key: cord-0037698-ewqq5nlo authors: Heininger, U.; Nüßlein, Th.; Möller, A.; Berger, Ch.; Detjen, A.; Jacobsen, M.; Magdorf, K.; Pachlopnik Schmid, J.; Ritz, N.; Groll, A.H.; Werner, C.; Auer, H. title: Infektionen date: 2013-10-05 journal: Pädiatrische Pneumologie DOI: 10.1007/978-3-642-34827-3_26 sha: 165f67ccde226c3c23f1361e02c58539823e826b doc_id: 37698 cord_uid: ewqq5nlo Die Meldung und Erfassung von Infektionskrankheiten ist in Deutschland durch das Infektionsschutzgesetz (IfSG) geregelt. In §6 sind meldepflichtige Krankheiten nach gewissen Vorgaben geregelt. Lähmung, außer wenn traumatisch bedingt) l. Pest m. Tollwut n. Typhus abdominalis/Paratyphus sowie die Erkrankung und der Tod an einer behandlungsbedürftigen Tuberkulose, auch wenn ein bakteriologischer Nachweis nicht vorliegt (…). Namentlich ist bei folgenden Krankheitserregern, soweit nicht anders bestimmt, der direkte oder indirekte Nachweis zu melden, soweit die Nachweise auf eine akute Fortschritte in der molekularen Genetik und Zellbiologie haben die Voraussetzungen dafür geschaffen, die Epidemiologie und Pathogenese mikrobieller Erkrankungen der Atemwege präzise zu bestimmen. Zudem ermöglicht die Sequenzierung des Genoms respiratorischer Pathogene nicht nur die Charakterisierung der molekularen Eigenschaften und Wirkungsweisen der einzelnen Virulenzfaktoren, sondern erlaubt auch die Bestimmung der Immunogenität rekombinanter Erregerbestandteile und letztendlich die Entwicklung neuer Impfstoffe. Impfungen werden in Deutschland von der Ständigen Impfkommission (STIKO, www.rki.de) auf der Basis des aktuellen Stands der Wissenschaft empfohlen und auf freiwilliger Basis 6 durchgeführt. Allgemein empfohlene Standardimpfungen sind Impfungen, die für die Aufrechterhaltung der Gesundheit der Bevölkerung von besonderer Bedeutung sind. Indikationsimpfungen sollen Personen mit besonderen Infektionsoder Komplikationsrisiken schützen, z.B. aufgrund einer chronischen Grundkrankheit. Die Kosten für allgemein empfohlene Schutzimpfungen werden von den Krankenkassen erstattet. In der Schweiz werden Impfempfehlungen durch das Bundesamt für Gesundheit auf der Basis der Beratungen durch die Eidgenössische Kommission für Impffragen (EKIF, www.ekif.ch) ausgesprochen, in Österreich durch den das Nationale Impfgremium (http://bmg.gv.at/home/Schwerpunkte/Praevention/Impfen/). Die derzeit in Deutschland allgemein empfohlenen Impfungen bei Kindern und Jugendlichen sind in . Tab. 26.1 dargestellt. Sie unterscheiden sich bezüglich Art und Zeitpunkten der pneumologisch relevanten Infektionskrankheiten, die im Folgenden diskutiert werden, nur geringfügig von denjenigen in Österreich und der Schweiz. Corynebacterium diphtheriae ist ein Gram-positives, aerobes, nicht bekapseltes, pleomorphes Bakterium. Im Gegensatz zu anderen Korynebakterien ist C. diphtheriae ausschließlich bei Menschen und dort auf Schleimhäuten und der Haut nachweisbar. Die Übertragung erfolgt über Tröpfchen oder durch direkten Kontakt mit kontaminierten Sekreten. Die Diphtherie manifestiert sich typischerweise als Pharyngitis mit Tonsillitis, charakterisiert durch fest haftende weiße Beläge (Pseudomembranen), die initial auf den Tonsillen und binnen weniger Tagen im gesamten Nasopharynx zu finden sind. Atemprobleme bis hin zu Erstickungsanfällen kennzeichnen den klinischen Verlauf. Das für die Pathogenese wichtige Diphtherietoxin entspricht einem Dimer und wird durch einen Phagen kodiert. Das A-Fragment ist identisch mit der ADP-Ribosyltransferase, das die Proteinsynthese der Zielzelle (nicht aber des Bakteriums) durch Inaktivierung des Elongationsfaktors EF2 blockiert. Dieses A-Fragment ist außerordentlich toxisch, denn bereits ein einzelnes ADP-Ribosyltransferasemolekül kann für eine eukaryote Zelle tödlich sein. Das B-Fragment des Diphtherietoxins dient der Bindung an spezifische Zellrezeptoren. Obwohl die vollständige Vakzination mit Diphtherietoxoid den Trägerstatus für toxigene C. diphtheriae nicht vollständig verhindern kann, sind bei Geimpften die lokale Erregerausbreitung, die toxischen Komplikationen und die Krankheitsübertragung deutlich vermindert. j Epidemiologie Da Diphtherie von Mensch zu Mensch übertragen wird und toxinproduzierende Stämme bei Geimpften im Vergleich zu apathogenen Diphtheriestämmen Standortnachteile haben, ist bei hoher Durchimpfungsrate auch eine Herdenprotektion (indirekter Schutz der Ungeimpften) zu erkennen. Seit Einführung der Diphtherieimpfung ist die Krankheit in den Industrieländern fast vollständig zurückgedrängt worden, in anderen Ländern führt sie nach wie vor zu Ausbrüchen. j Impfstoff Diphtherie-Impfstoffe enthalten chemisch inaktiviertes Diphtherietoxin (Toxoid), welches ähnliche antigene Eigenschaften wie das Toxin besitzt und somit immunogen wirkt. Die chemische Detoxifizierung von Diphtherietoxin durch Formaldehyd wurde 1924 beschrieben. Noch heute werden die Diphtherietoxoide in den verwendeten Diphtherie-Tetanus-Pertussis-Kombinationsimpfstoffen nach dem gleichen chemischen Prinzip (oder durch Behandlung mit Glutaraldehyd) hergestellt. j Impfschema 4 Die 1. DTPa-IPV-HepB/Hib-Impfung erfolgt im Alter von 2 Monaten (i.m.), gefolgt von 2 weiteren Dosen im Abstand von jeweils mindestens 4 Wochen. 4 Eine 4. Dosis folgt im Alter von 11-14 Monaten, frühestens 6 Monate nach der 3. Impfung. Wird die Grundimmunisierung nur mit DT-Impfstoff (ohne Pertussis) durchgeführt, werden 2 statt 3 Impfungen im 1. Lebensjahr als ausreichend angesehen. Für ältere Kinder, Jugendliche und Erwachsene werden aus Gründen der besseren Verträglichkeit Kombinationsimpfstoffe mit reduziertem Diphtherietoxoidgehalt (»Tdap« bzw. »Td«) verwendet. 4 Im Alter von 5-6 Jahren ist eine weitere (4. bzw. 5.) Diphtherie-Impfung gemeinsam mit der Impfung gegen Tetanus und Pertussis empfohlen, ebenso im Alter von 9-17 Jahren gemeinsam mit den Impfungen gegen Tetanus, Pertussis und Poliomyelitis, z.B. als Tdap-IPV-Kombinationsimpfung. 4 In 10-Jahres-Abständen ist dann durch Auffrischungen mit Td bzw. Tdap der Impfschutz gegen Diphtherie (und Tetanus sowie einmal auch zur Auffrischung des Impfschutzes gegen Pertussis als Tdap-Kombinationsimpfung) lebenslang fortzuführen. Ein zuverlässiger Langzeitschutz gegen Diphtherie besteht bei einem Antitoxingehalt im Serum von mindestens 0,1 IE/ml (=100 IE/l). Studien zufolge wird dieser Wert von 98-100% aller Impflinge 2-4 Wochen nach den ersten 2-3 Dosen erreicht. j Unerwünschte Wirkungen Die Diphtherie-Impfung wird sehr gut vertragen. Typische lokale Erscheinungen, wie Schmerzen, Rötung und Schwellung an der Impfstelle, sind meist von kurzer Dauer (1-2 Tage) und leicht zu tolerieren; sie kommen bei 5-15% der Geimpften vor. j Epidemiologie Die Übertragung von B. pertussis erfolgt durch Tröpfcheninfektionen. Bis zu 90% aller nichtimmunen engen Kontaktpersonen können durch symptomatische Individuen angesteckt werden. Pertussis tritt trotz Durchführung von Impfprogrammen global endemisch und epidemisch auf. In Deutschland wurde 1991 die Pertussis-Impfung wieder als Standardimpfung für alle Kinder allgemein empfohlen, nachdem sie zuvor aus (wie wir heute wissen unbegründeter) Sorge vor Impfnebenwirkungen ausgesetzt worden war. Die 1995 folgende Einführung neuer, azellulärer Pertussis-Impfstoffe hat zudem zur verbesserten Akzeptanz der Impfung beigetragen, die zurzeit im Säuglingsalter bei über 95% liegt. Dies führte zu einem Rückgang der Krankheitsfälle bei Säuglingen und Kleinkindern, jedoch aufgrund des zeitlich begrenzten Impfschutzes zu einer Zunahme bei älteren Schulkindern und Jugendlichen, die heute für den Großteil der Fälle verantwortlich sind und zudem als bedeutsame Infektionsquelle für junge Säuglinge gelten. j Impfstoff Heute werden ausschließlich azelluläre Impfstoffe in Deutschland verwendet, welche die o.g. Antigene in unterschiedlicher Zusammensetzung beinhalten. j Impfschema Das Impfschema gegen Pertussis umfasst heute bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland 6 Impfungen in Kombination mit Diphtherie-und Tetanustoxoid (DTaP) und weiteren Antigenkomponenten, wie IPV, Hepatitis B und Hib (s. Unterkapitel »Diphtherie« und . Tab. 26.1). Im Erwachsenenalter wird, unabhängig von der Anzahl früherer Pertussis-Impfungen, eine weitere Dosis (Tdap) empfohlen. j Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen Die Bestimmung der Wirksamkeit von Pertussis-Impfstoffen ist problematisch. Es fehlt eine allgemein anerkannte Definition für Pertussis, was die Vergleichbarkeit von ermittelten Wirksamkeitswerten aus verschiedenen Studien erschwert. Zudem gibt es kein zuverlässiges serologisches Korrelat für Schutz vor Pertussis. Zulassungsstudien ermittelten in den 1990er Jahren für azelluläre Pertussisvakzinen Schutzraten zwischen 80% und 95% gegen »typische« Pertussis, d.h. mikrobiologisch gesicherte B.-pertussis-Infektion mit anfallsartigem Husten von mindestens 3-wöchiger Dauer (WHO-Definition). Diese Werte waren um etwa 5-10% geringer als für die bis dahin gebräuchlichen Ganzkeimvakzinen. Ferner zeigte sich, dass die Verhütung der weniger ausgeprägten, milden Krankheitsverläufe nicht so zuverlässig gelang wie die der typischen Krankheitsformen (50-75% vs. ca. 85%). Deshalb sind Pertussisfälle auch bei vollständig geimpften Kindern und Jugendlichen nicht ungewöhnlich! Azelluläre Vakzinen sind im Vergleich zu den konventionellen Ganzkeim-Impfstoffen deutlich besser verträglich. So hatten nach Ganzkeim-Impfung bis zu 50% der Geimpften Nebenwirkungen an der Impfstelle; nach azellulärer Impfung sind es lediglich 5-15%. Ähnliche Vorteile zeigen sich bei der Fieberrate und anderen systemischen Nebenwirkungen. j Kontraindikationen Für die Pertussis-Impfung gelten folgende Kontraindikationen: 4 Akute Krankheiten (ausgenommen banale Infektionen) 4 Bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffs 4 Wenn der Impfling binnen 7 Tagen nach einer vorausgegangenen Pertussis-Impfung an einer Enzephalopathie unklarer Ätiologie erkrankte. Ferner gelten folgende Ereignisse nach einer Pertussis-Impfung als eine relative Kontraindikation für weitere Pertussis-Impfungen (die Impfindikation ist dann gemäß Fachinformationen »unter Abwägung von Nutzen und Risiko besonders streng zu stellen«.): 4 Fieber ≥40,5°C ohne andere erkennbare Ursache binnen 48 h nach Impfung 4 Kollaps oder schockähnlicher Zustand binnen 48 h nach Impfung (gemeint sind hypoton-hyporesponsive Episoden) 4 Anhaltendes Weinen oder Schreien über mehr als 3 h binnen 48 h nach Impfung 4 Zerebraler Krampfanfall binnen 72 h nach Impfung Seit Einführung der azellulären Pertussis-Impfstoffe ist die Durchimpfungsrate gegen Keuchhusten (≥3 Dosen) in Deutschland von zuvor 15% auf über 80% gestiegen. Die Akzeptanz der Auffrischimpfungen ist dagegen noch deutlich geringer. H. influenzae sind kleine, oft bekapselte und unbewegliche Gram-negative Stäbchenbakterien. Die Polysaccharide ihrer Kapsel ermöglichen eine Differenzierung in 6 unterschiedliche Serotypen, wobei H. influenzae Typ B (Hib) vor Einführung der Impfung die meisten systemischen Krankheitsmanifestationen (90%) verursachte. Direkt oder indirekt durch Tröpfchen übertragen ist H. influenzae verantwortlich für Meningitis und Epiglottitis (meist bekaspelte Serotypen) sowie Erkrankungen der oberen (Otitis media, Sinusitis) und unteren Atemwege (Bronchitis, Pneumonie) durch bekapselte wie auch unbekapselte Stämme. j Epidemiologie Die Inzidenz der Erkrankungen durch H.-influenzae-Typ-b-Erkrankungen war vor Beginn der Impfprogramme in den ersten 2 Lebensjahren am höchsten. Nach Einführung der Hib-Konjugatimpfstoffe Anfang der 1990er Jahre wurden invasive Hib-Erkrankungen eine Rarität, wohingegen die Atemwegsmanifestationen weiterhin in allen Altersstufen prävalent sind. j Impfstoff und Impfschema Als wichtigster Virulenzfaktor von H. influenzae gilt die Polysaccharidkapsel, die sowohl die effiziente Phagozytose durch polymorphnukleäre Leukozyten als auch die komplementvermittelte Lyse behindert. Die Kapsel besteht vornehmlich aus Polyriboseribitolphosphat (PRP), das die wichtigste Determinante zur Ausbildung einer protektiven Antikörperantwort darstellt. Polysaccharidantigene regen keine intensive Stimulation der T-Helfer-Lymphozyten an. Dies gilt insbesondere bei Kindern unter 2 Jahren. Zwar werden durch direkte Stimulation der B-Lymphozyten spezifische Antikörper auch unabhängig vom T-Zell-System induziert, jedoch ist diese Immunantwort suboptimal und von kurzer Dauer. Die Auswirkungen sind: 4 Die Produktion von spezifischen Immunglobulinen ist quantitativ gering. 4 Es werden vorwiegend und vorübergehend IgM-Antikörper gebildet, wohingegen der switch zur IgG-Produktion ausbleibt. 4 Es werden kaum Gedächtniszellen gebildet; bei erneutem Kontakt mit dem Antigen ist deshalb kein zuverlässiger Krankheitsschutz zu erwarten. Um die Immunogenität des Kapselpolysaccharids von Hib zu steigern, wird es an ein Trägerprotein gebunden (Konjugatimpfstoff). Die Applikation des Polysaccharids gemeinsam mit dem Protein führt nun zur gewünschten T-Zell-abhängigen Immunantwort mit messbarem Erfolg. Dadurch kann die Hib-Konjugatimpfung schon im Säuglingsalter Schutz vor invasiven Hib-Krankheiten induzieren. Hib-Konjugatvakzinen werden heute in Deutschland fast ausschließlich mit anderen Impfantigenen in Form von Mehrfach-Kombinationsimpfstoffen (Diphtherie, Tetanus, azelluläre Pertussis, inaktivierte Poliomyelitis und Hepatitis B) bis zum Alter von 5 Jahren verwendet (. Tab. 26.1), bei Immundefekten mit erhöhter Erkrankungswahrscheinlichkeit, wie z.B. Asplenie, auch darüber hinaus. Als Trägerprotein für PRP wird Tetanustoxoid (PRP-TT) verwendet. Die Wirksamkeit der verschiedenen Hib-Konjugatimpfstoffe ist eindrucksvoll durch Studien belegt und beträgt >90% nach 2-3 Impfungen. Die Verträglichkeit der Hib-Impfstoffe ist ausgezeichnet, neben den üblichen Lokalreaktionen treten leicht zu tolerierende Fieberepisoden bei <20% der Impflinge auf. Als Bestandteil der Mehrfach-Kombinationsimpfstoffe trägt die Hib-Komponente nur unwesentlich zur Reaktogenität bei. j Kontraindikationen Für die Hib-Impfung gelten folgende Kontraindikationen: 4 Akute Krankheiten (ausgenommen banale Infektionen) 4 Bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffs einschließlich des Trägerproteins. Die Akzeptanz der Hib-Impfung ist gut bis sehr gut (>90%). Streptococcus pneumoniae ist ein Gram-positives, bekapseltes Bakterium. Die Übertragung von Pneumokokken findet durch Tröpfchen statt und führt zur Kolonisierung der Atemwege. S. pneumoniae kann bei fast allen Kindern (>90%) in den ersten 4-5 Jahren mindestens einmal und für eine unterschiedliche Dauer im Bereich der oberen Atemwege nachgewiesen werden kann. Häufig getriggert durch vorausgehende Virusinfektionen sind akute Otitis media, Sinusitiden, Pharyngitiden, Laryngotracheobronchitiden und Pneumonien die häufigsten lokalen Krankheitsmanifestationen. Die biochemische Zusammensetzung der Kapselpolysaccharide von S. pneumoniae ermöglicht eine Differenzierung in mehr als 90 Serotypen. Die humorale Immunantwort gegen die typenspezifischen Polysaccharide führt zur Bildung opsonisierender Antikörper, die für die Abwehr der Erreger durch Phagozytose von wesentlicher Bedeutung sind. Die meisten humanen Erkrankungen werden aber durch eine beschränkte Anzahl von Serotypen bedingt, weshalb Impfstoffe mit einer limitierten Anzahl von typenspezifischen Antigenen bereits einen wesentlichen Schutz bieten. j Epidemiologie Die relative Frequenz der einzelnen Pneumokokken-Serotypen variiert je nach anatomischem Ort der Isolation, Alter des Patienten und Region. Seit Ende 2007 ist in Deutschland ein anhaltender Rückgang von invasiven Pneumokokkeninfektionen bei Kindern in den ersten 5 Lebensjahren zu verzeichnen. Dieser ist auf die Zurückdrängung der 7 Serotypen, die im ersten Konjugatimpfstoff enthalten waren, zurückzuführen und reflektiert den Erfolg des pädiatrischen Impfprogramms. Seitdem wurde aber auch eine Zunahme invasiver Pneumokokkeninfektionen durch andere, nicht im 7-valenten Konjugatimpfstoff enthaltenen Serotypen bei Kindern unter 5 Jahren registriert. Dies könnte auf einem »Replacement« beruhen oder aber durch verändertes Meldeverhalten bedingt sein. Die verzeichnete Zunahme ist jedenfalls geringer als die Abnahme der Krankheitsfälle durch Impfstoff-Serotypen. Zudem werden gerade diese Serotypen in hohem Maße durch die jetzt verfügbaren 10-und 13-valenten Impfstoffe erfasst und somit aktuell wieder zurückgedrängt. j Impfstoffe und Impfschema k Polysaccharidvakzinen Seit vielen Jahren stehen 23-valente Polysaccharidvakzinen allgemein zur Verfügung. Sie enthalten Polysaccharidantigene von 23 Pneumokokken-Serotypen, die gut 90% aller Infektionen verursachen. Polysaccharidimpfstoffe sind im Allgemeinen nicht für die Immunisierung von Kleinkindern geeignet, da Kohlenhydrate als T-Zellen-unabhängige Antigene in den ersten 18 Lebensmonaten nur eine variable, aber in der Regel ungenügende Immunantwort auslösen. Ferner stimulieren Kohlenhydrate vornehmlich die Produktion von IgM mit geringer Affinität, induzieren keinen ausreichenden Isotypenwechsel zu IgG Antikörpern und bewirken bei B-Lymphozyten keine Gedächtnisfunktion. Impfschema (gemäß STIKO-Empfehlungen): 4 Ab dem Alter von 5 Jahren 1 Dosis (0,5 ml, i.m.) 4 bei weiterhin gegebener Indikation Wiederholungsimpfungen alle 3 Jahre (Kinder <10 Jahre) bzw. nach frühestens 5 Jahren (Alter ≥10 Jahre). 437 26.1 · Epidemiologie und präventive Maßnahmen naten bis 2 Jahren allgemein empfohlen. Ferner gilt weiterhin eine Indikationsliste zur Pneumokokken-Impfung, welche Personen mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung aufgrund nachfolgend genannter Grundkrankheiten bis zum Alter von 5 Jahren umfasst (7 Übersicht). Angeborene oder erworbene Immundefekte mit T-und/ oder B-zellulärer Restfunktion, z. Pneumonien und Bronchitiden stellen schwerwiegende pulmonale Komplikationen dieser Infektionen dar, wobei Neugeborene und Patienten mit chronischen Lungenkrankheiten besonders gefährdet sind. Infektionen im Säuglingsalter führen zu Manifestationen im Bereich der oberen (Rhinitis, Otitis media) und unteren Atemwege (Pseudokrupp, Pneumonie). Die Schutzimpfung gegen Influenzavirusantigene bietet eine spezifische Immunprophylaxe. Darüber hinaus können Neuraminidase-Inhibitoren zur Prophylaxe und Therapie der Influenza eingesetzt werden. j Epidemiologie Ausgeprägte Änderungen in der Aminosäuresequenz und dadurch in der Antigenität von Influenzaviren werden als Antigenshift bezeichnet und erfolgen bei Influenza A regelmäßig in mehrjährigen Zeitabständen. Geringfügige Änderungen können aber bei Influenza-A-und -B-Viren bereits innerhalb eines Jahres auftreten und werden als Antigendrift definiert. Shifts und ausgeprägte Drifts der Antigenität sind für das epidemische Vorkommen von Influenza-A-bzw. Influenza-B-Virusinfektionen verantwortlich, während Krankheiten durch Influenza-C-Viren unabhängig von Veränderungen der Antigenität in der Regel von untergeordneter epidemiologischer Bedeutung sind. j Impfstoffe Influenza-Viren verändern durch Rekombination regelmäßig die Zusammensetzung ihrer Oberflächenantigene und umgehen dadurch die Wirtsabwehr. Deshalb muss auf der Basis der jeweils zirkulierenden Virustypen alljährlich die empfohlene Komposition des saisonalen Impfstoffs neu beurteilt werden. Er enthält meistens einen Influenza-B-Typ und 2 Influenza-A-Typen (seit vielen Jahren sind dies H3N2 und H1N1). Die heute gebräuchlichen Influenza-Impfstoffe sind: 4 Spaltvakzinen, bei denen durch Detergenzienbehandlung die Lipidhülle des Virus aufgelöst und die antigenen Oberflächenglykoproteine freigesetzt werden. 4 Die so genannten Subunit-Vakzinen, die aus gereinigtem Hämagglutinin und Neuraminidase bestehen. Ein neuer, aus attenuierten Viren bestehender Lebendimpfstoff zur intranasalen Anwendung ist seit einigen Jahren in den USA verfügbar und seit der Saison 2012/2013 auch in Deutschland erhältlich sein. Die bisherigen Ergebnisse zu Verträglichkeit und Wirksamkeit sind viel versprechend. Da die Impfung schmerzfrei angewendet werden kann, besteht Hoffnung auf eine zukünftig bessere Akzeptanz der Influenza-Impfung. j Impfschema 4 Kinder im Alter von 6 Monaten bis zu 3 Jahren erhalten eine halbe Impfdosis (0,25 ml) i.m. 4 Kinder ab 3 Jahren, Jugendliche und Erwachsene erhalten 1 Dosis (0,5 ml) i.m. 4 Erhält ein Kind bis zum Alter von 9 Jahren erstmals eine Influenza-Impfung, so ist nach 4 Wochen eine 2. Impfung in gleicher Dosierung notwendig. In den darauf folgenden Jahren genügt jeweils eine Impfung des dann aktuellen Impfstoffs. j Indikationen Die Influenza-Impfung wird empfohlen für Personen ab dem Alter von 6 Monaten mit folgenden Grundkrankheiten: 4 Chronische Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems oder der Atemwege (z.B. bronchopulmonale Dysplasie, zystische Fibrose, Asthma u.a.) 4 Andere chronische Organkrankheiten (z.B. der Nieren) 4 Diabetes mellitus und andere Stoffwechselstörungen 4 Angeborene oder erworbene Immundefizienz der Personen selbst sowie deren Familienangehörige. Außerdem ist die Impfung für die folgenden Personengruppen empfohlen: 4 Alter >60 Jahre 4 Personen mit erhöhtem beruflichen Expositionsrisiko (z.B. medizinisches Personal) Die Wirksamkeit der Influenza-Impfung beginnt nach 10-14 Tagen, beträgt im Kindesalter etwa 70-90% und hält typenspezifisch vermutlich einige Jahre an. Ferner besteht eine Teilimmunität gegenüber ähnlichen Virustypen bzw. -subtypen in darauf folgenden Jahren (Antigendrift), nicht aber wenn ein neues Virus auftritt wie 2009 das neue pandemische Virus A/H1N1 (Antigenshift). Die Verträglichkeit der Influenza-Vakzine ist sehr gut. Vorübergehende Lokalreaktionen treten bei bis zu 10% der Impflinge auf, Fieber und andere systemische Nebenwirkungen sind eher selten (ca. 1%). Über den medizinischen Nutzen von BCG gibt es widersprüchliche Angaben. In der Zeitspanne von 1927 bis heute sind zahlreiche Studien zur Wirksamkeit von BCG publiziert worden, die eine Variabilität der Impfstoffeffizienz von 0-80% aufweisen. Neben methodischen Unterschieden sind die Gründe für diese enormen Schwankungen des Impfschutzes nur unvollständig bekannt. Insbesondere sind Umweltfaktoren von wesentlicher Bedeutung, denn die geografisch unterschiedliche Exposition gegenüber atypischen Mykobakterien ist vermutlich für eine verminderte BCG-Immunantwort und damit für einen eingeschränkten Impfschutz mitverantwortlich. Th. Nüßlein j Grundlagen Die mit großem Abstand häufigste Infektion des Menschen ist die akute, durch Viren hervorgerufene Entzündung der Nasenschleimhaut, der Schnupfen beziehungsweise die Rhinitis (J00 nach ICD-10-Klassifikation für Akute Rhinopharyngitis [Erkältungsschnupfen] ). Oft synonym verwendet werden die Begriffe Erkältung oder (banaler bzw. grippaler) Infekt, im Angloamerikanischen (common) cold, für akute Virusinfektionen, bei denen auch andere Schleimhäute als die nasale betroffen sein können. Bei einem Teil der von Infekten der oberen Atemwege betroffenen Kinder kommt es durch zusätzliche Beteiligung der paranasalen Hohlräume zur Otitis media oder Sinusitis. j Epidemiologie Im Durchschnitt machen Kleinkinder jährlich 6-8 Infekte der oberen Atemwege durch. Die Frequenz nimmt im Laufe der ersten Lebensjahre ab. Kinder stecken sich vor allem untereinander an, sekundär sind Erwachsene betroffen. Damit erhöht der Besuch einer Kindergruppe während des ersten Lebensjahres die Wahrscheinlichkeit von Infekten um etwa 50%. Ob es sich nur um eine zeitliche Verlagerung handelt, ist noch unklar. Infekte können grundsätzlich ganzjährig auftreten. Das Maximum der Erkrankungen liegt im Herbst und Winter. Mehr als 200 Viren verursachen Erkältungen, am häufigsten Rhinoviren und Adenoviren. Sie weisen jeweils ein typisches Profil hinsichtlich der jahreszeitlichen Häufung auf (. Abb. 26.1). Bei einem Drittel aller akuten Atemwegsinfekte kommt es auch zu einer Otitis media. Umgekehrt gilt: Akute Mittelohrentzündungen im Kindesalter sind zu etwa zwei Drittel auf akute Infekte der oberen Atemwege zurückzuführen. Einige Risikofaktoren begünstigen das Entstehen einer Otitis media, z.B. Allergien oder eine gastro-ösophageale Refluxerkrankung. Die Nasennebenhöhlen sind beim Schnupfen nahezu obligat beteiligt. Man spricht daher beim Erkältungsschnupfen besser von Rhinosinusitis. Sinusitiden im engeren Sinn, d.h. schwerer verlaufende Sekundärinfektionen in der Folge von Infekten, treten umso seltener auf, je jünger das Kind ist. Grund ist, dass sich die Nebenhöhlen erst im Laufe der ersten Lebensdekade entwickeln. j Pathogenese k Erreger Akute Infektionen der oberen Atemwege werden primär nahezu ausschließlich von Viren hervorgerufen (. Abb. 26.2). k Übertragung Die Viren können über Sekrete leicht von Mensch zu Mensch übertragen werden. Vor allem das Nasensekret enthält während der ersten Tage der Infektion massenhaft Viren. Ein Ansteckungsweg ist die Inhalation von Aerosolen, wie sie beim Husten, Niesen, Lachen, Schnäuzen oder auch bei medizinischen Eingriffen, insbesondere Bronchoskopien, freigesetzt werden. Ein Mindestabstand von mehr als einem Meter scheint zu schützen, weil die Tröpfchen durch die Schwerkraft abgelenkt werden. Ein weiterer typischer Ansteckungsweg ist die Berührung der Schleimhäute von Auge, Nase oder Mund mit viruskontaminierten Händen. k Infektion Die Inkubationszeit reicht von wenigen Stunden bis zu 7 Tagen. Von Erreger zu Erreger gibt es Unterschiede, wie das Abwehrsystem des Wirts umgangen wird. Rhinoviren und Adenoviren zeichnen sich durch eine große Zahl von Serotypen mit jeweils spezifischer Immunantwort aus. Influenzaviren ändern ihre Oberflächeneigenschaften, man spricht von Antigen-Drift für langsamere und Antigen-Shift für sprunghafte Veränderungen. Infektionen mit Parainfluenzaviren und Respiratory Syncytial Virus (RSV) hinterlassen keine Husten ist kein obligates Symptom des akuten Infekts der oberen Atemwege. Leichte Beschwerden lassen sich möglicherweise über die Behandlung der Nasenschleimhaut bessern. Bei ausgeprägten Beschwerden an den unteren Atemwegen ist an andere Diagnosen zu denken, beispielsweise eine Asthma-Exazerbation. Hausmittel wie Hühnerbrühe haben einen möglichen Stellenwert wegen der Wärme, der Flüssigkeitszufuhr und des Salzgehalts. Alternative Therapieansätze sind jedoch wissenschaftlich kaum untersucht. j Spezifische Symptome/Aspekte der Chlamydienpneumonie Chlamydien sind obligate intrazelluläre Bakterien, die einen biphasischen Entwicklungszyklus aufweisen, in dem sie zwischen einer extrazellulären infektiösen Form (Elementarkörperchen) und einer intrazellulären metabolisch aktiven Form (Retikulärkörperchen) alternieren. Die verschiedenen Mitglieder der Familie der Chlamydia umfassen Chlamydia trachomatis (Erreger des Trachoms, der neonatalen Ophthalmie, des Lymphgranuloma venereum sowie der neonatalen Pneumonie), Chlamydia psittaci (Erreger der Ornithose) sowie Chlamydia pneumoniae (heute wird vermehrt auch der Begriff Chlamydiophila pneumoniae verwendet). C. pneumoniae wird je nach Studie und Nachweismethode für 6-22% der unteren Atemwegsinfekte bei Kindern verantwortlich gemacht. Nach einer Inkubationszeit von durchschnittlich 21 Tagen kommt es zu manchmal schleichenden, manchmal abrupt einsetzenden Symptomen. Der Husten ist oft stakkatoartig und persistiert häufig über 2-6 Wochen. Oft finden sich Symptome der Pharyngitis, Larygnitis, Otitis oder Sinusitis. Die Psittacose ist bei Kindern selten und tritt eigentlich nur bei regelmäßigem Kontakt mit Vögeln auf (Papageien, Sittiche, Tauben, Truthähne usw.). Sie ist durch einen abrupten Fieberbeginn, trockenen Husten und Malaise, verbunden mit Kopfschmerzen charakterisiert. Klinisch kann die Chlamydienpneumonie praktisch nicht von weiteren atypischen bzw. viralen Pneumonien unterschieden werden. Radiologie und Labor sind unspezifisch und lassen keine ätiologische Klärung zu. j Spezifische Symptome/Aspekte der Mykoplasmenpneumonie Mykoplasmenspezies sind die kleinsten freilebenden Organismen und gehören aufgrund einer fehlenden Zellwand zu den Mollicutes (mollis = weich, cutis = Haut). Beim Menschen konnten 16 Spezies isoliert werden darunter ist Mykoplasma pneumoniae die wichtigste. Mykoplasmen sind aufgrund der fehlenden Zellwand in der Gram-Färbung nicht sichtbar. Mykoplasmen binden mittels interaktiven Adhäsinen an die zilientragenden Atemwegszellen. Die Adhäsion schützt den Erreger vor der mukoziliären Clearance. Durch die Freisetzung von Wasserstoffperoxid werden zusätzlich die Zilienfunktion gestört und die Atemwegsepithelzellen geschädigt. Gleichzeitig führt das Wasserstoffperoxid zur Veränderungen der Erythrozytenzellmembran und der Erythrozytenantigene, wodurch es zu Hämolyse und Bildung von Kälteagglutininen kommen kann. Nach einer Inkubationszeit von 1-3 Wochen kommt es in der Regel zu gradueller Zunahme von Symptomen mit Halsschmerzen und Heiserkeit gefolgt von unstillbarem, initial trockenem, im Verlauf produktivem Husten und Fieber. Bei 3-10% der Kinder mit einer Mykoplasmeninfektion kommt es zu einer Pneumonie. In der Regel ist der Verlauf eher leicht und die Erkrankung ist meistens selbstlimitierend, wobei der postinfektiöse Husten über Wochen persistieren kann. Im Säuglingsalter können schwere Verläufe mit respiratorischer Globalinsuffizienz vorkommen. Bekannte, wenn auch seltene Langzeitkomplikationen sind eine chronische interstitielle pulmonale Fibrose, die Bronchiolitis obliterans und das Swyer-James-Syndrom (7 Kap. 32). Kriterien für eine intensivmedizinische Behandlung sind folgende: Hypoxämie trotz FiO 2 >0,6 (SaO 2 beginnender oder etablierter Schock, zunehmende Tachypnoe oder progrediente Tachykardie und Zeichen der respiratorischen Erschöpfung mit oder ohne erhöhtem arteriellen oder kapillären CO 2 -Par-tialdruck sowie das Auftreten von Apnoen oder die Entwicklung einer Bradypnoe mit unregelmäßiger Atmung. Bei ≥1 Major-oder ≥2 Minor-Kriterien sollte eine Hospitalisation auf einer pädiatrischen Intensivstation in Betracht gezogen werden (. Tab. 26.11). j Nichtantibiotische Therapie/Management Die Art und Intensität des Monitorings hängt vom Schweregrad und dem Allgemeinzustand ab. k Sauerstofftherapie Die Indikation zur Sauerstoffgabe besteht bei SO 2 ≤92%. Dies kann über eine Nasensonde/-brille erfolgen. Dabei muss berücksichtigt werden, dass gerade bei Kleinkindern mit viralen Infekten eine begleitende Rhinitis die Nasenatmung blockieren kann, was die Effektivität der nasalen Sauerstoffapplikation beträchtlich einschränkt. In diesen Fällen sollte der Sauerstoff entweder über eine Maske oder eine Head-Box appliziert werden. Wenn mehr als 2 l/min O 2 gegeben werden muss, sollte die Applikation ebenfalls über eine Maske erfolgen. Idealerweise wird der Sauerstoff angefeuchtet. Die orale Gabe ist in der Regel genügend wirksam und für Kinder am besten geeignet. Es gibt keine Evidenz dafür, dass eine intravenöse Therapie besser wirksam ist als eine orale Therapie. Die intravenöse Gabe ist reserviert für schwere Pneumonien und für Kinder, die eine orale Gabe nicht tolerieren. Bei ungenügendem Ansprechen auf eine orale Therapie sollte vor einer Umstellung auf ein alternatives Antibiotikum eine intravenöse Gabe in Betracht gezogen werden. Bei klinischen Zeichen einer atypischen Pneumonie sollte dagegen eher eine additive Therapie mit einem Makrolid durchgeführt werden. Eine empirische Therapie mit Drittgenerations-Cephalosporinen solle dann eingeleitet werden, wenn das Kind aus einer Hochrisiko-Gegend für stark gehäufte Penicillinresistenz zugewiesen wird. Hier ist die erste Wahl das Cefuroxim. Nicht-Beta-Lactam-Antibiotika, wie Vancomycin, scheinen in diesen Fällen nicht effektiver zu sein als Drittgenerations-Cephalosporine. Bei nachgewiesener Penicillinallergie sollte aufgrund des Risikos einer Kreuzallergie, welche bis zu 10% der Patienten mit einer bekannten Penicillinallergie aufweisen, nicht ein Cephalosporin gewählt werden. Alternativen sind Makrolidantibiotika und beim Schulkind Doxycyclin. In Ausnahmefällen können Levofloxacin (8-10 mg/kg/Tag), Clindamycin (40 mg/kg/Tag) sowie bei intravenöser Therapie Vancomycin (40 mg/kg/Tag) oder Gentamycin (7,5 mg/kg/ Tag) gegeben werden. k Erregerspezifische Therapie Die erregerspezifische Therapie richtet sich nach dem jeweiligen Antibiogramm und der Resistenzbestimmung. Eine Erregersuche sollte bei einem Verdacht auf eine nosokomial erworbene Infektion und einem bei nicht adäquatem klinischen Ansprechen auf die gewählte empirische Therapie intensiviert werden. Bei Kindern, die kein Sputum expektorieren, ist dazu die Indikation für eine bronchoskopische broncho-alveoläre Lavage gegeben. Die Masernimpfung gehört ebenfalls zu den streng empfohlenen Impfungen, aber die Durchimpfungsrate ist länderabhängig relativ schlecht, was immer wieder zum Ausbruch von lokalen Epidemien führt. Die jährliche Grippeimpfung wird in den amerikanischen Richtlinien für alle Kinder empfohlen, während sie in Europa Kindern mit erhöhtem Risiko (u.a. Zystische Fibrose, Ziliendyskinesie, Malformationen, kardiale Erkrankungen) empfohlen wird. Eltern von Risikokindern und Kindern im Alter von <6 Monaten wird empfohlen sich gegen Influenza impfen zu lassen, um den Säugling zu schützen. Hochrisiko-Kinder sollten in der ersten Saison eine Immunprophylaxe mit RSV-spezifischen monoklonalen Antikörpern erhalten. Kinder mit anatomischer oder funktioneller Asplenie haben ein erhöhtes Risiko, an einer fulminant verlaufenden, lebensbedrohlichen Infektion durch Pneumokokken zu erkranken. Das Risiko ist in den ersten 2 Jahren nach Ausfall der Milz am höchsten, besteht aber lebenslang. Zu den Präventionsmaßnahmen gehören neben einer detaillierten Aufklärung der Patienten, Impfungen gegen Pneumokokken und Influenza sowie eine Antibiotikaprophylaxe während der ersten 5 Lebensjahre (Penicillin 2-mal 125 mg/Tag = 2-mal 200000 I.E. oder Amoxicillin 1-mal 20 mg/kg/Tag) und während der ersten 3 Jahre nach Splenektomie (>5 Jahre: Penicillin 2-mal 250 mg/Tag oder Amoxicillin 1-mal 20 mg/kg/Tag) durchgeführt. Eine Verlängerung der Prophylaxe bis zur Adoleszenz ist individuell abzuwägen. Bei dokumentierter Penicillinallergie soll anstatt einer Dauerprophylaxe eine Notfalltherapie verschrieben werden. j Verlauf Unter einer adäquaten Therapie sollte sich eine Besserung von Klinik und Laborwerten innerhalb von 48-72 h einstellen. Allerdings können gerade virale Pneumonien einen längeren Verlauf zeigen. In der Regel heilen die außerhalb der Klinik erworbenen Pneumonien ohne Folgeschäden aus. Kinder erholen sich relativ schnell und benötigen keine vorverordnete Rekonvaleszenz-Zeit mit spezieller Schonung. Allerdings sind sie im Anschluss an eine Pneumonie weniger körperlich leistungsfähig, was z.B. im Turnunterricht in Betracht gezogen werden muss. Im Rahmen einer Studie wurde bei 196 Kindern mit einer ambulant erworbenen Pneumonie 4-6 Wochen nach Entlassung aus der Klinik eine radiologische Nachkontrolle durchgeführt. Dabei zeigten sich kleinere Residuen, wie interstitielle Infiltrate, kleine Atelektasen oder vergrößerte Lymphknoten in 30% der kontrollierten Röntgenbilder, wobei in keinem Fall eine Therapieänderung notwendig wurde. Wenn es innerhalb von 48-72 h nicht zu einer erwarteten Besserung kommt oder sich der Patient unter der eingeleiteten Therapie verschlechtert, muss eine Re-Evaluation erfolgen. Folgende Fragen müssen geklärt werden: 1. j Komplikationen Komplikationen der Pneumonie sind vielfältig und können pulmonal wie auch extrapulmonal ablaufen. Am häufigsten ist die Entwicklung eines Pleuraergusses oder eines Pleuraempyems, nicht selten kombiniert mit Pneumatozelen und konsekutivem Pneumothorax. Die Behandlung der pulmonalen Komplikationen richtet sich nach der spezifischen Problematik und dem Schweregrad. In den meisten Fällen entstehen Abszesse wie auch eine nekrotisierende Pneumonie in einer davor gesunden Lunge als Folge einer Pneumonie und können zu einem fehlenden oder ungenügenden Ansprechen auf die Therapie führen. Bei diesen Patienten sollte, wenn es konventionell radiologisch Hinweise für einen Lungenabszess oder eine nekrotisierende Pneumonie gibt, zur Betätigung bzw. Ausschluss ein kontrastmittelverstärktes Thorax-CT durchgeführt werden. Ein pulmonaler Abszess oder eine nekrotisierende Pneumonie können primär mit intravenösen Antibiotika behandelt werden. Gut definierte periphere Abszesse ohne Verbindung zum Bronchialbaum können unter Bildgebungskontrolle drainiert werden. Dadurch lässt sich die Hospitalisationszeit signifikant verkürzen. Die meisten Abszesse werden spontan in den Bronchialbaum drainieren und ohne chirurgische oder invasive Intervention abheilen. Deshalb ist das Vorgehen in der Regel rein konservativ; es sollte wenn möglich auf ein operatives Vorgehen verzichtet werden. Im Gegensatz dazu sollte bei sekundären Abszessen auf der Basis von Lungenmalformationen (z.B. Thorakale zystische Malformation, Sequestration) eine chirurgische Intervention in Betracht gezogen werden. Das Einlegen einer Drainage bei einer nekrotisierenden Pneumonie ist mit der Entwicklung einer bronchopulmonalen Fistel verbunden. Ch. Berger j Definition Die Pleuropneumonie ist definiert als Lungenentzündung (Pneumonie) mit einer entzündlichen Flüssigkeitsansammlung (Erguss oder Empyem) im Pleuraraum. j Epidemiologie Die Inzidenz der Pleuropneumonie liegt bei 3-4 pro 10000 Kinder. Schätzungsweise 0,5-1% aller Kinder mit Pneumonie entwickeln eine Pleuropneumonie. Die Häufigkeit der Pleuropneumonie bei Kindern hat in den letzen 20 Jahren in Europa und den USA zugenommen. Die Ursache dieser Zunahme vor und nach der Einführung des 7-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoffs ist nicht klar. Neben einer genuinen Zunahme werden Änderungen im Zu weisungsmuster oder auch ein Zusammenhang mit der restriktiveren Verschreibung von Antibiotika bei Kindern mit Husten und Fieber diskutiert. Pleuropneumonien sind häufiger bei Kleinkindern (2-5 Jahre) als bei älteren Kindern, bei Knaben als Mädchen und treten gehäuft im Winterhalbjahr auf. Im Unterschied zu Erwachsenen entwickeln sich Pleuropneumonien vorwiegend bei sonst gesunden Kindern ohne Grundkrankheit und haben auch im Unterschied zu Erwachsenen trotz beträchtlicher Morbidität kaum eine Letalität und eine durchwegs sehr gute Langzeitprognose. j Ätiologie Die unilaterale Pleuropneumonie beim bisher gesunden Kind ist in erster Linie Folge einer bakteriellen Pneumonie. Chronische Infektionen wie z.B. eine Lungentuberkulose oder Pleuraergüsse als Folge eines neu aufgetretenen malignen Tumors sind selten. Ein-oder auch beidseitige Pleuraergüsse können sekundär im Rahmen von Grundkrankheiten wie angeborenen Herzfehlern, Nierenerkrankungen, posttraumatisch oder postoperativ auftreten (7 Kap. 36). k Erregerspektrum In rund 70% der Fälle werden Pleuropneumonien durch fast immer penicillinempfindliche Streptococcus pneumoniae verursacht. Die Bestimmung der Pneumokokken-Serotypen mitttels ELISA oder auch durch serotypenspezifische PCR zeigt zudem, dass Pleuropneumonien vor und nach Einführung des 7-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoffs am häufigsten durch Serotyp 1 verursacht sind, gefolgt von den Serotypen 3, 7F/A und 19A. Diese Serotypen sind empfindlich gegenüber Penicillin, außer 19A. Es bleibt abzuwarten, wie sich diese Epidemiologie weiterentwickelt nach der Einführung des13-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoffs ab 2009 und 2010, welcher diese Serotypen im Gegensatz zum 7-valenten Impfstoff enthält. Neben S. pneumoniae werden bei Kindern mit Pleuropneumonie β-hämolytische und andere Streptokokken und Staphylococcus aureus gefunden. Pleuropneumonien mit S. aureus zeigen oft schwere und protrahierte Verläufe insbesondere beim Säugling. Sie sind vor allem in Südasien und anderen weniger entwickelten Ländern von großer Be deutung. Pleuropneumonien mit methicillinresistenten Staphylokokken (MRSA) wurden in gewissen Zentren beschrieben, sind aber auch nach molekularbiologischer Auf arbeitung (PCR) der Kultur negativen Fälle in der Literatur insgesamt selten. Hämophilus influenzae Typ b (bei nicht geimpften Kindern) und Mycoplasma pneumoniae (milder Verlauf mit wenig Erguss und kaum Empyem, schwierig konklusiv zu diagnostizieren) sind viel seltener, so auch Pseudomonas aeruginosa und Enterobacteriacae wie Klebsiellen, Enterobacter oder Proteus, welche im Rahmen einer nosokomialen Infektion, Malnutrition oder Grundkrankheit auftreten können. Auch anaerobe Bakterien wie Bacteriodes spp. oder S. milleri werden sehr selten und speziell bei einer Aspirationspneumonie oder fremdkörperassoziierten Pneumonie bei Kindern mit eingeschränkter neurologischer Entwicklung isoliert. Gefürchtet wegen ihres schweren Verlaufs ist eine disseminierte Infektion mit Fusobacterium necrophorum (Lemierre-Syndrom), welcher typischerweise eine schwere Pharyngitis vorangeht. Andere Mikroorganismen als Erreger von Pleuropneumonien sind selten, Infektionen durch Mykobakterien sind je nach Herkunft in Betracht zu ziehen, Pilze sind fast immer nosokomial und vergesellschaftet mit einer Grundkrankheit (Immundefizienz). Pleuraergüsse können auch bei viralen Pneumonien z.B. durch Adeno-oder Influenzaviren auftreten. Eine wichtigere Rolle kommt Viren wie Influenza zu, wenn sie einer sekundären bakteriellen Infektion mit Pleuraempyem vorangehen. Nicht selten wird nach 10-20 Tagen eine sekundäre Thrombozytose (>500-1000 G/l) beobachtet, welche sich spontan zurückbildet und keine weiteren Maßnahmen erfordert. Auch die meist vorhandene Skoliose bildet sich im Verlauf zurück. Ihre Rückbildung soll aber kontrolliert werden. Grundsätzlich wird empfohlen, Kinder 4 Wochen nach Pleuropneumonie klinisch und nach 3 Monaten radiologisch nachzukontrollieren. Die Rückbildung der Pleuropneumonie soll nach 3 Monaten dokumentiert werden, sind noch Residuen vorhanden, soll nach 6 Monaten eine weitere Verlaufskontrolle stattfinden. j Komplikationen und Prognose Wenn auch anfänglich oft durch eine schweres klinisches Krankheitsbild und eine langsam verlaufende Abheilung gekennzeichnet, erholen sich die meisten Kinder vollständig von ihrer Pleuropneumonie. Spannungspneumothoraces, bronchopulmonale Fisteln und Bullae sind selten, treten vor allem bei schweren Verläufen mit multiplen Drainagen auf und zeigen einen dadurch weiter verzögerten Heilungsverlauf. Die Letalität der Pleuropneumonie beim Kind ist in den letzten 20 Jahren sehr gering (<1%) ohne Vorhandensein einer Grundkrankheit. Langzeitstudien zeigen, dass ein geringer Anteil von Kindern nach Pleuropneumonie radiologische oder Lungenfunktionelle Residuen zeigen, die aber subjektiv nicht wahrgenommen werden und die körperliche Leistungsfähigkeit nicht einschränken. A. Detjen, M. Jacobsen, K. Magdorf ( †) Seit der Verbesserung der sozioökonomischen und hygienischen Bedingungen sowie der Einführung von strengen Infektionsschutzmaßnahmen Anfang des letzten Jahrhunderts ist in den Industrieländern eine stetige Abnahme der Inzidenz und Mortalität der Tuberkulose zu verzeichnen. In weniger entwickelten Ländern bleibt die Tuberkulose weiterhin eines der dringendsten Gesundheitsprobleme. Dieses ist ein klares Zeichen für den engen Zusammenhang von Erkrankung, Lebensbedingungen (Armut) und Gesundheitssystem. Globalisierung und Migration sorgen dafür, dass die Tuberkulose weiterhin weltweit von Bedeutung ist. Dieses führt zur vermehrten Abtötung von M. tuberculosis durch Absenkung des pH-Werts. Die zentrale Rolle von IFN-γ in der Interaktion zwischen Makrophagen und adaptiver Immunität wird durch verschiedene Evidenzen (wie das gehäufte Auftreten von mykobakteriellen Infektionen bei Kinder mit genetischen Defekten, die zur verminderten Ausschüttung von IFN-γ führen) deutlich. In der ersten Phase (4-7 Tage) der Infektion wird IFN-γ von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) produziert, welche durch das von infizierten Makrophagen produzierte Interleukin-12 aktiviert werden. Die Bedeutung der NK-Zellen für den Schutz gegen die Tuberkulose ist allerdings noch nicht gänzlich geklärt. Bei der Verwendung von Interferon-γ-Release-Assays (IGRAs) wird die gut messbare von IFN-γ durch T-Zellen nach Stimulation mit hochspezifischen Tuberkulose-Antigenen diagnostisch genutzt. Verschiedene Studien haben in diesem Zusammenhang IGRAs mit dem Goldstandard THT bezüglich Sensitivität und Spezifität verglichen (7 Abschn. 26.3.2.1, Diagnostik). Aus immunologischer Sicht muss hierbei allerdings berücksichtigt werden, dass es sich um zwei sehr unterschiedliche Reaktionen handelt. Während IGRAs IFN-γ als zentrales Zytokin messen, bestimmt der THT eine komplexe Immunreaktion, welche neben spezifischen T Zellen auch die Einwanderung von Granulozyten und Makrophagen in das entsprechende Gewebe voraussetzt. Außerdem wird eine Vielzahl verschiedener Zytokine, neben IFN-γ, ausgeschüttet, welche entscheidend für die Entstehung der lokalen Typ-4-Hypersensitivitätsreaktion sind. Folglich ist auch eine Diskordanz der Testergebnisse zwischen IGRAs und THT möglich. Typ 1 (Th1) Zellen bezeichnet und so von anderen Th-Zelltypen (z.B. Th2) abgegrenzt. Th1-Zellen sind von zentraler Bedeutung für die Immunität gegen intrazelluläre Erreger (z.B. Viren, Mykobakterien, Listerien), während Th2-Zellen -charakterisiert durch das Interleukin (IL)-4 -wichtig für die Abwehr extrazellulärer Erreger sind. Welchen Th-Typ eine T-Zelle annimmt, wird durch die jeweilige Infektion induziert und zumindest teilweise schon auf Ebene der Makrophagen festgelegt. Entscheidend ist hierfür die Art der Makrophagen-Rezeptoren, deren Bindung zu unterschiedlichen Aktivierungsmustern führt. Man unterscheidet klassische und alternative Makrophagenaktivierung. M. tuberculosis induziert die klassische Makrophagenaktivierung, welche durch Produktion des Zytokins IL-12 gekennzeichnet ist. IL-12 induziert die IFN-γ-Produktion in T-Zellen und natürlichen Killerzellen. Extrazelluläre Bakterien und Parasiten induzieren eine alternative Makrophagen-Aktivierung gekennzeichnet u.a. durch die Produktion von IL-10. Durch IL-10 werden IL-4 produzierende T-Helfer Typ 2 (Th2) Zellen induziert. Th2-Zellen sind von zentraler Bedeutung für die antikörpervermittelte Immunität. Es ist unklar, welche Rolle Antikörper bei der Immunantwort gegen M. tuberculosis spielen. Generell geht man aber eher von einem negativen Effekt aus, da Th2-Zellen einen blockierenden Einfluss auf die IFN-γproduzierende Th1-Zellen haben. Dieser Effekt wird vermutlich durch so genannte regulatorische T-Zellen (T reg ) -also indirekt -vermittelt. T reg verhindern eine Überreaktion der Immunantwort gegen Infektionen. Eine zu starke Suppression durch T reg kann aber auch zur Verhinderung der Abtötung von Pathogenen führen. Bei der Tuberkulose ist die exakte Regulation der Immunantwort von grundlegender Bedeutung. Sowohl die Unterdrückung der schützenden T H 1-Immunantwort, wie sie als T-Zell-Anergie bei Tuberkulosepatienten eher selten vorkommt, als auch übermäßig stark ausgeprägte T-Zell-Antworten sind als pathologisch bei der Tuberkulose beschrieben. Diese Studien zeigen die Komplexität der Wirt-Pathogen-Interaktion und sind eine naheliegende Erklärung für die bislang erfolglose Suche nach einem schützenden Impfstoff gegen die Tuberkulose. Die Bedeutung der CD8 + zytotoxischen T-Zellen bei der Tuberkulose ist unklar. Grundsätzlich sind zytotoxische T-Zellen in der Lage, M. tuberculosis durch Abgabe bestimmter Mediatoren (u.a. Perforin, Granulysin, Granzyme) abzutöten. Die Aktivierung CD8 + -T-Zellen ist von der Präsentation M. tuberculosis-spezifischer Antigene über HLA-Klasse-I abhängig. Verschiedene Impfstoffkandidaten zielen darauf ab, die CD8 + -T-Zellimmunität zu optimieren. Neuere Untersuchungen bei Kindern mit schweren Formen der Tuberkulose (Miliartuberkulose, tuberkulöse Meningitis) legen allerdings eine eher pathognomische Rolle expandierter CD8 + -T-Zellen nahe. Bei diesen Kindern konnten erhebliche Anreicherungen von nichtfunktionellen (vermutlich erschöpften) CD8 + -T-Zellen im Blut nachgewiesen werden, welche bei erfolgreicher Therapie meist wieder verschwanden. Eine nahe-liegende Erklärung ist, dass M. tuberculosis diese Anreicherung selbst verursacht und somit das Immunsystem schwächt. IL-17 produzierende (Th17) Zellen sind seit einigen Jahren als neuer T-Zelltyp beschrieben. Diese T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr extrazellulärer Pathogene und der Entstehung von Autoimmunerkrankungen. Erste Untersuchungen legen eine Bedeutung von Th17 für die Pathogenese der Tuberkulose nahe. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die wechselseitige Beeinflussung von Makrophagen und den Zellen der adaptiven Immunität -insbesondere T-Zellen -als entscheidend für das Schicksal der M. tuberculosis-Infektion anzusehen ist. Die Alternativen heißen Koexistenz und langfristige -vermutlich lebenslange -Kontrolle oder aktive Tuberkulose. Nach Aufnahme von M. tuberculosis durch Makrophagen differenzieren diese zu unterschiedlichen Zelltypen aus und erfüllen wichtige Funktionen bei der Granulombildung. Als multiple Kerne-enthaltende Riesenzellen (Langhans-Riesenzellen) sind sie in der Lage große Mengen an Mycobakterien in sich auf zu nehmen. Als »foamy«-Makrophagen, welche große Menge an Lipid-haltigen Molekülen enthalten, sind sie an der Verkäsung der Granulome beteiligt. Neben Makrophagen sind auch Fibroblasten und Histiozyten an der Bildung von Granulomen beteiligt. Ortsständige Histiozyten differenzieren unter dem Einfluss der CD4 + -T-Zellen zu Epitheloidzellen aus. TNF-α aktiviert die umgebenden Fibroblasten, was zur Fibrinrandwallbildung führt. Dieser Zellverband aggregiert zu einer spezifischen kompakten Struktur (. Abb. 26.13). Aufgrund der begrenzten Lebensdauer der Makrophagen werden zur Aufrechterhaltung der Granulomstrukturen ständig neue Makrophagen aus dem Knochenmark rekrutiert. Ein wichtiger Faktor ist hierbei der Granulozyten/Makrophagen-Kolonie stimulierende Faktor (GM-CSF). Für die Aufrechterhaltung der Granulomstrukturen ist außerdem TNF-α von zentraler Bedeutung. Die Depletion von TNF-α durch Bio logicals (z.B. Etanercept, Infliximab) erhöht die Wahr scheinlichkeit der Reaktivierung einer latenten Tuberkulose signifikant. T-Zellen befinden sich zum Großteil in benachbarten Bereichen des pulmonalen Gewebes und bilden dort lymphatische Strukturen aus, die wahrscheinlich einen protektiven Effekt besitzen. Die Bedeutung der T-Zellen liegt neben der Aktivierung der Makrophagen auch in der Rekrutierung von weiteren Immunzellen durch Abgabe von Chemokinen. Dieses ist von großer Bedeutung für die Aufrechterhaltung der Färberische Untersuchung Mykobakterien lassen sich im Ausstrich nach der Methode von Ziehl-Neelsen anfärben und damit mikroskopisch nachweisen (. Abb. 26.16). Mykobakterien werden mit basischem Farbstoff angefärbt, der aufgrund der lipidreichen Zellwandstruktur nicht mehr mit Säure ausgewaschen werden kann (Säurefestigkeit). Der Nachweis von Mykobakterien gelingt auch fluoreszenzmikroskopisch mit der Auramin-Fluoreszin-Färbung. Die Unterscheidung zwischen lebenden und toten Mykobakterien sowie zwischen M. tuberculosis und NTM ist im mikroskopischen Präparat nicht möglich. Der färberisch-mikroskopische Nachweis gelingt zudem nur, wenn ausreichende Keimzahlen in der Größenordnung von 10 4 -10 5 / ml vorhanden sind. Eine semiquantitative Beurteilung des Befundes ist ein wichtiges Kriterium für die Einschätzung der Infektiosität des Patienten. Je nach Zahl der Mykobakterien pro Gesichtsfeld unterscheidet man zwischen negativ, +/-(kontrollbedürftig), und einfach positiv bis 4-fach positiv. Intrathorakale Tuberkulosen machen mit über 80% den größten Anteil der Tuberkulosen im Kindesalter aus (. Abb. 26.18). Kommt es im Rahmen der primären tuberkulösen Infektion zu einer pulmonalen Organmanifestation, kann sich diese im Wesentlichen auf eine radiologisch erkennbare Vergrö- ßerung der hilusnahen und/oder mediastinalen Lymphknoten beschränken (unkomplizierte Lungentuberkulose; Hiluslymphknotentuberkulose) oder es entwickelt sich eine progressive Lungentuberkulose (z.B. spezifische Pneumonie, Lymphknoteneinbruch). Häufig besteht eine Dissoziation zwischen der Ausprägung der Röntgenveränderungen und der vergleichsweise »milden« klinischen Symptomatik. Der so genannte Primärkomplex besteht aus einem unscharf begrenzten Parenchymherd (Ghon Fokus), einer Lymphangitis und einer Lymphadenitis (. Abb. 26.19 ). Etwa 70% der Primärherde sind pleuranah lokalisiert und können von einer pleuralen Mitreaktion begleitet sein. Der Ghon-Fokus besteht meist nur flüchtig über 4-6 Wochen und ist deshalb oft zum Zeitpunkt der Diagnose radiologisch nicht mehr nachweisbar. Es fallen dann lediglich vergrößerte, hilusnahe oder mediastinale Lymphknoten auf (. Abb. 26.20). Die Seitaufnahme eignet sich besonders zur Unterscheidung zwischen Thymusschatten oder Gefäßstrukturen von mediastinalen und/oder parabronchialen Lymphknoten. Obwohl sich der Primärkomplex bzw. die Hiluslymphknotenvergrößerung bei der Mehrzahl der Kinder ohne therapeutische Intervention zurückbilden kann, kommt es bei einem Teil der Kinder (insbesondere im Säuglings-und Kleinkindalter) zu einer lokalen oder peripheren Progression. Eine konsequente Chemotherapie ist somit bei der primär unkomplizierten Lungentuberkulose immer notwendig. Bei Zunahme der pulmonalen lymphadenogenen Entzündungsreaktion kann es zu einer Bronchialkompression durch vergrößerte Lymphknoten kommen. Bei Lymphknotenperforation in die Bronchien und einer dadurch bedingten Bronchustuberkulose kann das Lumen durch käsig-nekrotisches Material verlegt werden. Obstruktion und Okklusion können zu Dys-oder Atelektasen, nicht selten kompliziert durch eine unspezifische retrostenotische Pneumonie, führen. Bei ausgedehnten Atelektasen kann es zu Mediastinalverschiebung auf die kranke Seite kommen. Auch ein Ventilmechanismus, der zu einer lokalen Überblähung führt, ist als Komplikation möglich. In den geschilderten Fällen ist eine diagnostische und/oder kurative Bronchoskopie notwendig. Die klinischen Symptome sind im Kindesalter selbst bei ausgedehnten tuberkulösen Prozessen hierzulande in der Regel wenig ausgeprägt. Insbesondere bei Immunsuppression (z.B. im Rahmen von Virusinfekten) kann sich vom Primärherd ausgehend, per continuitatem oder hämatogen, eine den ganzen Lungenlappen betreffende spezifische Pneumonie entwickeln. Hierbei können klinische Symptome wie Husten, Atemnot, Fieber, Nachtschweiß, Appetitlosigkeit auftreten. Kommt es im Rahmen der exsudativ-pneumonischen Veränderungen zur Einschmelzung und schließlich zum Abhusten des käsig-nekrotischen Gewebes, entstehen Kavernen (. Abb. 26.21). Vor Einführung der Chemotherapie verstarben 30-50% der Kinder an dieser Form der progressiven Lungentuberkulose (Lungenphthise). Heute ist durch den Einsatz der Antituberkulotika fast immer eine Restitutio ad integrum möglich. Die postprimäre Lungentuberkulose oder »Tuberkulose vom Erwachsenentyp« tritt in der Regel erst jenseits des 10. Lebensjahres auf und kann sowohl klinisch (Nachtschweiß, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Husten, Fieber) als auch radiologisch der Lungentuberkulose von Erwachsenen gleichen. Sie entsteht meist durch eine Reaktivierung einer Jahre zurückliegenden Primärinfektion und manifestiert sich in der Regel in den apikalen Segmenten der Oberlappen (radiologisch als Simon-Spitzenherde sichtbar) (. Abb. 26.22). Zusätzlich können sich käsige Pneumonien bzw. Kavernen ausbilden. Diese stellen sich in der bildgebenden Diagnostik eher als zartwandige Höhlen dar und lassen sich so von anderen einschmelzenden Prozessen (z.B. Abszesshöhlen mit Wandverdickung) abgrenzen. Unbehandelt kann eine postprimäre Tuberkulose zu einer produktiv-zirrhotischen Form mit nachfolgender Schrumpfung und Destruktionen des Lungenparenchyms (»destroyed lung«) führen. Bei basaler Lokalisation der tuberkulösen Meningitis kann es zu Symptomen wie bei einem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion mit häufig initial nachweisbarer Serumhyponatriämie und Volumenexpansion kommen. Unbehandelt verstärkt dies pathophysiologische Vorgänge, z.B. das Hirnödem. Der klassische Befall der basalen Meningen kann sich in Form von Paresen der Hirnnerven III, VI und VII manifestieren. j Behandlung von HIV-infizierten Kindern mit Tuberkulose Bei HIV-infizierten Kindern ist es empfohlen, die Gesamtbehandlungszeit einer Tuberkulose von 6 auf 9 Monate zu verlängern. Die Diagnose einer aktiven Tuberkulose stellt eine Indikation für die Initiierung einer antiretroviralen Therapie dar. Aufgrund von Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Medikamentengruppen (vor allem mit Rifamycinen) muss eine laufende antiretrovirale Therapie ggf. entsprechend angepasst werden. Eine auf Efavirenz basierte antiretrovirale Therapie hat sich bei Koinfektion generell als relativ sicher erwiesen. Bei Kindern mit starker Immunsuppression (CD4 <200/ μl) kann es bei zeitnaher Initiierung von antituberkulotischer und antiretroviraler Therapie zu einem so genannten Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) kommen. Das klinische Bild ist durch eine paradoxe klinische und/oder radiologische Verschlechterung nach initalem Ansprechen auf die antituberkulotische Therapie gekennzeichnet. Eine passagere Behandlung mit Glukokortikoiden kann notwendig werden. Grundsätzlich muss bei TB/HIV-Koinfektion ein mit dieser Problematik erfahrenes Zentrum in die Therapieentscheidung einbezogen werden (7 Abschn. 26.5). Die radiologische Rückbildung einer Tuberkulose vollzieht sich auch unter Therapie nur langsam. In der Initialphase einer wirksamen Therapie kann es aufgrund der Immunrekonstitution sogar zu einer passageren, nicht bakteriell bedingten Verschlechterung des radiologischen Befundes kommen. Röntgenkontrollen sind in der Regel nur bei Therapiebeginn, 2-3 Monate danach, sowie bei Abschluss der Therapie notwendig. Sollten klinische Symptome auf akute Komplikationen hinweisen, sind weitere Kontrollen erforderlich. Kaum eine andere Impfung ist weltweit so weit verbreitet wie die BCG-Impfung. Dennoch wird die Impfung hinsichtlich ihrer Wirksamkeit seit langem kontrovers diskutiert. Nachgewiesen ist lediglich ein Schutz von Säuglingen vor schwerer Erkrankung (Miliartuberkulose, Meningitis tuberculosa). Aufgrund der ungünstigen Nutzen-Risiko-Relation hat die STIKO des Robert Koch-Instituts 1998 die BCG-Impfung gänzlich ausgesetzt. In Deutschland und Österreich steht kein Impfstoff für diesen Zweck mehr zur Verfügung. In der Schweiz steht BCG-Impfstoff (Impfstamm Copenhagen 1331) noch als Indikationsimpfung, z. B. von Kindern <1 Jahr, deren Eltern aus einem Hochinzidenzland stammen, zur Verfügung. Für nicht mit HIV infizierte Kinder aus Tuberkulose-Hochinzidenzländern empfiehlt die WHO weiterhin die postnatale Impfung. Migrantenkinder aus Ländern mit hoher Tuberkuloseinzidenz sind daher häufig geimpft (Impfnarbe am linken Oberarm). Die Entwicklung neuer, effektiverer Tuberkulose-Impfstoffe ist aufgrund der HIV-Epidemie, des Auftretens multiresistenter Tuberkulosestämme und zur weltweiten Eradikation der Tuberkulose erforderlich. Verschiedene Einsatzmöglichkeiten für neue Impfstoffe sind denkbar: 4 Primer-Impfstoffe, die statt BCG postnatal und vor Exposition gegenüber M. tuberculosis eingesetzt werden können, 4 Booster-Impfstoffe, die nach BCG-Impfung (oder einem anderen Primer) entweder in der Kindheit (vor Infektion) oder Adoleszenz (evtl. nach Infektion) eingesetzt werden können und 4 therapeutische Impfstoffe gegen aktive Tuberkulose. Dank massiver Forschungsunterstützung befinden sich weltweit eine Reihe neuer Impfstoffe in Entwicklung, ca. 14 werden derzeit in klinischen Studien getestet, die meisten davon sind Primer-Impfstoffe. Als Wirkmechanismus der Impfstoffe werden verschiedene Ansatzpunkte getestet: Für Kinder unter 5 Jahren wird derzeit in Deutschland weiterhin der THT als Methode der ersten Wahl empfohlen. Ein positiver THT sollte jedoch durch einen IGRA bestätigt werden, um die Möglichkeit eines falsch-positiven Hauttests aufgrund einer NTM-Infektion oder nach BCG-Impfung (Migranten) auszuschließen. Bei nachgewiesenem Kontakt zu offener Tuberkulose sollte in dieser Altersgruppe initial auch eine Thoraxröntgenuntersuchung stattfinden, um eine aktive Tuberkulose direkt auszuschließen. Bei positivem immunologischem THT und IGRA sowie unauffälligem Röntgenbild ist von einer tuberkulösen Infektion auszugehen und eine präventive Chemotherapie einzuleiten (7 Abschn. 26.3.2.1, Therapie). Im Fall eines negativen THT oder IGRA erhalten exponierte Kinder unter 5 Jahren eine Chemoprophylaxe mit INH über 3 Monate. Anschließend wird erneut mit einem THT oder IGRA getestet. Bei weiterhin negativem Testergebnis kann davon ausgegangen werden, dass keine Infektion mit M. tuberculosis stattgefunden hat. Ist der Test jedoch positiv, muss eine aktive Tuberkulose ausgeschlossen werden (Thoraxröntgen). Bei unauffälligem Röntgenbild liegt eine LTBI vor und die INH-Gabe wird im Sinne einer präventiven Chemotherapie um weitere 6 Monate verlängert (Gesamtbehandlungsdauer 9 Monate) (. Abb. 26.24, nach Diel 2011) . Bei älteren Kindern kann der initiale THT durch einen IGRA ersetzt werden. Eine Röntgenuntersuchung erfolgt im Falle eines positiven IGRA zum Ausschluss einer aktiven Erkrankung (. Abb. 26.25, nach Diel 2011). Bei positivem IGRA und unauffälligem Röntgenbild ist von einer LTBI auszugehen und eine präventive Chemotherapie zu empfehlen (7 Abschn. 26.3.2.1, Therapie). Ist der IGRA negativ, ist bei Kindern >5 Jahren keine Expositionsprophylaxe notwendig (Ausnahme: Immundefizienz). Die Kinder sollten jedoch nach 3 Monaten nochmals mit einem IGRA getestet werden. Thoraxröntgenkontrollen sollten 3 Monate nach Beginn der präventiven Chemotherapie sowie 1 und 2 Jahre nach Beendigung durchgeführt werden. Ch. Berger Ungenügende O 2 -Sättigung und unzureichende Flüssigkeitszufuhr beim Säugling sind beides klare Kriterien für eine Hospitalisation. Welche Abklärungen sind notwendig? Neben der klinischen Untersuchung und Beurteilung kann ein RSV-/ Influenza-Antigen-Schnelltest weiterhelfen. Antigen-Schnelltests zeigen bei Kindern eine höhere Sensitivität als bei Erwachsenen und während der Saison auch eine akzeptable Spezifität. Das Resultat ist rasch erhältlich und kann zur Kohortierung von Patienten verwendet werden. Zudem ist die Bestätigung der viralen Ätiologie dieser klinisch gestellten Diagnose hilfreich hinsichtlich der Entscheidung über eine antibiotische Therapie oder über die Indikation zu weiterer Diagnostik. . Zur Verhinderung der Infektionsausbreitung im Krankenhaus werden Kinder mit RSV-Infektionen im Einzelzimmer isoliert oder kohortiert. Wenn es aus Kapazitätsgründen nicht möglich ist, eine strikte Kohortierung durchzuführen, sollen mindestens Kinder mit viralen Infektionen der Atemwege ohne Grundkrankheit kohortiert werden und dies sinnvollerweise auf einer anderen Abteilung als infektgefährdete Kinder (z.B. immundefizient, immunsupprimiert). Die zusätzlich empfohlenen Isolationsmaßnahmen sollen die oben beschriebenen Schritte zur Verhinderung einer durch Kontakt übertragenen Infektion einschließen. Das Vorgehen bei Aufnahme in die Klinik von Kindern mit Influenzainfektion erfolgt analog mit dem einzigen Unterschied, dass wegen relevanter Übertragungsgefahr als Tröpfcheninfektion eine Maske getragen werden muss. Das für Kleinkinder mit RSV-oder Influenzainfektionen beschriebene Vorgehen (Kontakt-und Tröpfcheninfektion) wird auch für Infektionen mit anderen, meist im Einzelfall nicht bekannten respiratorischen Viren, empfohlen. Die große Mehrheit der viralen Infektionen der Atemwege verläuft nicht so schwer, dass eine Hospitalisation notwendig wird. Ihre Ausbreitung erfolgt durch Kontakt in Familien und in Gemeinschaftseinrichtungen wie Kinderkrippen, Spielgruppen, Kindergärten und Schulen. Ein Schulaussauschluss wegen Ansteckungs-oder Epidemiegefahr steht abgesehen Kinder mit einer bakteriellen Infektion der Atemwege werden gemäß Isolationsmaßnahmen »Tröpfcheninfektion« hospitalisiert. Diese Maßnahmen können bereits 24 h nach Beginn einer wirksamen antibiotischen Therapie aufgehoben werden, weil bei rein bakteriellen Infektionen nach dieser Zeit keine Kontagiosität mehr besteht. Kinder mit einer Lungentuberkulose sind im Einzelzimmer zu isolieren. Wenn eine in der Pädiatrie äußerst selten vorkommende offene Tuberkulose (definiert durch den mikroskopischen Nachweis von säurefesten Stäbchen im Sputum) diagnostiziert wird, sind zusätzlich Maßnahmen gemäß »Luft übertragenen Infektionen« zu treffen (Einzelzimmer mit Unterdruckbelüftung und Schleuse). Wichtig zu beachten ist, dass Kinder mit Tuberkulose sehr selten ansteckend sind, dass aber deren erwachsene Kontaktpersonen als potenzielle Indexfälle die Klinik nicht oder nur mit FFP2-Masken betreten sollen, bis sie abgeklärt sind. Mit der Einlage eines Tubus in der Trachea und dem Überdruck bei maschineller Beatmung werden die physiologischen Reinigungsmechanismen der Einatmungsluft und die Clearance der Atemwege umgangen. Dadurch besteht bei jeder Beatmung ein hohes Risiko für eine per Definition nosokomiale Beatmungspneumonie mit Bakterien der oropharyngealen Flora einschließlich der die Intensivstationen kolonisierenden Bakterien. Zu den Standard-Hygienemaßnahmen beim beatmeten Kind gehört die möglichst ausschließliche Verwendung geschlossener Beatmungssysteme, die auch beim endotrachealen Absaugen intraluminal nicht kontaminiert werden dürfen. Die nosokomiale Pneumonie beim beatmeten Kind hat eine relevante Zusatzmorbidität und Letalität und erfordert oft eine Kombinationstherapie mit Breitspektrum-Antibiotika wegen der ausgeprägten antimikrobiellen Resistenz von Bakterien auf Intensivstationen. Ihre Diagnose soll deshalb nur gestellt werden, wenn diagnostische Kriterien klar erfüllt sind. Dazu gehören klinische Zeichen für eine Pneumonie und eine mikroskopische und mikrobiologische Analyse des Tracheobrochialsekrets. Dessen Qualität wird anhand der mikroskopischen Zelldifferenzierung überprüft. Sie erlaubt eine Kontamination mit oropharyngealem Sekret (Nachweis von Epithelzellen) von einer die Diagnose und Therapieindikation erfüllenden Pneumonie (leukozytenreiches Sekret) zu unterscheiden. Die Resultate der bakteriellen Kulturen müssen nach spätestens 3 Tagen zur gezielten Anpassung der empirisch begonnenen Antibiotikatherapie führen. Langzeit-tracheotomierte Patienten sollen getrennt von akut beatmeten Kindern hospitalisiert werden, um eine Übertragung von deren Atemwege kolonisierenden Bakterien zu anderen akut beatmeten Kindern zu verhindern. Kinder mit Zystischer Fibrose haben durch ihre Grundkrankheit eine erhöhte bakterielle Kolonisationsrate auch der unteren Atemwege. Diese Besiedlung ist je nach Erreger grundsätzlich mitbestimmend für die Prognose eines CF-Patienten und kann zu pulmonalen Exazerbationen führen. Aufgrund der Prognoserelevanz, der aufwendigen Therapien und der nur partiell erfolgreichen Eradikationsversuche muss eine Übertragung solcher für CF charakteristischen Keime mit größten Anstrengungen vermieden werden. Dies führt zur Empfehlung strikter Einhaltung der Hygienemaßnahmen bei stationärer (Tröpfchenisolation) und ambulanter Betreuung von CF-Patienten. Das heißt Kontakte zwischen CF-Patienten sind zu vermeiden (Sprechstundenorganisation, Wartezimmer, Therapiebereiche etc.) und Geräte entsprechend zu reinigen und desinfizieren (Lungenfunktion, Inhalation etc.). Aufgrund des relevanten Risikos und der möglichen schwerwiegenden Folgen wird in Übereinstimmung mit den CF-Gesellschaften schon seit einigen Jahren von der Durchführung von CF-Lagern abgeraten. Analoge Vorkehrungen sind bei Hospitalisation zur akuten Therapie wie auch bei Rehabilitation, Schulungen oder Besprechungen zu treffen, was bedeutet, weder Therapie noch Instruktion in Gruppen durchzuführen. Rezidivierende und/oder schwere Atemwegsinfektionen stellen die häufigste klinische Manifestation bei Immundefekten dar. Die Abwehr von Infekterregern ist genau regulierten Mechanismen unterstellt, welche sowohl die Aktivierung als auch die Resolution der Immunantwort bestimmen. Immundefekte führen deshalb oftmals nicht nur zu einer Störung der Erregerelimination, sondern auch zu einer Immundysregulation mit überschießender Immunantwort, die zusätzlich zur Gewebeschädigung beiträgt. Bronchiektasen entsprechend einer abnormen und irreversiblen Dilatation der Bronchien sind die häufigste Komplikation von rezidivierenden Pneumonien. Die Verbesserung der Ernährungssituation, der Gebrauch von Antibiotika bei respiratorischen Infekten bakterieller Genese und der Einsatz von Impfungen haben seit den 1950er Jahren bei pädiatrischen Patienten ohne genetische Grundkrankheit zu einem deutlichen Rückgang der Hospitalisationen wegen Bronchiektasen geführt. Parallel dazu ist der Anteil derjenigen Patienten, die aufgrund einer genetischen Grundkrankheit zu rezidivierenden Atemwegsinfektionen neigen, angestiegen -dies nicht zuletzt dank einer besseren Diagnostik. Daher haben die genetischen Erkrankungen, einschließlich der zystischen Fibrose (CF) und der primären Immundefekte, an Bedeutung gewonnen. Primäre Immundefekte sind eine heterogene Gruppe von Erbkrankheiten, welche die Entwicklung und Funktion der angeborenen oder erworbenen Immunität beeinträchtigen. Patienten mit primären Immundefekten leiden deshalb meist unter rezidivierenden und/oder schweren Infektionen, die oftmals auch die Lungen betreffen. In der 7 Übersicht sind Warnzeichen aufgeführt, die auf einen möglichen angeborenen Immundefekt hinweisen können. (Warnzeichen modifiziert nach den Vorlagen der Jeffrey-Modell-Foundation und den Angaben auf www.immundefekt.de (Prof. Volker Wahn). BCG = Bacillus Calmette Guérin) 1. ≥8-mal Otitis media acuta innerhalb von 1 Jahr 2. ≥2 schwere Sinusitiden innerhalb von 1 Jahr 3. ≥2 Pneumonien innerhalb von 1 Jahr 4. ≥2 systemische bakterielle Infektionen (Sepsis, Meningitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem) 5. Rezidivierende tiefe Haut-oder Organabszesse 6. ≥2 Monate unter antibiotischer Therapie ohne therapeutischen Effekt 7. Gedeihstörung 8. Erytheme beim Säugling im Sinne einer Graft-versus-Host-Reaktion durch mütterliche T-Zellen 9. Impfkomplikation bei Lebendimpfungen ( (. Tab. 26.25) , um dem Patienten eine adäquate Therapie zukommen zu lassen und eine genetische Beratung der Familie zu ermöglichen. Dank der kürzlichen Identifizierung zahlreicher Genmutationen, welche für die verschiedenen Immundefekte verantwortlich sind, werden eine frühe Diagnostik des Immundefekts und somit auch die Prävention der Lungenschädigung ermöglicht. Zudem werden Screeninguntersuchungen beim Neugeborenen zur Detektion von schweren kombinierten Immundefekten (severe combined immunodeficiencies, SCID) und der X-chromosomal vererbten Agammaglobulinämie in naher Zukunft in immer mehr Ländern Einzug in den klinischen Alltag finden. Agammaglobulinämie j Pathogenese Die Kombination von stark erniedrigten Immunglobulin IgG-, IgA-und IgM-Spiegeln mit fehlenden oder stark erniedrigten B-Zell-Zahlen ist auf eine frühe Entwicklungsstörung der B-Zellen zurückzuführen mit einer meist inkompletten Blockade der B-Zell-Entwicklung im Prä-B-Zell-Stadium. Beim häufigsten zugrunde liegenden genetischen Defekt (85%) handelt es sich um Mutationen im Gen der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), welche zur X-chromosomalen Agammaglobulinämie oder »X-linked agammaglobulinemia« (XLA) führen. Alle bisher beschriebenen Mutationen resultieren in einem unvollständigen Defekt der B-Zell-Entwicklung und führen zu einer unterschiedlich starken Erniedrigung der Immunglobulinwerte und der B-Zell-Zahl: Milde Mutationen mit residueller BTK-Expression führen zu weniger stark verminderten B-Zell-Zahlen und IgM-Blutspiegeln und resultieren in einem späteren Manifestationsalter und einer späteren Diagnosestellung. Mutationen in Genen, die für Teile des Prä-B-Zell-Rezeptors und dessen intrazelluläre Signalkaskade kodieren, wie μ-Schwerketten, λ5, Igα, Igβ oder B-Zell-Linker-Protein (BLNK), führen zu rezessiv vererbten Formen der Agammaglobulinämie, welche bei weiteren 5-10% der Patien-ten gefunden werden. Die übrigen 5-10% der Patienten mit Agammaglobulinämie leiden an einem genetisch bisher nicht definierten Krankheitsbild. j Klinische Symptome Patienten mit XLA sind anfällig gegenüber Infektionen mit bekapselten Erregern und Enteroviren. Besonders gefürchtet ist die Enteroviren-Enzephalitis. Eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber anderen Viren wie Zytomegalieviren (CMV) und Epstein-Barr-Viren (EBV) besteht nicht. Mykoplasmeninfektionen können zu einer chronischen Pneumonitis und/oder Arthritiden führen. Auch gastrointestinale Infektionen mit Giardia lamblia spielen eine wichtige Rolle. Obwohl Infektionen typischerweise nach dem 6. Lebensmonat auftreten, wenn die von der Mutter transplazentar übertragenen IgG-Antikörper abgesunken sind, zeigen Studien, dass eine vermehrte Infektanfälligkeit schon früher auftreten kann. Patienten mit autosomal-rezessiv vererbten Formen der Agammaglobulinämie zeigen ein ähnliches klinisches Krankheitsbild, leiden aber meist an schwereren Infektionen im ersten Lebensjahr wegen einer kompletten CD19 + -B-Zell-Defizienz. j Therapie Patienten mit Agammaglobulinämie benötigen eine lebenslange IgG-Substitutionstherapie. Einige Zentren verschreiben eine antibiotische Prophylaxe (bei 80-90% der Patienten mit Agammaglobulinämie in den USA gegenüber 14% in Europa; www. esid.org). Es konnte gezeigt werden, dass durch eine frühe Diagnosestellung und einen rechtzeitigen Therapiebeginn mit intravenöser Immunglobulingabe die Infektrate, die Häufigkeit von Hospitalisationen, die Lebensqualität sowie die Überlebensraten deutlich verbessert werden. Hingegen bleibt die Prävention von bleibenden Lungenschäden bei diesen Patienten eine Herausforderung. Der potenzielle Benefit einer Langzeit-Antibiotikaprophylaxe und/oder der Physiotherapie wurde bisher nicht in kontrollierten und randomisierten Studien untersucht. Präklinische Studien zur Gentherapie des BTK-Mangels zeigen erfolgversprechende Resultate und könnten möglicherweise zukünftige Therapiekonzepte der XLA beeinflussen. j Diagnostik und klinische Symptome CVID ist eine Ausschlussdiagnose. Bei einem Patienten, bei dem kein anderer Immundefekt vorliegt, wird die Diagnose eines CVID gestellt, falls folgende Kriterien erfüllt sind: 4 Gesamt-IgG-Spiegel im Serum deutlich erniedrigt mit mindestens 2 Standardabweichungen unter dem normalen Altersdurchschnitt 4 IgA-und/oder IgM-Antikörperspiegel mindestens 2 Standardabweichungen unter dem normalen Altersdurchschnitt 4 Fehlender Anstieg von spezifischen Antikörpern nach entsprechender Immunisierung oder nach Infektion mit dem betreffenden Erreger Patienten mit CVID leiden unter rezidivierenden bakteriellen Infekten der Atemwege (meist mit Haemophilus influenzae und Streptococcus pneumoniae) und parasitären Infekten des Gastrointestinaltrakts aufgrund des Antikörpermangels im Serum und an den Schleimhäuten. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bestehen oft bereits persistierende Lungenveränderungen wie Bronchiektasen und eine meist obstruktive, seltener restriktive Lungenerkrankung. Bronchiektasen finden sich bei CVID-Patienten meist im mittleren Lungenlappen oder in den unteren Lungenlap-pen sowie der Lingula, da die mukoziliäre Clearance in den oberen Lungenabschnitten durch die Gravitationskraft begünstigt wird. Einerseits ist jedoch diese topografische Verteilung nicht CVID-spezifisch und kann auch bei anderen, nicht CF-bedingten Formen der Bronchiektasen vorhanden sein, andererseits können die Bronchiektasen bei Patienten mit Hypogammaglobulinämien auch diffus verteilt oder nur in den Oberlappen lokalisiert sein. Angesichts der diagnostischen bildgebenden Optionen bleibt die HRCT (High-resolution-Computertomografie) die sensitivste Methode. Nachteile gegenüber der konventionellen radiologischen Bildgebung sind die höheren Kosten und die erhöhte Strahlenexposition, trotz beträchtlicher Reduktion der Strahlendosis in den letzten Jahrzehnten. Da CVID-Patienten eine erhöhte Strahlensensibilität haben, befürworten einige Experten deshalb die Untersuchung mittels MRT. Bei Vorhandensein von Bronchiektasen besteht die Gefahr einer Kolonisation, meist durch Pseudomonas aeruginosa, und einer damit verbundenen Verschlechterung der Lungenfunktion. Eine Untergruppe der Patienten mit CVID entwickelt lymphoproliferative Veränderungen (lymphozytäre interstitielle Pneumopathie, follikuläre Bronchiolitis oder lymphoide Hyperplasie), welche oftmals mit nicht verkäsenden granulomatösen Lungenparenchymveränderungen (»sarcoid-like disease«) vergesellschaftet sind und als »granulomatouslymphocytic interstitial lung disease« (GLILD) bezeichnet werden. Die Pathogenese ist unklar, jedoch wurde humanes Herpesvirus (HHV) 8 im Lungengewebe und im Blut mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und Immunhistochemie bei CVID-Patienten mit GLILD nachgewiesen. GLILD führt zu einer interstitiellen Pneumopathie und meist auch zu einer restriktiven Lungenfunktionsstörung. CVID-Patienten mit GLILD haben eine schlechtere Prognose mit einer kürzeren medianen Überlebenszeit als die übrigen CVID-Patienten. Die weitere Klinik bei Patienten mit CVID umfasst Autoimmunphänomene, extrapulmonale Granulombildung und Lymphoproliferation (in Milz, Lymphknoten und Gastrointestinaltrakt) und Lymphome. Eine wichtige Differenzialdiagnose, gerade bei Patienten mit CVID, sind daher Malignome. j Differenzialdiagnose Differenzialdiagnostisch sollte eine sekundäre Hypogammaglobulinämie aufgrund von Proteinverlusten bei allen Patienten ausgeschlossen werden. Verschiedene Ursachen können zu einer sekundären Hypogammaglobulinämie führen: Malignome (Lymphome), Medikamente (Rituximab, Kortikosteroide, Antiepileptika), Infektionen und systemische Erkrankungen mit Knochenmarkdepression können zu einer verminderten Antikörperproduktion führen, während die sekundäre Hypogammaglobulinämie bei proteinverlierenden Enteropathien, intestinalen Lymphangiektasien, Chylothorax, nephrotischem Syndrom und Verbrennungen auf einen erhöhten Verlust zurückzuführen ist. Bei <10-jährigen Patienten stehen die transitorische Hypogammaglobulinämie des Kindesalters (s.u.) und andere angeborene, klar definierte Immundefekte (z.B. hypomorphe SCID-Varianten und das Purtilo-Syndrom) differenzialdiagnostisch im Vordergrund. Um das seltene genetisch bedingte CVID zu diagnostizieren, kann die Oberflächenexpression von CD19, TACI und BAFFR mittels Durchflusszytometrie bestimmt werden, molekulargenetische Analysen des ICOS-und des TACI-Gens werden routinemäßig in Speziallabors durchgeführt. Besonders im Falle von normalen IgM-Antikörperspiegeln bei erniedrigten IgA-und IgG-Spiegeln mit erniedrigten spezifischen Antikörpern sollte die breite Differenzialdiagnose des »Hyper-IgM-Syndroms« in Betracht gezogen werden (s.u.). j Therapie Patienten mit CVID benötigen eine IgG-Substitutionstherapie, um die Infektrate zu vermindern und die Entwicklung der Bronchiektasen zu bremsen. Die subkutane Immunglobulinsubstitution bietet gegenüber der intravenösen Substitution den Vorteil von stabileren Serumspiegeln, einem geringeren Risiko von schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen und die Vorteile einer Heimtherapie. Bei einigen Patienten bleibt aber die intravenöse Substitution die Therapie der Wahl, sei es, weil höhere Spitzenspiegel des Serum-IgGs benötigt werden oder weil die Verabreichung weniger häufig ist und unter stationären Bedingungen durchgeführt wird. In einigen Zentren wird eine antibiotische Langzeitprophylaxe verschrieben, kontrollierte Studien sind hierzu jedoch noch nicht publiziert worden. Eine Instruktion durch einen Physiotherapeuten sollte bei diesen Patienten verschrieben werden. Patienten mit GLILD sprechen weniger gut auf eine Kortikosteroidtherapie an als Patienten mit Sarkoidose; Cyclosporin A und TNF-α-Rezeptor-Fusionsprotein können nützliche Alternativbehandlungen sein. j Pathogenese Diesen so genannten Hyper-IgM-Syndromen liegt ein Defekt des Immunglobulin-Klassenwechsels zugrunde. Dies führt zu normalen oder erhöhten IgM-Werten bei erniedrigten IgG-, IgA-und IgE-Werten. Die Differenzialdiagnose dieser Antikörperkonstellation ist sehr breit. Einige Hyper-IgM-Syndrome werden durch Mutationen in den Genen verursacht, die für den CD40-Liganden (CD40L; Hyper-IgM-Typ I, X-chromosomal vererbt), CD40 (Hyper-IgM-Typ III, autosomal-rezessiv vererbt) und »activation induced cytidin deaminase« (AID; Hyper-IgM-Typ II, autosomal-rezessiv vererbt) kodieren. CD40 ist ein Molekül auf der Oberfläche von mononukleären Zellen wie B-Zellen und dendritischen Zellen, während der CD40-Ligand (CD40L) auf der Oberfläche von aktivierten CD4 + -T-Zellen exprimiert wird. Die CD40/CD40L-Interaktion ist ein eminent wichtiges Signal für die Aktivierung von beiden interagierenden Zelltypen. Eine ungenügende CD40/ CD40L-Interaktion zwischen B-und T-Zellen führt zu Defekten im Immunglobulin-Klassenwechsel und in der Ausbildung von Gedächtnis-B-Zellen, während eine ungenügende Interaktion zwischen CD40 der Monozyten/dendritischen Zellen und CD40L der T-Zellen zur Abwehrschwäche gegenüber intrazellulären Pathogenen führt und für das Vorkom-men von opportunistischen Infekten bei diesen Patienten verantwortlich gemacht wird. j Klinische Symptome Patienten mit CD40-oder CD40L-Mutationen fallen meist innerhalb der ersten 2 Lebensjahre mit rezidivierenden Infekten der oberen und unteren Luftwege auf (meist verursacht durch bekapselte Erreger). Die Anfälligkeit dieser Patienten gegenüber opportunistischen Erregern äußert sich in Infekten durch Pneumocystis jiroveci, Kryptosporidien (z.B. Cholangitis) und Histoplasma. Infektionen des Zentralnervensystems, Zellulitis, Sepsis, Hepatitis und Osteomyelitis wurden ebenfalls beschrieben. Patienten mit CD40-oder CD40L-Defizienz können zudem eine Neutropenie, Thrombopenie, Anämie (inkl. parvovirusinduzierte chronische Anämie), rezidiverende/chronische Diarrhö, Stomatitis, sklerosierende Cholangitis und Zirrhose haben. Hepatozelluläre Karzinome, Gallengangs-und neuroendokrine Karzinome sind aufgetreten. Zudem wurden aseptische Arthritiden, wie sie auch bei anderen Immunglobulin-Mangelkrankheiten vorkommen, beschrieben. j Differenzialdiagnose Die Kombination von erhöhten oder normalen IgM-Werten mit erniedrigten IgG-und IgA-Spiegeln kann jedoch auch bei anderen Immundefekten wie dem »immunodeficiency centromere instability facial anomalies (ICF) syndrome«, dem Purtilo-Syndrom (X-linked lymphoproliferative syndrome, XLP Typ I und Typ II), im Rahmen eines CHARGE-Syndroms (Akronym CHARGE steht für C -Kolobom des Auges, H -Herzfehler, A -Atresie der Choanen, R -Retardiertes Längenwachstum, G -Geschlechtsorgan-Anomalien, E -Ohrfehlbildungen) oder bei Mutationen in den Genen für Uracil-N-Glykosylase (UNG) oder »NFκB essential modulator« (NEMO) vorkommen. j Pathogenese Ein reifes Neugeborenes hat, dank dem diaplazentaren IgG-Transport, in etwa gleich hohe IgG-Spiegel wie die Mutter. In den ersten Lebensmonaten kommt es zu einem raschen Abfall des Serum-IgG-Spiegels, der physiologischen Hypogammaglobulinämie des Säuglingsalters, welche etwa im 6. Lebensmonat ihren Nadir erreicht. Bleiben die niedrigen IgG-Werte länger bestehen, normalisieren sich aber im Verlauf, spricht man von der so genannten transitorischen Hypogammaglobulinämie des Kindesalters. Die Ätiologie ist bisher unklar, eine pathogenetische Rolle der regulatorischen T-Zellen wird in Erwägung gezogen. j Klinische Symptome Klinisch werden eine rezidivierende Otitis media, Sinusitis und Bronchitis beobachtet, schwerere Infektionskrankheiten treten in der Regel nicht auf. Grundsätzlich bleibt die Fähigkeit, Antikörper gegen Proteinantigene zu bilden, bestehen, deshalb zeigen diese Kinder einen normalen Anstieg der spe-zifischen Antikörper nach einer Impfung. Auch die Proliferationstests von T-und B-Lymphozyten sind normal. Die Diagnose der transitorischen Hypogammaglobulinämie des Kindesalters kann nur retrospektiv gestellt werde, wenn sich die Immunglobulinwerte bis zum Alter von 30-40 Lebensmonaten normalisiert haben. j Therapie Therapeutisch genügen bei der transitorischen Hypogammaglobulinämie in der Regel supportive Maßnahmen und im Falle von bakteriellen Infektionen eine antimikrobielle Therapie. Selten ist eine zeitlich begrenzte Immunglobulinsubstitution notwendig. Schwere kombinierte Immundefekte (severe combined immunodeficiencies, SCID) umfassen eine heterogene Gruppe von Krankheiten, bei denen die Entwicklung der T-Zellen und die Reifung oder Funktion von B-Zellen und/oder natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) beeinträchtigt ist. Gendefekte, die für die Entwicklung einer SCID-Form verantwortlich sind, wurden bisher in mehr als 20 verschiedenen Genen identifiziert. j Diagnostik und klinisches Bild Im Röntgen-Thoraxbild leicht diagnostizierbar zu sein ist eine Eigenschaft, die allen SCID-Formen gemeinsam ist: Es fehlt der Thymusschatten (. Abb. 26.28). Klinisch sind die SCID durch schwere Infektionen charakterisiert, die durch Bakterien, Viren oder opportunistische Erreger ausgelöst werden und bereits in frühester Kindheit manifest werden. Durch Pneumocystis jiroveci, Zytomegalievirus (CMV), Adenovirus, Parainfluenzavirus Typ 3 und Resipratory-syncytial-Virus (RSV) ausgelöste Lungenentzündungen sind besonders häufig. Die Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie kann sich intial in Form von diffusen intersititellen Infiltraten manifestieren, welche sich später zu alveolären Infiltraten entwickeln können, die fokal und asymmetrisch sein können. Ähnliche Merkmale können auch während einer CMV-Infektion beobachtet werden. j Therapie Die schwere Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie und die CMV-assoziierte Pneumopathie werden mit Trimethoprim/ Sulfamethoxazol respektive mit Ganciclovir behandelt. Im Gegenteil dazu sprechen Infektionen mit dem Adenovirus, Parainfluenza-Virus Typ 3 und RSV bei SCID-Patienten meist nur schlecht auf antivirale Therapien an. Die Diagnose von pathologischen Lungenveränderungen mittels HRCT bei Patienten mit SCID kann signifikante Konsequenzen für die klinische Betreuung dieser Patienten nach sich ziehen. So sollte bei einem SCID-Patienten mit interstitiellen Lungenparenchymveränderungen die Notwendigkeit einer bronchoalveolären Lavage und Lungenbiopsie zur Suche nach bestimmten Pathogenen (P. jiroveci, Viren) erwogen werden, um eine adäquate Therapie sofort beginnen zu können. Zur Heilung der Grundkrankheit wird bei Patienten mit SCID eine hämatopoetische Stammzelltransplantation durchgeführt mit einer Erfolgsrate von etwa 90% im Falle einer Spende eines HLA-identen Geschwisters. Gute Resultate wurden auch mit haploidenten Spenden und in neueren Studien auch bei nicht verwandten HLA-identen Spendern erreicht. Hämatopoetische Stammzelltransplantationen mit nicht HLA-identen Spendern können zur Graft-versus-Host-Erkrankung u.a. in der Lunge führen und in einer interstitiellen Pneumopathie resultieren. Gentherapiestudien bei Patienten, bei denen konventionelle Therapien nicht oder nicht erfolgreich angewandt werden konnten, haben ergeben, dass einige SCID-Formen (der X-chromosomal vererbte SCID mit Common-gamma-chain-Defekt und der durch Adenosin-Desaminase-Defekt bedingte SCID) geheilt werden können. Die Gentherapiestudien mit retroviralen Vektoren bei X-chromosomal vererbtem SCID haben jedoch bei einigen Patienten das potenzielle Risiko der malignen Transformation gezeigt, wenn die Transgene in Protoonkogene integriert wurden. Das Wiskott-Aldrich-Syndrom ist ein X-chromosomal vererbter Immundefekt, der auf einer Mutation im WASP-Gen beruht. Das WASP-Gen kodiert für ein Protein, das in hämatopoetischen Zellen exprimiert wird und das in der zytoskelettalen Reorganisation wichtig ist. Beim Wiskott-Aldrich-Syndrom finden sich neben einer Thrombopenie und Mikrothrombozyten eine reduzierte Anzahl zirkulierender T-und B-Zellen, eine gestörte Ausbildung der so genannten immunologischen Synapse und eine damit einhergehende Funktionsstörung der T-und NK-Zytotoxizität, erniedrigtes Serum-IgM mit erhöhtem IgA und IgE sowie eine Unfähigkeit, Antikörper gegen Polysaccharidantigene zu bilden. Die Ataxia teleangiectatica beruht auf Mutationen des ATM-Gens und ist charakterisiert durch das progressive Entstehen von Teleangiektasien und einer zerebellären Ataxie, durch eine erhöhte Infektanfälligkeit und eine erhöhte Inzidenz von Malignomen (Leukämien, Non-Hodgkin-und Hodgkin-Lymphomen). Die Patienten können zu sinopulmonalen Infekten aufgrund des defekten Immunglobulin-Klassenwechsels neigen. Schluckstörungen und Aspirationen können zudem das Infektrisiko erhöhen. Analog dazu kommen rezidivierende Pneumonien und Bronchiektasen auch bei anderen Syndromen mit DNA-Reparaturstörungen vor, wie beim Nijmegen-Breakage-Syndrom und beim Bloom-Syndrom. Variable Störungen der IgG-Subklassen, IgA, IgE und spezifischer Antikörper können vorliegen und oft findet sich ein erhöhtes α1-Fetoprotein im Blut. j Therapie Eine chirurgische Intervention sollte immer erst als ultima ratio gesehen werden und der Patient sollte so lange wie möglich konservativ therapiert werden, da sich die Prognose der Patienten nach einer Lungenoperation drastisch verschlechtert. Es gibt bisher keine kausale Therapie des Hyper-IgE-Syndroms. Deshalb sind der rechtzeitige Einsatz einer antibiotischen und antimykotischen Behandlung sowie eine Dauerprophylaxe mit gegen Staphylokokken wirksamen Antibiotika essenziell für die Prognose und Lebensqualität. Hämophagozytose-Syndrome zeichnen sich durch eine überschießende oder schlecht kontrollierte Immunreaktion aus, insbesondere der T-Lymphozyten und Makrophagen, welche meist durch virale Infekte getriggert ist. Ätiologisch wird zwischen angeborenen und erworbenen Hämophagozytose-Syndromen unterschieden. Hereditäre Hämophagozytose-Syndrome, die mit einem Zytotoxizitätsdefekt einhergehen, können mit Perforin-Mutationen oder mit anderen autosomal-rezessiv vererbten Mutationen assoziiert sein, die zu einer ungenügenden Ausschüttung von Perforin in die immunologische Synapse führen. Ein Zytotoxizitätsdefekt in denjenigen Lymphozyten, welche spezifisch die infizierten oder maligne veränderten Zellen eliminieren sollten, verhindert auch die Elimination der antigenpräsentierenden Zellen. Es ist sehr wahrscheinlich, dass gerade die Persistenz dieser antigenpräsentierenden Zellen die Aktivierung der zytotoxischen Lymphozyten aufrechterhält und dass somit die Zytokinausschüttung länger und intensiver verläuft. Die überschießende Immunantwort führt zu einer übermäßigen Entzündungsreaktion mit Hyperzytokinämie und zellulärer Organinfiltration, welche zu den klinischen Charakteristika (wie Fieber, Splenomegalie und evtl. neurologischen Manifestationen) und Laborbefunden (wie Zytopenien, Hyperferritinämie, Hypertriglyzeridämie, Hypofibrinogenämie und evtl. Transaminasenerhöhung) führen. Pleuraergüsse und ein Lungenödem können auch vorkommen. Bei schweren Formen ist ein ARDS (acute respiratory distress syndrome) möglich. Der pulmonale Befall bei der Hämophagozytose wird wahrscheinlich in seiner Häufigkeit unterschätzt; dies könnte zumindest die nicht selten vorkommenden pulmonalen Komplikationen (insbesondere die pulmonale Hypertonie) bei knochenmarktransplantierten Patienten mit hereditärem Hämophagozytose-Syndrom erklären. Beim Purtilo-Syndrom (oder X-linked lymphoproliferative syndrome, XLP) mit X-chromosomalem Erbmodus scheinen die Aktivierung der zytotoxischen Lymphozyten (XLP Typ 1) und die Apoptose (XLP Typ 2) eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Hämophagozytose-Syndroms zu spielen. Zusätzlich zum Hämophagozytose-Syndrom können Patienten mit XLP1 und XLP2 eine Hypogammaglobulinämie entwickeln, die schon vor Auftreten des Hämophagozytose-Syndroms vorhanden sein kann und sich oftmals in Form eines Hyper-IgM-Phänotyps zeigt (mit tiefen IgG-und IgA-Werten bei normalem oder erhöhtem IgM). Daher können sich Patienten mit XLP1 und XLP2 primär als Antikörpermangelsyndrome präsentieren. Immunregulationsstörungen, welche das Inflammasom betreffen (z.B. das Familiäre Mittelmeerfieber, FMF und das Chronic Infantile, Neurological, Cutaneous and Articular Syndrome: CINCA), führen typischerweise zu Fiebersyndromen, ohne dass eine primäre Infektanfälligkeit bestehen würde. Apoptosedefekte im Sinne der Autoimmun-Lymphoproiferativen Syndrome (ALPS) können im Rahmen von Autoimmun-Neutropenien zu einer Infektanfälligkeit führen. Betroffene leiden vermehrt an CVID, haben nach Splenektomie ein erhöhtes Risiko an einer fulminanten Pneumokokken-Sepsis zu erkranken (trotz adäquater Impfungen und antibiotischer Prophylaxe) und können einen Defekt in der Anti-Polysaccharid-Antikörper-Bildung aufweisen. Schwere kongenitale Neutropenien sind charakterisiert durch eine stark reduzierte Anzahl zirkulierender neutrophiler Granulozyten (mit konstant niedrigen Werten <0,5 G/l), die meistens auf einem Differenzierungsstopp in der Myelopoese im Knochenmark beruht. Meistens werden Mutationen im ELA2-Gen bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie nachgewiesen. Es wurden jedoch auch Mutationen im HAX1-Gen beschrieben, das als mitochondriales Protein in myeloischen Zellen eine wichtige Schutzfunktion gegenüber der Apoptose einnimmt, oder im Gen von MAPBPID, einem endosomalen Protein, das im intrazellulären Signaling eine wichtige Rolle spielt. Patienten mit schwerer Neutropenie können an rezidivierenden bakteriellen Pneumonien und invasiven pulmonalen Aspergillusinfektionen leiden (. Abb. 26.30) . Die Inzidenz kann durch den Einsatz von rekombinantem Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) signifikant reduziert werden. Septische Granulomatose j Pathogenese Die septische Granulomatose (chronic granulomatous disease, CGD) ist eine genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch rezidivierende schwere Infekte bakteriellen oder mykotischen Ursprungs charakterisiert ist. CGD wird durch eine Störung der NADPH (Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat)-Oxidasen-Funktion verursacht, dem Enzymkomplex, der für den so genannten respiratorischen Burst und die Superoxid-Produktion verantwortlich ist. Die NADPH-Oxidase besteht aus 2 membrangebundenen Proteinen (gp91 phox und p22 phox ) und aus 3 zytosolischen Komponenten (p47 phox , p67 phox und p40 phox ). Zusätzlich sind einige GTP-bindende Proteine (GTP: Guanosintriphophat) (Rac1, Rac2 und Rap1A) an der NADPH-Oxidasen-Aktivierung beteiligt. Bei den meisten Patienten wird die CGD Xchromosomal bei einer Mutation im gp91phox-Gen vererbt, aber es gibt auch autosomal-rezessiv vererbte Formen der CGD mit Mutationen in den Genen, die für p22 phox , p47 phox , p67 phox , p40 phox und Rac2 kodieren. j Klinische Symptome und Diagnostik Infektionen bei Patienten mit CGD manifestieren sich meist früh und sind am häufigsten bedingt durch Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia und Aspergillus spp. Neben rezidivierenden Hautinfektionen, Lymphadenitiden und Leberabszessen sind oft auch die Lungen betroffen. Radiologisch können sich die bakteriellen Pneumonien als segmentale oder lobäre Konsolidationen präsentieren, welche von Pleuraergüssen begleitet sein können. Patienten mit CGD haben ein beträchtliches Risiko, an einer invasiven pulmonalen Aspergillose zu erkranken. Dabei können die Hyphen Gefäßwände durchbrechen und zu Thrombosen und Lungeninfarkten führen. Zu Beginn der Infektion können die konventionellen radiologischen Aufnahmen oder CT-Bilder unspezifische Transparenzminderungen oder segmentale oder lobäre Konsolidationen zeigen. In manchen Fällen können die Aspergillenknötchen sehr klein und auf einer konventionellen Thorax-Röntgenaufnahme gar nicht sichtbar sein. Typischerweise entsteht jedoch eine Lungenblutung, die sich in Form eines charakteristischen Halo um eine milchglasartige Verschattung präsentiert. Im Erwachsenenalter bilden sich bei etwa der Hälfte der Patienten Kavitäten. Die radiologisch sichtbaren »Halbmonde« entsprechen pathophysiologisch gesehen nekrotischem Lungengewebe, das von einem schmalen Luftsaum umgeben ist. Halozeichen und »Halbmonde« zusammen mit einer entsprechenden Klinik sind sehr verdächtig auf eine invasive Aspergillose. Bei jedem Kind mit rezidivierender Abszessbildung, Aspergillenpneumonie oder unklarer granulomatöser Entzündung sollte die Verdachtsdiagnose einer CGD mittels quantitativer Messung der Sauerstoffradikalbildung eruiert werden. Der Nitroblautetrazoliumtest (NBT-Test) ist als Screeningtest weniger geeignet, da partielle Krankheitsformen verpasst werden können. Dem Nachweis eines Defekts der Sauerstoffradikalbildung sollte eine molekulargenetische Diagnostik und genetische Beratung der Familie folgen. j Therapie Eine kontinuierliche antimikrobielle Prophylaxe mit Cotrimoxazol und Itraconazol (allenfalls in Kombination mit einer Interferon-γ-Therapie) ist eine effektive Maßnahme, um bei Patienten mit CGD die Inzidenz von schweren Infektionen zu reduzieren. Die Indikation der hämatopoetischen Stammzelltransplantation muss individuell gestellt werden, je nach Krankheitsverlauf und Verfügbarkeit eines passenden Spenders. Stammzelltransplantationen konnten sogar bei Patienten mit invasiver Aspergillusinfektion erfolgreich durchgeführt werden; mittels Gentherapie konnten spektakuläre Resultate bei CGD-Patienten mit invasiver Aspergillusinfektion, aber ohne passenden Stammzellspender erreicht werden. Eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber atypischen Mykobakterien, meist in Form von Lungeninfekten oder Impfkomplikationen nach Gabe der Bacillus Calmette Guérin (BCG)-Impfung findet sich bei den so genannten Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases (MSMD). Die MSMD ist eine heterogene Gruppe von Krankheiten, welche im Allgemeinen mit keinerlei anderen Infektionen assoziiert ist, bis auf extraintestinale nicht typhoidale Salmonellosen bei etwa der Hälfte der Patienten. Die MSMD gehen mit einer gestörten Funktion der Interleukin (IL)-12/IL-23-Interferon-γ (IFN-γ)-Achse einher. Interferon-γ ein Th1-Zytokin, das beim Menschen bei der Abwehr von intrazellulären Pathogenen, insbesondere von Mykobakterien, eine kritische Rolle spielt. Die Produktion von Interferon-γ durch aktivierte T-Zellen kann durch IL-12 und IL-23 induziert werden, welche von Makrophagen produziert werden. Mutationen im IL-12-und IL-23-Rezeptor, im IL-12p40-, im IFN-γ-Rezeptor 1 und IFN-γ-Rezeptor 2 sowie im STAT-1-Defekt führen zum MSMD. Bei den STAT-1-Defekten besteht neben der Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen zusätzlich eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Viren, z.B. Herpes-simplex-Virus (HSV), aufgrund einer gestörten Signalübertragung von IFN-α/-β/-γ. Einige der klassischen primären Immundefekte gehen ebenfalls mit einer Prädisposition für die Infektion mit nichttuberkulösen Mykobakterien oder BCG einher. So können Patienten mit septischer Granulomatose, Hyper-IgE-Syndrom, SCID oder anhydrotischer ektodermaler Dysplasie mit Immundefekt (NEMO-Defekt) ebenfalls an einer disseminierten mykobakteriellen Erkrankung leiden. Toll-like-Rezeptor-assoziierte Defekte j Pathogenese Toll-like-Rezeptoren (TLR) sind Moleküle eukaryotischer Zellen, die gewisse Erregerbestandteile erkennen können und eine wichtige Rolle spielen bei der angeborenen Immunität. IRAK-4-und MyD88-Defekt (IRAK4: Interleukin-1 receptor associated kinase 4; MyD88: myeloid differentiation marker 88) sind für Immunschwächekrankheiten verantwortlich, bei denen die Signalübermittlung von gewissen TLR gestört ist. Die Aktivierung des MyD88-und IRAK-4-abhängigen Sig-nalwegs führt beim Gesunden zur Aktivierung der Gentranskription und Synthese von IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, IFNα/-β und IFN-λ. Patienten mit MyD88-und IRAK-4-Defekten leiden an invasiven Infektionen mit S. pneumoniae, S. aureus und P. aeruginosa. Ein schwacher oder verzögerter Anstieg der Entzündungszeichen trotz schwerer Infektion kann ein weiterer Hinweis auf diese Immundefekte sein. Interessanterweise scheint der klinische Schweregrad dieser Immundefekte mit dem Alter des Patienten abzunehmen. Patienten mit UNC93B-Defekt weisen eine defekte Signaltransduktion der TLR 3, 7, 8 und 9 auf. Diese TLR sind intrazellulär gelegen und werden durch Nukleinsäuren aktiviert. Patienten mit UNC93B-und TLR3-Defekten weisen eine erhöhte Anfälligkeit für Herpes-simplex-Enzephalitis auf. j Diagnostik Der Goldstandard zur Diagnose der TLR-assoziierten Immundefekte ist die Stimulation von Blutzellen mit Bakterienoder Virenbestandteilen mit anschließender Messung von Zytokinen oder Interferonen innerhalb der Zellen (mittels Durchflusszytometrie) oder im Zellkulturüberstand (mittels ELISA: enzyme linked immunosorbent assay). Diese Verfahren sind kosten-und zeitintensiv, deshalb könnte die Messung der Abspaltung der L-Selektin (CD62L) Ektodomäne (L-Selektin Shedding) von der Oberfläche von TLR-stimulierten Granulozyten eine attraktive Alternative darstellen. j Therapie Die Behandlung der Patienten mit MyD88-und IRAK-4-Defekten setzt sich aus einer lebenslangen antibiotischen Prophylaxe, der Impfung insbesondere gegen S. pneumoniae, H. influenzae und N. meningitidis und einer regelmäßigen Gabe von Immunglobulinen (intravenös oder subkutan) bis zum Alter von mindestens 10 Jahren zusammen. Bei Infektverdacht ist, auch bei nur moderatem Fieber mit geringem Anstieg der Entzündungsparameter, eine empirische parenterale antibiotische Therapie gegen S. pneumoniae, S. aureus, and P. aeruginosa indiziert, auch bei Patienten mit korrekt verabreichter Prophylaxe. Gewisse Mutationen im X-chromosomalen Nuclear Factor κB (NFκB) Essential Modulator (NEMO)-Gen und im autosomalen Inhibitor von NFκB resultieren in einer verminderten NFκB-vermittelten Antwort auf zahlreiche TLR-, IL- j Klinische Symptome und Klassifikationen Ohne antiretrovirale Therapie (ART) erkranken rund 20% der HIV-infizierten Kinder früh und sterben innerhalb der ersten beiden Lebensjahre. Ca. 30% der HIV-infizierten Kinder werden innerhalb von 2 Jahren symptomatisch. Bei den übrigen Kindern treten erste, meist unspezifische Symptome ähnlich wie beim Erwachsenen erst nach einem asymptomatischen Intervall von Monaten bis Jahren in Erscheinung. Ohne Therapie leben nach 9 Jahren noch ca. 50% der Kinder. Risikofaktoren für eine schnelle Progression zu einer AIDSdefinierenden Erkrankung sind junges Alter und tiefe CD4-Zellzahl. Es ist zu beachten, dass bis zum 4. Lebensjahr eine physiologische Lymphozytose besteht, weshalb auch die absolute CD4-Zellzahl im Säuglings-und Kleinkindesalter deutlich höher ist als später. Die für Erwachsene gültigen Werte gelten erst ab dem 5. Lebensjahr. Dieser Altersabhängigkeit der CD4-Zellzahl ist bei Kindern Rechnung zu tragen und entsprechend sind die immunologischen Kategorien der HIV-Infektion je nach Alter unterschiedlich definiert (. Tab. 26.28 Die BCG-Impfung ist -wie andere Lebendimpfungenbei HIV-infizierten Patienten kontraindiziert, da das Risiko einer disseminierten BCG-Infektion erheblich erhöht ist. Zudem ist die Immunogenität der Impfung im Vergleich zu nicht mit HIV Infizierten schwächer und deshalb der Benefit einer BCG-Impfung bei HIV-infizierten fraglich. Vor Beginn der routinemäßigen ART waren Infektionen mit atypischen Mykobakterien in industrialisierten Ländern sehr häufig. In den USA hat die Inzidenz der atypischen Mykobakteriosen in den letzten Jahren um das 10-Fache auf 0,2 Episoden pro 100 Menschenjahre abgenommen. Bei Kindern manifestiert sich die Infektion mit atypischen Mykobakterien am häufigsten als isolierte Lymphadenitis. Pulmonale Manifestationen oder pulmonale Beteiligung im Rahmen einer disseminierten Infektion sind sehr selten. Eine Pneumocystis-Pneumonie (PCP) hervorgerufen durch Pneumocystis jirovecii ist die häufigste Pilzinfektion bei HIVinfizierten Kinder und Erwachsenen. Die Inzidenz ist ähnlich wie bei anderen opportunistischen Infektionen in den letzen Jahren auch bei Kindern deutlich rückläufig von 6 auf 0,3 Fälle pro 100 Kinder-Jahre. Die Inzidenz der PCP ist im ersten Lebensjahr am höchsten. Klinische Symptome, die auf eine PCP hinweisen, sind Fieber, Tachydyspnoe, ein obstruktiver Auskultationsbefund und Husten. Gelegentlich wird auch eine gleichzeitige Diarrhö beschrieben. Typischerweise wird der Beginn als abrupt beschrieben, kann aber auch schleichend sein. j Diagnostik Die meisten Kinder mit einer PCP haben eine niedrige Sauerstoffsättigung. Radiologisch finden sich klassischerweise bilaterale, diffuse, milchglasartige, retikulonoduläre Infiltrate (. Abb. 26.32). Diese können jedoch auch fehlen. Die Bestätigung der Diagnose gelingt durch den Nachweis von P. jiorvecii Zysten in einer Spezialfärbung. Am besten geeignet für den Nachweis ist die BAL, aber auch Sputum oder nasopharyngeale Aspirate können gebraucht werden. Der Nachweis der P.jiorvecii-Zysten sollte idealerweise vor Therapiebeginn erfolgen. Falls diagnostische Abklärungen bei klinisch instabilem Patienten vor Therapiebeginn nicht möglich sind, sollten diese sobald als möglich nach Therapiebeginn erfolgen, sind aber bis zu 10 Tagen nach Therapiebeginn sinnvoll. Der PCR-Nachweis ist ebenfalls möglich. Interessant ist hierbei, dass möglicherweise die Spezifität bei einem PCR-Test sinkt, da positive Resultate auch bei asymptomatischen Patienten gefunden werden. j Therapie Die Therapie einer PCP besteht aus hochdosiertem Trimethoprim(TMP)/Sulfamethoxazol(SMX) mit TMP-Anteil von 20 mg/kg/Tag (4-mal 5 mg/kg/Tag) während 21 Ta-gen. Bei mittelschwerem bis schwerem klinischem Zustandsbild (PaO 2 <70% bei Raumluft) wird zusätzlich der Einsatz von Kortikosteroiden empfohlen: z.B. Tag 1 bis 5: Prednisolon 2-mal 1 mg/kg/Tag; Tag 6 bis 10: 2-mal 0,5 mg/kg/Tag; Tag 11 bis 21: 1-mal 0,5 mg/kg/Tag. Bei Unverträglichkeit von TMP/ SMX kann auf Alternativen zurückgegriffen werden, wie Pentamidin, Dapsone, Clindamycin, Azithromycin oder Atovaquone. nen Husten. Klinisch kann eine CMV-assoziierte Pneumonie oft nicht von einer PCP unterschieden werden. Radiologisch finden sich ebenfalls sehr ähnliche Veränderungen mit Zeichen einer interstitiellen Pneumonie. Häufig werden gleichzeitig mit CMV aus der BAL auch andere Pathogene isoliert, insbesondere P. jirovecii oder respiratorische Viren. CMV kann in Zellkulturen und mittels PCR z.B. in der BAL nachgewiesen werden. Die Abgrenzung einer CMV-Kolonisation von einer CMV-assoziierten Pneumonie ist äußerst schwierig und die definitive Diagnose kann nur durch eine Lungenbiopsie gestellt werden. Diagnostische Kriterien zur Unterscheidung ohne Lungenbiopsie gibt es zurzeit nicht. Neuere Studien schlagen eine quantitativen CMV-PCR aus dem Blut zur Unterscheidung vor. Insbesondere bei HIV-infizierten Säuglingen mit Verdacht auf PCP, welche trotz Therapie mit TMP/SMX und Kortikosteroiden keine Besserung zeigen, sollte die empirische Therapie einer CMV-assoziierten Pneumonie mit i.v. Ganclovir in Erwägung gezogen werden. Andere Viren, die zu schweren Verläufen pulmonaler Erkrankungen bei HIV-Infizierten führen können, sind: Herpes-Simplex-Virus (HSV), Ebstein-Bar-Virus (EBV), Varizella-Zoster-Virus (VZV), Humanes Herpesvirus (HHV)-6, Respiratory-Syncytial-Virus (RSV), Masern, Influenza und Parainfluenza. Zur Prävention werden die jährliche Influenza-Impfung und als einzige Lebendimpfung auch die Masern-Impfung empfohlen. Nichtinfektiöse pulmonale Komplikationen der HIV-Infektionen sind häufig, insbesondere da Kinder mit HIV-Infektionen länger überleben. Ihre Diagnose ist aber dadurch erschwert, dass ein Drittel der Kinder mit einer HIV-Infektion chronische Veränderung im Röntgenbild des Thorax zeigen. Die lymphoide interstitielle Pneumonie (LIP) kommt typischerweise bei HIV-infizierten Kinder vor. Sie ist eine AIDSdefinierende Erkrankung und wird heute nur noch sehr selten gesehen. LIP ist eine lymphoproliferative Erkrankung bei der eine diffuse Infiltration des Lungeninterstitiums durch CD8-Zellen erfolgt. Die Ursache ist unklar, serologische Untersuchungen machen eine persistierende EBV-Infektion als kausale Ursache möglich, jedoch wird auch eine abnorme Reaktion auf das HI-Virus als alleinige Ursache diskutiert. Klinische Manifestationen sind Dyspnoe, Husten und eine milde Hypoxämie. Zusätzlich finden sich häufig eine generalisierte Lymphadenopathie, eine Hepatomegalie sowie Uhrglasnägel und Trommelschlegelfinger. Im Röntgenbild des Thorax findet sich ein diffuses retikulonoduläres Infilrat, ähnlich wie bei einer PCP oder einer miliaren TB (. Abb. 26.33). Eine CT der Lunge kann zur zusätzlichen Klärung durch geführt werden. Der Goldstandard der Diagnose ist eine Lungenbiopsie, aber diese wird bei klinischen Zeichen und radiologisch persistierenden retikulonodulären Verschattungen ohne andere Ursache nur in sehr seltenen Fällen durchgeführt. Die Therapie ist symptomatisch und der Einsatz von Kortikosteroiden basiert auf limitierter Evidenz. Patienten nach Hochdosis-Chemotherapie mit autologem Blutstammzellrescue (autologe HSZT) haben in der Regel eine raschere Regeneration der erworbenen Immunität und damit ein deutlich geringeres Risiko für opportunistische Infektionen in Phase II und II. Aufgrund der komplexen und oft ausgeprägten Abwehrstörung ist ein weites Spektrum auch gleichzeitig auftretender oder relativ seltener Infektionserreger zu berücksichtigen (. Tab. Grundsätzlich sollte eine definitive mikrobiologische Diagnose angestrebt werden, um dem Patienten durch eine spezifische Therapie optimale Überlebenschancen zu gewährleisten und Informationen über den Erreger und sein antimikrobielles Empfindlichkeitsprofil zu gewinnen. Bei invasiven oder bei den Patienten belastenden Interventionen muss das Risiko des geeigneten diagnostischen Verfahrens gegen den erwarteten Informationsgewinn und den Einfluss auf Therapie und Prognose jeweils sorgfältig abgewogen werden. j Herd-und fleckförmige Infiltrate Bei herd-und fleckförmigen Infiltraten ist beim Patienten ohne antibiotische Vorbehandlung unabhängig von der Zahl neutrophiler Granulozyten zunächst eine breite empirische antibakterielle Therapie ausreichend. Bei ausbleibendem Therapieerfolg nach 72 h bzw. klinischer Verschlechterung, bei einem Fieberrezidiv oder bei Fieber und neuen pulmonalen Infiltraten unter antibakterieller Therapie ist eine Modifizierung des Regimes angezeigt. Bei Hochrisikopatienten (d.h. Patienten mit akuten Leukämien und nach allogener HSZT) mit prolongierter Granulozytopenie (<500/μl/≥10 Tage) ist vor allem an eine invasive Fadenpilzinfektion zu denken mit der zwingenden Konsequenz einer hochauflösenden thoraka-. Abb. 26.39 Pneumonie bei Influenza A. a CT-Thorax mit sekundärer (bakterieller) Bronchopneumonie bei nachgewiesener Influenza-A-Infektion; 9 Jahre altes Mädchen mit ALL in der Intensivtherapie. b CT-Thorax mit letztlich letaler Influenza-A-Pneumonie bei Bronchiolitis obliterans; 10 Jahre altes Mädchen mit Zustand nach allogener HSZT bei Knochenmarkversagen a b . Mit der Intensivierung der Chemotherapie neoplastischer Erkrankungen Anfang der 1970er Jahre wurde das hohe Risiko krebskranker Kinder und Jugendlicher für die bei diesem Patientengut obligat letale Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (. Abb. 26.37) offenkundig. Besonders gefährdet sind Patienten mit hämatologischen Neoplasien, aber auch solche mit intensiv behandelten soliden Tumoren und nach allogener HSZT. Die Leitsymptome der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PcP) sind trockener Husten, Fieber, Dyspnoe und Hypoxie bei oft minimalem Auskultationsbefund und eine rasche Progression. Radiologisch besteht eine diffuse Zeichnungsvermehrung der Lungen bis hin zur völligen Verschattung. Die Diagnose wird durch den mikroskopischen Nachweis des Erregers in der bronchoalveolären Lavage mittels Fluoreszenztestung mit einem optischen Aufheller (z.B. Calcofluor), einer direkten Immunfluoreszenz mit monoklonalen Antikörpern oder der Versilberung nach Grocott-Gomori gestellt. Quantitative PCR-Verfahren erlauben möglicherweise einen verbesserten Nachweis aus respiratorischen Sekreten. Bei diffusen pulmonalen Infiltraten und negativem bronchoskopischem Befund ist bei zuverlässig durchgeführter Prophylaxe mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol eine Pneumocystis-Pneumonie nahezu ausgeschlossen; bei nicht durchgeführter Prophylaxe und nach inhalativer Pentamidin-Prophylaxe wird eine empirische Therapie empfohlen. Eine Lungenparenchymbiopsie ist nur in Ausnahmefällen indiziert. Standardtherapie ist die intravenöse Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol über 14-21 Tage (. Tab Diagnostisch hat der quantitative Nukleinsäure-bzw. pp65-Antigennachweis (PCR bzw. Immunfluoreszenzassay) aus peripherem Blut bei manifesten Organinfektionen eine hohe, wenn auch nicht absolute Sensitivität. Bei klinisch/radiologischem Verdacht auf eine CMV-Pneumonie ist die bronchoalveoläre Lavage mit Antigennachweis in der Zentrifugationskultur bzw. Nukleinsäurenachweis mittels PCR ein guter Indikator für eine invasive pulmonale Infektion. Therapie der Wahl der manifesten CMV-Pneumonie ist Ganciclovir plus CMV-Hyperimmunglobulin; die Behandlungsergebnisse sind aber nach wie vor unbefriedigend. Weniger gut untersuchte Therapieoptionen sind Foscarnet, j Herpes-Virus Typ 6 Interstitielle Pneumonien nach Reaktivierungen bzw. Erstinfektionen durch HHV-6, werden vor allem bei Patienten nach allogener HSZT beobachtet und umfassen variable fieberhafte Krankheitsbilder mit Hepatitis, Enzephalitis, Retinitis, Panzytopenie mit und ohne Exanthem, häufig in Assoziation mit einer GVHD. Die Diagnose kann mittels PCR aus Blut und Körperflüssigkeiten sowie mittels molekularen bzw. immunologischen Methoden im Gewebe angestrebt werden. Zu beachten ist dabei das Potenzial der genomische Integration des Erregers. Ähnlich wie CMV ist HHV-6 gegenüber Ganciclovir und Foscarnet sensibel und beide Substanzen stellen die derzeit verfügbaren Therapieoptionen dar. Kinder mit Abwehrschwäche haben ein erhöhtes Risiko für komplizierte Infektionen durch das Respiratory-Syncytial-Virus (RSV). In einer frühen prospektiven Studie an stationär aufgenommenen Patienten wurden pneumonische Verläufe auch bei älteren Kindern (>24 Monate) in 100% der Fälle registriert, die Gesamtmortalität betrug 15%. Über die Hälfte der Infektionen waren nosokomial akquiriert. Auch Parainfluenzaviren können bei ausgeprägter Immunsuppression schwere Infektionen des unteren Respirationstraktes hervorrufen. Bei Patienten nach HSZT treten Pneumonien in bis zu 70% der Erkrankungen auf mit einer assoziierten Mortalität von bis zu 50%. Das Risiko einer Influenzaerkrankung (. Abb. 26.39) ist bei krebskranken Kindern erhöht. Art und Ausmaß klinischer Symptome unterscheiden sich nicht von denen Immunkompetenter, der Krankheitsverlauf kann jedoch prolongiert sein. Häufige Komplikationen sind bakterielle Superinfektionen des Respirationstrakts, eine erhöhte Inzidenz für die primäre Influenzapneumonie ist nicht bekannt. In einer aktuellen Analyse von 29 Influenzainfektionen bei onkologischen bzw. stammzelltransplantierten Patienten im Zeitraum von 2005-2010 betrug die fallbezogene Mortalität 7%. Über Infektionen mit Bocaviren bei Abwehrschwäche ist wenig bekannt; das humane Metapneumovirus (HMPV) (. Abb. 26.40) ist als Ursache tödlicher Pneumonien nach allogener HSZT beschrieben worden. Weitere Erreger von Infektionen der unteren Atemwege sind Viren aus der Gruppe der Enteroviren (Coxsackie-, Entero-, ECHO-Viren) sowie Rhinoviren. Da die so genannten respiratorischen Viren keine persistierenden Infektionen etablieren, ist ihr Nachweis bei Vorliegen respiratorischer Befunde immer für eine aktive Erkrankung beweisend. Der Erregernachweis ist mittels Zentrifugationskultur, Antigenassays und PCR-Verfahren aus Sekreten von Nasopharynx, tiefem Respirationstrakt sowie an Biopsiematerial möglich. Die therapeutischen Optionen umfassen Amantadin (einige Influenza-A-Viren, unwirksam bei dem »neuen« Influenza A H1N1-Virus), Ribavirin (RSV, HMPV (ungeprüft)), Palivizumab (RSV), die Neuraminidase-Inhibitoren Oseltamivir und Zanamivir (Influenza A und B) sowie -ungeprüft -die Gabe von polyvalenten Immunoglobulinen (. Tab. 26.36). Bei Gabe von Oseltamivir ist mit einer raschen Resistenzentwicklung von Influenza-A-Viren mit dem Neuraminidase-Typ N1 zu rechnen. Adenoviren können bei ausgeprägter Immunsuppression invasive Infektionen von Urogenitaltrakt, Gastrointestinaltrakt, Leber, Lunge und ZNS sowie disseminierte Infektionen bewirken. Die Häufigkeit invasiver Infektionen bei unselektierten pädiatrischen Patienten nach allogener HSZT beträgt zwischen 5 und 10%. Risikofaktoren sind eine GVHD, Immunsuppression mit Steroiden, sowie HLA-divergente bzw. T-Zell depletierte Grafts. Die Prognose korreliert mit der Anzahl betroffener Kompartimente bzw. der Viruslast in peripherem Blut. Speziell bei pulmonaler Beteiligung liegt die fallbezogene Mortalität bei über 70%. Der Erregernachweis ist aus respiratorischen Sekreten, Urin, Stuhl, Vollblut und Geweben mittels Zentrifugationskultur, direktem Antigennachweis und PCR-Verfahren möglich. Optionen der Behandlung bestehen in der Gabe spezifischer T-Zellen bei Patienten nach allogener HSZT und der bislang ungeprüften Gabe von Cidofovir und Ribavirin (. Tab. 26.36). Behandlungskonzepte für die Zukunft sind die primäre Chemoprophylaxe bei Hochrisikopatienten sowie präemptive Therapieansätze wie bei CMV mit neuen antiviralen Substanzen. Mykoplasmenpneumonien krebskranker Kinder und Jugendlicher sind selten und bislang im Wesentlichen kasuistisch berichtet. Gleiches trifft für Chlamydien als Pneumonieerreger abwehrgeschwächter Patienten zu. Legionellosen sind schwere Multisystemerkrankungen mit Fieber und neurologischen Symptomen als häufigste Erscheinungen, die Lunge ist jedoch das Hauptzielorgan. Tödliche Pneumonien durch Legionellen sind bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und nach Knochenmarktransplantation beschrieben. Der direkte Erregernachweis ist durch Spezialkulturen, Antigennachweise und PCR-Verfahren aus Nasopharynxsekret (Chlamydien, Mykoplasmen), Sputum (Legionellen, Mykoplasmen) und Lavageflüssigkeit (alle) wie auch aus Biopsiematerial (kulturell, immunhistochemisch) möglich. Zum Nachweis einer Legionelleninfektion hat der für L. pneumophila Serotyp I spezifische Antigennachweis im Urin die höchste Sensitivität und Spezifität; allerdings werden Infektionen durch andere Spezies bzw. Serotypen, die etwa 20% aller Legionellenerkrankungen ausmachen, nicht miterfasst. Standard der Therapie von Infektionen durch Mykoplasmen, Chlamydien und Legionellen ist Erythromycin; die Kombination mit Rifampicin wird für bedrohlich kranke Patienten empfohlen. Tetrazykline, Azithromycin, Clarithromycin und Chinolone sind weitere, aber zum Teil weniger gut untersuchte Therapieoptionen. Die Inzidenz der Tuberkulose ist zumindest bei erwachsenen onkologischen Patienten deutlich erhöht und miliare pulmonale Infiltrate sowie extrapulmonale Manifestationen sind häufig. Pulmonale Erkrankungen können leicht mit anderen Infektionen oder der Grunderkrankung verwechselt werden. Da es sich bei abwehrgeschwächten Kindern meist um eine Primärtuberkulose handelt und eine Dissemination vorliegen kann, ist die potentielle Mortalität hoch und eine frühzeitige differenzialdiagnostische Berücksichtigung wichtig. Diagnostisch sind Klinik, bildgebende Verfahren, Tuberkulintestung und Interferon-γ-Release-Assays (IGRAs) unzuverlässig. Direktpräparate (Ziehl-Neelsen bzw. Rhodamin-Auramin) von spontanem oder induziertem Sputum, Lavageflüssigkeit oder Magensaft sind wenig sensitiv. Bei positivem lichtmikroskopischem Nachweis ist keine Unterscheidung zwischen oropharyngealer Kontamination durch atypische Mykobakterien bzw. invasiven Infektionen durch M. tuberculosis bzw. atypische Mykobakterien möglich. Auf den Prinzipien der PCR basierende Kits haben hingegen eine hohe Sensitivität und Spezifität und ersetzen zunehmend den mikroskopischen Nachweis. Goldstandard, auch für die Diagnostik an Biopsiematerial, ist nach wie vor der kulturelle Erregernachweis mit Sensitivitätstestung. Neuere Kultursysteme sind in Verbindung mit kommerziell erhältlichen DNA-Sonden in der Lage, die Zeit des kulturellen Nachweises von M. tuberculosis deutlich zu reduzieren. Die Behandlung von Tuberkulosen abwehrgeschwächter Patienten sollte initial immer mindestens drei Substanzen (Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol oder Pyrazinamid) in üblicher Dosierung umfassen und für mindestens 9 Monate erfolgen. Eine prolongierte Erhaltungstherapie kann bei Patienten mit anhaltender Abwehrschwäche indiziert sein. j Atypische Mykobakterien Atypische Mykobakterien sind extrem seltene Ursachen respiratorischer oder disseminierter Infektionen krebskranker Patienten. Als sicherer Nachweis einer Infektion gilt lediglich die möglichst wiederholte Isolation aus Blutkulturen, Knochenmarkaspiraten und anderem steril gewonnenem Material. Bei potenziell kontaminierten Proben, wie z.B. Sputum und Lavagematerial, ist der wiederholte Nachweis der gleichen Spezies in ausreichender Menge und klinische Korrelation gefordert. An Infektionen durch Anaerobier bzw. Nokardien ist besonders bei fokalen und einschmelzenden Läsionen zu denken und oft ist nur eine Biopsie diagnostisch erfolgreich. Cryptococcus neoformans kann bei diffuser pulmonaler Infektion aus Lavagematerial kulturell, durch Antigennachweis und mit der Tuschefärbung, bei fokalen Prozessen durch bioptische Verfahren nachgewiesen werden. Der Antigennachweis aus Serum, Urin oder Liquor ist für eine floride Infektion be weisend. Die Diagnose einer sehr seltenen Toxoplasmose-Pneumonie ist aus Lavagematerial durch Anzucht des Erregers in der Maus, auf Zellkulturen, durch Nachweis von Tachyzoiten mit der Giemsa-Färbung oder mittels monoklonaler Antikörper bzw. PCR möglich; darüber hinaus kann der Erregernachweis über PCR bzw. Anzucht aus Vollblutsediment versucht werden. Herpes-simplex-Virus-Typ 1 (HSV-1) und Typ 2 (HSV-2) sind seltene Pneumonieerreger abwehrgeschwächter Patienten, die jedoch rasch progrediente Infektionen verursachen können. Im Zweifelsfall sollte der Nachweis von HSV-DNA in der Lavage oder im Trachealsekret als Hinweis auf eine Infektion der unteren Atemwege interpretiert und eine HSV-spezifische Therapie begonnen werden. Die Existenz einer Pneumonie (zu unterscheiden von einer Lymphoproliferation) durch Epstein-Barr-Virus ist umstritten. Der Nachweis von Masernviren ist kulturell, immunologisch und mittels PCR möglich. Bezüglich diagnostischer Verfahren bei pulmonalen Manifestationen sehr seltener parasitärer Erkrankungen und von außereuropäischen invasiven Mykosen wird auf die Literatur verwiesen. Die Ätiologie pulmonaler Infiltrate bei Kindern und Jugendlichen mit neoplastischen Erkrankungen und nach allogener HSZT ist von zahlreichen Variablen beeinflusst und immer besteht die Möglichkeit von Zweit-und Doppelerkrankungen. Die definitive Diagnose infektiöser Ätiologien ist ganz überwiegend vom direkten Erregernachweis aus dem Respirationstrakt abhängig und die nichtinfektiöser Ätiologien mit Ausnahme pulmonaler Hämorrhagien vom histologischen Nachweis. Für alle infektiösen Ätiologien stehen mikrobiologische und morphologische Nachweismethoden zur Verfügung, deren diagnostische Wertigkeit jedoch unterschied-lich ist und häufig der Interpretation bedarf. Für die meisten infektiösen Ätiologien ist darüber hinaus eine effektive, in aller Regel jedoch nur bei frühem Einsatz Erfolg versprechende antimikrobielle Therapie verfügbar. Eine spezifische Diagnose sollte grundsätzlich angestrebt werden, um Konfusion und unnötige, potenziell schädliche Interventionen zu vermeiden und um dem Patienten durch eine adäquate Therapie eine optimale Überlebenschance zu gewährleisten. Häufig ist jedoch die Prognose von der Grunderkrankung oder der Progression der pulmonalen Erkrankung bei Therapiebeginn bestimmt -ein durch eine pulmonale Infektion bedingtes Lungenversagen mit Notwendigkeit der mechanischen Beatmung hat in dieser Patientenpopulation eine außerordentlich ungünstige Prognose. In jedem Einzelfall muss daher das Risiko der zur Verfügung stehenden diagnostischen Verfahren gegen den erwarteten Informationsgewinn und seinen Einfluss auf das therapeutische Vorgehen und das letztendliche Behandlungsergebnis abgewogen werden. Aufgrund des hohen Risikos der nosokomialen Übertragung vieler Infektionserreger spielen bei dieser Abwägung jedoch auch infektionsepidemiologische und krankenhaushygienische Aspekte eine immer wichtigere Rolle. Das Spektrum parasitärer Infektionserreger, die ausschließlich die Lunge aufsuchen, ist sehr begrenzt und umfasst im Wesentlichen die drei Genera: Pneumocystis, Paragonimus (Lungenegel) und Dirofilaria immitis (. Tab. 26.37, . Tab. 26.38, . Tab. 26.39) . Alle anderen in diesen Tabellen zusammengefassten Parasitenspezies können entweder akzidentell (oder geradezu irrtümlich) (z.B. Entamoeba histolytica, Fasciola hepatica, Echinococcus granulosus) oder nur bei immungeschwächten Personen (z.B. die Opportunisten Leishmania spp., Acanthamoeba spp., Toxoplasma gondii) in die Lunge gelangen und deren Funktion beeinträchtigen. Darüber hinaus gibt es Parasitosen, im Verlauf derer es zusätzlich zum Befall anderer Organe auch zur Beeinträchtigung der Lungenfunktion kommen kann (z.B. bei der schweren komplizierten Malaria tropica). Zu guter Letzt sei noch auf jene Wurmspezies verwiesen, die die Lunge des Menschen zwar »nur« als Durchwanderungsorgan benutzen (z.B. Hakenwürmer, Toxocara canis, Ascaris suum), dennoch aber auch klinische Symptome hervorrufen können. Alle in . Tab. 26.37, . Tab. 26.38 und . Tab. 26.39 aufgezählten Erregerarten können sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern oder vor allem bei Kindern zu Krankheiten führen. Die meisten der genannten parasitären Erreger kommen weltweit -und daher auch in Mitteleuropa -vor, andere wiederum sind ausschließlich in den Tropen oder Subtropen verbreitet. Aufgrund der nach wie vor ungebrochenen Reiselust der Mitteleuropäer, aber auch wegen zahlloser Migranten aus vielen verschiedenen Teilen der Welt, ist es heute nicht ausge-schlossen, dass auch der in Mitteleuropa, ob in der Praxis oder im Krankenhaus, tätige Kinder-oder Lungenfacharzt, mit der Diagnostik und Therapie (sehr) seltener Parasiten und Parasitosen konfrontiert werden kann. . Tab. 26.37 gibt deshalb eine synoptische 7 Übersicht über die wichtigsten infrage kommenden Erreger mit Angaben über deren Verbreitung, die Krankheitsbilder, die sie verursachen können und die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten. Im Folgenden soll aber vor allem jenen Lungenkrankheiten besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden, die in Mitteleuropa entweder sehr häufig sind (Larva migrans visceralis-Syndrom) oder gefährlich sein können (Pneumocystis-Pneumonie, zystische Echinokokkose). Eine Appendix vervollständigt dieses Kapitel, in dem einige wenige, aber sehr wichtige grundsätzliche Aspekte aufgezeigt werden, die differenzialdiagnostisch an Parasitosen, insbesondere bei Kindern, denken lassen sollen. Pneumocystis jirovecii wurde im Jahre 1952 von Vanek und Jirovec als Erreger der »interstitiellen plasmacellulären Pneumonie der Säuglinge« vermutet und wird heute nicht mehr den »tierischen« Protozoen, sondern den Ascomycota (Schlauchpilze) zugeordnet. P. jirovecii gilt als Opportunist und wird heute fast nur mehr bei stark unterernährten oder immungeschwächten Kindern und Säuglingen (mit malignen Erkrankungen) beobachtet. Die Infektion des Menschen erfolgt aerogen durch Inhalation ausgehusteter Zysten infizierter Menschen. Die PCP ist durch trockenen Reizhusten, (sub-)febrile Temperaturen, progredient verlaufende Belastungsdyspnoe und Gewichtsverlust klinisch charakterisiert. Die Diagnostik basiert auf bildgebenden Verfahren (z.B. Lungenröntgen, CT, HR-CT) einerseits und dem Nachweis des Erregers in der Bronchoalveolarlavage (BAL) durch labordiagnostische Methoden (PCR) andererseits. An Therapeutika stehen Cotrimoxazol (in manchen Fällen auch als Prophylaktikum einsetzbar), Caspofungin, Pentamidin und Atovaquon zur Verfügung. 39 (Fortsetzung) Parasit Appendix: Hilfreiches zur Differenzialdiagnose einer Parasitose Frage 1: An welche Parasiten ist grundsätzlich bei rezidivierender Eosinophilie (>600/μl Blut, 2-4%) zu denken: 5 Bei ausschließlich in Mitteleuropa lebenden Kindern: Fasciola hepatica, Dicrocoelium dendriticum, Opisthorchis felineus, Diphyllobothrium latum, Ascaris lumbricoides, Ascaris suum, Toxocara canis, T. cati, Trichinella sp Bei Kindern nach Aufenthalt in den Tropen oder Subtropen: An die oben angeführten Parasiten und zusätzlich an: Schistosoma spp., Fasciolopsis buski, Heterophyes heterophyes, Echinostoma spp., Clonorchis sinensis, Paragonimus spp., Ancylostoma brasiliense, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Gnathostoma spp., Angiostgrongylus cantonensis, Capillaria philippinensis, Loa loa, Wuchereria bancrofti, Brugia malayi Frage 2: Bei welcher Symptomatik und bestehender Eosinophilie ist an welche Parasiten zu denken? Toxocara canis, T. cati, Dirofilaria immitis, D. repens (sehr selten Ascaris suum, Toxocara canis, T. cati, Trichinella sp., Strongyloides stercoralis, Anisakis spp., Dirofilaria repens, D. immitis, Schistososma spp., Paragonimus spp., Ancylostoma brasiliense, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Gnathostoma spp Ascaris lumbricoides, Ascaris suum, Toxocara canis, T. cati, Trichinella sp., Strongyloides stercoralis, Trichuris trichiura, Anisakis spp., Schistososma spp., Fasciolopsis buski, Heterophyes heterophyes, Echinostoma spp Bei Symptomen seitens des Zentralnervensystems: Ascaris suum, Toxocara canis, T. cati, Trichinella sp., Gnathostoma spp Bei Symptomen seitens der Muskulatur und/oder der Gelenke: Taenia solium, Ascaris suum, Toxocara canis, T. cati Literatur Epidemiologie Heininger U. Impfratgeber. Impfempfehlungen für Kinder, Jugendliche und Erwachsene, 6. Aufl. 2010, UNI-MED Impfempfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut/Stand: Juli 2012 Infectious Diseases Society of America. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults Microbial Epidemiology, and Antibiotic Treatment of Acute Otitis Media in Children. A Systematic Review Acute Bacterial Sinusitis in Children Oral antihistamine-decongestant-analgesic combinations for the common cold The diagnosis and management of acute otitis media Acute respiratory illness in the community. Frequency of illness and the agents involved Treatment of the Common Cold Ten years' experience with yearround active surveillance of up to 19 respiratory pathogens in children Untere Atemwege Pneumonie British Thoracic Society Standards of Care Committee. British Thoracic Society Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Childhood Thorax Diagnosis and investigation of bacterial pneumonias Burden of disease caused by Streptococcus pneumoniae in children younger than 5 years: global estimates Etiology of community-acquired pneumonia in hospitalized children based on WHO clinical guidelines British Thoracic Society Standards of Care Committee. British Thoracic Society Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Childhood Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America. The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America Viral pneumonia Paediatric Pleural Diseases Subcommittee of the BTS Standards of Care Committee. BTS guidelines for the management of pleural infection in children Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America. The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America New Technology Committee. Position paper on video-assisted thoracoscopic surgery as treatment of pediatric empyema Management of children with empyema: Pleural drainage is not always necessary Centers for Disease Control and Prevention. Target tuberculin testin, and treatment of latent tuberculosis infaction European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Regional Office for Europe Neue Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen bei Tuberkulose. Deutsches Zentralkommittee zur Bekämpfung der Tuberkulose Tuberkulose und nicht tuberkulöse mykobakterielle Krankheiten Hrsg.) Antituberculosis Chemotherapy Fact and fiction in tuberculosis vaccine research: 10 years later Interferon-gamma release assays and childhood tuberculosis: systematic review and meta-analysis Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für Hrsg.) Tuberculosis. A comprehensive clinical reference Empfehlungen zur Therapie, Chemoprävention und Chemoprophylaxe der Tuberkulose im Erwachsenen-und Kindesalter USA: The Sentinel Project for Pediatric Drug-Resistant Tuberculosis Highly focused T cell responses in latent human pulmonary Mycobacterium tuberculosis infection The time-table of tuberculosis Immunological biomarkers of tuberculosis Nosokomiale Infektionen Infection prevention and control in pediatric ambulatory settings Ventilator-associated pneumonia in the pediatric intensive care unit: characterizing the problem and implementing a sustainable solution Relative impact of influenza and respiratory syncytial virus in young children The burden of respiratory syncytial virus infection in young children Physical interventions to interrupt or reduce the spread of respiratory viruses: systematic review Incubation periods of acute respiratory viral infections: a systematic review Rapid testing for respiratory syncytial virus in a paediatric emergency department: benefits for infection control and bed management Infection control recommendations for patients with cystic fibrosis: microbiology, important pathogens, and infection control practices to prevent patient-to-patient transmission Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings The genetic heterogeneity of mendelian susceptibility to mycobacterial diseases Primäre Immundefekte -Warnzeichen und Algorithmen zur Diagnosestellung Genetics of hypogammaglobulinemia: what do we really know? Complement component deficiencies in human disease Hyper-IgM syndromes Gene therapy for primary adaptive immune deficiencies Genetic defects in severe congenital neutropenia: emerging insights into life and death of human neutrophil granulocytes International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies. Primary immunodeficiencies: 2009 update Genetic causes of bronchiectasis: primary immune deficiencies and the lung Transient Hemophagocytosis With Deficient Cellular Cytotoxicity Clinical similarities and differences of patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (XLP-1/SAP deficiency) versus type 2 (XLP-2/ XIAP deficiency) Diagnostic approach to the hyper-IgE syndromes: immunologic and clinical key findings to differentiate hyper-IgE syndromes from atopic dermatitis Advances in the diagnosis and treatment of chronic granulomatous disease Common variable immunodeficiency: an update on etiology and management Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy Revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age Incidence of opportunistic and other infections in HIVinfected children in the HAART era High incidence of tuberculosis among HIV-infected infants: evidence from a South African population-based study highlights the need for improved tuberculosis control strategies Bacille Calmette-Guerin vaccine-induced disease in HIV-infected and HIV-uninfected children Effect of age, polymicrobial disease, and maternal HIV status on treatment response and cause of severe pneumonia in South African children: a prospective descriptive study Optimum timing of antiretroviral therapy for HIV-infected patients with concurrent serious opportunistic infections Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections among HIV-exposed and HIV-infected children: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the American Academy of Pediatrics Prevalence and outcome of cytomegalovirus-associated pneumonia in relation to human immunodeficiency virus infection Chronic lung disease in human immunodeficiency virus (HIV) infected children Pulmonale Infektionen bei hämatologisch-onkologischen Erkrankungen Diagnostik und Therapie von Infektionen Differentialdiagnose pulmonaler Infektionen bei Kindern und Jugendlichen mit neoplastischen Erkrankungen Pulmonale Infektionen bei Kindern und Jugendlichen mit neoplastischen Erkrankungen und nach Blutstammzelltransplantation Antiviral therapy in patients with hematologic malignancies, transplantation, and aplastic anemia Changes in host defence induced by malignancies and antineoplastic treatment: implication for immunotherapeutic strategies Diagnosis and antimicrobial therapy of lung infiltrates in febrile neutropenic cancer patients Pneumonia in the immunocompromised pediatric cancer patient Invasive aspergillosis in children with acquired immunodeficiencies Infectious complications in pediatric cancer patients Die zystische und die alveoläre Echinokokkose -Die gefährlichsten Helminthosen Mitteleuropas Hundespulwurm und Katzenspulwurm als Erreger einer Vielfalt von Erkrankungen des Menschen Nosologie und Epidemiologie der Toxokarose des Menschen -die aktuelle Situation in Österreich Die Diagnostik der Toxocara-Infestationen und der Toxokarose des Menschen Sensitivität und Spezifität neuer kommerziell erhältlicher Test zum Nachweis von Echinococcus-Antikörpern Chronic eosinophilia due to visceral larva migrans; report of three cases Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis: current therapies and recommendations Surgical treatment of pulmonary hydatid disease: a comparison of chirldren and adults Therapie in der Kinder-und Jugendmedizin. Strategien für Klinik und Praxis Thoracocscopic treatment of pulmonary hydatit cyst in a child Erik Edens R. Outcomes of Pneumocystis jirovecii pneumonia infections in pediatrisc heart transplant recipients Experinece with video-assisted thoracoscopic removal of pulmonary hydatid cysts in children Pulmonary infiltrates, asthma, and eosinophilia due to Ascaris suum infestation in man Prevalence of antibodies against Ascaris suum and its association with allergic manifestations in 4-year-old children in the Netherlands: the PIAMA birth cohort study Cystic echinococcosis of the thyroid gland in children and adults Pulmonary Echinococcosis (Hydatidosis) in Children: results of Surgical treatment Clinical Conditions Associated With PCP in Children Improved detection of Pneumocystis jirovecii in upper and lower respiratory tract specimens from children with suspected Pneumocystis pneumonia using real-time PCR: a prospective study Echinococcus canadensis G7 (pig strain) -an underestimated cause of Cystic Echinococcosis in Austria -Am Pulmonary lesions Associated With Visceral Larva Migrans Due to Ascaris suum or Toxocara canis: Imaging of Six Cases Severe meningoencephalomyelitis due to CNS-Toxocarosis Southeast Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEQUAMAT) group Parasitic pneumonia. Interstitial plasma cell pneumonia of premature, caused by Pneumocystis carinii Guidelines for treatment of cystic and alveolar echinococcosis. WHO Informal Working group on Echinococcosis j Therapie Die Therapie der (pulmonalen) Echinokokkose besteht in erster Linie in der chirurgischen Entfernung der Zysten unter vorsichtigem perioperativem Albendazolschutz, bei Inoperabilität auf der ausschließlichen Verabreichung von Albendazol über einen längeren Zeitraum (Monate bis Jahre). Allerdings kann eine auch nur kurzzeitige (präoperative) Verabreichung von Albendazol im Einzelfall dazu führen, dass pulmonale Echinokokkus-Zysten »durchlässig« werden oder sogar rupturieren, sodass es zu Bluthusten, Aushusten von Zystenteilen oder sogar zu einem anaphylaktischen Schock kommen kann. j Klinische Symptome Da der Mensch für alle drei Spulwurm-Spezies einen Fehlwirt darstellt, können sich die etwa 200 μm langen Larven nicht zu erwachsenen Tieren weiterentwickeln, sie bleiben Zeit ihres Lebens Larven, die allerdings viele Jahre am Leben bleiben und die Gesundheit des befallenen Menschen nachhaltig beeinträchtigen können. Toxocara spp.-und Ascaris suum-Larven induzieren im Menschen (wie auch in anderen Fehlwirten, z.B. Mäusen, Hasen, Hühnern, Puten) Entzündungsreaktionen, die auch überschießend sein können, was sich besonders bei Befall des Auges, insbesondere des Augenhintergrundes, besonders negativ auf den Visus auswirken kann. Obwohl die meisten Infektionen klinisch unauffällig verlaufen, kommt es in Abhängigkeit von der Organlokalisation der Spulwurm-Larven in manchen Fällen zur klinischen Manifestation in Form des LMV-Syndroms, des okulären Larva migrans-Syndroms (OLM), der »covert toxocarosis«, »common toxocarosis« oder der Neurotoxokarose. Ascaris suum-Larven sind bislang ebenfalls als Erreger eines Larva migrans visceralis-Syndroms (s. l.) beschrieben worden. In Österreich wird geschätzt, dass die jährliche Inzidenz einer klinisch manifesten Toxokarose (und Askaridiose) einige (wenige) hundert Fälle umfasst. Für Deutschland muss daher eine Inzidenz von mehreren tausend Toxokarose-(und Askaridiose-) Fällen pro Jahr angenommen bzw. vermutet werden, die allerdings nur in den seltensten Fällen diagnostiziert und behandelt werden. Es sind vor allem Landwirte und Tierärzte und andere direkt oder indirekt mit Haustieren befasste Gruppen von Menschen, die ein hohes Infektionsrisiko für Toxocara-und Ascaris suum-Infektionen aufweisen. Aber auch (Klein-) Kinder sind aufgrund ihres Verhaltens (Spielen in privaten oder öffentlichen Sandkisten und Parkanlagen, Pika-Syndrom, Geophagie, enger Kontakt mit Hunden und Katzen) diesen Spulwurminfektionen besonders ausgesetzt.Rezidivierende Bronchitiden, periphere Eosinophilie, (eosinophile) Lungeninfiltrate, Hypergammaglobulinämie, Hepatomegalie sind einige der wichtigsten Parameter, die an ein LMV-Syndrom s. l. denken lassen sollten.j Diagnostik Die klinische Verdachtsdiagnose eines LMV-Syndroms kann labordiagnostisch durch Nachweis spezifischer Antikörper (z.B. mittels ELISA und Westernblot) untermauert oder ausgeschlossen werden. Die Sensitivität serologischer Tests liegt heute bei deutlich über 90%, beim OLM-Syndrom oder bei Vorliegen einer ZNS-assoziierten Symptomatik kann der Antikörperspiegel niedrig, mitunter sogar negativ, sein; dies ist insbesondere bei Kindern zu berücksichtigen.j Therapie Eine klinisch manifeste Toxokarose und Askaridiose mit einer Eosinophilie und/oder unspezifischen IgE-Erhöhung sollte antihelminthisch behandelt werden. Der Wirkstoff der Wahl ist Albendazol, das in einer Dosierung von 2-mal 400 mg/Tag (oder: 10-20 mg/kg KG/Tag) für 2, besser 3 Wochen gegeben werden soll. Bei Augen-oder ZNS-Befall sollte entweder ausschließlich mit Kortikosteroiden behandelt oder eine Albendazoltherapie unter Kortikosteroidschutz verabreicht werden. Grundsätzlich sind es natürlich zum einen meist die klinischen Symptome, die den (kleinen) Patienten zum Arzt für Allgemeinmedizin oder zum Pädiater führen. Zum anderen kann aber bereits die Reise-oder Herkunftsanamnese ausschlaggebend dafür sein, an einen Befall oder eine Infektion mit (bestimmten) Parasiten zu denken oder ihn auszuschließen. Es ist nicht unwichtig zu wissen, ob es sich um mitteleuropäische Touristen nach Urlaubsaufenthalten im Mittelmeergebiet, in den Tropen oder Subtropen, oder Migranten aus Ländern mit Kriegswirren oder Ländern mit niedrigem Hygiene-Standard handelt oder um Kinder, die Mitteleuropa (z.B. Deutschland, Österreich, Schweiz) nie verlassen haben.Auch wenn die klinischen Symptome oft sehr unspezifisch sind und die unterschiedlichsten Organsysteme betreffen können, so sollte bei Verdacht auf eine Infektionskrankheit nicht nur an die Möglichkeit von bakteriellen oder viralen Infektionen, sondern auch an Infektionen mit Parasiten (im engeren Sinn) gedacht werden. Es gibt allerdings einen labordiagnostischen Parameter, der bereits sehr schnell an eine Parasitose (vor allem Helminthose), insbesondere bei Kindern, denken lassen sollte, und das ist das Phänomen einer (rezidivierenden) Eosinophilie (7 Übersicht).