key: cord-0037257-i6fx7b3a authors: Stockert, Karin title: Allergie, Mikrobiom und weitere epigenetische Faktoren date: 2020-03-25 journal: Allergieprävention DOI: 10.1007/978-3-662-58140-7_4 sha: 887aa6df5ac607d129bb5cd908a063e2ab847248 doc_id: 37257 cord_uid: i6fx7b3a Die chinesische Medizin hat schon vor 2000 Jahren einen Zusammenhang zwischen Lunge und Dickdarm erkannt. Nach den Prinzipien der 5 Wandlungsphasen impliziert jegliche Behandlung des Yin-Organs Lunge (bzw. des Respirationstraktes) eine Regulation und Mitbehandlung des gekoppelten Yang-Organs, des Dickdarms. Nicht nur diese beiden Organe sind dem Element Metall zugeordnet, sondern auch die Haut als zugehörige Körperschichte und die Nase als Öffner (◘ Abb. 4.1). Die Entdeckung des Mikrobioms hat die Medizin verändert. Sämtliche menschlichen Schleimhäute und die Haut sind von kommensalen Mikroben in großer Zahl und Vielfalt besiedelt und bilden mit diesen eine symbiotische Einheit. Diese wichtigen Übergangszonen, an denen der Körper Kontakt mit der Außenwelt aufnimmt, spielen eine Schlüsselrolle für die Regulation des Immunsystems und die Erhaltung der Gesundheit. Bei Einflüssen, die diese "Gemeinschaft" stören und zu Fehlbesiedlung oder geringerer Diversität führen, können Krankheiten entstehen. Seit Kurzem beginnt die Wissenschaft den Einfluss des Mikrobioms auf die Pathogenese der Allergie zu erforschen und findet immer mehr Fakten, wie sehr veränderte Lebensweisen simultan zur weltweiten Reduktion der Biodiversität und zu steigenden Allergieraten beitragen. Die chinesische Medizin hat schon vor 2000 Jahren einen Zusammenhang zwischen Lunge und Dickdarm erkannt. Nach den Prinzipien der 5 Wandlungsphasen impliziert jegliche Behandlung des Yin-Organs Lunge (bzw. des Respirationstraktes) eine Regulation und Mitbehandlung des gekoppelten Yang-Organs, des Dickdarms. Nicht nur diese beiden Organe sind dem Element Metall zugeordnet, sondern auch die Haut als zugehörige Körperschichte und die Nase als Öffner (. Abb. 4.1). Bei genauerer Betrachtung fällt auf, dass sämtliche Erkrankungen des "allergischen Marsches" (s. . Abb. 4.2) in das Element Metall fallen. Sowohl Bauchschmerzen, Nahrungsmittelallergien und Ekzeme im Säuglingsalter als auch Asthma im Krabbelalter und die allergische Rhinitis im Vorschulalter werden in der TCM dem Element Metall zugeordnet. Die gemeinsame Behandlung von Lunge und Dickdarm erfolgte im alten China über Akupunktur, chinesische Kräutertherapie und eine Frühform der "probiotischen " Therapie: Eine Substanz namens Jin zhi, die Wu Tang schon 1789 n. Chr. beschrieben (Liu 2001) hat, wurde aus menschlichem Stuhl gewonnen, der in einem tönernen Topf versiegelt, 3 Jahre in der Erde vergraben wurde. Nach 3 Jahren war diese Substanz zu einer "Goldenen Flüssigkeit" geworden und wurde gemeinsam mit chinesischen Kräutern verabreicht. Indikationen waren damals Flushes, Diarrhöen und Engegefühl im Thorax, also durchaus vergleichbar mit Urtikaria, Asthma und Nahrungsmittelallergien. Heute ist die Verwendung der "Goldenen Flüssigkeit" in China natürlich obsolet. Fäkale Mikroflora-Transplantation (FMT) und Probiotika können jedoch als "Nachfolger" dieser Methode angesehen werden! Die Interaktion von Lunge und Dickdarm ist auch der Grund, warum in der Komplementärmedizin auch in Europa seit Jahrzehnten Probiotika zur additiven Therapie bei allergischen Erkrankungen verwendet wurden. Die Wechselwirkung zwischen Lunge und Dickdarm wurde in den letzten 20 Jahren auch von der "modernen" Wissenschaft wiederentdeckt. Bengt Björksten war einer der ersten westlichen Wissenschaftler, der vorschlug, dass der permanente Druck von Bakterien, die den Darm physiologisch kolonisieren, einer Sensibilisierung gegenüber inhalativen Allergenen vorbeugen könnte. Über das darmassoziierte Immunsystem könnte es zu einer Aktivierung der Th1-Lymphozyten kommen und der Th2-Dominanz entgegengesteuert werden. Bei Untersuchungen an allergischen und nichtallergischen Kindern erkannte Björksten (Björksten et al. 1999 ) schon 1999 eine unterschiedliche Zusammensetzung der kindlichen Darmflora. Der Stuhl nicht-allergischer Kinder enthielt eine wesentlich höhere Menge an physiologischen Darmbakterien wie Laktobazillen und Bifidusbakterien als der Stuhl allergischer Kinder, die wiederum eine größere Menge an pathologischen Staphylococcus aureus und Clostridien beherbergten. Daraufhin wurde spekuliert, dass die Zusammensetzung der Darmmikroflora vorbestimmen könnte, ob eine Allergie entsteht oder nicht (s. . Abb. 4.3). Es stellte sich somit die Frage, ob die "westliche, hygienische" Lebensweise mit Veränderung der Mikroflora des Darms zu einem Anstieg der Allergien geführt hatte? Diese Frage beantwortete der Finne Kalliomäki (Kalliomäki et al. 2001) in einer berühmten klinischen Studie, in der er schwangeren Frauen mit Allergien in der 36.-40. Schwangerschaftswoche und deren Babys im ersten halben Lebensjahr Lactobacillus GG verabreichte. Bei einer Nachuntersuchung der Kinder mit 2 Jahren zeigte sich in der Verumgruppe eine halbierte Häufigkeit (23 % der Kinder) von atopischem Ekzem, der ersten Manifestation im allergischen Marsch, gegenüber 46 % in der Placebogruppe. Erstmalig war es also gelungen, präventiv das Auftreten von allergischem Geschehen bei genetisch prädisponierten Kindern zu reduzieren. Nachuntersuchungen im 4. Lebensjahr (Kalliomäki et al. 2003 ) brachten ähnliche Ergebnisse. Im 6. Lebensjahr konnte jedoch keine Reduktion der Häufigkeit des Auftretens der für dieses Alter typischen allergischen Rhinokonjunktivitis beobachtet werden (Kalliomäki et al. 2007 Immunologisch beobachtet man einen Th1-stimulierenden Effekt von Probiotika. Lactobacillus paracasei ssp. induzierte nach Gabe während der Stillperiode mit 13 Monaten eine höhere IFN-γ/IL-4-mRNA-Expression verglichen mit Placebo (West et al. 2009 ). Darüber hinaus reduzierte eine Probiotika-Mischung aus Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis und Lactococcus lactis, präund postnatal verabreicht, die Th2-Zytokine IL-5 und IL-13 im Alter von 3 Monaten (Niers et al. 2009 ). Die immunmodulatorische Wirkung variiert jedoch, abhängig von Dosis, Stamm und Behandlungsdauer (Wickens et al. 2008) . Probiotika haben auch das Potenzial, sekretorisches IgA, das eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung der mukosalen Barriere-funktion spielt, zu erhöhen (Kukkonen et al. 2010 ) (s. 7 Abschn. 4.1.1). Nach Analyse diverser Systematic Reviews kam man im Juni 2015 (also erst 14 Jahre nach der Erstpublikation von Kalliomäki) zum Schluss, dass 5 die Gabe von Pro-/Präbiotika als die vielversprechendste Intervention zur Prävention des atopischen Ekzems bei Kleinkindern gilt (Madhok et al. 2015) . 5 Auch die World Allergy Organization WAO (Fiocchi 2015) empfahl im Jänner 2015 in ihren Guidelines die Anwendung von Probiotika zur Prävention von Ekzem bei Hochrisikokindern (Kinder mit einem allergischen Familienmitglied im 1. Verwandtschaftsgrad) sowohl während der Schwangerschaft als auch während des Stillens und in der Kindheit. In der derzeit aktuellsten Meta-Analyse aus 2018 von 28 Studien mit 6705 Kindern zeigte sich erneut nach Einnahme von Probiotika anhand von 19 Studien ein reduziertes Risiko, an Ekzem bis zum 4. Lebensjahr (RR 0.78; 95 % CI 0.68-0.90), und anhand von 11 Studien, an atopischem Ekzem (RR 0.78; 95 % CI 0.65-0.92) zu erkranken (Garcia-Larsen et al. 2018) . Es gibt aber auch Studien, die keinen positiven Effekt zeigen. Hania Szajewska (Szajewska et al. 2015) von der ESPHAGAN (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) warnt daher, allzu euphorisch mit diesen Daten umzugehen, weil man bedenken müsse, dass die Studien mit unterschiedlichen Stämmen von Probiotika durchgeführt wurden, und man bis dato keinesfalls behaupten kann, dass alle Probiotika gleichermaßen wirksam wären. Nur ein einziger probiotischer Stamm (Lactobacillus rhamnosus GG) wäre in mehr als einer randomisierten Studie getestet. Daher wird vorgeschlagen, in Zukunft Studien mit einzelnen probiotischen Stämmen durchzuführen und beim Poolen von Daten nicht unterschiedliche Stämme zu vermischen. Bedenken sollte man auch, dass viele Probiotika am Markt nicht als Arzneimittel, sondern als Nahrungsergänzungsmittel zugelassen sind und daher wesentlich weniger bezüglich Wirksamkeit, Inhalt und Haltbarkeit überprüft wären als Arzneimittel. Dies ist ein Grund, warum sich viele Ärzte noch zurückhaltend mit der Verschreibung von Probiotika zur Prävention von Ekzemen verhalten. Die Wirkung von Probiotika auf Nahrungsmittelsensibilisierung untersuchte eine Meta-Analyse von 2016 anhand von 17 Studien mit 2947 Kindern und machte deutlich, dass die Kombination von präntaler mütterlicher und postnataler kindlicher probiotischer Behandlung sowohl das insgesamte Atopierisiko (RR 0.78; 95 % CI 0.66-0.92) als auch das Risiko einer Nahrungsmittelsensibilisierung (RR 0.77; 95 % CI 0.61-0.98) reduzierte. Wurden Probiotika entweder nur präpartal oder nur postpartal verabreicht, konnten keine signifikanten Reduktionen von Atopien oder Nahrungsmittelsensibilisierungen gefunden werden. Untergruppenanalysen ergaben, dass längere Dauer der Substitution effektiver sein kann und dass Kaiserschnitt-geborene Kinder besonders von der Substitution von Probiotika profitieren. Betont sollte jedoch werden, dass die Daten dieser Studie auf positiven Skin-Prick-Tests und erhöhten IgE gegen Nahrungsmittelallergene basierten und nicht auf klinisch symptomatischer Nahrungsmittelallergie. Nahrungsmittelsensibilisierung muss jedoch nicht immer mit klinischen Symptomen und Nahrungsmittelallergie verbunden sein, obwohl Kinder mit Nahrungsmittelsensibilisierung eher dazu neigen. Studien, die den präventiven Effekt der Probiotika auf die manifeste Nahrungsmittelallergie mit klinischen Symptomen nachweisen, sind noch ausständig. Die vorher erwähnte Meta-Analyse von Garcia-Larsen aus 2018 wies nach perinataler Verabreichung von Probiotika auch ein reduziertes Risiko einer allergischen Sensibilisierung gegenüber Kuhmilch bis zum 2. Lebensjahr nach (Garcia-Larsen et al. 2018) . Dass die Zusammensetzung des Mikrobioms im ersten Lebensjahr am Outcome einer Milchallergie beteiligt ist, offenbarte eine weitere Studie, die 226 Kinder mit Kuhmilchallergie einschloss, bis zum 8. Lebensjahr beobachtete und deren Mikrobiom mittels 16s-rRNA-Sequenzierung analysierte. Im Mikrobiom jener 56 % der Kinder, bei denen sich die Milchallergie spontan wieder auflöste, fanden sich im Alter von 3-6 Monaten deutlich vermehrt Clostridia und Firmicutes, was darauf schließen lässt, dass die Zusammensetzung der Mikrobiota im frühen Leben das Outcome einer Nahrungsmittelallergie beeinflusst (Bunyavanich et al. 2016) . Seither gelten Clostridia und Firmicutes als potenzielle Kandidaten für eine probiotische Therapie bei Milchallergie und werden diesbezüglich weiter erforscht. Klare Evidenz, dass auch Allergien im Respirationstrakt durch perinatale Gabe von Probiotika verhindert werden können, gibt es derzeit noch nicht (Madhok et al. 2015; Mennini et al. 2017; Azad 2013) . Viele dieser Studien wurden in einem kurzen Zeitintervall pränatal von der 36. Schwangerschaftswoche bis zum 6. Lebensmonat des Kindes durchgeführt. Diese Zeitspanne scheint zu kurz zu sein, um die Sensibilisierung, die für respiratorische Allergene meist erst im Kindergarten-/Vorschulalter stattfindet, zu verhindern. Wahrscheinlich ist der ständige Druck der Symbionten bzw. Probiotika auf die Darmmukosa notwendig, besonders bei zusätzlichen Th2-triggernden Belastungen wie Antibiotikatherapie, ballaststoffarmer Ernähung und mit COX-Hemmern behandelten rezidivierenden Infekten im Krabbelalter. Mögliche Ursachen für die derzeit noch fehlende Evidenz eines Schutzes von Probiotika vor respiratorischen Allergien könnte eventuell auch die bisherige Verwendung der falschen Bakterienarten (Spezies und Stämme) sowie von noch nicht optimalen Kombinationen sein. Ganz aktuell erschien im Dezember 2018 nun endlich eine Studie (Wickens et al. 2018) , in der zwei verschiedene Probiotika (Lactobacillus rhamnosusHN001 oder Bifidobacterium lactisHN019) bzw. Placebo über eine längere Zeitspanne, nämlich: 5 an Mütter von der 35. Schwangerschaftswoche bis 6 Monate nach der Geburt (wenn stillend) 5 und an deren Kinder von der Geburt bis zum 2. Geburtstag verabreicht wurden. Die Kinder dieser Studie wurden bis zum 11. Lebensjahr nachbeobachtet. Lactobacillus rhamnosus HN001, jedoch nicht Bifidobacterium lactis HN 0019 schützte in der Nachbeobachtungszeit nach 2, 4 und 6 Jahren vor atopischem Ekzem und nach 6 Jahren vor allergischer Sensibilisierung. Im Alter von 11 Jahren wurde eine signifikante Reduktion der atopischen Sensibilisierung (HR 0.71, 95 % CI, 0.51-1.00, P = 0.048), Ekzem (HR 0.58, 95 % CI, 0.41-0.82, P = 0.002) und Giemen (HR 0.76, 95 % CI, 0.57-0.99, P = 0.046) bezogen auf die gesamte Lebensspanne in der Lactobacillus-rhamnosus-HN001-Gruppe, jedoch nicht in der Bifidobacterium-lactis-HN0019-Gruppe beobachtet. Bezogen auf das letzte Lebensjahr bei den mittlerweile 11-Jährigen zeigte die Lactobacillus-rhamnosus-HN001-Gruppe eine signifikant reduzierte Rate an Heuschnupfen (RR = 0.73, 95 % CI 0.53-1.00, P = 0.047) und Ekzem (RR = 0.46, 95 % CI 0.25-0.86, P = 0.015). Somit bewies diese Studie erstmals, dass die kumulativen positiven Effekte einer Probiotikatherapie in den ersten beiden Lebensjahren, die man in der frühen Kindheit bereits oftmals beobachtet hatte, mindestens über die gesamte erste Lebensdekade anhalten können und das Potenzial haben, Kinder vor der Entwicklung des gesamten Spektrums des allergischen Marsches zu schützen. Natürlich müssen auch diese Ergebnisse reproduziert und in Meta-Analysen geprüft werden, bevor die Therapie mit Probiotika in den ersten beiden Lebensjahren in den Guidelines zur Prävention des gesamten allergischen Spektrums empfohlen werden kann. Bisher werden Probiotika aufgrund der aktuellen Evidenz in den aktuellen Guidelines nur zur primären Prävention des atopischen Ekzems empfohlen. Umgekehrt gibt es aufgrund der etwas widersprüchlichen aktuellen Datenlage derzeit auch noch zu wenig Evidenz, um die Wirkung bei anderen Formen des allergischen Formenkreises auszuschließen. Deshalb braucht es randomisierte Studien mit gutem Design und adäquater Power, um die Effekte der Probiotika langfristig zu untersuchen. Derzeit sind weltweit mehr als 50 registrierte Studien im Gange, die die Wirkung von Prä-und Probiotika auf die Prävention von allergischen Atemwegserkrankungen untersuchen. Die Ergebnisse werden mit Spannung erwartet! Die wissenschaftliche Allergieforschung hat dieses Thema jedenfalls zu einem Hauptfokus gemacht. Bis dahin ist es -aufgrund der wissenschaftlichen Erkenntnisse -sicherlich nicht falsch, während der gesamten Kindheit "ein Auge auf die kommensalen Mikroben zu werfen" und besonders nach antibiotischen Therapien und Infekten eine prophylaktische Behandlung mit Prä-und Probiotika durchzuführen sowie die Kinder ballaststoffreich zu ernähren. Das Verständnis über das Mikrobiom des Darms wurde 2007 mittels neuer Techniken der speziesspezifischen 16S-rRNA-Gensequenzierung, mit der man nun auch unkultivierbare Bakterien analysieren kann, nochmals revolutioniert (Turnbaugh et al. 2007 ). Dem Human Microbiom Project ist es gelungen, zu zeigen, dass der menschliche Körper 100 Billionen Mikroorganismen mit mindestens 1000 verschiedenen Arten beherbergt, großteils Bakterien, jedoch auch Viren, Pilze und andere Mikroben mit ca. 2 Millionen Genen (100-mal mehr als menschliche Gene), die etwa 1,5 kg wiegen. Mithilfe der "Metagenomics" wird das Genom der gesamten vorhandenen Mikroben be-stimmt, das als Mikrobiom bezeichnet wird. Um die Funktion des Mikrobioms besser zu verstehen, reicht das Wissen über die taxonomische Zusammensetzung nicht aus, daher erfolgt die funktionelle Analyse des Transkriptoms mithilfe der "Metatranscriptomics" und die Untersuchung der Metaboliten und Proteinprodukte mithilfe der "Metabolomics". Durch diese Techniken gelingt es immer besser, die enorme Bedeutung des Mikrobioms als "endokrines Organ" zu verstehen und eine noch nie dagewesene Einsicht in die Komplexität und Diversität der mikrobiellen Gemeinschaften, die innerhalb und auf dem menschlichen Körper leben, zu bekommen. Es wird immer klarer, dass diese mikrobiellen Gemeinschaften, insbesondere im Darm, eine Schlüsselrolle bei der Abwehr von pathogenen Organismen, aber auch bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Immunantworten und Immuntoleranz spielen. Ein Drittel der physiologischen Darmflora ist bei allen Menschen ähnlich, die restlichen 2/3 sind für jeden Menschen spezifisch. Somit entspricht die individuelle Darmflora des Einzelnen einer individuellen Identitätskarte (Qin et al. 2010 (Conly et al. 1994; Albert et al. 1980) . Wachsende Evidenz belegt, dass die Darmflora auch eine wichtige Rolle bei der Reifung des Immunsystems und bei der Abwehr von Infektionen spielt (Hooper et al. 2012 (Sudo et al. 1997) . Unreife und kleinere Peyer'sche Plaques produzieren weniger IgA und antimikrobielle Peptide. Die CD4 + -T-Zellen der keimfreien Mäuse produzieren vermehrt das Th2-Zytokin IL-4 und treiben das Immunsystem in eine Th2-gerichtete Dysbalance (Mazmanian et al. 2005) . Außerdem fand man in keimfrei aufgezogenen Mäusen weniger Treg-Zellen innerhalb der Peyer'schen Plaques und mesenterialen Lymphknoten, von denen man weiß, dass diese eine Schlüsselrolle bei der Toleranzinduktion mittels IL-10 spielen (Ostman et al. 2006; s. 7 Abschn. 3.4.4) . Verabreichung von Bacteroides fragilis an keimfrei aufgezogene Mäuse führte zur Reifung des "gut-associated lymphoid tissue" (GALT) und zur Toleranzentwicklung, aber nur, wenn die Gabe in der neonatalen Periode erfolgte. Bacteroides fragilis induzieren über Treg-Zellen eine Vermehrung von IL-10 und die Entwicklung von mukosaler Toleranz (Round und Mazmanian 2010 Auch im Tierversuch verhinderte die Verabreichung von Lactobacillus rhamnosus an OVA-sensibilisierte Mäusen den allergischen Marsch von der atopischen Dermatitis zu allergischem Asthma oder -Rhinitis. In den mesenterialen Lymphknoten dieser Mäuse fand man eine erhöhte Anzahl von CD4 + -CD25 + -FoxP3-Treg-Zellen und eine Reduktion der Th2-, Th17-und TSLP-Antworten (Kim et al. 2014 (Abelius et al. 2015) und dient dazu, dass die feto-plazentare Einheit nicht von den mütterlichen Th1-Zytokinen abgestoßen wird. Findet diese physiologische Th2-Ausrichtung nicht statt, scheint die Abortusgefahr erhöht zu sein. Studien an Frauen mit habituellem Abort bewiesen, dass bei jenen Schwangerschaften die Th2-gerichtete Immunmodulation nicht eingetreten war (Piccinini et al. 1998) . Bei allergischen Müttern scheint dieses physiologische Ungleichgewicht jedoch stärker ausgeprägt zu sein, weil man während der Schwangerschaft, im Vergleich zu nicht-allergischen Schwangeren, reduzierte Antigen-induzierte IFN-γ-und IL-10-Antworten beobachten konnte sowie reduzierte IFN-γ/IL-4 und reduzierte IFN-γ/IL-13-Ratios (Persson et al. 2012) . Im Nabelschnurblut von allergischen Müttern findet man wesentlich höhere IgE-Werte und Th2-assoziierte Chemokine (CCL22) als von nicht-allergischen Müttern. Diese erhöhten Werte stehen in direktem Zusammenhang mit der Entwicklung von allergischen Erkrankungen und Sensibilisierung deren Kinder innerhalb der ersten beiden Lebensjahre. Auch die Ratio zwischen Th2-Chemokinen CCL22 zu Th1-Chemokinen (CXCL10, ein IFN-γ-Chemokin) ist im Nabelschnurblut erhöht und in direkter Korrelation mit dem Auftreten von allergischen Erkrankungen beim Nachwuchs (Sandberg et al. 2009 ). . Abb. 4.5 illustriert die zum Zeitpunkt der Geburt bestehende Th2-gerichtete physiologische Imbalance, die dann physiologischer Weise während und sofort nach der Geburt gegenreguliert und mit ca. 9 Monaten zu einem Th1/Th2-Gleichgewicht ausbalanciert wird. Bis dahin ist die Wahrscheinlichkeit einer verstärkten Th2-Antwort auf neue Antigene mit allergischer Sensibilisierung erhöht. Somit wird klar, dass die Reifung der Th1-Antworten und, wie man heute weiß, auch die Entwicklung von angemessenen Treg-Zell-Antworten für die Ausbildung eines reifen Immunsystems und die Toleranzentwicklung sehr wichtig sind. Um dies zu fördern, sollte bei Kindern von Anfang an eine Gegenregulation des "Th2-lastigen Starts ins Leben" über eine Th1-Treg-Th2-Balance angestrebt werden, die durch eine Vielzahl von Maßnahmen proaktiv stimuliert werden kann, die im Folgenden im Detail besprochen werden. Studien an keimfreien Mäusen zeigten eine persistierende Th2-Ausrichtung, als Ergebnis von mangelnder Gegensteuerung durch die Darmflora (Sudo et al. 1997; Mazmanian et al. 2005) . Bei Kindern sieht man ebenfalls, dass hohe Th2-und niedrige Th1-assoziierte Che- (Dzidic et al. 2017) . Epithelzellen sezernieren auch alpha-Defensine, kleine antibakterielle Peptide, die die Barrierefunktion des Darmepithels stärken und die Zusammensetzung der physiologischen Flora beeinflussen (Salzman et al. 2010) . Somit wird klar, dass das Immunsystem die Zusammensetzung, die Artenvielfalt und die Lokalisation des Darmmikrobioms beeinflussen kann. Fragen, die sich weiterhin stellen, sind, inwieweit das Immunsystem mit der Magensäure und der Darmmotiliät zusammenarbeitet, um die longitudinale Verteilung der Mikrobiota entlang des gesamten Darmes zu gewährleisten. Das Immunsystem eines Neugeborenen entspricht somit einem Lernsystem, das bei der Geburt Hardware und Software schon bereitgestellt hat, aber noch wenige Daten besitzt. In den ersten Lebenstagen und -monaten werden "Datensätze" zunächst durch Kontakt mit Mikroorganismen der Mutter, von Geschwistern und der natürlichen Umgebung aufgebaut und verarbeitet. Wenn die Inputs adäquat sind, kann der kindliche Organismus Toleranz entwickeln. Bei inadäquatem Kontakt mit Mikroorganismen (Kaiserschnitt, Antibiotikagabe etc.) können sich die regulatorischen Mechanismen des Immunsystems nicht richtig aufbauen und das System attackiert nicht nur Pathogene, sondern auch harmlose Ziele wie Nahrungsmittel, Pollen und Hausstaub mit nachfolgender allergischer Entwicklung. Nicht nur der Darm hat ein Mikrobiom, sondern auch sämtliche anderen Schleimhäute und die Haut. Daher ist auch der Respirationstrakt nicht steril, sondern mit einer Vielzahl an mikrobiellen Populationen besiedelt. Die Lunge stellt eine der größten Schnittstellen des menschlichen Körpers mit der Außenwelt dar, indem sie täglich 8000 Litern inhalierter Luft ausgesetzt ist (Kopf 2015) . Das Mikrobiom an den Schleimhäuten der Bronchien bildet eine wichtige Frontlinie zu externen Stimuli durch virale oder allergische Antigene und initiiert immunologische Antworten des Wirtsorganismus. So gesehen ist es nicht erstaunlich, dass es bei abweichender mikrobieller Kolonisation der Atemwege zu chronisch entzündlichen Erkrankungen wie Asthma, zystischer Fibrose oder Infektanfälligkeit kommen kann (Huang 2014) . Ein intaktes Mikrobiom der Lunge scheint für den Körper von großer Bedeutung zu sein. Genauso wie das GALT reift auch das neonatale BALT ("bronchial associated lymphoid tissue") mit seinem Immunsystem in den ersten Lebenstagen. Gesunde neugeborene Mäuse neigen eher dazu, eine Th2-gerichtete Atemwegseosinophilie mit Ausschüttung von Th2-Zytokinen und bronchialer Hyperreaktivität nach Kontakt mit Hausstaubmilben auszubilden als erwachsene Mäuse. Eine Studie zeigte, dass sich die bakterielle Last in der Lunge und das Mikrobiom innerhalb der ersten beiden Le benswochen erhöhen und ihre Zusammensetzung von der Dominanz der Gammaproteobakterien und Firmicutes zur Dominanz von Bacteroides ändern. Diese Veränderung ist mit einer Reduktion der aeroallergenen Hyperreaktivität der Bronchien und dem vermehrten Auftreten von Treg-Zellen verbunden. Bei Abwesenheit der mikrobiellen Kolonisation während der ersten beiden postpartalen Wochen bleibt die Hyperreaktivität der Bronchien im Mausversuch bis zum Erwachsenenalter erhalten (Gollwitzer et al. 2014 (Huang et al. 2011) . . Abb. 4.6 demonstriert, dass im Sputum bei milden Asthmatikern ohne Kortikoideinnahme mehr Proteobakterien und bei Gesunden mehr Firmicutes und Actinobacter beobachtet wurden, was darauf hindeutet, dass die Veränderungen auf Asthma selbst, und weniger auf die begleitende Kortikoideinnahme zurückzuführen sind (Marri et al. 2013 (Hilty et al. 2010) . In Zukunft wird es auch spannend zu beobachten sein, wie sehr Kortikoidtherapien, Antibiotika und Bronchodilatoren das Mikrobiom der Lunge beeinflussen. Eine Studie versuchte den Unterschied zwischen dem Mikrobiom von kortikoidresistenten und kortikoidempfindlichen Asthmatikern zu untersuchen und fand keine Unterschiede bei der Vielfalt und Reichhaltigkeit der Phyla, jedoch Unterschiede auf dem Gen-Level. Zusätzlich wurden Makrophagen aus der BAL von Asthmatikern mit dem pathogenen Keim Haemophilus parainfluenzae inkubiert und man konnte beobachten, dass über Genexpression an kortikosteroidregulierten Genen die Kortikoidempfindlichkeit gehemmt werden konnte, während Inkubation mit dem physiologischen Bakterium Prevotella die Empfindlichkeit auf Kortikoide wiederherstellte (Goleva et al. 2013 (Luoto et al. 2014) . Mehr dazu im 7 Abschn. 7.3.1. Obwohl das "gesunde" Darmmikrobiom als relativ stabile Gemeinschaft von verschiedenen Darmbakterien angesehen wird, kann es in den verschiedenen Lebensphasen zu Veränderungen in Struktur und Funktion kommen: Die physiologische Darmflora entwickelt sich innerhalb der ersten 3 Lebensjahre zu einem Erwachsenen-artigen Mikrobiom (Yatsunenko et al. 2012 ) und ist in dieser Zeit besonders sensibel und abhängig von genetischen und epigenetischen Faktoren. Besonders Art und Zeitpunkt der Geburt, Wirtsgenetik, Er-nährung und Umweltfaktoren wie Geschwister, Aufenthalt in Kinderkrippen, sozialer Status, Medikation (Antibiotika) sowie Haustiere spielen eine große Rolle. Bis vor Kurzem dachte man, der Darm sei intrauterin steril. 2013 wurden jedoch kleine Mengen von Bakterien im Mekonium und im Nabelschnurblut nachgewiesen (Cheng et al. 2013) . Diese Tatsache ist deshalb wichtig, weil offensichtlich bereits die Ernährung der Schwangeren und die Zusammensetzungen von deren Darmflora den Grundstein für eine intakte Darmflora des Neugeborenen legen können. Reduzierte Diversität von Bacteroidetes im Darm der Schwangeren wird mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten eines IgE-assoziierten Ekzems bei deren Kindern in Verbindung gebracht und beweist die Rolle des Mikrobioms der Mutter in diesem Prozess (West et al. 2015 (Dehlink et al. 2009 ) führt bei Kindern zu einer Zunahme der Entwicklung von Aller-gien (OR 1.43, 95 % CI 1.29-1.59) und zu einer Erhöhung der kindlichen Asthmarate (3,7 % der Gesamtpopulation vs. 5,6 % der exponierten Kinder (OR 1.51, 95 % CI 1.35-1.69). Interessanterweise sind auch mütterliche Adipositas (BMI >30) und verstärkte Gewichtszunahme während der Schwangerschaft assoziiert mit einem erhöhten Asthmarisiko des Kindes (Forno et al. 2014 Bei Hausgeburten kommen Kinder offensichtlich mit mehr Keimen in Kontakt. Kinder von atopischen Eltern hatten eine 50 % Reduktion des Asthmarisikos, wenn diese bei einer vaginalen Hausgeburt im Vergleich zu einer vaginalen Spitalsgeburt zur Welt kamen (Van Niemwegen 2011). Die berühmten zum Teil auch in Österreich durchgeführten "Bauernhofstudien" ließen die Welt aufhorchen und lenkten schon um die Jahrtausendwende den Blick auf die Bedeutung der Konfrontation mit vielen verschiedenen Mikroben aus der Umwelt. Kontakt von kleinen Kindern zu Ställen mit Viehhaltung und das Trinken von nicht-pasteurisierter Milch sind direkt assoziiert mit geringerem Auftreten von Asthma, Heuschnupfen und allergischer Sensibilisierung. Je früher und je länger die Kinder in Kontakt mit Ställen kommen, desto geringer ist das Risiko. Am geringsten ist das Allergierisiko allerdings, wenn die Mütter bereits in der Schwangerschaft regelmäßig Zeit im Stall verbringen. Dies führte schon 2001 zur Vermutung, dass das Immunsystem durch äußere Einflusse epigenetisch bereits intrauterin moduliert wird (Riedler 2001) . Kurz darauf erkannte man anhand von Beobachtungen an mehreren tausend Kindern der GABRIELA-und der PARSIFAL-Studie, dasswider Erwarten -die Höhe der Endotoxin-Werte aus Matratzen indirekt mit dem Auftreten von Allergien korreliert. Endotoxine sind Lipopolysaccharide (LPS) aus Zellwandbestandteilen von Bakterien, Staub und Pilzen. Das Risiko für Asthma reduziert sich, je mehr Bakterien (Listeria monocytogenes, Bacillus sp., Corynebacterium sp.) und Pilze (Penicillium sp., Cladosporium sp. und andere) in den Matratzen von Kindern gefunden werden (Ege et al. 2011) . 2016 veröffentlichte das NEJM wieder eine Arbeit, in der die beiden genetisch ähnlichen amerikanischen Volksgruppen von Hutterern und Amischen beobachtet wurden (Stein et al. 2016) . Beide Gruppen sind ursprünglich aus Bayern und Südtirol nach Nordamerika ausgewandert und leben völlig zurückgezogen ein Leben, fast ohne Einflüsse der heutigen Zeit, mit vielen Kindern, fettreicher Nahrung, minimaler Luftverschmutzung, trinken rohe Milch und haben eine geringe Adipositasrate sowie minimalen Tabakgenuss. Der einzige Unterschied besteht in der Art, Landwirtschaft zu betreiben. Während die Amischen traditionelle Landwirtschaft mit Pferden und Einzelfamilien-Haushalten betreiben, leben die Hutterer in hoch-industrialisierten kommunalen Landwirtschaftsgemeinschaften. Die Prävalenz von Asthma bei Schulkindern von Amischen versus Hutterern beträgt 5,2 % versus 21,3 %, und von allergischer Sensibilisierung 7,2 % versus 33,3 %. Dieser erstaunlich große Unterschied wird mit dem direkten Stallkontakt der Amischen erklärt, der für ein höher exprimiertes A20 verantwortlich sein dürfte. A20 ist ein kürzlich entdecktes Enzym, das von Lungenepithelzellen produziert wird und die Th2-Aktivierung hemmt (Ma und Malynn 2012) . Insbesondere in der Nähe von landwirtschaftlichen Betrieben mit Milchkühen enthält die Luft größere Mengen an bakteriellen Endotoxinen. Die durch Lipopolysaccharide (LPS) aus Zellwandbestandteilen ausgelöste entzündungsdämpfende Wirkung ist abhängig von einer erhöhten Produktion des Enzyms A20 in den Lungenepithelzellen. Mäuse, denen dieses Enzym fehlt, können durch LPS-Vorbehandlung keinen Allergieschutz entwickeln. Dagegen löst der Kontakt mit den Milben bei ihnen besonders starke Asthmasymptome aus. Auch Asthmatiker scheinen weniger A20 produzieren zu können, wie an Zellkulturen gezeigt wurde. An Epithelzellen gesunder Menschen unterdrückte eine Behandlung mit LPS jedoch die Th2-aktivierten Entzündungsreaktionen und offenbarte den schützenden Effekt bei intaktem A20. Bei der seltenen Variante eines Polymorphismus des Gens, das A20 kodiert, kann der schützende "Bauernhofeffekt " nicht eintreten, was erklärt, warum manche Kinder auf Bauernhöfen -trotzdemunter Allergien leiden (Schuijs et al. 2015) . Zusätzlich dürfte der schützende Effekt der mikrobiellen "Staub"-Stimulation auch auf eine Aktivierung der Gene MyD88 und Trif mit nachfolgender Produktion von TNF und IL-1 zurückzuführen zu sein. MyD88 und Trif sind wichtige Adaptorproteine, die die Signalwege zwischen Mikrobe und den Toll-like-Rezeptoren (TLR) regulieren (s. 7 Abschn. 5.2.3.2). Auch hier zeigt sich deutlich, dass nicht nur das Mikrobiom des Darms für die Aufrechterhaltung des immunologischen Gleichgewichtes verantwortlich sein dürfte, sondern auch das Mikrobiom der Atemwege. Die Luft enthält große Mengen an Bakterien, Viren, Pilzen, Archaea, Sporen, Pollen, Pflanzenbiomasse und Staub. Abhängig von der Umgebung werden in 24 Stunden 10 6 bis 10 10 Bakterien bzw. Archaea eingeatmet und ein gewisser Teil der Zellbestandteile bleibt in den Atemwegen und aktiviert das entzündungsdämpfende A20. Ganz ähnliche Beobachtungen machte man auch in Polen, wo 2003 und 2012 eine Kleinstadt namens Sobotka mit nur 4000 Einwoh-nern und die etwa 10 km entfernten umliegenden Dörfer beobachtet wurden (Sozanska et al. 2014 (Feng et al. 2016) . Eine finnische Studie macht deutlich, dass Atopien auch seltener in Wohnumgebungen mit nahem Wald und landwirtschaftlich genutztem Land auftreten und die Menge an "grüner" Umgebung die Biodiversität des Hautmikrobioms positiv beeinflusst (Ruokolainen et al. 2015) . Grüne Umgebung, besonders in den ersten Lebensjahren, scheint über Umwelt-Mikrobiota das kommensale Mikrobiom des Menschen Richtung Immuntoleranz zu beeinflussen (Hanski et al. 2012 Wohnbereich, die sich protektiv auswirken dürften (Fujimura et al. 2010 (Seite und Bieber 2015) . Sie ist gekennzeichnet durch eine Störung der Epithelbarriere mit gestörter antimikrobieller Peptidproduktion, veränderter Fettzusammensetzung und erhöhtem transepithelialen Wasserverlust (TEWL). Durch die mangelnde Barrierefunktion wird der Eintritt von Irritantien, Allergenen und Pathogenen erleichtert, die in den Keratinozyten die Freisetzung von TSLP aktivie-ren und entzündliche Th2-Immunantworten auslösen (. Abb. 4.10). Die Th2-Zytokine IL-4 und IL-13 stören auch ihrerseits wieder die Bildung der antimikrobiellen Peptide und der "tight junctions" der Hautbarriere. Bei atopischer Dermatitis ist die mikrobielle Diversität reduziert und bei 90 % aller Patienten findet man eine kutane Besiedlung mit Staphylococcus aureus (Seite und Bieber 2015) , dessen übermäßiges Wachstum mit der Schwere der Erkrankung und akuten ekzematösen Exazerbationen direkt korreliert. (Geoghegan et al. 2018) . Besonders Staphylococcus epidermidis aktiviert antimikrobielle Peptide der Keratinozyten sowie Tight-junction-Proteine und induziert die Bildung von lokalen FoxP3-Treg-Zellen, die überschießende Immunreaktionen hemmen und besonders für die frühkindliche Toleranzentwicklung von großer Bedeutung sind (Yamazaki et al. 2017) . Zur gesunden Hautflora zählt man auch Corynebakterien, Propionibacterien, Acinetobacter, Prevotella, Proteus und Streptococcus, die bei der atopischen Dermatitis oftmals reduziert sind (Bjerre et al. 2017 Auftreten eines atopischen Ekzems im Alter von 6 und 12 Monaten, sondern auch zur Tendenz einer reduzierten Nahrungsmittelsensibilisierung im Alter von 12 Monaten, 6 Monate nach Beendigung der Therapie. Da auch schon bei Mausversuchen epikutan eine Sensibilisierung auf Ovalbumin mit erhöhtem Serum-IgE und Hyperreaktivität der Bronchien ausgelöst werden konnte (Spergel et al. 1998) , vermutet man derzeit, dass die Hautbarriere auch als Ort der Sensibilisierung gegenüber Nahrungsmittelallergenen angesehen werden muss, was in der Folge zu einer Nahrungsmittelallergie, aber auch zur Entwicklung von allergischem Asthma führen kann. Daher nimmt man heute an, dass durch die defekte Hautbarriere eine Antigen-Penetration erleichtert wird, die eine verstärkte Sekretion von TSLP aus den Keratinozyten nach sich zieht. Dadurch werden DCs aktiviert und triggern die vermehrte Th2-Differenzierung, mit folgendem IgE-Switching in Richtung IgE-Produktion (Ziegler et al. 2006) . Durch die folgende Verteilung der Memory-T-Zellen in den Blutkreislauf kann über die defekte Epithelbarriere der Haut nicht nur die erhöhte Th2-Differenzierung mit folgender atopischer Dermatitis ausgelöst werden, sondern auch der atopische Marsch mit Nahrungsmittelallergie, Asthma und allergischer Rhinitis in Gang gesetzt werden. Auch die Interaktion zwischen TSLP und den Langerhans'schen Zellen dürfte nach epikutaner Sensibilisierung gegenüber Nahrungsmittelallergenen eine vermehrte IgE-Produktion fördern (Nakajiama et al. 2012 Der pH-Wert der Haut ist mit 4.5-5.5 etwas saurer als im übrigen Körper. Dieser "Säureschutzmantel" hemmt die Permeabilität, schützt die Hautbarriere und stärkt die antimikrobielle Abwehrfunktion. Das Wachstum von Staphylococcus aureus, der bei einem pH-Wert von 7.5 am besten gedeiht, kann durch niedrige pH-Werte reduziert werden (Lee et al. 2014 ). Aktuelle Guidelines empfehlen daher, auch bei der Körperwäsche auf nicht-seifenhaltige Reiniger mit neutralem oder niedrigem pH-Wert zurückzugreifen, da alkalische Seifen mit den Proteinen und Lipiden des Stratum corneum interagieren und Irritationen der Epithelbarriere sowie Austrocknung der Haut verursachen (Eichenfield et al. 2014 (Danby et al. 2018 ). Die Evidenz bezüglich Vitamin-D-Einnahme und der Entwicklung von allergischen Erkrankungen ist sehr widersprüchlich. Klare Evidenz besteht bereits bezüglich der positiven Wirkung der Gabe von Vitamin-D in der Schwangerschaft. Beobachtungen an Schwangeren zeigten, dass mütterlicher Vitamin-D-Mangel zwischen der 16. und 20. Gestationswoche zu mangelnder fetaler Lungenentwicklung führen kann, die Lungenfunktion im Alter von 6 Jahren beeinflusst sowie die Wahrscheinlichkeit einer Entstehung von Asthma erhöht (Zosky et al. 2014) . Gabe von Vitamin D an Schwangere reduzierte das Risiko für rezidivierendes Giemen (Devereux et al. 2007) , aber auch von Asthma und allergischer Rhinitis des Kindes (Erkkola et al. 2009 ). Wenn Vitamin-D allerdings erst im 2. oder 3. Trimester der Schwangerschaft verabreicht wurde, zeigten die Ergebnisse keinen eindeutigen Effekt (Maslova et al. 2013) . Auch die Analyse von 2 weiteren Studien mit Vitamin-D-Supplementierung während der Schwangerschaft wies einen signifikanten schützenden Effekt vor Asthma und rezidivierendem Giemen der Nachkommen nach (Wolsk et al. 2017) . Bei Verabreichung von Vitamin-D an Kinder in der frühen Kindheit sind die Daten nicht so eindeutig und derzeit sind noch keine Empfehlungen möglich: Ganz aktuell zeigte eine finnische Geburtskohorten-Studie, dass Vitamin-D-Einnahme in den ersten 4 Lebensjahren das Auftreten von atopischem und nicht-atopischem Asthma im Alter von 5 Jahren sogar erhöhte (Nwaru et al. 2017 ) (!). Aktuelle epidemiologische Studien wiesen ambivalente Beobachtungen auf, bei denen sowohl zu niedrige als auch erhöhte Vitamin-D-Werte bei Kindern als Risikofaktor für die mangelnde Ausbildung von oraler Toleranz mit nachfolgender Nahrungsmittelallergie identifiziert werden konnten (Suaini et al. 2015) . Entwicklung oraler Toleranz Die ersten Lebensmonate im Leben jedes neuen Erdenbürgers werden auch als "early life window of opportunity" bezeichnet, weil in dieser entscheidenden Zeit die initialen Phasen der bakteriellen Kolonisation auf mukosalem Level des Darms, der Bronchien und der Nase (GALT, BALT, NALT ("nasal associated lymphoid tissue") stattfinden, die zum Ausgleich der relativen Th2-Lastigkeit zum Zeitpunkt der Geburt von entscheidender Bedeutung sind. Der initiale Kolonisierungsprozess verläuft parallel mit der Entwicklung unseres metabolischen-, kognitiven-und Immunsystems und kann diese positiv und negativ beeinflussen. Die Entwicklung einer Symbiose scheint für die Gesundheit des gesamten späteren Lebens von großer Bedeutung zu sein (Martin et al. 2010) . Die Zusammensetzung der intestinalen Flora hängt mit der Nahrungsaufnahme zusammen und verläuft in 2 wichtigen Etappen: Von der Geburt bis zum Abstillen und vom Abstillen bis zur Etablierung des Mikrobioms eines "Erwachsenen" ca. im Alter von 3 Jahren. Gekennzeichnet sind diese Phasen durch unterschiedliche und immer vielfältiger werdende Ernährung. Von Anfang an muss das Immunsystem jedoch beim Nahrungsaufbau die mukosale und systemische Nichtbeantwortung von immer neuen Nahrungsmittelallergenen fördern und orale Toleranz entwickeln: Dieser Prozess ist komplizierter als angenommen. Man weiß bereits, dass Nahrungsmittelantigene zunächst über Transzytose via M-Zellen (Bestandteile der Follikel-assoziierten Epithelzellen, die Peyer'sche Plaques oder andere lymphoide Strukturen umhüllen) bzw. über Transzytose via Enterozyten oder Diffusion zwischen den Epithelzellen die Lamina propria des Darms erreichen. Dort werden sie von migrierenden dendritischen Zellen phagozytiert und wandern zu den mesenterialen Lymphknoten (MLN), um dort den naiven T-Zellen präsentiert zu werden. Hier induzieren sie die Differenzierung in Treg-Zellen mit Produktion von IL-10, das antiinflammatorische Eigenschaften hat. Nach der initialen Induktion in den MLN kommt es zur Expansion von nahrungsmittelantigenspezifischen Treg-Zellen, die das antiinflammatorische Umfeld aufrechterhalten (Kim et al. 2012; Hadis et al. 2011 (Penders et al. 2006) . Muttermilch enthält Immunglobuline, Zytokine, Lysozyme und HMOs (Human-Milk-Oligosaccharide). Diese HMOs fungieren als Präbiotika, indem sie das Wachstum der kommensalen Bakterien, besonders der Bifidobakterien, stimulieren. HMO-induzierte Bifidusbakterien erhöhen die Expression von IL-10 an intestinalen Epithelzellen und verbessern die "tight junctions" des Darmepithels (Chichlowski et al. 2012) . Daher fördern HMOs über Reifung der Darmmukosa und Schutz der Epithelbarriere die Toleranzentwicklung. (Menschliche) HMOs, an Mäuse mit Nahrungsmittelallergie verfüttert, hemmten die Mastzelldegranulation und vermehrten die IL-10-exprimierenden Treg-Zellen (Castillo-Courtade et al. 2015) . Trotzdem scheint keine direkte Assoziation zwischen der Dauer des exklusiven Stillens und dem Schutz vor allergischen Erkrankungen in-nerhalb der ersten 6 Lebensjahre zu bestehen, wie eine relativ aktuelle Studie vom April 2015, die 335 Kinder aus Kopenhagen beobachtet hatte, demonstrierte (Jelding-Dannemand et al. 2015) . Obwohl Stillen vor frühzeitigem Giemen schützen dürfte (Taussig et al. 2003) , konnte auch ein weiteres Review von 2017 keinen eindeutigen allergieprotektiven Effekt von exklusivem Stillen nachweisen (Heinrich 2017) . Trotzdem befürworten die Autoren dieses Reviews die aktuellen Guidelines der WHO und EAACI, die Stillen bis zum 6. Monat und exklusives Stillen bis zum 4.-6. Monat empfehlen, auch wegen "anderer gesundheitsfördernder Effekte". Muttermilch beeinflusst durch ihre einmalige Mischung von HMOs und antimikrobiellen Proteinen, aber auch durch den hohen mütterlichen IgA-Gehalt das neonatale Mikrobiom. IgA ist das wesentlichste Immunglobulin an Schleimhäuten und neutralisiert harmlose Nahrungsantigene, Toxine und pathogene Mikroben. Weiters verhindert IgA deren Eindringen ins Epithel (Macpherson et al. 2008 Bacteroides spp. sind wertvolle Produzenten von SCFAs (Maslowski 2011) . Da Bacteroides spp. auch die Reifung des Immunsystems in der frühen Kindheit über die Th1/Th2-Balance beeinflussen, scheinen sie für das homöostatische Gleichgewicht im Darm einen wertvollen Beitrag zu leisten (Mazmanian et al. 2005 ). In letzter Zeit gibt es auch schon einige erfolgversprechende Studien zur Prävention und Behandlung von Nahrungsmittelallergien mittels Probiotika: Lactobacillus rhamnosus GG effektiv zur Prävention von Kuhmilchallergie in der frühen Kindheit und zeigte auch "preliminary evidence" als Therapie bei bereits bestehender Kuhmilchallergie, indem die Th2-Tendenz zugunsten einer Th1/ Th2-Balance verbessert wurde (Cosenza et al. 2015) . » Therapeutische Gabe von Lactobacillus brevis HY7401 reduzierte in Hühnereiweiß-allergischen Mäusen die systemische Anaphylaxie und hemmte die Th2-Zytokine, während die Th1-Zytokinproduktion induziert wurde (Lee et al. 2013) . Bei β-Lactoglobulin-sensibilisierten Mäusen beobachtete man nach Gabe von Lactobacillus paracasei L9 eine Induktion von regulatorischen dendritischen Zellen mit Vermehrung der Treg-Zellen in den mesenterialen Lymphknoten um 52 % und dadurch eine Allergie-reduzierende Wirkung (Yang et al. 2015) . Da dieses Gebiet der Forschung noch extrem jung ist, gibt es noch keine Evidenz für die Behandlung mit Probiotika bei Nahrungsmittelallergie (De Silva et al. 2014) , ein tieferes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen wird aber vielleicht auch hier in der Zukunft neue therapeutische Wege, aber vor allem auch präventive Wege öffnen. Gegen Ende des ersten Lebensjahres findet man mit Erweiterung der Nahrungsmittelvielfalt auch Faecalibacteriae und Roseburiae. Mit etwa 3 Jahren hat sich ein stabiles "Erwachsenen-Mikrobiom" ausgebildet, das individuell ist und den Menschen durch das ganze Leben begleitet (Yatsunenko et al. 2012 ). Lebensjahr ernährt werden? Dann erhielt eine Hälfte der Skin-Pricknegativen Kinder 2 g Erdnüsse pro Tag und eine Hälfte der Skin-Prick-positiven Gruppe in aufsteigender Dosis bis zu 3.9 g Erdnüsse pro Tag, während die beiden anderen Gruppen unter Erdnusskarenz standen. In jener Skin-Prick-negativen Gruppe, die täglich Erdnüsse bekommen hatte, entwickelten nach 60 Monaten nur 1,9 % der Kinder eine Erdnussallergie, im Vergleich zu 13,7 % der Kinder in der Erdnuss-vermeidenden Gruppe. In der ursprünglich Skin-Prick-positiven Gruppe hatten nach 60 Monaten 10,6 % der Erdnuss-essenden Gruppe eine Erdnussallergie, verglichen mit 35,3 % der Vermeidungsgruppe. Diese Erkenntnisse machen deutlich, dass frühkindliche Gabe von kleinen Mengen Erdnüssen die Häufigkeit der Entwicklung von Erdnussallergien bei Hochrisikokindern senkt, selbst wenn der Skin-Prick-Test bereits positiv ist. Ebenfalls in diese Richtung weist eine Studie (Koplin et al. 2010 Diese und andere Studien führten zu einem Zurückziehen bisheriger Empfehlungen, gewisse Nahrungsmittel im ersten Lebensjahr zu meiden, und zu einem Paradigmenwechsel, nämlich genau das Gegenteil zu tun: das Im-munsystem frühzeitig an Umwelt-"Antigene" zu gewöhnen, um rechtzeitig Toleranz zu entwickeln! Deshalb wurden daraufhin die Guidelines der Europäischen Akademie für Allergologie und klinische Immunologie EAACI (Muraro et al. 2014) (Boyle et al. 2016) . Die Studienautoren konnten damit nicht die seit Jahrzehnten weltweit bestehenden diesbezüglichen Guideli-nes unterstützen, die bei Hochrisikokindern die hypoallergene Formelernährung in den ersten 4 Monaten empfiehlt, wenn die Mütter nicht stillen können. Den bisherigen Studien wurde ein Interessenkonflikt vorgeworfen, weil die meisten Studien von den Herstellerfirmen finanziert wurden. Die Herstellerfirmen wurden nun aufgefordert, die Wirkung mittels prospektiver, registrierter und unabhängig geförderter Studien nachzuweisen und auch zu garantieren, dass keine negative Beeinflussung der Studienteilnehmerinnen bezüglich des Stillens erfolgt. Bis dato wurden die Guidelines diesbezüglich noch nicht geändert, es wäre aber möglich, dass dies bald der Fall sein wird. Durch die Studienergebnisse der letzten Jahre hat sich ein großer Wandel bezüglich Ernährung von Kindern im ersten Lebensjahr ergeben. Man darf gespannt sein und hoffen, dass sich diese Veränderungen positiv auf das weitere Fortschreiten der Allergieprävalenz auswirken. In diesem Zusammenhang sei noch eine Studie zur oralen Immuntherapie von manifesten Nahrungsmittelallergien erwähnt, die Hoffnung aufkeimen lässt, dass diese Therapien bald zum Einsatz kommen könnten: Im April 2014 wurde im Lancet eine Studie vorgestellt, die positive Auswirkungen einer oralen Immuntherapie bei schwerster Erdnussallergie zeigte (Anagnostou et al. 2014 ). Eingeschlossen wurden 99 Kinder zwischen 7 und 16 Jahren mit sofortiger Überempfindlichkeitsreaktion nach Erdnusseinnahme, positivem Skin-Prick-Test von mehr als 3 mm auf Erdnüsse und positivem Doubleblind-placebocontrolled-food-challenge-Test. Auch Kinder mit schwerem Asthma bronchiale sowie mit bereits durchgemachten lebensbedrohlichen Reaktionen nach Erdnusseinnahme wurden nicht ausgeschlossen. Orale Gabe von Erdnussantigen in aufsteigenden Mengen von 2-800 mg/Tag konnte eine Desensibilisierung auslösen. 64 % der Kinder (24 von 39 Patienten) der aktiven Gruppe, aber kein einziges Kind der Placebogruppe (0/46) tolerierten 1400 mg Erdnuss-protein (entspricht 10 Erdnüssen) und 86 % der aktiven Gruppe tolerierten 800 mg Erdnussprotein (entspricht 5 Erdnüssen) nach 26 Wochen Therapie. Nach weiteren 26 Wochen, in denen die Placebogruppe im Sinne eines Cross-over-Designs ebenfalls Erdnussprotein in aufsteigenden Mengen erhalten hatte, tolerierten 91 % der Kinder 800 mg Erdnussprotein. Nebenwirkungen waren mild: Jucken im Mund nach Erdnusseinnahme und selten Giemen, jedoch keine schweren Nebenwirkungen. Dies war die erste Studie, die die orale Desensibilisierung bei einer repräsentativen Bevölkerung mit Erdnussallergie studierte, nämlich inklusive jener Patienten mit schwersten Erdnussallergien mit bereits aufgetretenen lebensbedrohlichen Situationen. Nicht überprüft wurde, wie lange die orale Immuntherapie erfolgen muss. Die Autoren nehmen an, dass der regelmäßige Kontakt mit Erdnussallergen wahrscheinlich über mehrere Jahre notwendig ist, damit effektiver Schutz im Alltag vorhanden ist. Dies deckt sich mit der zuvor beschriebenen Studie, dass der ständige Druck auf das GALT notwendig ist, um Toleranz zu erzielen. Diese herausragende Phase-2-Studie muss noch von weiteren Studien bestätigt werden, bevor diese Form der oralen Immuntherapie von den Guidelines empfohlen wird und in Europa zur Anwendung kommt. Die moderne westliche Ernährung mit hohem Fett-und Zuckergehalt und niedrigem Faseranteil unterscheidet sich markant von der Nahrungsaufnahme unserer neolithischen Vorfahren, mit denen sich unser Mikrobiom seit mehr als 10.000 Jahren gemeinsam entwickelte. Die signifikante Veränderung konnte in einer Studie, die die intestinale Flora von städtischen europäischen Kindern mit der von ländlichen, afrikanischen Kindern aus Burkina Faso verglich, veranschaulicht werden (De Filippo et al. 2010 Auch in Stuhlproben von allergischen Kindern wurde eine reduzierte Menge an SCFAs gefunden (Böttcher et al. 2000) . SCFAs sind Metaboliten, die von den kommensalen Bakterien im Darm aus Ballaststoffen produziert werden und wichtige Funktionen für die Homöostase des Mikrobioms haben. Besonders im distalen Kolon werden Ballaststoffe von den kommensalen Bakterien fermentiert und produzieren dort große Mengen an SCFAs: Acetat, Propionat und Butyrat. Je mehr Ballaststoffe mit der Nahrung aufgenommen werden, desto mehr SCFA werden produziert. SCFAs haben eine positive Wirkung auf die Gewebereparatur und schützen den Magen-Darm-Trakt vor ulzerativen Prozessen. Hier scheint der Darmsymbiont Faecalibacterium Prausnitzii große Bedeutung zu haben, sowohl durch seinen starken antiinflammtorischen Effekt mit starker Induktion der IL-10-Sekretion als auch mit seiner Eigenschaft, Butyrat und Proprionat zu produzieren und die Mukosabarriere zu schützen (Sokol et al. 2008 In Mäusen mit Nahrungsmittelallergien hemmten SCFAs (man verwendete Oligosaccharide der menschlichen Muttermilch) die Granulation der Mastzellen und reduzierten die Symptome wie Diarrhö und Hypothermie über vermehrte Ausbildung von IL10-sezerniernden Treg-Zellen (Castillo-Courtade et al. 2015) . Diätetischer Zusatz von Butyrat für 2 Wochen bei abgestillten, 28 Tage alten Ferkeln reduzierte ebenfalls den Prozentsatz von degranulierten Mastzellen sowie deren inflammatorische Mediatoren (Histamin, Tryptase, TNF-α und IL-6) in der jejunalen Mukosa. Zusätzlich verbesserte die Butyrat-Substitution die Darmbarrierenfunktion und Morphologie mit erhöhten Villi und vertieften Krypten der intestinalen Mukosa, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (Wang et al. 2018a ). Butyrat hemmt auch die ILC2-Zellaktivität. Im Mausversuch reduzierte Butyrat die ILC2-Proliferation und GATA-Expression sowie die IL-5-und IL-13-Sekretion aus ILC2-Zellen und verbesserte die ILC2-verursachte Hyperreaktivität der Bronchien und die Atemwegsinflammation (Thio et al. 2018 ). Bei bereits bestehenden Nahrungsmittelallergien konnte im Mäuseversuch (Tan et al. 2016 Wenn Mäuse, die bereits erdnussallergisch waren, faserreich ernährt wurden, beobachtete man signifikant weniger Anaphylaxie-Zeichen, die mit niedrigeren Serum-IgE-Werten und erhöhten Treg-Zellen in den mesenterialen Lymphknoten sowie mit reduzierten Th2-Zytokinen IL-4, IL-5 und IL-13 korrelierten. Zerstörte man daraufhin mittels CD-25-depleting-Antikörper die Treg-Zellen, hob sich der schützende Effekt der ballaststoffreichen Diät auf und die Anaphylaxiezeichen und IgE-Werte stiegen an. Dies zeigt, dass intakte Treg-Zellen für den Schutz vor Nahrungsmittelallergien unbedingt notwendig sein dürften. An ballaststofffrei ernährten Mäusen beobachtete man jedoch eine höhere Genexpression von IL-33 und TSLP aus Epithelzellen des Jejunums, jenen kürzlich entdeckten Aktivatoren der allergischen Kaskade, die von Epithelzellen gebildet werden und die im 7 Abschn. 3.3 ausführlich beschrieben wurden. Auch direkte Fütterung von Butyrat, Acetat, aber nicht von Propionat, in Trinkwasser 3 Wochen vor der initialen Sensibilisierung auf Erdnüsse führte zu einer Reduktion des Anaphylaxie-Scores, niedrigeren IgE-Serumwerten und Induktion von CD103 + -DC-Zellen und Treg-Zellen. Interessanterweise konnte die Gabe von Butyrat und Acetat nicht vor Nahrungsmittelallergie schützen, wenn die Darmflora davor mit Antibiotika dezimiert wurde. Dies demonstriert, dass die positiven Effekte von faserreicher Ernährung nicht ausschließlich von SCFAs, sondern auch von anderen Faktoren, wie zum Beispiel von der Auslösung von TLR-Signalen über MyD88 (s. 7 Kap. 4.6) durch die Mikrobiota abhängen dürfte. Ernährung mit faserreicher Kost aktiviert auch die IgA-Produktion (Tan et al. 2016) , die ebenfalls zur oralen Toleranz beiträgt. Indem die Darmflora IgA-Antworten des Wirts aktiviert, wird umgekehrt wieder die Zusammensetzung des Mikrobioms von IgA reguliert und vor pathogener Besiedlung geschützt. So wird die Homöostase in einer positiven Feedback-Schleife aufrechterhalten. Zusammenfassend wird immer klarer, wie Ballaststoff-/SCFA-reiche Diät gemeinsam mit der optimalen Zusammensetzung der Mikrobiota die orale Toleranz bewahren (s. . Abb. 4.13) und vor der Entwicklung von Nahrungsmittelallergien schützen können. Dies wird durch Verstärkung der tolerogenen CD103 + -DC-Funktionen erreicht. Zusätzlich ist die Toleranzentwicklung jedoch auch von epithelialen GPR43-und immunologischen GPR109a-Signalen abhängig, weil sich die Effekte der faserreichen Ernährung bei GP43-und GPR109a-Knock-out-Mäusen nicht replizieren ließen. Auch MyD88-Signale dürften in diesem komplexen Zusammenspiel eine wichtige Bedeutung haben. Die aktuellen Forschungsergebnisse belegen immer deutlicher, dass Veränderungen von Diät, Zusammensetzung der Mikrobiota und deren Metaboliten für die Entwicklung von Nahrungsmittelallergien und deren steigende Raten in gewissen Bevölkerungsgruppen verantwortlich sind. Diese Erkenntnisse legen ein therapeutisches Vorgehen sowohl mittels ballaststoffreicher Diät als auch mittels Probiotika zur Vorbeugung und Therapie von Nahrungsmittelallergien, aber auch von allen anderen al lergischen Manifestationen nahe. Nicht zufällig geht die steigende Allergieprävalenz in vielen Ländern mit einer veränderten, "verwestlichten" Nahrungsaufnahme einher. Der typische Amerikaner konsumiert ca. 16 g Ballaststoffe/Tag, somit wesentlich weniger als die empfohlenen 20-35g/Tag. Menschen aus niedrigeren sozioökonomischen Gruppen essen noch weniger Ballaststoffe (King et al. 2012) . Bewohner "westlicher" Länder essen häufiger Diäten, die durch hohen Energiegehalt, industriell verarbeitete Nahrungsmittel und reduzierte Aufnahme von Früchten oder Gemüse gekennzeichnet sind. Mittlerweile gibt es auch einige Studien, die eine Korrelation zwischen Asthmahäufigkeit und Fettleibigkeit nachweisen können (Boulet 2013 Interventionsstudien zeigten, dass eine mediterrane Diät mit hohem Gemüseanteil, Früchten, Olivenöl und Fisch Asthma vorbeugen kann (Berthon 2013) . Veränderungen der Diät bewirken innerhalb kürzester Zeit Effekte auf die Darmflora. An 98 gesunden Probanden konnte demonstriert werden, dass eine Veränderung von ballaststoffarmer/fettreicher auf ballaststoffreiche/fettarme Ernährung bereits innerhalb von 24 Stunden zu Veränderung der intestinalen Flora führte (Wu et al. 2011 Diesem wichtigen Thema ist ein eigenes Kapitel (s. 7 Abschn. 6.8) gewidmet und wird dort näher besprochen. Nicht nur der Mangel an Ballaststoffen und Omega-3-Fettsäuren, sondern auch der zunehmende Anteil von industriell verarbeiteten Nahrungsmitteln scheint das Immunsystem des Menschen zu irritieren. In letzter Zeit gibt es immer mehr Hinweise, dass Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Sterilisation von Lebensmitteln sowie der finale Kochprozess für den Anstieg von Allergien verantwortlich sein könnten. AGEs sind schwer abbaubare, fortgeschrittene Glykierungsendprodukte, die durch nicht-enzymatische Reaktion von Aminosäuren mit Zuckern entweder durch exogene Glykierung bei Nahrungsmittel verarbeitenden Prozessen oder durch endogene Glykierung spontan im Körper entstehen (Chuyen 2006 ). Exogene Glykierung erfolgt, wenn Kohlehydrate gemeinsam mit Proteinen bei Temperaturen über 120 °C erhitzt werden. Erhitzungsvorgänge wie Braten und Backen von Kuchen, Keksen und Amylase-beinhaltenden Speisen, Langzeitlagerung, aber besonders die Maillard-Reaktion führen zur Entwicklung von neuen Epitopen, die AGEs genannt werden. Die Maillard-Reaktion hat große Bedeutung in der Nahrungsmittel-verarbeitenden Industrie. In einer mehrstufigen Reaktion werden ab etwa 140 °C Aminosäuren mit reduzierenden Zuckern verbunden. Die entstehende Schiff 'sche Base lagert sich mehrmals weiter um, bis der erwünschte Karamellgeruch bzw. der Röstgeruch entsteht. Die braunen, Melanoidine genannten Endprodukte sind geschmacksintensiv und für das typische Aroma von Gebratenem und Gebackenem verantwortlich (Belitz et al. 2009 ). Vorteil dieser Reaktion ist, dass die Melanoidine den Verderb der Nahrungsmittel hinauszögern, weil sie Luftsauerstoff binden können. In industrialisierten Ländern verwendet die Lebensmittelindustrie die Maillard-Reaktion sehr häufig, weil die Endprodukte (AGEs) Geschmack, Textur und Geruch vieler Lebensmittel beeinflussen, und setzt sie daher gerne als Geschmacksverstärker, Farbstoff und zur Aufbesserung der Erscheinung von Lebensmitteln ein. Mithilfe der Maillard-Reaktion entsteht dann zum Beispiel bei langer Erwärmung der Aminosäure Cystein mit Glukose das Aroma von Bratzwiebeln, bei kurzer Erwärmung das Aroma von Braten. Auch Laugenbrezel werden über Erhöhung des pH-Werts durch Lauge über die Maillard-Reaktion hergestellt, genauso wie Brotkruste durch trockene Hitze und Kekse durch Bestreichen mit Eiklar oder Zuckerlösung beim Backen. Auch Fleisch, Wurst, Schinken und Käse enthalten große Mengen an AGEs, die sich beim Braten, Grillen und Frittieren noch vervielfachen können (Sathe et al. 2005 ). Auch endogen bilden sich im Serum AGEs in hoher Konzentration, besonders bei erhöhtem Angebot an Blutzucker, der dann mit körpereigenen Proteinen ohne Enzymbeteiligung reagiert (Schiekofer et al. 2003) . Lebensmittel, die den Blutzucker am stärksten erhöhen, zeigen auch hohe AGE-Bildung. Fruktose wirkt stärker AGEs-bildend als Glukose (Sakai et al. 2002) . Weizen gilt als starker AGE-Bildner, weil das Amylopektin A des Weizens durch die Amylase schnell verdaut wird und so zu einem hohen Blutglukosespiegel führt. Auch Stress und chronische Entzündungen fördern endogen die Bildung von AGEs (Valencia et al. 2004) . Offensichtlich haben AGEs negative Auswirkungen auf die Gesundheit. AGEs stellen Risikomoleküle für den Alterungsprozess dar (Uribarri et al. 2007 ). AGEs scheinen mit einer beschleunigten Zellalterung und damit verbundenen degenerativen Erscheinungen einherzugehen und werden auch mit der Auslösung chronischer Entzündungen sowie kardiovaskulären Erkrankungen (Stirban et al. 2014 ) und der Entstehung von Diabetes in Zusammenhang gebracht. AGEs fördern entzündliche Prozesse durch Bindung an spezielle AGE-Rezeptoren: RAGE (Rezeptor für AGE). RAGE wird von DCs, Makrophagen, T-Lymphozyten und B-Zellen, aber auch von Mastzellen und Basophilen exprimiert (Smith et al. 2017) . Bindung der AGEs an die RAGEs von Mastzellen führt innerhalb weniger Sekunden zur Histaminfreisetzung (Sick et al. 2010) . Die Interaktion von RAGE mit Zellliganden führt zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB und Sekretion von IL-1, IL-6, TNF-α und Insulin-like-growth-Faktor-1. Endothelzellen exprimieren daraufhin Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1, die eine endotheliale Inflammation auslösen (Chuah et al. 2013; Ott et al. 2014) . RAGE ist auch Rezeptor für HMGB1 ("high mobility group box 1"), einem sogenannten Alarmin, das von absterbenden Zellen bei Gewebsschäden sezerniert wird, um das adaptive Immunsystem zu aktivieren und das System über die "Gefahr zu alarmieren". Bindung von HMGB1 an RAGE führt zu Aktivierung und Migration von Makrophagen, Neutrophilen, DCs und T-Zellen, wodurch entzündliche und oxidative Prozesse ausgelöst werden (Dumitriu et al. 2005) . Somit wird verständlich, dass die Aktivierung der RAGEs durch AGEs ebenfalls inflammatorische Reaktionen auslöst. An Neuronen beobachtete man als Folge der Glykation von Myelin entzündliche Prozesse wie die Entstehung von Neuropathien, z. B. bei Diabetes mellitus (Singh et al. 2014b) , aber auch bei M. Alzheimer könnten AGEs eine pathogenetische Ursache haben (Angeloni 2014). AGEs reichern sich auch in den Augenlinsen an und induzieren dort Katarakte und Fibrosen (Raghavan et al. 2016) . Eine deutsche Gruppe erforschte 2010 (Hilmenyuk et al. 2010) , ob AGEs als "Neo-Antigene" eine Bedeutung bei der Entstehung von Nahrungsmittelallergien haben könnten. Dabei wurde die Reaktion von regulärem, natürlichem Ovalbumin (OVA) auf dendritische Zellen, deren immunstimulatorische Kapazität und die T-Zell-Antwort mit der Reaktion von AGE-Ovalbumin, einem durch Glykation von OVA entstandenen "advanced glycation endproduct", verglichen. Man erkannte, dass AGE-OVA stärker von unreifen dendritischen Zellen aufgenommen wurde als das reguläre Ovalbumin und dass es zu einer verstärkten Expression von RAGE, dem Rezeptor für AGEs, und vermehrten Th2-Immunantworten kam. Sind AGEs auch bei Patienten mit allergischen Erkrankungen vermehrt im Serum nachweisbar? Eine italienische Gruppe untersuchte die Menge der AGEs im Serum von Patienten mit allergischer Rhinitis im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe und fand signifikant erhöhte Werte (Di Lorenzo et al. 2013) . 2015 beschrieb ein amerikanisches Forscherteam im J Allergy Clin Immunol (Oczypok et al. 2015) die Rolle von RAGE auf das allergische Geschehen näher. Der Rezeptor RAGE kommt in großer Menge in der Lunge vor und spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von asthmatischen und allergischen, entzündlichen Veränderungen der Luftwege, weil er die Ausschüttung der Th2-Zytokine IL-5 und IL-13 fördert. IL-5 und IL-13 werden von Th2-Zellen, aber auch von Gruppe-2-innate lymphoid cells (ILC2s) sezerniert, die wiederum von dem proallergischen Zytokin IL-33 stimuliert werden (s. In diesem Versuch wurde nun gezeigt, dass RAGE die Expression von IL-33 als Antwort auf Allergenkontakt mit der Hausstaubmilbe fördert, bei Abwesenheit von RAGE (in Knock-out-Mäusen) kam es zu keiner Akkumulation von ILC2s in Mausmodellen mit al lergischer Atemwegsentzündung. Dadurch konnte geklärt werden, dass der Rezeptor RAGE die lungenspezifische Akkumulation von ILC2-Zellen mediiert und dadurch die allergische Kaskade der Lunge aktivieren kann. Diätetische AGEs und AGE-bildende Zucker könnten somit weitere wesentliche Faktoren der steigenden Prävalenz von Allergien darstellen. Im Oktober 2018 zeigte eine Meta-Analyse von 16 Studien, dass Fastfood-Verzehr 1-bis 2-mal/Woche das Risiko für Asthma, allergische Rhinitis und Ekzem signifikant erhöht. Je mehr Fastfood, desto schlechter: Bei Konsumation von 3 oder mehr Fastfood-Mahlzeiten pro Woche zeigten sich signifikant vermehrt Rhinokonjunktivitis und Ekzem. Beim Vergleich der beiden Fastfood-Gruppen untereinander fand man in der Gruppe der ≥3 Hamburgers & Co-Esser eine signifikant erhöhte Wahrscheinlichkeit, an schwerem Asthma und schwerer Rhinokonjunktivitis zu leiden (Wang et al. 2018b) . . Abb. 4.14 zeigt den zeitlich parallelen Anstieg von Fastfood-Ketten und Zuckerverbrauch sowie Allergien in hochentwickelten Ländern. Interessanterweise nahmen in diesem Beobachtungszeitraum auch andere nichtübertragbare ("non communicable") Erkrankungen wie Morbus Crohn, Diabetes und Multiple Sklerose kontinuierlich zu (s. . Abb. 9.1). Somit staunt man kaum mehr über Studien, die demonstrieren, dass geröstete Erd-nüsse eher Allergien auslösen als gekochte oder rohe Erdnüsse (Moghaddam et al. 2014 ). Obwohl im Westen und in Südostasien ähnliche Mengen Erdnüsse verzehrt werden, werden im Westen oft geröstete oder trocken geröstete Erdnüsse gegessen, während in Asien die Nahrung eher rohe, gekochte oder gebratene Erdnüsse beinhaltet. Die Oxforder Gruppe ging der Frage nach, ob die, beim Herstellungsprozess des Röstens entstehenden, potenziellen immunmodulatorischen Eigenschaften von AGEs das allergisierende Potenzial verändern können, und konnte ein verstärktes allergenes Potenzial von gerösteten Erdnüssen zeigen. Auch die renommierte Allergologin Kirsten Beyer demonstrierte in einer Studie, dass gekochte und in der Pfanne gebratene Erdnüsse eine wesentlich geringere IgE-bindende Kapazität haben als trocken geröstete Erdnüsse (Beyer et al. 2001) . Dies wirft die Frage auf, ob beim primären Schritt der Sensibilisierung vielleicht sogar das Röstprodukt mit AGEs mehr negative immunmodulatorische Wirkung hat als die Antigenität der Erdnuss an sich. Verstärkte immunologische Antworten nach Maillard-Reaktion konnten auch bei Hühnereiweiß im Vergleich zu AGE-Hühnereiweiß, das mittels thermischer Prozesse in Gegenwart von Zucker hergestellt wurde, gezeigt werden. Auch hier beobachtete man eine stärkere OVA-spezifische CD4 + -T-Zell-Aktivierung nach AGE-Ovalbumin an DCs als bei unbehandeltem Ovalbumin (Ilchmann et al. 2010) . Wie bereits berichtet, löste Ei in gekochter Form bei Kindern im Alter von 4-6 Monaten seltener Allergien aus als in gebackener Form (Koplin et al. 2010) . Auch Erwärmung durch die Mikrowelle erhöht den AGE-Anteil der Nahrung. In Milch, die 1 Minute in der Mikrowelle erwärmt wurde, fand man 5-fach erhöhte Mengen an AGEs, nach 3 Minuten eine Erhöhung um das 86-Fache (Uribarri et al. 2005) . Manchmal kann die Maillard-Reaktion jedoch das allergische Potenzial von Nahrungs- nach Smith et al. 2017 und Latvala 2005 mitteln aufgrund der geringen Hitzestabilität der allergenen Proteine reduzieren (bei Muscheln, Tintenfischen, Äpfeln, Kirschen), unabhängig von der Bildung von AGEs (Smith et al. 2017) . Diese Erkenntnisse sollten auch bei zukünftigen Präventionsstrategien in Betracht gezogen werden, nämlich ob man z. B. Babys ab dem 4. Monat geröstete oder rohe/gekochte Erdnüsse/Nahrungsmittel zur Prävention von Allergien anbietet. Für die Allergieforschung und Allergieprävention wird jedenfalls ein genauer Blick auf die Nahrungsmittel-verarbeitende Industrie notwendig sein, um der weiteren Prävalenz von Allergien entgegenzuwirken. Initiativen wie die Slow-Food-Bewegung sollten gefördert werden und die Bevölkerung, aber ganz besonders die Schwangeren und jungen Mütter aufgeklärt werden. Denn schon im Mutterleib wird das Kind mit AGE-Stoffwechselprodukten der Mutter belastet. duktion die Parietalzellen des Magens zur Sekretion von Salzsäure, die den pH-Wert des Magens senkt, aber auch die verschiedenen Pepsine, die als Proteasen die Nahrungsproteine aufspalten, triggert. Bei einem idealen pH-Wert zwischen 1.8 und 3.2 spalten die Proteasen die großen Proteinkomplexe in kleinere Peptide auf, die dann im Dünndarm über Pankreasenzyme weiter zerkleinert werden, um dann als Einzel-Aminosäure oder maximal als Peptid mit 3 Aminosäuren über die Enterozyten resorbiert zu werden. Ab einem pH-Wert von 5.0 ist die enzymatische Aktivität von Pepsin deutlich herabgesetzt und die Proteine werden zu wenig aufgespalten. Nur diese daraus resultierenden größeren Peptidmoleküle lösen immunologische Antworten aus und werden dadurch zu potenziellen Nahrungsmittelallergenen (Untersmayr und Jensen-Jarolim 2008) . Bereits fünf Tage PPI (Protonenpumpenhemmer)-Einnahme steigern den pH-Wert des Magens auf durchschnittlich pH 5.0 (Prichard et al. 1985) . Die natürliche Magensäureproduktion ändert sich im Laufe des Lebens. Neugeborene haben zunächst einen pH-Wert von 6.0-8.0, der 24-48 Stunden postpartal auf 1.0-3.0 abfällt, um dann trotzdem erhöht zu bleiben, bis das Erwachsenen-Niveau mit ca. 2 Jahren erreicht ist (Agunod et al. 1969) . Bei Älteren steigt der pH-Wert des Magens wieder an, sodass 50 % der 60-Jährigen höhere pH-Werte aufweisen (Davies und James 1930) . Murine Experimente in vivo zeigten, dass die Gabe von Magensäureblockern allergenspezifische IgE-Antikörper nach Einnahme von Haselnuss, Kaviar und Parvalbumin auslöste sowie eosinophile Infiltration in die Magenmukosa und Hautjucken induzierte. In der Kontrollgruppe ohne Magensäureblocker blieb die Toleranz bestehen (Untersmayr et al. 2003) . In einer klinischen Studie resultierte eine 3-monatige Gabe von H2-Rezeptorblockern oder PPI an 152 gastroenterologische Patienten in einer Booster-Wirkung bei bestehender Nahrungsmittelallergie oder in einer De-novo-IgE-Bildung gegenüber Bestandteilen der normalen Nahrung. Die ausgelöste Sensibilisierung konnte über Skin-Prick-Tests auch 5 Monate nach Beendigung der Therapie nachgewiesen werden. 12 % der Patienten hatten IgE-Antikörper gegen Nahrungsmittel entwickelt (Untersmayr et al. 2005) . Bei einem Doppelblind-Versuch (Untersmayr et al. 2007) wurde Fisch vor der Einnahme von Patienten mit Fischallergie mit Magenenzymen angereichert. Dabei erhöhte sich die tolerierte Allergendosis um das 10-bis 30-Fache. Diese Versuche veranschaulichen deutlich, dass Magensäureblocker sowohl die Sensibilisierungs-als auch die Effektorphase der Nahrungsmittelallergie massiv beeinflussen, und sollten auch im Licht der wachsenden antiulzerativen Therapien, die in westlichen Ländern bis zu 10 % des nationalen Gesundheitsbudgets ausmachen, gesehen werden (Westbrook et al. 2001) . Trotz genauer Guidelines werden bis zu 60 % der Magensäure-hemmenden Medikamente unsachgemäß während Krankenhausaufenthalten verschrieben und auch danach ohne Indikation als Dauermedikation weiterverwendet (Zink et al. 2005) . Aus Sicht der Allergologie erscheint auch die kombinierte Gabe zur Helicobacter-pylori-Eradikation mit Antibiotika, die die Diversität der Mikroflora reduzieren, problematisch. Magensäureblockers auf die Möglichkeit einer Sensibilisierung gegenüber Nahrungsmitteln aufgeklärt werden. Die Einführung der Antibiotika in den 1950er-Jahren steht in direktem zeitlichen Zusammenhang mit der "2. Welle der Allergie" -der Zunahme von Asthma, aber auch mit einem weiteren Ansteigen der Heuschnupfenprävalenz. Viele Studien demonstrieren eine direkte Korrelation zwischen der Gabe von Antibiotika, besonders während der Schwangerschaft und frühen Kindheit, und der Entwicklung allergischer Erkrankungen. (Marra et al. 2009 ) eine longitudinale Kohortenstudie mit 251.817 eingeschlossenen Kindern geboren zwischen 1997 und 2003 und Follow-up mit 2-3, 3-5 und 5-9 Jahren. . Tab. 4.2 zeigt eine signifikante Assoziation zwischen Antibiotikaverbrauch im ersten Lebensjahr und folgender Asthmaentwicklung mit positiver Korrelation zur Dosis, aber unabhängig von der Art des Antibiotikums. In einer dänischen Geburtskohortenuntersuchung beobachtete man ein fast doppelt so hohes Risiko für Asthma, wenn die Mütter im 3. Trimester der Schwangerschaft Antibiotika eingenommen hatten (Stensballe et al. 2013) . Ein 2014 herausgegebenes Review von mehr als 50 epidemiologischen Studien zeigt eindeutige Evidenz des Zusammenhanges zwischen Antibiotikagabe bei Kindern und einem erhöhten Risiko für allergische Erkrankungen (Bloomfield 2014) . Diese Ergebnisse wurden ganz aktuell im Mai 2018 in einer Meta-Analyse von 34 Observationsstudien aus den letzten 5 Jahrzehnten nochmals bestätigt. Anhand von fast 400.000 Kindern sah man erneut ein erhöhtes Risiko für allergische Symptome wie Heuschnupfen, Ekzem und Nahrungsmittelallergie bei jenen Kindern, die innnerhalb der ersten beiden Lebensjahre Antibiotika bekommen hatten, im Vergleich zu Kindern ohne Antibiotikaeinnahme (Ahmadizar et al. 2018) . Die Einflüsse der antibiotischen Behandlung dürften sich am schädlichsten im frühen Kindesalter auswirken, genau dann, wenn die Entwicklung des Immunsystems stattfindet. Kommt es in diesem Zeitfenster zu Störungen von "Schlüsseldarmsymbionten" mit fehlenden Signalen an das sich entwickelnde Immunsystem, so kann dies zu weitreichenden Konsequenzen führen und auch viele Jahre später die Entwicklung einer allergischen Erkrankung fördern und begünstigen. Aber auch ältere Kinder sind gefährdet. 2016 wurde in Nature Communications eine finnische Arbeit publiziert (Korpela et al. 2016) , die zeigt, dass Makrolid-Antibiotikagabe bei 2-bis 7-jährigen Kindern mit einer lang an-dauernden Veränderung der Mikrobiomzusammensetzung und des Mikrobiommetabolimus assoziiert ist. Neben einer Reduktion von Actinobacteria kommt es zur Vermehrung von Proteobacteria und Bacteroidetes und Erhöhung der Makrolidresistenz. Makrolideinsatz war mit erhöhtem Asthmarisiko assoziiert, disponierte die Kinder aber auch zu verstärkter Gewichtszunahme und Übergewicht. Asthma und Adipositas zeigten eine deutlich ausgeprägte, veränderte Zusammensetzung des Mikrobioms und werden oft gemeinsam beobachtet. Penicilline hinterließen geringere Schäden am Mikrobiom des Darms. Eine einzige antibiotische Intervention kann zu massiven Störungen der Darmflora führen. Dethlefsen (Dethlefsen et al. 2008 ) analysierte mittels 16S-rRNA-Sequenzierung das Mikrobiom vor und nach einer kurz dauernden oralen Ciprofloxacin-Einnahme in typischer Dosierung für Urogenitalinfekte und Magen-Darm-Infekte. Er beobachtete nach der Therapie eine Reduktion der gesamten Darmbakterien um 1/3 und eine allgemeine Reduktion der Vielfalt. Diese Auswirkungen sind nicht nur im Darm, sondern auch an sämtlichen anderen Epithelien, die allesamt ein Mikrobiom aufweisen, sichtbar. Jakobsson et al. analysierten die Zusammensetzung des Darm-und Rachenmikrobioms nach 7-tägiger Antibiotikatherapie gegen Helicobacter pylori mit Metronidazol 400 mg, Clarithromycin 250 mg und Omeprazol 20 mg 2-mal täglich. Die Analyse demonstrierte, dass die Erholung und Stabilisierung der mikrobiellen Vielfalt sowohl der intestinalen Mikrobiota als auch der Rachenmikrobiota (s. . Abb. 4.15) Monate dauern kann und auch noch 4 Jahre nach der Behandlung signifikante Unterschiede nachweisbar sind (Jakobsson et al. 2010) . Veränderungen der Darmflora können auch über mehrere Generationen weitervererbt werden (Sonnenburg et al. 2016) . Ganz aktuell beobachtete man 2018 bei neonatalen Mäusen, dass Antibiotika-induzierte Dysbiose zur beeinträchtigten Reifung der Treg-Zellen und zu verstärkten Th2-Antworten führte (Wypych und Marsland 2018 Auch die Indikationen für die Verschreibung von Antibiotika wurden evaluiert. . Tab. 4.3 demonstriert, dass 41 % aller Antibiotika wegen respiratorischer Infekte verschrieben wurden, die damit den häufigsten Grund der Verschreibungen darstellten. Erstaunlicherweise wurde beobachtet, dass auch im Rahmen von jenen akuten respiratorischen Infekten, bei denen Antibiotika objektiv kaum indiziert gewesen wären, trotzdem bei 51 % der Patienten Antibiotika verschrieben wurden! Insgesamt kommt man dadurch pro Jahr auf 27 Millionen antibiotische Verschreibungen mit fragwürdiger Indikation nur für den Respirationstrakt (Shapiro 2014) . Interessant ist auch zu beobachten, dass besonders bei fragwürdigen Indikatio- nen die Verschreibung von Breitspektrumantibiotika besonders hoch war. Diese Zahlen sind nicht direkt auf Europa übertragbar. . Abb. 4.17 veranschaulicht im Vergleich, dass die meisten Länder Europas weniger Antibiotika verschreiben als die USA. Die deutschsprachigen und baltischen Staaten seien in diesem Vergleich als "Vorzugs-schüler" erwähnt, weil dort relativ wenige Antibiotika allgemein und auch seltener Breitspektrumantibiotika verschrieben werden (Goossens et al. 2007) . Um den Verbrauch von Antibiotika so gering wie möglich zu halten, hat das American College of Physicians and the Center for Diseases Control and Prevention einen "Advice for High-Value Care" herausgegeben (Harris et al. 2016) , der als wichtigste Empfehlung proklamiert: » "Ärzte sollten keine antibiotische Therapie beim akuten Infekt ("common cold") verschreiben." (Fairlie et al. 2012) . Die meisten Antibiotika für diesen Zustand sind unnötig (Garbutt et al. 2012) . Eine sekundäre bakterielle Superinfektion entsteht durch Verstopfung der Sinusostien mit Hemmung des Schleimabflusses nach primär viraler Entzündung und tritt in weniger als 2 % der viralen Infekte des oberen Respirationstrakts auf (Hickner et al. 2001 (Falagas et al. 2008 ). Die akute unkomplizierte Bronchitis ist eine selbstlimitierende Erkrankung der Bronchien mit Husten, der bis zu 6 Wochen dauern kann. Der Husten kann/muss aber nicht produktiv sein und ist mit milden konstitutionellen Beschwerden verbunden. Die akute Bronchitis ist eine der häufigsten Erkrankungen mit 100 Millionen Arztbesuchen in den USA (10 %), und bei mehr als 70 % dieser Arztbesuche werden Antibiotika verschrieben (Barnett und Linder 2014). Auch in der Pädiatrie sind die Zahlen ähnlich. Bei 2 Millionen Arztbesuchen in US-amerikanischen pädiatrischen Praxen wegen akuter Bronchitis werden bei 70 % der Kinder Antibiotika verschrieben (Hersh et al. 2011) . 90 % der ansonsten gesunden Patienten, die sich mit Bronchitiden in den Ordinationen vorstellen, haben Bronchitiden viraler Genese. Gelbliches Sputum oder in der Farbe wechselndes Sputum (z. B grün zu gelb) weisen nicht auf bakterielle Infektion hin. Purulenz entsteht wegen entzündlicher Zellen oder ab-gestoßenen Epithelzellen (Lieberthal et al. 2013) . Laut AAP (American Academy for Pediatrics) sollte "watchful waiting" eher bei älteren Kindern, bei Einseitigkeit, ohne schwere Symptome angewendet werden und ist eine Möglichkeit zur gemeinsamen Entscheidungsfindung mit Patienten und deren Familien in Abwägung der möglichen Vorteile und Risiken der sofortigen antibiotischen Therapie. Einige Studien und Meta-Analysen zeigten, dass 5 sich mindestens die Hälfte der Patienten mit akuter Otitis media auch ohne Antibiotika erholt (Vouloumanou et al. 2009 ), 5 Genesung mit antibiotischer Therapie beschleunigt wird (Glasziou et al. 2004) , 5 Genesung ohne Antibiotika weniger wahrscheinlich bei kleineren Kindern, mit beidseitiger AOM und schwereren Symptomen ist (Rovers et al. 2006) . 5 Eine aktuelles Cochrane-Review von 2015 (Venekamp et al. 2015) demonstrierte interessante Details: Anhand von 3401 Kindern mit 3938 Episoden von AOM aus einkommensstarken Ländern zeigte sich, dass sich nach sofortiger Antibiotikatherapie im Vergleich zu Placebo, 60 % der Kinder komplett erholten, egal ob sie Antibiotika erhalten hatten oder nicht. Der Ohrenschmerz war bei der antibiotisch behandelten Gruppe im Vergleich zur Nicht-Antibiotikagruppe nach 24 h nicht reduziert, aber nach 2-3 Tagen war der Restschmerz bei 1/3 der antibiotisch behandelten Kinder geringer und nach 4-7 Tagen bei 1/4. Antibiotika reduzierten die Zahl der abnormen Tympanometrien nach 2-4 Wochen und 6-8 Wochen. Auch die Anzahl der Trommelfellperforationen war in der Antibiotikagruppe reduziert, die kontralateralen Episoden waren halbiert. Nach 3 Monaten jedoch hatten die Antibiotika im Vergleich zu Placebo weder die abnormen Tympanometrien noch die AOM-Rezidive reduziert. Umgekehrt war antibiotische Therapie öfter assoziiert mit Nebenwirkungen, wie Erbrechen, Diarrhö und Urtikaria. Auch weitere Studien (Venekamp et al. 2015) , die die sofortige Einnahme von Antibiotika mit "watchful waiting" verglichen, können als Vergleich herangezogen werden und zeigten, dass sofortige Einnahme von Antibiotika den Schmerz zwischen dem 3. und 7. Tag nicht reduzierte und dass keine Unterschiede bei abnormen Tympanogrammen nach 4 Wochen sowie keine Unterschiede bei Trommelfellperforationen und AOM-Rezidiven zu finden waren. Somit gilt als bestätigt, dass "watchful waiting" eine sinnvolle Strategie darstellt. Die Vorteile des Antibiotikums sollen gegen die Nebenwirkungen abgewogen werden. Jedes 14. Kind mit Antibiotikatherapie hatte Nebenwirkungen. Somit ist es wichtig, zu betonen, dass -obwohl zahlreiche Studien die Wirksamkeit von Antibiotika bei AOM zeigen -sich bei der Mehrheit der Patienten schlussendlich die Symptome von selbst ohne Komplikationen lösen, unabhängig von der Therapie. Das Potenzial der Vorbeugung von Komplikationen, wie Mastoiditis, trägt zur Entscheidungsfindung, ob Antibiotika bei AOM verwendet werden, bei. Auch hier konnten die vorher erwähnten großen, randomisierten Studien und Meta-Analysen keinen signifikanten Benefit erkennen, diese seltenen Komplikationen zu vermeiden. Beobachtungen einer Studie aus Großbritannien mit 1 Million AOM-Episoden demonstierten, dass sich die akute Mastoiditis meist schon bei der initialen Untersuchung präsentiert und dass die NNT ("number needed to treat"), um eine Episode von Mastoiditis zu verhindern, 5000 beträgt (Thompson et al. 2009 ). Strenge Kriterien zur Indikationsstellung von Antibiotikaverschreibungen sind enorm wichtig. Bei Unklarheit, ob ein Infekt des Respirationstrakts von Bakterien ausgelöst wird oder nicht, können die Schäden der antibiotischen Therapie die Vorteile überwiegen. 1. Kurzfristige Nebenwirkungen: Antibiotika sind für die meisten ungeplanten Arztbesuche wegen Medikamentennebenwirkungen verantwortlich, alleine 150.000 jährlich in den USA (Bourgeois et al. 2009 Deshalb verabschiedete die EU-Kommission im Juni 2017 einen neuen Aktionsplan zur Bekämpfung antimikrobieller Resistenzen. In Anbetracht der wenigen neuen antibiotischen Substanzen weiß man heute, dass in Zukunft Infektionskrankheiten wesentlich schwieriger zu behandeln sein werden. Meta-Analysen beweisen, dass schon ein einziges eingenommenes Antibiotikum als Folge Resistenzen im selben Individuum auslösen kann, sofort, oder aber bis 1 Jahr lang nach Einnahme. Je öfter und je länger die antibiotische Therapie durchgeführt wird, desto wahrscheinlicher ist eine Resistenzentwicklung (Costelloe et al. 2010) . Untersuchungen zeigen auch, dass die wenigsten antibiotischen Zyklen für die kürzest mögliche Zeit dem Individuum, aber auch der Gemeinschaft am zuträglichsten sind (Hicks et al. 2011) . Man konnte auch nachweisen, dass bei Patienten, die schon mehrere Zyklen von einem gewissen Antibiotikum innerhalb der vergangenen 12 Monate erhalten hatten, bei neuerlicher Erkrankung unbedingt das Antibiotikum gewechselt werden sollte, um die Resistenzen nicht weiter zu erhöhen. Auch die WHO (7 www. who. int/medicines/publications/essentialmedicines/en/) führte erstmals 3 Kategorien für Antibiotika ein: 5 "Access"-Gruppe: Antibiotika, die für alle jederzeit zur Verfügung stehen (z. B. Amoxicillin bei Pneumonie) 5 "Watch"-Gruppe: Antibioitka als Therapie erster und zweiter Wahl bei speziellen Indikationen (z. B. Ciprofloxacin bei Zystitis) 5 "Reserve"-Gruppe: nur bei schweren, lebensbedrohlichen Erkrankungen (z. B. Colistin und manche Cephalosporine) Deshalb ist jeder Arzt aufgefordert, die Wahrnehmung für dieses Problem zu erhöhen und die inadäquate Verschreibung von Antibiotika zu reduzieren. Den Primärversorgern muss weltweit klar sein, dass sie für die Mehrheit der verschriebenen Antibiotika verantwortlich sind! Bis jetzt sehen jedoch noch zu wenige Mediziner und Patienten die antibiotische Resistenzentwicklung als Grund, vom Gebrauch von Antibiotika Abstand zu nehmen, bzw. ziehen die individuelle und allgemeine Resistenzentwicklung nicht in Erwägung, wenn sie sich für oder gegen ein Antibiotikum im individuellen Fall entscheiden. Bei den eigenen Kindern verhalten sich Ärzte jedoch restriktiver hinsichtlich der Verschreibepraxis von Antibiotika. An 53.733 Krankheitsepisoden bei Kindern mit "common cold" und akuter Bronchitis belegt eine Studie aus Taiwan, dass Kindern von Ärzten nur halb so viele und Kindern von Pharmazeuten nur 2/3 der Antibiotika verschrieben wurden wie dem Rest der Kinder; sie untermauert damit die Hypothese, dass die Medizin "begreifende" Eltern einen Maßstab für realisierbare und erreichbare, mögliche Verbesserungen in der Verschreibungspraxis von Antibiotika darstellen können (Huang et al. 2005) . > Anwendung von strengen diagnostischen Kriterien und Verschreibung von Antibiotika nur dann, wenn die Vorteile bestens bekannt sind, sind notwendig, um die Folgen des übermäßigen Einsatzes beim Einzelnen, aber auch in der Bevölkerung zu minimieren. In den letzten beiden Jahrzehnten haben viele Interventionen gezeigt, dass die Raten der Antibiotikaverschreibungen durch bessere Aufklärung der Ärzte, aber auch der Patienten gesenkt werden können. Sorgen wegen der Patientenzufriedenheit limitieren oft den Erfolg dieser Interventionen, weil Patienten oft Druck auf den verschreibenden Arzt machen, und führen in Folge zu vermehrten Verschreibungen. Die Patientenzufriedenheit hängt jedoch oft von der patientenzentrierten Qualität der Behandlung ab, bei der genug Zeit und Information über die Krankheit geboten wird. Oft hilft es da schon, nicht von einer Bronchitis zu sprechen, sondern von einer "Verkühlung des Brustkorbes" bzw. Informationsblätter (7 www. cdc. gov/getsmart) über sachgemäßen Antibiotikaeinsatz bzw. Alternativen anzubieten, um die Symptome zu verbessern. Eine aktuelle Studie konnte die antibiotischen Verschreibungen für Atemwegsinfekte um bis zu 85 % reduzieren und die Patientenzufriedenheit erhöhen, wenn man den Patienten Ratschläge für symptomatische Therapie gab und erklärte, warum Antibiotika nicht indiziert wären (Mangione-Smith et al. 2015) . Ein systematisches Review zeigt, dass eine vielfacettige Intervention über Aufklärung der Ärzte und Patienten in kleinen Gruppen und öffentliche Bewusstmachung durch Informationsmaterial-Verteilung am effektivsten sind (Arnold und Straus 2005). Obwohl jeder für sich selbst verantwortlich ist, sind es die Ärzte, die die Antibiotika verschreiben. Die Reduktion von unsachgemäßer Verschreibung von Antibiotika wird die Behandlungsqualität verbessern, die Gesundheitskosten senken, die Effektivität der Antibiotika bewahren und zur Allergieprävention beitragen. Paracetamol, in der englischsprachigen Literatur als Acetaminophen bekannt, ist einer der häufigst verschriebenen Fiebersenker und Schmerzmittel. Nach 2 Untersuchungen im Rahmen der ISAAC-Studie an insgesamt ca. 500.000 Kindern wird Paracetamol weltweit kritisch beobachtet: Zunächst wurde bei 205.487 6-bis 7-jährigen Kindern aus 31 Ländern gezeigt (Beasley et al. 2008) , dass die Paracetamol-Verabreichung bei Fieber, sowohl im ersten Lebensjahr als auch zwischen dem 6. und 7. Lebensjahr, mit einem erhöhten Risiko für Asthma, Rhinokonjunktivitis und Ekzem assoziiert ist. Aktuelle Anwen-dung von Paracetamol war assoziiert mit einem dosisabhängigen erhöhten Risiko von Asthmasymptomen (OR 1.61) bei mäßigem Gebrauch und einer OR 3.23 bei häufigem Gebrauch. Dieselbe Gruppe untersuchte auch 322.959 13-bis 14-jährige Kinder aus 50 Ländern (Beasley et al. 2011) und kam auch bei den älteren Kindern zu dem Ergebnis, dass der Gebrauch von Paracetamol mit einem dosisabhängigen erhöhten Risiko für Asthma, Rhinokonjunktivitis und Ekzem verbunden war (OR 1.43 für mäßigen Gebrauch, OR 2.51 für hohen Verbrauch). Diese Daten konnten in einer Geburtskohortenstudie repliziert werden (Wickens et al. 2011) . Kinder, die vor dem 15. Lebensmonat Paracetamol eingenommen hatten, zeigten im Alter von 6 Jahren ein 3.6-fach erhöhtes Atopie-Risiko, während Paracetamoleinnahme zwischen 5 und 6 Jahren dosisabhängig mit rezidivierendem Giemen und Asthmaexazerbationen zusammenhing. Im Vergleich zu Kindern, die nur kleine Mengen (bis zu 2 Einzelgaben) Paracetamol erhalten hatten, war die OR für Asthmaexazerbationen bei Kindern mit 3-10 Einzelgaben 1.63, und stieg bei mehr als 10 Einzelgaben auf 2.16. Die Atopierate war in dieser Gruppe nicht erhöht. Die Autoren schlossen, dass Paracetamol eine Rolle bei der Entwicklung von Atopien und für die Aufrechterhaltung der Asthmasymptome habe. Eine Gruppe aus Harvard relativierte diese Ergebnisse und warf den davor erwähnten Studien eine mangelnde Bereinigung des Störfaktors "respiratorischer Infekt" vor, der auch isoliert zu einer Vermehrung der Atopiehäufigkeit führen kann. In einer longitudinalen Studie wurde in einer Vorgeburtskohorte von 1490 Mutter/Kind-Paaren die Einnahme von Ibuprofen und Acetaminophen in der Schwangerschaft und im ersten Lebensjahr im Zusammenhang mit Asthmaentwicklung in der Kindheit beobachtet. Vor Bereinigung des Faktors respiratorischer Infekt wurde ein erhöhtes Risiko für Asthma festgestellt, das sich nach Bereinigung dieses Faktors nur mehr nach pränataler Gabe von Acetaminophen nachweisen ließ (Sordillo et al. 2015) . riode verbraucht wurden (Sheehan et al. 2016) . Die Teilnehmer erhielten im Median 5.5 Dosen (interquartile Range 1.0-18.0) -ohne signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Auch die Anzahl der akuten Exazerbationen unterschied sich nicht signifikant mit einem Median von 0.81 pro Kind mit Acetaminophen und 0.87 pro Kind mit Ibuprofen. In der Acetaminophen-Gruppe hatten 49 % der Kinder mindestens eine und 21 % der Kinder mindestens 2 akute Exazerbationen, verglichen mit 47 % und 24 % in der Ibuprofen-Gruppe. Alle Kinder erhielten Medikamente zur Standard-Asthmakontrolle und auch beim inhalativen β-Mimetika-Verbrauch sah man kaum Unterschiede. Die Autoren konnten somit die praktische klinische Frage beantworten, dass Acetaminophen nicht häufiger akute Asthma-verbundene Komplikationen auslöst als Ibuprofen. Weil aus ethischen Gründen kein Vergleich gegen Placebo durchgeführt wurde, schlossen die Autoren jedoch die Möglichkeit nicht aus, dass jeweils beide Substanzen an einem parallelen Anstieg der Exazerbationen mit steigender Anzahl der Dosen verantwortlich sein könnten. Diese Möglichkeit wurde von den Autoren jedoch aufgrund der unterschiedlichen Wirkmechanismen der Substanzen als höchst unwahrscheinlich interpretiert. In . Abb. 4.18 sieht man jedoch deutlich, dass die Anzahl der Asthmaexazerbationen mit steigender Anzahl/Dosis der beiden eingenommenen Substanzen direkt proportional zunahm, was einer Bestätigung der Studiener- . Abb. 4.18 Anzahl der Asthmaexazerbationen in Relation zur Einnahme von Ibuprofen und Acetaminophen (Mod. nach Sheehan et al. 2016) . Die Anzahl der akuten Asthmaexazerbationen erhöht sich proportional sowohl mit steigender Ibuprofen-als auch Acetaminophen-Einnahme. Violette Balken: Ibuprofen, blaue Balken: Acetaminophen gebnisse von Beasley und Wickers entspricht. Acetaminophen use and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in adolescents: international Study of Asthma and Allergies in Childhood Phase Three Beta2-agonists for acute cough or a clinical diagnosis of acute bronchitis Food chemistry Diagnosis and treatment of uncomplicated acute bacterial rhinosinusitis: summary of the Agency for Health Care Policy and Research evidence-based report Investigation of the association between dietary intake, disease severity and airway inflammtion in asthma Omega-3 long-chain PUFA intake during pregnancy and allergic disease outcomes in the offspring: a systematic review and metaanalysis of observational studies and randomized controlled trials Effects of cooking methods on peanut allergenicity Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates Reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease Fish oil-derived fatty acids in pregnancy and wheeze and asthma in offspring The role of the skin microbiome in atopic dermatitis: a systematic review The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children Are antibiotics a contributory factor to the rise in allergic and other chronic inflammatory diseases? International Scientific Forum on Home Hygiene Time to abandon the hygiene hypothesis: new perspectives on allergic disease, the human microbiome, infectious disease prevention and the role of targeted hygiene Recommendations from a European roundtable meeting on best practice healthy infant skin care Microflora associated characteristics in faeces from allergic and nonallergic infants Asthma and obesity Pediatric adverse drug events in the outpatient setting: an 11-year national analysis Hydrolysed formula and risk of allergic or autoimmune disease: systematic review and meta-analysis A formula containing galactoand fructooligosaccharides prevents intestinal and extra-intestinal infections: an observational study Update on the management of aspirin-exacerbated respiratory disease Peanut, milk, and wheat intake during pregnancy is associated with reduced allergy and asthma in children Early-life gut microbiome composition and milk allergy resolution Conditions of bifidobacterial colonization in preterm infants: a prospective analysis Attenuation of food allergy symptoms following treatment with human milk oligosaccharides in a mouse model Synbiotics for prevention and treatment of atopic dermatitis: a meta-analysis of randomized clinical trials Contribution of the intestinal microbiota to human health: from birth to 100 years of age Bifidobacteria isolated from infants and cultured on human milk oligosaccharides affect intestinal epithelial function Receptor for Advanced Glycation End Products and Its Involvement in Inflammatory Diseases Toxicity of the AGEs generated from the Maillard reaction: on the relationship of food-AGEs and biological-AGEs The contribution of vitamin K2 (menaquinones) produced by the intestinal microflora to human nutritional requirements for vitamin K Bugs für atopy: the Lactobacillus rhamnosus GG strategy for food allergy prevention and treatment in children Effect of antibiotic prescribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and meta-analysis Probiotics for the prevention of allergy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials World allergy organization-McMaster University guidelines for allergic disease prevention (GLAD-P): prebiotics Omega-3 fatty acids and asthma in children The effect of water hardness on surfactant deposition after washing and subsequent skin irritation in atopic dermatitis patients and healthy control subjects An investigation into the gastric secretion of a hundred normal persons over the age of sixty Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa Acute and long term management of food allergy: a systematic review Oral antihistamine-decongestant-analgesic combinations for the common cold The prevalence of ibuprofensensitive asthma in children: a randomized controlled bronchoprovocation challenge study First evidence of a possible association between gastric acid suppression during pregnancy and childhood asthma: a population-based register study The pervasive effects of an antibiotic in the human gut microbiota, as revealed by deep 16SrRNA sequencing Maternal vitamin D intake during pregnancy and early childhood wheezing Differences in the behavior of advanced glycation end products and advanced oxidation protein products in patients with allergic rhinitis Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborn Partial restoration of the microbiota of cesarean-born infants via vaginal microbial transfer Short chain fatty acids and total parenteral nutrition affect intestinal gene expression Randomized Trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy Release of high mobility group box 1 by dendritic cells controls T cell activation via the receptor for advanced glycation end products Aberrant IgA responses to the gut microbiota during infancy precede asthma and allergy development Exposure to environmental microorganisms and childhood in asthma Guidelines of care for the management of atopic dermatitis Prevalence of atopic dermatitis in infants by domestic water hardness and season of birth: cohort study Maternal vitamin D intake during pregnancy is inversely associated with asthma and allergic rhinitis in 5-year-old children National trends in visit rates and antibiotic prescribing for adults with acute sinusitis Comparison of antibiotics with placebo for treatment of acute sinusitis: a metaanalysis of randomised controlled trials Associations of early life exposures and environmental factors with asthma among children in rural and urban areas of guangdong Master Guidelines for Allergic Disease Prevention: probiotics The role of the gut microbiota in nutrition and health Maternal obesity in pregnancy, gestational weight gain, and risk of childhood asthma Man's best friend? The effect of pet ownership on house dust microbial communities Amoxicillin for acute rhinosinusitis: a randomized controlled trial Diet during pregnancy and infancy and risk of allergic or autoimmune disease: a systematic review and meta-analysis TRPA1 mediates the hypothermic action of acetaminophen Staphylococcus aureus and atopic dermatitis: a complex and evolving relationship Antibiotics for acute otitis media in children Emollient use alters skin barrier and microbes in infants at risk for developing atopic dermatitis The effects of airway microbiome on corticosteroid responsiveness in asthma Lung microbiota promotes tolerance to allergens in neonates via PD-L1 Principles of appropriate antibiotic use for treatment of uncomplicated acute bronchitis: background Comparison of Outpatient Systemic Antibacterial Use in 2004 in the United States and 27 European Countries The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings Intestinal tolerance requires gut homing and expansion of FoxP3+ regulatory T cells in the lamina propria Environmental biodiversity, human microbiota, and allergy are interrelated Analysis of intestinal flora development in breast-fed and formula-fed infants by using molecular identification and detection methods Appropriate antibiotic use for acute respiratory tract infection in adults: advice for high-value care from the American college of physicians and the centers for disease control and prevention Harvard School of Public Health Modulation of allergy risk by breast feeding Vitamin C for preventing and treating the common cold Antibiotic prescribing in ambulatory pediatrics in the United States Priciples of judicious antibiotic prescribing for upper respiratory tract infections in paediatrics Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background Active Bacterial Core Surveillance (ABCs) Team. Outpatient antibiotic prescribing and nonsusceptible Streptococcus pneumoniae in the United States Effects of glycation of the model food allergen ovalbumin on antigen uptake and presentation by human dendritic cells Disordered microbial communities in asthmatic airways Interactions between the microbiota and the immune system Application of moisturizer to neonates prevents development of atopic dermatitis The Microbiome and Asthma Antibiotic prescribing for children with nasopharyngitis (common colds), upper respiratory infections, and bronchitis who have health-professional parents Airway microbiota and bronchial hyperresponsiveness in patients with suboptimally controlled asthma Gycation of food allergen by the Maillard reaction enhances T-cell immunogenicity: role of macrophage scavenger receptor class A type I and II Dynamics and clinical evolution of bacterial gut microflora in extremely premature patients Short-term antibiotic treatment has differing long-term impacts on the human throat and gut microbiom Wheezing and asthma may be enhanced by broad spectrum antibiotics used in early childhood. Concept and results of a pharmacoepidemiology study Breastfeeding does not protect against allergic sensitization in early childhood and allergy-associated disease at age 7 years Timing of allergypreventive and immunomodulatory dietary interventions -are prenatal, perinatal or postnatal strategies optimal? Early complementary feeding and risk of food sensitization in a birth cohort Probiotics in preliminary prevention of atopic disease: a randomised placebo controlled-trial Probiotics and prevention of atopic diseases: 4-year follow-up of a randomised placebo controlled-trial Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative reduction of eczema in a randomized, placebo-controlled trial Prenatal acetaminophen induces liver toxicity in dams, reduces fetal liver stem cells, and increases airway inflammation in adult offspring Echinacea for preventing and treating the common cold Long-term risks and benefits associated with cesarean delivery for mother, baby, and subsequent pregnancies: systematic review and meta-analysis Food allergy: a glimpse into the inner workings of gut immunology Effects of Lactobacillus rhamnosus on allergic march model by suppressing TH2, Th17, and TSLP responses via CD4+CD25+Foxp3+Tregs Trends in dietary fiber intake in the United States 1999-2008 Bifidobacterium infantis 35624 administration induces Foxp3 T regulatory cells in human peripheral blood: potential role for myeloid and plasmacytoid dendritic cells The development and function of lungresident macrophages and dendritic cells Can early introduction of egg prevent egg allergy in infants? A population-based study Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish pre-school children Antibiotic exposure and IBD development among children: a population-based cohort study Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial High intestinal IgA associates with reduced risk of IgE-associated allergic diseases Trends in prevalence of asthma and allergy in Finnish young men: a nationwide study from Effect of orally administered lactobacillus brevis HY7401 in a food allergy mouse model Epidermal permeability barrier defects and barrier repair therapy in atopic dermatitis Antibiotics for clinically diagnosed acute rhinosinusitis in adults Enhanced translocation of bacteria across metabolically stressed epithelia is reduced by butyrate Maternal and grandmaternal smoking patterns are associated with early childhood asthma The diagnosis and management of acute otitis media Altered fecal microbiota composition associated with food allergy in infants Warm diseases. A clinical guide Efficacy of anti-inflammatory or antibiotic treatment in patients with non-complicated acute bronchitis and discoloured sputum: randomised placebo controlled trial A randomized trial of a barrier lipid replacement strategy for the prevention of atopic dermatitis and allergic sensitization: the PEBBLES pilot study Prebiotic and probiotic supplementation prevents rhinovirus infections in preterm infants: a randomized, placebo-controlled trial A20: linking a complex regulator of ubiquitylation to immunity and human disease Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells carrying commensal bacteria The immune geography of IgA induction and function What's new in atopic eczema? An analysis of systematic reviews published in 2012 and 2013. Part 2. Treatment and prevention Transmission of intestinal Bifidobacterium longum subsp. longum strains from mother to infant determined by multilocus sequencing typing and amplified fragment length polymorphism Communication practices and antibiotic use for acute respiratory tract infections in children Antibiotic use in children is associated with increased risk of asthma Asthmaassociated differences in microbial composition of induced sputum Early life: gut microbiota and immune development in infancy Vitamin D intake in midpregnancy and child allergic disease -a prospective study in 44,825 Danish mother-child pairs Diet, gut microbiota and immune responses Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43 An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system Dry roasting enhances peanut allergic sensitization across mucosal and cutaneous routes in mice An approach to the asthma-protective farm effect by geocoding: good farms and better farms EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines. Primary prevention of food allergy Langerhans cell are critical in epicutaneous sensitization with protein antigen via Thymic stromal lymphopoetin receptor signaling Caesarean section The effects of selected probiotic strains on the development of eczema (the PandA study) Vitamin D intake during the first 4 years and onset of asthma by age 5: a nested case-contol study Pulmonary receptor for advanced glycation end products promotes asthma pathogenes through IL-33 and accumulation of group 2 innate lymphoid tissues The structure of ibuprofen bound to cyclooxygenase-2 Impaired regulatory T cell function in germ free mice Role of advanced glycation end products in cellular signaling Exposure to dogs and cats in the first year of life and risk of allergic sensitization at 6 to 7 years of age New concepts in the generation and functions of IgA Secretory IgA in the coordination of establishment and maintenance of the microbiota Influence of dietary blueberry and broccoli on coecal microbiota activity and colon morphology in mdr1a-/-mice, a model of inflammatory bowel diseases Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy Reduced IFN-γ and IL-10 responses to paternal antigens during and after pregnancy in allergic women Protective effect of antibiotics against serious complications of common respiratory tract infections: retrospective cohort study with the UK General Practice Research Database Probiotics, prebiotics and the host microbiome: the science of translation Defective production of both leukemia inhibitory factor and type 2 T-helper cytokines by decidual T cells in unexplained recurrent abortions Omeprazole: a study of its inhibition of gastric pH and oral pharmacokinetics after morning or evening dosage A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing AGEs in human lens capsule promote the TGFβ2-mediated EMT of lens epithelial cells: implications for age-associated fibrosis Exposure to farming in early life and development of asthma and allegy: a crosssectional survey Clinical practice Guidelines(Update): adult Rhinusinusitis The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease Inducible Foxp3 + regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota Antibiotics for acute otitis media: a meta-analysis with individual patient data Green areas around homes reduce atopic sensitization in children Experimental studies on the role of fructose in the development of diabetic complications Enteric defensins are essential regulators of intestinal microbial ecology Cord blood cytokines and chemokines and development of allergic disease. Pediatr Effects of food processing on the stability of food allergens Early diet and the risk of allergy: what can we learn from the prospective birth cohort studies GINIplus and LISAplus Acute hyperglycemia causes intracellular formation of CML and activation of ras, p42/44 MAPK, and nuclear factor kappaB in PBMCs Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments Farm dust and endotoxin protect against allergy through A20 induction in lung epithelial cells Barrier function and microbiotic dysbiosis in atopic dermatitis Changing the narrative on antibiotics Antibiotic prescribing for adults in ambulatory care in the USA, 2007-09 First evidence of the conversion of paracetamol to AM404 in human cerebrospinal fluid Acetaminophen versus Ibuprofen in young children with mild persistent asthma Clinical practice guideline for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: 2012 update by the Infectious Diseases Society of America Advanced glycation end products (AGEs) activate mast cells Smoke exposure, wheezing, and asthma development: a systematic review and meta-analysis in unselected birth cohorts Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention Zinc for the common cold Activation of Gpr109a, receptor für niacin and commensal metabolite butyrate, supresses colonic inflammation and carcinogenesis Advanced glycation end products and diabetic complications Antibiotics for acute bronchitis The false alarm hypothesis: food allergy is associated with high dietary advanced glycation end-products and proglycating dietary sugars that mimic alarmins Faecalibacterium Pausnitzii is an antiinflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients Government Printing Office, Electronic Code of Federal Regulations, Title 21: food and Drugs, part 101: food Labeling, Subpart E, Specific Requirements for Health Claims Prenatal and infant exposure to acetaminophen and ibuprofen and the risk for wheeze and asthma in children Atopy and allergic respiratory disease in rural Poland before and after accession to the European Union Epicutaneous sensitization with protein antigen induces localized allergic dermatitis and hyperresponsiveness to methacholine after single exposure to aerosolized antigen in mice Antibiotics for sore throat Innate immunity and asthma risk in amish and hutterite farm children Use of antibiotics during pregnancy increases the risk of asthma in early childhood Vascular effects of advanced glycation endproducts: clinical effects and molecular mechanisms Immune modulation by vitamin D and its relevance to food allergy The requirement of intestinal bacterial for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction Recommendations on probiotics in allergy prevention should not be based on pooling data from different strains A placebo-controlled trial of antimicrobial treatment for acute otitis media Antibiotic prescribing for self limiting respiratory tract infections in primary care: summary of NICE guidance Dietary fiber and bacterial SCFA enhance oral tolerance and protect against food allergy through diverse cellular pathways Tucson children's respiratory study: 1980 to present A meta-analysis of the association between Caesarean section and childhood asthma Regulation of type 2 innate lymphoid cell-dependent airway hyperreactivity by butyrate Effect of antibiotics for otitis media on mastoiditis in children: a retrospective cohort study using the United Kingdom general practice research database Western-Lifestyle" inflammatory diseases Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis Does early life exposure to antibiotics increase the risk of eczema? A systematic review The human microbiome project The role of protein digestibility and antacids on food allergy outcomes Antacid medication inhibits digestion of dietary proteins and causes food allergy: a fish allergy model in BALB/c mice Anti-ulcer drugs promote IgE formation toward dietary antigens in adult patients Incomplete digestion of codfish represents a risk factor for anaphylaxis in patients with allergy Diet-derived advanced glycation end products are major contributors to the body's AGE pool and induce inflammation in healthy subjects Circulating glycotoxins and dietary advanced glycation endproducts: two links to inflammatory response, oxidative stress, and aging Divergent pathways of gene expression are activated by the RAGE ligands S100b and AGE-BSA Mode and place of delivery, gastointestinal microbiota, and their influence on asthma and atopy Antibiotics for acute otitis media in children Factors associated with maternal dietary intake, feeding and weaning practices, and the development of food hypersensitivity in the infant Antibiotics versus placebo or watchful waiting for acute otitis media: a meta-analysis of randomized controlled trials Clinical practice guideline for the diagnosis and management of acute bacterial sinusitis in children aged 1 to 18 years Bacterial colonization dampens influenza-mediated acute lung injury via induction of M2 alveolar macrophages Sodium butyrate enhances intestinal integrity, inhibits mast cell activation, inflammatory mediator production and JNK signaling pathway in weaned pigs Is the consumption of fast foods associated with asthma or other allergic diseases Intestinal microbiota of infants with colic: development and specific signatures Oral tolerance Clinical practice. Streptococcal pharyngitis Probiotics during weaning reduce the incidence of eczema Gut microbiome and innate immune response patterns in IgE-associated eczema Prescriptions for antiulcer drugs in Australia: volume, trends, and costs A differential effect of 2 probiotics in the prevention of eczema and atopy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial The effects of early and late paracetamol exposure on asthma and atopy: a birth cohort Effects of Lactobacillus rhamnosus HN001 in early life on the cumulative prevalence of allergic disease to 11 years Prenatal vitamin D supplementation reduces risk of asthma/recurrent wheeze in early childhood: a combined analysis of two randomized controlled trials The role of macrolides in asthma: current evidence and future directions The first thousand daysintestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis Healthcareassociated infections fact sheet Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes Antibiotics as instigators of microbial dysbiosis: implications for asthma and allergy Role of the microbiota in skin immunity and atopic dermatitis Induction of regulatory dentritic cells by Lactobacillus paracasei L9 prevents allergic sensitization to bovine ß-lactoglobulin in mice Human gut microbiome viewed across age and geography Nasal priming with immunobiotic Lactobacillus rhamnosus modulates inflammation-coagulation interactions and reduces influenza virus-associated pulmonary damage Probiotics for prevention of atopy and food hypersensitivity in early childhood: a PRISMAcompliant systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials Thymic stromal Lymphopoetin in normal and pathogenic T cell development and fundciton Long-term use of acid suppression started inappropriately during hospitalization Vitamin D deficiency at 16 to 20 weeks' gestation is associated with impaired lung function and asthma at 6 years of age Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: systematic review and meta-analysis Penicillin for acute sore throat in children: randomised, double blind trial . (Karimi et al. 2015) .Der pharmazeutische Wirkmechanismus von Paracetamol ist nicht eindeutig geklärt. Einerseits hemmt es in hohen Konzentrationen die Cyclooxygenase-Aktivität von COX-1 und COX-2 und folglich die Bildung von Prostaglandinen (Gentry et al. 2015) . Eine mögliche Ursache scheint die Hemmung einer Phenoxyl-Radikalbildung und der Peroxidase-Funktion zu sein, die für die COX-1-und COX-2-Enzymsynthese notwendig wären. Paracetamol hemmt selektiv die Bildung von Prostaglandinen bei niedrigen Arachidonsäure-und Peroxidase-Mengen, während es bei hohen Mengen nur geringe Aktivität zeigt. Dies erklärt die Wirkung bei leichten Entzündungen und die Unwirksamkeit bei schwerer Inflammation wie primär chronischer Polyarthritis und akuter Gicht. Paracetamol dürfte eine gewisse COX-2-Selektivität haben, weil es kaum gastrointestinale Nebenwirkungen und eine nur sehr schwache antikoagulierende Wirkung zeigt. Auch hepatotoxische Nebenwirkungen sind bekannt. (Graham et al. 2013) .Zusätzlich dürften Paracetamol und seine Metaboliten auch über die sensorischen Neurone der TRP-Kanäle ("transient receptor potential channels") analgetische und antipyretische Wirkungen entfalten. Aktuell wird diskutiert, dass die Wirkung von Paracetamol über N-Arachidonoylphenolamin mediiert wird. N-Arachidonoylphenolamin wird durch Konjugation des Paracetamol-Metaboliten p-Aminophenol mit Arachidonsäure im Gehirn gebildet und gilt als Aktivator des Capsicain-Rezeptors TRPV1, der die Wiederaufnahme von Endocannabinoiden und Anandamiden in das postsynatische Neuron hemmt (Sharma et al. 2017 ). Ibuprofen wird sehr häufig beim banalen Infekt in der pädiatrischen und HNO-Praxis verwendet und wird in allen Guidelines zur Fiebersenkung und Schmerzreduktion empfohlen. Ibuprofen ist ein COX-1-und COX-2-Hemmer, wobei neueste Forschungen zeigen, dass seine antiinflammatorische und analgetische Wirkung eher durch Hemmung der COX-2 als der COX-1 hervorgerufen wird (Orlando et al. 2015) . Wie in den Kapiteln über die AERD und über die Lipidmediatoren (s. 7 Kap. 6) noch genauer beschrieben werden wird, kommt es über Veränderung des Arachidonsäure-Metabolismus zu einer Überproduktion von Leukotrienen sowie zu einem Mangel an antiinflammatorischen Prostaglandinen und Lipoxinen, woraus entzündliche Reaktionen in den oberen und unteren Atemwegen resultieren können (Buchheit et al. 2016) . Das allergische Potenzial von Ibuprofen wurde bei hundert 6-bis 18-jährigen Kindern mit mildem oder moderatem Asthma getestet. Nach Gabe von einer Einzeldosis Ibuprofen wurde bei 2 % der Kinder ein Bronchospasmus mittels Spirometrie festgestellt. Obwohl die Bronchospasmus-Rate niedrig war, raten die Autoren zur Vorsicht bei der Gabe von Ibuprofen an asthmatische Kinder (Debley et al. 2005) .Weil die Diskussion in Gang gekommen war und viele Ärzte verunsichert waren, welcher Fiebersenker zu bevorzugen sei, publizierte das NEJM zu diesem Thema im August 2016 eine Vergleichsstudie zwischen Paracetamol und Ibuprofen an 300 ein-bis fünfjährigen Kindern mit mildem, persistierendem Asthma und verglich die Anzahl der schweren Asthmaexazerbationen, bei denen systemische Glukokortikoide gebraucht wurden, mit der Anzahl der eingenommenen Dosen von Acetaminophen/Paracetamol und Ibuprofen, die gegen Schmerzen und Fieber innerhalb einer 48-wöchigen Beobachtungspe-Außerdem kann man beobachten, dass die verabreichten Dosen erstaunlich hoch waren. Es wäre interessant, zu hinterfragen, ob asthmatische Kinder wirklich bis zu 36 Dosen (in der 75 Perzentile) eines Schmerzmittels/Fiebersenkers innerhalb von 48 Wochen brauchen!! Man könnte das Ergebnis auch insofern interpretieren, als sowohl Ibuprofen als auch Acetaminophen die Anzahl der Asthmaexazerbationen proportional zur eingenommenen Menge erhöhen. Jedenfalls ist Vorsicht bei der Einnahme von Antipyretika angebracht. Zusammenfassend muss man feststellen, dass zur Allergieprävention maximale Anstrengungen unternommen werden sollten, akute respiratorische Infekte so sanft wie möglich zu behandeln und den Antibiotika-und Antipyretika-/Paracetamoleinsatz so niedrig wie möglich zu halten. al (2008) Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhino -conjunctivitis, and eczema in children aged 6-7 years: analysis from Phase three of the ISAAC programme. Lancet 372 (9643):1039-1048