key: cord-0042629-jjmb22n3 authors: Palmowski, Karin; Sommerwerck, Urte title: Pulmonale Manifestation hämatoonkologischer Erkrankungen und Therapien date: 2015-11-17 journal: Seltene Lungenerkrankungen DOI: 10.1007/978-3-662-48419-7_35 sha: 19d10f7baebdb19517fd78b2bb8369a9c57726d2 doc_id: 42629 cord_uid: jjmb22n3 Die pulmonale Manifestation hämatoonkologischer Erkrankungen umfasst eine Vielzahl sehr unterschiedlicher Krankheitsbilder. Darunter finden sich zum einen hämatoonkologische Erkrankungen mit primär pulmonaler Manifestation, zum anderen pulmonale Komplikationen nach allogener Stammzelltransplantation. Die allogene Stammzelltransplantation ist die Behandlungsmethode der Wahl bei vielen hämatoonkologischen Krankheitsbildern. Zu dem sehr heterogenen Bild der pulmonalen Komplikationen nach Stammzelltransplantation gehören neben verschiedenen Infektionen auch therapiebedingte Ursachen sowie die GvHD (graft versus host disease). Die z. T. hohe Letalität erfordert eine rasche Diagnosestellung. Eine enge Zusammenarbeit zwischen Hämatoonkologen, Pneumologen, Radiologen und Pathologen ist daher essenziell. Verschiedene pulmonale Krankheitsbilder können im Rahmen einer hämatoonkologischen Erkrankung auftreten. Es wird ein Überblick über die primär pulmonalen Manifestationen hämatoonkologischer Krankheitsbilder gegeben, zum anderen werden die indirekten pulmonalen Auswirkungen nach allogener peripherer Blutstammzelltransplantation (PBSCT) dargestellt, die eine häufige Behandlungsmethode bei vielen hämatoonkologischen Erkrankungen ist. Pulmonale Lymphome finden sich überwiegend im vorderen Mediastinum und machen 10-20 % aller dort befindlichen Tumoren aus. Ursprungsort sind die mediastinalen Lymphknoten. Erkrankungsalter ist überwiegend das 30.-40. Lebensjahr (Kroegel 2014) . Alle Formen maligner Lymphome können vorkommen, von Bedeutung sind hauptsächlich (Swerdlow et al. 2008 ): der Morbus Hodgkin das primär mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom das lymphoblastische Lymphom LBL (im Kindesalter) das indolente Non-Hodgkin-Lymphom mit dem Subtyp des extranodalen Marginalzonen-Lymphoms der Lunge (MZoL), früher BALT-Lymphom (BALT: Bronchus-assoziiertes Lymphgewebe) genannt. Die Patienten können symptomfrei sein. Häufig treten unspezifische Symptome wie etwa bei Infektionskrankheiten oder lokalen Entzündungen auf. Dabei finden sich Beschwerden wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Völlegefühl oder Sodbrennen. Das Auftreten einer B-Symptomatik (mit Fieber, Nachtschweiß und unklarem Gewichtsverlust von mehr als 10 % in 6 Monaten) ist möglich. Radiologisch imponiert der Befund eines "Mediastinaltumors". Differenzialdiagnostisch sind daher Metastasten eines Bronchialkarzinoms (am häufigsten), eines Nierenzellkarzinoms, eines Mam-makarzinoms, eines malignen Melanoms oder andere Ursachen, wie z. B. die Sarkoidose sowie eine entzündliche Lymphadenopathie (z. B. Pneumonie, Tuberkulose) abzugrenzen. Zur Sicherung der Diagnose ist eine Histologiegewinnung entweder mittels endobronchialen Ultraschalls (EBUS) mit Feinnadelpunktion oder minimal invasiv über Mediastinoskopie anzustreben. Gegebenenfalls kann auch eine parasternale Mediastinotomie oder eine videoassistierte Thorakoskopie (VATS) erforderlich sein. Der Morbus Hodgkin ist mit dem histologisch nodulär sklerosierenden Subtyp das häufigste Lymphom im Mediastinum (Kroegel 2014) . Die Behandlung erfolgt nach durchgeführtem Staging stadiengerecht nach den Richtlinien der internistischen Onkologie (Rancea et al. 2013) mit Strahlen-und Chemotherapie möglichst in spezialisierten Zentren. Bei der Bestrahlung werden die Lymphknoten und die angrenzenden Regionen von außen im möglichst kleinsten Bestrahlungsfeld bestrahlt. Trotzdem kann es in Abhängigkeit von der verabreichten Strahlendosis zu einer Strahlenpneumonitis kommen (Pinnix et al. 2015) . Die Therapie ist symptomorientiert. Bei Vorliegen einer primären Myelofibrose und pulmonaler Symptomatik kann eine lokalisierte Low-Dose-Bestrahlung in Erwägung gezogen werden. Die Prognose richtet sich nach der jeweiligen Grunderkrankung und dem Krankheitsstadium. Die allogene periphere Blutstammzelltransplantation (PBSCT) ist die Behandlungsmethode der Wahl bei vielen hämtoonkologischen Krankheitsbildern wie z. B. der akuten myeloischen Leukämie, dem myelodysplastischen Syndrom oder dem multiplen Myelom. Es gibt in der Gruppe der Vorläuferzellneoplasien sowohl lymphoblastische Lymphome (LBL) vom T-, als auch vom B-Zelltyp. Dabei handelt es sich um aggressive Non-Hodgkin-Lymphome, die als häufigster mediastinaler Tumor im Kindesalter auftreten. Oftmals finden sich Assoziationen mit einer T-Zell-Leukämie bzw. einem T-Zell-Lymphom (Kroegel 2014) . Das Vorgehen orientiert sich weitgehend an der Therapie aggressiver B-Zell-Lymphome. Dabei wird eine Chemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation kombiniert. Die Marginalzonen-Lymphome (MZoL) gehören zu den indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (Kahl und Yang 2008 Die diffuse alveoläre Hämorrhagie (DAH) ist selten und tritt meist in den ersten 30 Tagen nach Transplantation, selten später auf. Sie kommt in < 1 % der Stammzelltransplantierten vor (Majhail et al. 2006 (Ben-Abraham et al. 2003; Wanko et al. 2006 ) kein signifikantes Ansprechen auf Steroide verzeichnet werden konnte. Des Weiteren ist eine Therapie mit aktiviertem rekombinantem Faktor VIIa beschrieben (Blatt et al. 2001; Hicks et al. 2002; Pastores et al. 2003; Pihusch et al. 2005) . Das individuelle Risiko mit möglichem Auftreten von schweren thrombembolischen Komplikationen muss hier im Einzelfall abgewogen werden. Die Mortalität ist hoch (> 80 %), unabhängig davon, ob ein Infektionsbezug vorliegt (Majhail et al. 2006) . Die organisierende Pneumonie (OP) kann insbesondere nach Bestrahlung, erfolgreicher Behandlung einer CMV-Pneumonie (Jinta et al. 2007 ) oder bei chronischer GvHD (Freudenberger et al. 2003) auftreten. In der Computertomografie des Thorax finden sich multiple Konsolidierungen, Milchglasveränderungen sowie kleinnoduläre Infiltrate, die meist peripher und basal lokalisiert sind. Zur Diagnosesicherung wird eine Lungenbiopsie empfohlen, falls eine vorausgehende transbronchiale Biopsie nicht diagnostisch ist, ggf. als chirurgische oder CT-gesteuerte Biopsie. Die medikamentöse Therapie besteht in der Gabe von systemischen Steroiden der kleinen Atemwege. Als Risikofaktoren wurden eine chronische Abstoßungsreaktion (GvHD), eine Blutgruppeninkompabilität zwischen Spender und Empfänger und bestimmte Virusinfektionen sowie ein stattgehabter oder persistierender Nikotinabusus identifiziert. Eine allogene Transplantation peripherer Blutstammzellen erhöht im Vergleich zu einer allogenen Knochenmarktransplantation das Risiko für die Entwicklung einer BO (Bergeron et al. 2015; Ditschkowski et al. 2013; Gassas et al. 2013) . Weiterhin wirken möglicherweise Konditionierungen mit Busulfan, ein Zeitraum von > 14 Monaten nach HSCT, ein weiblicher Donor bei männlichem Empfänger und das wiederholte Auftreten einer interstitiellen Pneumonie prädisponierend (Peters 2015) . In der Initialphase zeigen Patienten mit BO häufig einen unauffälligen pulmonalen Auskultationssowie einen blanden Röntgen-Thoraxbefund. Später können unproduktiver Husten, eine Überblähung der Lungen oder eine Sklerosiphonie oder auch ein Giemen bei der Auskultation auftreten. Gemäß den Diagnosekriterien des NIH (National Institutes of Health) ist die FEV1 < 75 % des Solls (oder ein Abfall > 10 %) als Zeichen der entstehenden Obstruktion die FEV1/IVC < 70 % oder das Residualvolumen (RV) mit > 120 % (RV/TLC > 120 %) erhöht. Wegweisend ist die sehr früh nachweisbare Einschränkung des Transferfaktors. In der hochauflösenden Dünnschicht-CT-Untersuchung (HR-CT), die mit In-und Exspirationsaufnahmen durchgeführt werden muss, findet sich ein charakteristisches air trapping, insbesondere im Vergleich der In-und Exspirationsaufnahmen (. Abb. 35.2). Zusätzlich können Bronchialwandverdickungen der kleinen Atemwege, Bronchiektasen, Milchglastrübungen, Tree-in-bud-Zeichen sowie peribronchiale Infiltrate als Komponente der organisierenden Pneumonie zur Darstellung kommen. Obligat ist der Ausschluss eines infektiösen Geschehens gefordert. Die transbronchiale Biopsie ist mit einer niedrigen Sensitivität assoziiert, daher bleibt die offene Lungenbiopsie Goldstandard, sie ist allerdings mit einer hohen Morbidität vergesellschaftet (Gassas et al. 2013) . Bei fehlender histologischer Bestätigung in der Lunge kann auch das Vorliegen einer chronischen GvHD eines anderen Organsystems beweisend für eine BO sein, sofern die radiologischen und lungenfunktionellen diagnostischen Kriterien erfüllt sind. die zusätzliche Gabe von TNF-α-Inhibitoren (Etanercept/Infliximab). In Studien konnte ein kurzfristiges Therapieansprechen verzeichnet werden (Keates-Baleeiro et al. 2006; Tizon et al. 2012; Yanik et al. 2008) . Der langfristige Verlauf zeigt allerdings schlechte Überlebensraten von nur 30 % nach 1 Jahr und 18 % nach 2 Jahren. Die Sicherheit und Effektivität einer solchen kombinierten immunsuppressiven Therapie ist derzeit Gegenstand weiterer Studien. Die pulmonale veno-okklusive Erkrankung (PVOD) ist eine sehr seltene Komplikation nach PBSCT. Sie tritt erst spät auf (> 100 Tage) und könnte eine Konsequenz der Konditionierungstherapie sein (Mandel et al. 2000 (Sampath et al. 2005) . Die Bronchiolitis obliterans (BO) gehört zu den typischen Spätkomplikationen nach PBSCT. Es wird angenommen, dass 6 % aller Patienten nach PBSCT im Verlauf eine BO entwickeln (Williams et al. 2009 Predictors of radiation pneumonitis in patients receiving intensity modulated radiation therapy for Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma Successful lung transplantation for bronchiolitis obliterans after allogeneic marrow transplantation Clinical practice guideline: Hodgkin's lymphoma in adults -diagnosis, treatment and follow-up Dose response and factors related to interstitial pneumonitis after bone marrow transplant Antiviral prophylaxis in patients with solid tumors and haematologic malignancies -guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO) Antiviral prophylaxis in patients with solid tumors and haematologic malignancies -update of the guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Pulmonary hypertension associated with pulmonary occlusive vasculopathy after allogeneic bone marrow transplantation Bronchiolitis obliterans following haematopoietic stem cell transplantation WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues High-dose corticosteroids with or without etanercept for the treatment of idiopathic pneumonia syndrome after allo-SCT Lung transplantation for bronchiolitis obliterans after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a single-center experience Diffuse alveolar hemorrhage: retrospective review of clinical outcome in allogeneic transplant recipients treated with aminocaproic acid High rates of infection and colonization by nontuberculous mycobacteria after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation Bronchiolitis obliterans after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation The impact of soluble tumor necrosis factor receptor etanercept on the treatment of idiopathic pneumonia syndrome after allogenic hematopoietic stem cell transplantation Clinical features of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation-associated organizing pneumonia Marginal zone lymphomas: Management of nodal, splenic and MALT NHL Incidence and outcome of idiopathic pneumonia syndrome in pediatric stem cell transplant recipients Azithromycin in bronchiolitis obliterans complicating bone marrow transplantation: a preliminary study Inflammatory cytokines and the development of pulmonary complications after allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with inherited metabolic storage disorders Erkrankungen des Mediastinums Diffuse alveolar hemorrhage and infection-associated alveolar hemorrhage following hematopoietic stem cell transplantation: related and high-risk clinical syndromes Pulmonary veno-occlusive disease Cytomegalovirus as a cause of very late interstitial pneumonia after bone marrow transplantation Pulmonary extramedullary haematopoiesis Autologous hematopoetic stem cell transplantation Chronic allergen challenge induces pulmonary extramedullary hematopoiesis Diffuse alveolar hemorrhage after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation: treatment with recombinant factor VIIa Lung transplantation in children following treatment for malignancy Is bronchiolitis obliterans after hematopoietic stem cell transplantation reversible? Recombinant activated factor VII in treatment of bleeding complications following hematopoietic stem cell transplantation Carrigan DR, Drobyski WR, Russler SK et al (1991) Interstitial pneumonitis associated with human herpesvirus-6 infection after marrow transplantation.