen mit MS haben ebenfalls sexuelle Funktionsstörungen. Die folgende 7 Übersicht gibt einen Überblick über die Behandlung sexueller Störungen.

Tab. 45.14 Therapie neurogener Blasenstörungen bei MS. (Nach Seidel 1995) .

Detrusorhyperreflexie In Ergänzung zur Ergo-und Physiotherapie lassen sich β-Rezeptorenblocker, Antikonvulsiva (Carbamazepin, Primidon, Clonazepam) zunächst als Monotherapie und schließlich in Kombination einsetzen. Bei Versagen kann ein Versuch mit Oxitriptan gemacht werden. Die Behandlung mit Isoniazid ist wegen des geringen Erfolgs und der erheblichen Nebenwirkungen weitgehend eingestellt worden. Kleinere Fallserien beschreiben einen positiven Effekt von Ondansetron (Zofran). Bei länger bestehenden schwersten Formen einer bilateralen Gliedmaßenataxie kommt als Ultima ratio manchmal nur eine stereotaktische Operation (Thalamotomie) in Betracht, erfordert aber bei den bekannten Risiken und möglichen Spätfolgen eine sorgfältige Indikationsstellung. Alternativ zur stereotaktischen Thalamotomie kann eine thalamische Neurostimulation durchgeführt werden. Hierbei werden über eine in den ventrolateralen Nucleus des Thalamus stereotaktisch implantierte Mikroelektrode Impulsserien appliziert, die über einen subkutan implantierten Stimulator gesteuert werden können. Mit dieser Methode lässt sich auch ein bilateraler Tremor durch getrennte zweiseitige Stimulation der Thalami behandeln (Mills et al. 2007 ).

Paroxysmale Störungen Tonische Hirnstammanfälle, die paroxysmale Dysarthrie mit Ataxie und die paroxysmalen Parästhesien sprechen meistens gut auf Carbamazepin an. Da die Attacken in der Regel nach Wochen spontan sistieren, kann die Therapie fast immer zeitlich begrenzt erfolgen.

Gelegentlich verschlechtert sich unter der Carbamazepingabe eine Parese, was sich insbesondere bei einer Paraparese der Beine empfindlich bemerkbar machen kann.

In dieser Situation oder bei insuffizienter Wirkung kann ein Versuch mit anderen antikonvulsiv wirkenden Medikamenten Psychische Probleme Im Vordergrund der behandlungsbedürftigen psychopathologischen Symptome steht die Depression, deren Prävalenz mit 25-55% angegeben wird. Sehr schwierig gestaltet sich im Einzelnen die Unterscheidung zwischen reaktiv-depressiven Verstimmungen, Nebenwirkungen medikamentöser Behandlungen oder MS-assoziierter Depression. Zur Behandlung reaktiver Störungen sind Gespräche mit den Betroffenen und Angehörigen erforderlich, gelegentlich auch eine psychotherapeutische Betreuung. Häufiger aber ist eine thymoleptische Therapie mit Amitriptylin, möglicherweise auch Serotonin-oder Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern unumgänglich. Amitriptylin kann auch wirkungsvoll eingesetzt werden bei krankhaftem Lachen und Weinen. Emotionale Hyperexpressivität und Alexithymie sind einer medikamentösen Behandlung bislang nicht zugänglich.

Vor allem zu Beginn der Erkrankung spielt die Krankheitsbewältigung eine wesentliche Rolle -hier helfen psychoedukative Trainingsprogramme zur Vermittlung von Copingstrategien. Diese können auch hilfreich sein, die Therapiecompliance und -adhärenz der Patienten nachhaltig zu gewährleisten (Kunkel et al. 2009 ). Hier werden einerseits fundierte Informationen über Verlauf und Ursachen der Erkrankung und andererseits Strategien zur Krankheitsverarbeitung vermittelt. Geleitet werden die Gruppen (6-10 Teilnehmer, 12 Sitzungen 1,5 h/Woche) von (Neuro-)Psychologen und geschulten MS-Nurses.

Die medikamentöse Therapie der MS orientiert sich an dem aktuellen Stadium und der Verlaufsform der MS. Ziele der Therapie sind außer der Behandlung des akuten Schubes die Reduktion der Schubfrequenz und die Verzögerung der Progredienz sowie eine Verbesserung bestehender Behinderung. Voraussetzung aller prophylaktischen Behandlungen ist die Sicherheit in der Diagnose. Die Behandlung sollte dann aber frühzeitig beginnen, z. B. auch wenn sich in der MRT Hinweise für erhebliche subklinische Krankheitsaktivitäten finden.

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Glukokortikosteroide werden seit Jahrzehnten zur Behandlung der MS eingesetzt. Eine Therapie mit 1000 mg Methylprednisolon über 3-5 Tage kann die Störung der Blut-Hirn-Schranke meist innerhalb von wenigen Stunden beseitigen (Sloka u. Stefanelli 2005) . Die Gadoliniumanreicherungen in der MRT verschwinden. Vor allem wegen dieser überzeugenden Ergebnisse und der möglicherweise bestehenden vorübergehenden prophylaktischen Effekte bei der Optikusneuritis (Beck et al. 1992 ) gilt die Glukokortikoidtherapie trotz vieler offener Fragen als Standardtherapie des akuten Schubes und der akuten Optikusneuritis (. Tab. 45.16). Für eine ausschleichende orale Behandlung im Anschluss an die Methylprednisolon-Pulstherapie gibt es keine Evidenz.

Die intravenöse Gabe von Methylprednisolon sollte stationär oder in spezialisierten MS-Zentren erfolgen. Bei bekannter Tbc sollte eine Röntgenuntersuchung des Thorax erfolgen. Nebenwirkungen, wie sie von der langfristigen Gabe von Steroiden bekannt ist, sind bei dieser Anwendung nicht zu erwarten. Einige Patienten berichten über vorübergehende Hitzewallungen, Geschmacksstörungen, leichte gastrointestinale Beschwerden, Schlafstörungen und psychische Veränderungen. Bei manifestem Diabetes mellitus kann der Blutzucker entgleisen. Akute Psychosen sind selten. Eine Rarität ist das Auftreten aseptischer Hüftkopfnekrosen. Thrombosen können im Einzelfall ebenfalls auftreten. Deshalb ist während der Methylprednisolon-Pulstherapie eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin zu empfehlen.

Bei einem klinisch schweren Schub mit funktioneller Beeinträchtigung (motorische, zerebellare oder Hirnstammsymptomatik), der nicht ausreichend auf die einmalige Kortikoidtherapie anspricht, wird eine eskalierende Schubbehandlung vorgeschlagen. Innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung der Kortikoidtherapie wird bei ungenügender Besserung eine erneute Kortikoidpulstherapie ggf. auch mit erhöhter Dosis von bis zu 5-mal 2 g angeschlossen. Ergibt eine erneute quantitative neurologische Untersuchung nach 2 Wochen keine eindeutige Rückbildungstendenz, sollte eine Plasmapherese/Immunadsorption erfolgen. Bei schweren, protrahiert verlaufenden Schüben und anhaltender subklinischer Krankheitsaktivität kann auch frühzeitig mit einer Behandlung mit Natalizumab -einem monoklo-k Tab. 45.16 Behandlung des akuten Schubes und der akuten Optikusneuritis mit Kortikosteroiden. (Nach Steinbrecher et al. 1995) .

Behandlungstag 1000 

Die Entscheidung, ob eine schubförmig verlaufende MS eine zusätzliche prophylaktische Therapie erfordert, ist von der Häufigkeit und der Schwere der Schübe sowie der bereits bestehenden klinischen Behinderung abhängig (Pittock et al. 2006) . Der zu erwartende Nutzen und die Risiken und Nebenwirkungen müssen in einer vernünftigen Relation zueinander stehen (Goodin 2008; Weiner 2009 ). Voraussetzung für den Beginn einer immunmodulatorischen Therapie ist ein aktiver Krankheitsverlauf mit mindestens zwei relevanten Schüben in den vergangenen zwei Jahren oder das Auftreten eines schweren Schubes mit schlechter Remissionstendenz. Nach den Ergebnissen mehrerer Studien (CHAMPS, ETOMS, BENEFIT, PreCISe), alles placebokontrollierte Multizenterstudien, mit frühzeitigem Einsatz von rekombinanten β-Interferonen respektive Glatirameracetat (Comi et al. 2009 ) bereits nach dem ersten Schub (CIS = »clinically isolated symptom«) können β-Interferone oder Glatirameracetat bei Hochrisikopatienten auch unmittelbar eingesetzt werden. . pelblinden, placebokontrollierten Studie, bei der Patienten jeden 2. Tag 8 Mio. IE Interferon-β injizierten. Es fand sich eine um etwa 33% verringerte Schubrate nach 2, nach 3 und schließlich auch nach 5 Jahren. Die Zeit bis zum nächsten Schub war signifikant verlängert. Bezüglich des Verlaufs fand sich lediglich ein Trend zur geringeren Verschlechterung ohne Signifikanz. In den MRT-Verlaufsuntersuchungen bestand eine signifikant geringere Zunahme der Gesamtfläche aller Herde im T2-betonten Bild, in den ersten Jahren fand sich sogar eine geringe Reduktion der kumulativen Läsionen im MRT.

Häufigste Nebenwirkungen von Interferon-β-1b sind systemische grippeähnliche Symptome (»flu-like symptoms«) mit Fieber, Abgeschlagenheit und Muskelschmerzen, die initial im Rahmen eines Uhthoff-Phänomens zu einer Symptomverschlechterung führen können. Lokale Reaktionen an der Einstichstelle finden sich häufig, selten entwickeln sich Nekrosen. Häufigste Nebenwirkung ist eine milde Lymphozytopenie. Da depressive Symptome in Einzelfällen zum Suizidversuch geführt haben, sollten depressive Patienten Interferon-β-1b nicht oder nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung respektive unter thymoleptischem Schutz erhalten. Aufgrund der antiproliferativen Wirkung von Interferon-β sollte eine sichere Antikonzeption gewährleistet sein.

Interferon-β-1a (Avonex, Rebif) wird gentechnisch in CHO(»chinese hamster ovary«)-Zellen hergestellt und ist mit dem natürlichen Interferon-β nahezu identisch. Die Substanz wurde in großen multizentrischen, doppelblinden und placebokontrollierten Studien untersucht. Die Substanz wird i.m. einmal (Avonex) oder s.c. dreimal (Rebif) wöchentlich mit je 22 μg oder 44 μg verabreicht. Es fanden sich eine Reduktion der Schubrate um etwa ein Drittel und eine signifikant verringerte klinische Verschlechterung gegenüber einer Placebobehandlung. Es zeigte sich eine Reduktion der kontrastmittelanreichernden Herde im MRT, und hinsichtlich des Läsionsvolumens profitierten die Patienten signifikant von Interferon-β-1a.

Die möglichen Nebenwirkungen der Interferon-β-1a-Therapie sind prinzipiell die gleichen wie bei Interferon-β-1b.

Ein Problem könnte die Entwicklung von neutralisierender Aktivität (Antikörper) sein, die bei Interferon-β-1b deutlich häufiger auftritt als bei Interferon-β-1a. Die neutralisierende Aktivität scheint die Wirkung zu beeinträchtigen. Allerdings ist die Bedeutung dieser neutralisierenden Antikörper in der Literatur unterschiedlich bewertet. Ausschlaggebend scheint die anhaltende Titererhöhung zu sein. Bei Wirkungsverlust nach anfänglich guter Wirkung empfiehlt sich die zweimalige Bestimmung der neutralisierenden Aktivität im Abstand von ca. 12 Wochen in geeigneten Referenzlaboren (Bochum, Düsseldorf) mit entsprechenden therapeutischen Konsequenzen.

Glatirameracetat Eine andere Möglichkeit stellt die Behandlung mit dem Glatirameracetat (Copaxone) dar. Es handelt sich bei diesem Medikament um eine Mischung von zufällig synthetisierten Polypeptiden, die Ähnlichkeit mit dem basischen Myelinprotein haben und für einen Shift der TH1-zur TH2-Reaktion, vermutlich über die Induktion von protektiven T-Zellen von TH2-Typ verantwortlich sind. Glatirameracetat ist ein sehr gut verträgliches Medikament, das in einer Dosierung von 20 mg täglich subkutan injiziert werden muss. Lokale Reaktionen an der Einstichstelle sind häufig und teilweise sehr schmerzhaft. Zu beachten ist nach längerfristiger Behandlung auch ein Abbau des Unterhautfettgewebes in einem erheblichen Ausmaß.

Bei etwa 15% der Patienten treten sog. »systemische Postinjektionsreaktionen« auf, die an eine Hyperventilation erinnern und die nach spätestens 20 min folgenlos abklingen. Die mittlere Schubrate wird um knapp 30% gesenkt (erfasst nach 2 Jahren Behandlung), und der Score der Gesamtbehinderung ist nach Behandlung signifikant besser als nach Placebo.

In zwei neueren Head-to-head-Studien (O'Connor et al. 2009a; Mikol et al. 2008) war Glatirameracetat über einen Zeitraum von 2 Jahren klinisch sowohl Interferon-β-1b (Betaferon, BEYOND) als auch Interferon-β-1a (Rebif, REGARD) gleichwertig. Allerdings fanden sich Unterschiede in Bezug auf die T2-Läsionslast (BEYOND) und die Anzahl gadoliniumaufnehmender Herde (REGARD). IVIG Intravenös verabreichte Immunglobuline (IVIG) werden aufgrund ihrer immunologischen Wirkung auch bei der MS seit Jahren immer wieder eingesetzt, obwohl eine endgültig überzeugende Studie zur Effektivität und dementsprechend eine Zulassung in Deutschland bislang nicht vorliegt. Positive Studien gibt es zur schubförmig remittierenden MS, zur Protektion von postpartalen Schüben. Die IVIG werden allgemein gut vertragen. Manchmal auftretende Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Blutdruckanstieg, Schwindel und Übelkeit lassen sich bei konsequenter Überwachung rechtzeitig durch Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit beherrschen. Schwere Komplikationen sind relativ selten, können aber lebensbedrohlich werden (anaphylaktische Reaktionen, akutes Nierenversagen, Thromboembolien, hämolytische Anämie). Derzeit kann der Einsatz von IVIG jedoch nur unter besonderen Voraussetzungen empfohlen werden und er ist off-label.

Gemäß der vorliegenden Studienevidenz wird der Einsatz dieser Präparate in der Basistherapie der MS wie folgt beurteilt:

Beginn einer immunmodulatorischen Therapie mit einem rekombinanten Interferon- Mitoxantron Mitoxantron ist ein synthetisches Antrazyklinderivat, das über die Hemmung der Nukleinsäuresynthese immunsuppressiv und zytostatisch wirkt. Mehrere kleine offene Studien haben bei schwerer schubförmig progredienter und chronischprogredienter MS eine Wirkung nachgewiesen. Nach mehreren kleinen positiven Studien führten die Ergebnisse der Europäischen Dosisvergleichsstudie (12 mg vs. 5 mg/ m 2 KOF), der MIMS, an Patienten mit hochaktiver, schubförmiger MS zur Zulassung von Mitoxantron bei hoher Schubfrequenz bzw. sekundär progredientem Verlauf (Hartung et al. 2002) . Nachgewiesen ist ein dosisabhängiger, signifikanter Effekt auf Schubrate, Krankheitsprogression und MRT-Aktivität. Hierbei handelt es sich um einen sog. monoklonalen Antikörper, dessen Eigenschaft es ist, aktivierte T-Zellen (mononukleäre Leukozyten) am Übertritt ins zentrale Nervensystem (ZNS) über die Blut-Hirn-Schranke im Gefäßendothel zu hindern. Demyelinisierte Läsionen enthalten mononukleäre Leukozyteninfiltrate, die unmittelbar an der Gewebeschädigung beteiligt sind. Die Leukozytenmigration aus dem Gefäßsystem ins Gewebe (z. B. Hirnparenchym) erfordert eine Interaktion zwischen Adhäsionsmolekülen an der Leukozytenoberfläche und komplementären Liganden an der Oberfläche von Endothelzellen. Bei der MS spielt die Interaktion zwischen α 4 β 1 -Integrinen und Rezeptoren der Endothelzellen eine entscheidende Rolle. Diese Leukozytenintegrine sind heterodimere Glykoproteine, die aus einer α-und einer β-Kette bestehen. Natalizumab enthält humanisierte neutralisierende IgG4к-monoklonale Antkörper gegen Leukozyten-α 4 -Integrine. Durch die Blockade der α 4 -Integrine unterbindet Natalizumab die Invasion von aktivierten T-Zellen in entzündetes Gewebe auch ins ZNS. Dies macht den therapeutischen Effekt von Natalizumab in der Behandlung der MS aus (Frohmann et al. 2006; Hauser u. Weiner 2006; Ropper 2006) .

Zwei Phase-III-Studien waren Grundlage der Zulassung von Natalizumab (Polman et al. 2006; Rudick et al. 2006) . In beiden Studien (AFFIRM, SENTINEL) wurden Patienten mit schubförmig remittierender MS behandelt, ausgeschlossen wurden Patienten mit primärer und sekundär chronisch-progredienter MS.

In der AFFIRM-Studie wurden 942 Patienten randomisiert (2:1) und erhielten entweder Natalizumab oder Placebo über eine Infusion alle 4 Wochen über 2 Jahre. Ein Neurologe, der nicht in die Behandlungskriterien eingeweiht war, sollte die Schübe und die Behinderungsprogression mittels EDSS evaluieren. Es wurde ein Baseline-MRT, eine MRT nach einem Jahr und nach zwei Jahren durchgeführt .

Die Behandlung mit Natalizumab führte zu einer Reduktion der Behinderung von 29 auf 17% (p=0,001, »number needed to treat« NNT =9). Die Wahrscheinlichkeit, schubfrei zu bleiben, verringerte sich von 41% auf 67% nach zwei Jahren (NNT =4). Unter der Therapie mit Natalizumab war die Anzahl neuer gadoliniumaufnehmender Herde im MRT nach 2 Jahren um 92% reduziert (p=0,001).

In der SENTINEL-Studie wurden die Patienten aktiv mit Interferon-β-1a behandelt und erhielten entweder zusätzlich Placebo oder Natalizumab. Es wurden Patienten in die Studie eingeschlossen, die mindestens einen Schub innerhalb der vorausgegangenen 12 Monate unter Therapie mit Interferon-β aufwiesen. 1171 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, zeigten eine geringere Behinderungsprogression als diejenigen Patienten, die mit nur Interferon-β-1a behandelt wurden (23% gegenüber 29%; NNT =17) und blieben mit höherer Wahrscheinlickeit schubfrei (61% gegenüber 37%; NNT =5). Überdies zeigten sie eine Reduktion gadoliniumaufnehmender Herde im MRT um 89%. Die Studie wurde jedoch einen Monat vor dem geplanten Studienende abgebrochen, weil bei zwei Patienten eine progressive multifokale Enzephalopathie (PML) auftrat (Stüve et al. 2007 ). Beide Patienten erhielten eine Kombinationstherapie.

Natalizumab ist seit Juli 2006 zur Behandlung der schubförmig remittierenden Verlaufsform der MS zugelassen bei klinisch hoher Schubaktivität (mehr als ein Schub in 12 Monaten) und Hochrisikopatienten (hohe T2-Läsionslast im MRT und schwere multifokale Krankheitsschübe) auch als Primärtherapie und bei Versagen einer Basistherapie mit β-Interferonen oder Glatirameracetat. Für die Behandlung von Patienten mit sekundär chronisch-progredienter und primär chronisch-progredienter MS besteht keine Zulassung.

Natalizumab sollte in Zentren mit hoher Expertise in der Behandlung von MS durchgeführt werden, da es unter den Infusionen zu Hypersensitivitätsreaktionen kommen kann mit Fieber bis zum anaphylaktischen Schock (<1%) und in leichteren Fällen zu Hautreaktionen mit Urtikaria (ca. 4%). Diese Ereignisse treten in der Regel innerhalb von 2 Stunden nach Infusionsbeginn auf, in den meisten Fällen nach der zweiten oder dritten Infusion.

Natalizumab wird über einen peripheren venösen Zugang in einer Dosis von 300 mg in 4-wöchigen Intervallen über einen Zeitraum von einer Stunde infundiert unter Überwachung durch geschultes Fachpersonal (Kappos et al. 2007) .

Aufgrund der möglichen Entwicklung einer PML unter der Therapie mit Natalizumab ist vor Beginn der Therapie ein kranielles MRT als Basisuntersuchung erforderlich, und die Patienten sollten vierteljährlich klinisch untersucht werden unter spezieller Berücksichtigung neuropsychologischer Funktionen (Bartt 2006; ). Bei Verdacht auf das Vorliegen einer PML muss die Therapie mit Natalizumab unterbrochen werden und es muss eine Diagnostik mit MRT und Liquor erfolgen. Patienten mit vorausgegangener Immunsuppression (z. B. Mitoxantron) sollten erst nach einem mindestens 3-monatigen therapiefreien Intervall mit Natalizumab behandelt werden (. Abb. 45.13). Derzeit sind weltweit 30 Fälle einer PML unter Therapie mit Natalizumab bekannt (Stand Dezember 2009) bei über 60.000 behandelten Patienten weltweit (Stüve et al. 2006) .

Neben einer PML als unerwünschtem Ereignis waren Infektionen in den Studien eher selten, was auch den klinischen Erfahrungen im Behandlungsalltag entspricht. Es kam zu keinen anderen opportunistischen Infektionen und es fand sich kein erhöhtes Krebsrisiko.

Persistierende neutralisierende Antikörper gegen Natalizumab entwickeln sich bei etwa 6% der Patienten, häufiger bei Patienten mit Infusionsreaktionen. Neutralisierende Antikörper heben die Wirkung von Natalizumab auf (Calabresi et al. 2007 ). Insbesondere bei Patienten mit Infusionsreaktionen und bei Wirkungsverlust nach initial gutem Therapieeffekt sollte eine Bestimmung der Antikörper erfolgen (Referenzlabor in Bochum bei Prof. Gold).

Die optimale Dauer der Therapie Natalizumab ist nicht bekannt. Ob ein klinischer Effekt über einen Zeitraum von 2 Jahren zu erwarten ist, bleibt offen, ist aber nach klinischer Erfahrung wahrscheinlich. Allerdings ist dabei zu bedenken, dass das Auftreten einer PML eher nach längerer Behandlungsdauer mit Natalizumab zu erwarten ist. Insofern sollte nach einer Behandlungsdauer von mehr als 24 Monaten die Umstellung auf ein Basispäparat erwogen werden. Für dieses Vorgehen existieren jedoch ebenfalls keine Daten (Ransohoff 2007) .

Cladribrin Cladribin ist ein synthetisches Nukleosidanalogon, das durch eine sequenzielle Phosphorylierung aktiviert wird und zu einer dosisabhängigen Lymphozytendepletion führt.

Insgesamt 1326 Patienten mit schubförmig remittierender MS (nach McDonald-Kriterien) wurden in einer großen multizentrischen Studie (CLARITY) über einen Zeitraum von 2 Jahren (+2 Jahre Extensionsphase) untersucht. Der Studieneinschluss erfolgte nach einer 1:1:1-Randomisierung in drei Studienarme mit Placebo, Cladribin in einer Dosierung von 5,25 mg/ kg KG oder Cladribin in einer Dosierung von 3,5 mg/kg KG in oraler Verabreichung. Die Patienten der Therapiegruppe mit der höheren Dosierung erhielten 4 Zyklen über 5 Tage (3,5 mg/ kg KG Gesamtdosis) im ersten Jahr und 2 Zyklen über 5 Tage (1,75 mg/kg KG Gesamtdosis) im zweiten Jahr. Die Patienten der Therapiegruppe mit der niedrigeren Dosierung erhielten jeweils 2 Zyklen über 5 Tage in beiden Jahren (jeweils 1,75 mg/kg KG Gesamtdosis).

Es konnten sowohl für die niedrige als auch für die höhere Dosierung alle Studienendpunkte signifikant erreicht werden. Die jährliche Schubrate im Vergleich zu Placebo konnte um 58% (niedrige Dosis) und um 55% (hohe Dosis) gesenkt werden (für beide Dosierungen p<0,001). Die Behinderungsprogression (EDSS) konnte gegenüber Placebo um 33% (niedrige Dosierung; p=0,018) und um 31% (hohe Dosierung; p=0,028) verringert werden. Die Anzahl gadoliniumanreichernder Läsionen im MRT konnte im Vergleich zu Placebo um 85,7% (niedrige Dosis) und um 87,9% (hohe Dosis) gesenkt werden (p<0,001). Gleiches fand sich für das Neuauftreten von T2-Läsionen (p<0,001) für beide Dosierungen.

Insgesamt wurde die Therapie gut vertragen bei 5,8% therapiebedingter Studienabbrüchen unter Cladribin. Häufigste Nebenwirkungen waren Lymphopenien (26, 7% bedingt durch den Wirkmechanismus). Es fanden sich keine ernsten opportunistischen Infektionen. Bei 2,3% der Patienten kam es zu einer auf die Haut begrenzten Herpes zoster-Infektion. In der Cladribin-Gruppe (dosisunabhängig) wurden allerdings im Verlauf der Studie vier isolierte maligne Tumore beobachtet.

Fingolimod FTY720 (Gilenga) ist ein Strukturanalogon von Sphingosin, dessen phosphorylierte Form an vier der fünf S1P-Rezeptoren bindet. Diese Rezeptoren modulieren verschiedene zelluläre Prozesse. FTY720 reduziert reversibel die Anzahl zirkulierender Lymphozyten um ca. 70% und wirkt peripher und wahrscheinlich auch zentralnervös (O'Connor et al. 2009b) .

In einer internationalen multizentrischen Studie wurden insgesamt 1292 Patienten rekrutiert (TRANSFORMS) und in drei Therapiearme 1:1:1 randomisiert. 431 Patienten erhielten 0,5 mg, 426 Patienten 1,25 mg FTY720 oral und 435 Patienten erhielten Interferon-β-1a i.m., wobei alle Patienten sowohl eine orale als auch eine intramuskuläre Applikation erhielten (FTY720 Verum oral und Placebo i.m. oder Placebo oral und Interferon-β-1a Verum). In die Studie eingeschlossen wurden Patienten im Alter zwischen 18 und 55 Jahren mit schubförmiger MS (nach revidierter Fassung der McDonald-Kriterien 2005) mit mindestens einem Schub im vorausgegangenen Jahr bzw. mindestens 2 Schüben in den vorausgegangenen 2 Jahren und einem EDSS zwischen 0 und 5,5.

Mit beiden verabreichten Dosierungen von FTY720 konnte eine im Vergleich zu Interferon-β-1a (30 μg 1-mal wöchentlich Abb. 45.13 Risikomanagement bei Therapie mit Natalizumab -Indikationsstellung und Verlaufsdokumentation .

i.m.) signifikante Reduktion der Schubrate nach einem Jahr (52% für 0,5 mg; p<0,001 und 38% für 1,25 mg; p<0,001) erreicht werden. Eine signifikante Reduktion Gd-aufnehmender Herde konnte ebenfalls für beide Dosierungen im Vergleich zu Interferon-β-1a gezeigt werden. Häufigste Nebenwirkungen unter FTY720 waren Kopfschmerzen (ca. 20%), Entzündungen des Nasenrachenraumes (ca. 20%) und Fatigue (ca. 12%). Leberwerterhöhungen fanden sich bei 7-8%. In 8 Fällen fand sich ein Makulaödem unter FTY720 und in einem Fall unter Inter-feron-β-1a. In 4 Fällen traten Basaliome und in 3 Fällen ein Melanom unter FTY720 auf. Zu Todesfällen kam es unter der höheren Dosis von FTY720 durch eine primäre disseminierte Varizella-Zoster-Infektion während gleichzeitiger Hochdosis-Steroidbehandlung aufgrund eines MS-Schubes und eine Herpes-simplex-Enzephalitis, bei der die Therapie erst 7 Tage nach Auftreten begonnen wurde. Vergleichbare Ergebnisse fanden sich bei der placebokontrollierten FTY720-Studie (FREE-DOMS). 

Der primär chronisch-progrediente Verlauf ist am schwierigsten medikamentös zu beeinflussen. Neben den bereits erwähnten Therapien gibt es positive Berichte über Methotrexat und Cladribin. Methotrexat führt als Folsäureantagonist zu einer Störung der Nukleinsäuresynthese. In einer relativ kleinen Studie erhielten Patienten 7,5 mg Methotrexat oral einmal pro Woche über 2 Jahre. Der Effekt war nur unter Berücksichtigung spezieller klinischer Skalen zur Beurteilung der Kraft in den oberen Extremitäten und nur für die Untergruppe der Patienten mit sekundär chronischprogredienter MS signifikant. In einer anderen placebokontrollierten Studie fand sich eine Verminderung von Schüben und von Progressionen bei schubförmiger MS, kein Effekt jedoch bei Patienten mit chronisch-progredientem Verlauf. Methotrexat ist in der Dosierung von 7,5 mg einmal pro Woche gut verträglich. Stomatitis, Haarausfall, Leukozytopenien und Leberwertveränderungen können auftreten, werden aber kaum beobachtet. Eine Tumorinduktion durch diese Applikation ist bisher nicht belegt.

In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit chronisch-progredientem Verlauf erhielten Patienten zwei Jahre 0,7 mg/kg KG/Monat als Dauerinfusion jeweils über eine Woche. Bis auf eine Knochenmarkdepression wurde die Behandlung gut vertragen und führte zu einer häufigeren Stabilisierung des Schweregrades und einer Abnahme des Läsionsvolumens im MRT.

Sämtliche bisher durchgeführten Studien mit β-Interferonen und Glatirameracetat verliefen negativ bzw. es zeigten sich nur marginale Effekte (Wolinsky et al. 2007 ). In einer randomisierten doppelblinden multizentrischen placebokontrollierten Studie mit Rituximab konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen der Verum-und der Placebogruppe gefunden werden -allerdings zeigte sich in einer Subgruppenanalyse, dass jüngere Patienten mit einer höheren Entzündungsaktivität von der Behandlung profitierten (Hawker et al. 2009 ).

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie wird die Sicherheit und Wirksamkeit von 0,5 mg/Tag FTY720 oral gegen Placebo bei Patienten mit Ein wichtiger Zusammenhang besteht zwischen der Progressionsgeschwindigkeit (Progressionsindex = Behinderung nach EDSS geteilt durch Krankheitsdauer) und der Lebenserwartung. Auch die Länge des Intervalls zwischen dem ersten und zweiten Schub gilt als prognostischer Marker. Die Hälfte der Patienten, die 40 Jahre nach Krankheitsbeginn noch lebten, hatte ein mindestens 10-jähriges Intervall zwischen dem 1. und 2 Schub. Zu einem gegebenen Zeitpunkt entscheidet der Behinderungsgrad über die Überlebenswahrscheinlichkeit: Von Patienten ohne Behinderung leben nach 10 Jahren noch 94%, von denen mit leichter Behinderung noch 80%, von denen mit mäßiggradiger Behinderung noch 69%, und bei schwerer Behinderung erreichen nur noch 28% 10-Jahre-Überlebenszeit.

MS-Patienten sterben selten unmittelbar an der MS, sondern zumeist an den MS-Komplikationen, am häufigsten an Broncho- .

Nennen Sie mindestens 4 wichtige Differenzialdiagnosen der MS

Welche diagnostischen Methoden sind zur Diagnosesicherung besonders hilfreich?

Warum sollte zur Diagnostik der MS auch eine Untersuchung des Liquor cerebrospinalis erfolgen?

Welche Faktoren zur Ätiologie und Pathogenese der MS werden als bedeutend diskutiert?

Welche Bedeutung wird den autoreaktiven T-Lymphozyten in der Pathophysiologie zugeschrieben?

Welche Bedeutung hat die Blut-Hirn-Schranke?

Nennen Sie die typischen Verlaufsformen der MS

Welches sind vorherrschende Initialsymptome der MS?

Gibt es MS-spezifische Patterns kognitiver Defizite?

Nennen Sie Varianten der MS

Welche Basistherapeutika der MS kennen Sie? 13. Warum ist ein früher Therapiebeginn sinnvoll und welche Studien stützen diesen Ansatz?

Wie häufig leiden MS-Patienten unter einem Fatigue-Syndrom?

Welche Substanzen stehen für die Eskalationstherapie zur Verfügung?

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McAlpine's multiple sclerosis. 4 th edn. Churchill Livingstone

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Primary progressive multiple sclerosis: Current and future treatment options

Using gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging lesions to monitor disease activity in multiple sclerosis

Pain in multiple sclerosis

Diagnose. In: Poser S (Hrsg) Taschenbuch Multiple Sklerose. Blackwell

Multiple Sklerose -Symptomatische Therapie und Rehabilitation

Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial

In einer Phase-II-Studie (CAMMS223, Coles et al. 2008) konnte Alemtuzumab die Schubfrequenz gegenüber Interferon-β-1a (Rebif 44 μg 3-mal wöchentlich s.c.) um 74% (p<0,001) reduzieren, ebenso die Behinderungsprogression um 71% (p<0;001). Dieser Effekt blieb auch nach 3 und 4 Jahren Beobachtungszeit konstant erhalten.Die Patientenrekrutierung für zwei Phase-III-Studien (CARE-MS I, therapienaive Patienten mit bis zu 3 Jahren Krankheitsverlauf, und CARE-MS II, mit Basistherapie vorbehandelte Patienten mit bis zu 10 Jahren Krankheitsverlauf) mit Alemtuzumab im Vergleich zu Interferon-β-1a ist abgeschlossen.Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren eine immunvermittelte thrombozytopenische Purpura (ITP, ein Todesfall) und in ca. 30% der Fälle Schilddrüsenfunktionsstörungen.Weitere Medikamente Weitere Studien mit Daclizumab (Bielekova et al. 2009 ), Laquinimod (Comi et al. 2008; Preiningerova 2009 ), Teriflunomid und Rituximab befinden sich in der Rekrutierungsphase (Hauser et al. 2008) .Für alle neuen Substanzen, insbesondere die monoklonalen Antikörper, gilt aufgrund ihres komplexen Nebenwirkungsprofils, dass hier besondere, standardisierte Überwachungsprogramme (s. Natalizumab, . Abb. 45.13) erforderlich sind und die Anwendung eine besondere Expertise in der Behandlung der MS voraussetzt. -- 

Eine Wirksamkeit von Interferon-β-1b ist auch bei den schubförmig progredienten und sekundär progredienten Verläufen in einer großen Studie belegt, und Betaferon ist für diese Indikation zugelassen. Bei schweren Verläufen bleibt mit der Eskalationstherapie weiterhin der Zugriff auf die chemotherapeutisch wirksamen Medikamente wie Mitoxantron und Cyclophosphamid.Durch Quervernetzung der DNA wirkt Cyclophosphamid als Alkylans sowohl zytotoxisch als auch immunsuppressiv. Nach anfänglich widersprüchlichen Ergebnissen weist eine randomisierte kontrollierte Studie bei schwerer progredienter MS darauf hin, dass die sonst in der Regel innerhalb von 1 ½ Jahren nach Induktionsbehandlung auftretende erneute Progression durch eine intermittierende Cyclophosphamidbehandlung verhindert werden kann (Gladstone et al. 2006) . Patienten mit häufigen oder schweren Schüben, die durch andere Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren nicht zu beeinflussen sind, so dass kurzfristig ein kritisches Ausmaß der Behinderung zu befürchten wäre, sind Kandidaten für eine intermittierende Pulstherapie (7 Therapieempfehlungen). Erstsymptome Patienten, die zu Beginn eine Optikusneuritis und lediglich Sensibilitätsstörungen entwickeln, haben in der Regel eine günstige Prognose. Entwickeln Patienten bereits in den ersten 5 Jahren nach Krankheitsbeginn deutliche zerebellare und pyramidale Ausfälle, muss nach 15 Jahren in 90% der Fälle mit einer schweren Behinderung gerechnet werden.

Zahl der Schübe Die Zahl und Schwere der Schübe lässt keine eindeutige prognostische Beurteilung zu, da die bisherigen Literaturangaben widersprüchlich sind.Entwicklung des Behinderungsgrades Hier gilt die »Fünfjahresregel nach Kurtzke«: Der Behinderungsgrad 5 Jahre nach Krankheitsbeginn entspricht durchschnittlich etwa Dreiviertel desjenigen nach 10 und 15 Jahren. Liegt ein gutartiger Verlauf in den ersten 5 Krankheitsjahren vor (0-2 Punkte auf der Kurtzke-Skala, 5 Jahre nach Krankheitsbeginn), so ergibt sich auch 15 Jahre nach Krankheitsbeginn in zwei Dritteln der Fälle der gleiche Befund und nur bei 10% eine ausgeprägte Behinderung (mehr als 6 Punkte). Liegt dagegen bereits nach 5 Jahren eine ausgeprägte Behinderung vor, so kann nach 15 Jahren nur ganz ausnahmsweise mit einem besseren Befund gerechnet werden.MRT Zumindest bei der Optikusneuritis lassen Zahl und Größe der Herde im MRT zu Beginn der Erkrankung eine prognostische Aussage zu. Bei Optikusneuritis und anderen monosymptomatischen Initialformen war der Nachweis mehrerer Herde im MRT häufiger in der Gruppe zu finden, die bald eine MS entwickelten.Arbeits-und Gehfähigkeit Trotz großer Unterschiede in den einzelnen Untersuchungen lassen sich folgende Aussagen machen: 30% der Patienten sind nach 15-bis 20-jähriger Krankheitsdauer zumindest noch teilweise gehfähig. Die Arbeitsfähigkeit wird in erster Linie durch spastische Paresen, Koordinations-und Blasenstörungen eingeschränkt.Zusammengefasst gelten als prognostische Indikatoren für einen günstigeren Verlauf:Gehfähigkeit, minimale pyramidale und zerebellare Ausfälle in den ersten 5 Krankheitsjahren, prompte Rückbildung der Initialsymptome, Alter zu Beginn unter 35 Jahren, monofokaler Beginn, rasches Auftreten der Initialsymptome, kurze Dauer des letzten Schubes, Fehlen von zerebellaren Ausfällen zu Beginn der Krankheit.