key: cord-0050187-otrco27m authors: Lentze, Michael J.; Koletzko, Sibylle; Zimmer, Klaus-Peter; Naim, Hassan Y. title: Embryologie und Physiologie date: 2013 journal: Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung DOI: 10.1007/978-3-642-24710-1_4 sha: d69cfc44115411362cd0055d6a6f266d2cb596ae doc_id: 50187 cord_uid: otrco27m Die Entwicklung der für die Digestion verantwortlichen Enzymsysteme ist eng mit der Entwicklung des fetalen Pankreas und des Dünndarms sowie der Speicheldrüsen korreliert. Morphologisch beginnt die Entwicklung der fetalen Speicheldrüsen und des Pankreas in der 12. Schwangerschaftswoche. Bis zur 20. Woche ist diese Entwicklung morphologisch so weit abgeschlossen, dass die exokrinen Drüsen beginnen, ihre Enzyme freizusetzen. Die Entwicklung der für die Digestion verantwortlichen Enzymsysteme ist eng mit der Entwicklung des fetalen Pankreas und des Dünndarms sowie der Speicheldrüsen korreliert. Morphologisch beginnt die Entwicklung der fetalen Speicheldrüsen und des Pankreas in der 12. Schwangerschaftswoche. Bis zur 20. Woche ist diese Entwicklung morphologisch so weit abgeschlossen, dass die exokrinen Drüsen beginnen, ihre Enzyme freizusetzen. Die Fettdigestion wird durch die Lipasen der Zunge, des Magens und des Pankreas gewährleistet. Diese spalten die Triglyceride in Mono-und Diglyceride sowie freie Fettsäuren. Die Spaltprodukte stehen dann für die Mizellierung durch Gallensäuren zur Verfügung. Während Zungen-und Magenlipase pH-resistent und gallensäurenunabhängig sind, benötigt die Pankreaslipase ein neutrales pH-Milieu und eine ausreichende Konzentration von Gallensäuren zur Hydrolyse von Triglyceriden. Alle lipolytischen Enzymaktivitäten können bereits in der 24. Schwangerschaftswoche nachgewiesen werden (. Abb. 4.1) Bei Frühgeborenen, die mit frischer Muttermilch ernährt werden, trägt die in der Milch enthaltene Muttermilchlipase zur Digestion von Fett bei. Sie ist ebenfalls pH-resistent und gallensäurenstimuliert. Die Digestion von Fett erfolgt bei einem reifen Neugeborenen problemlos, bei Frühgeborenen hängt sie vom Gestationsalter ab: Jenseits der 32. Gestationswoche funktioniert sie gut. Bei sehr kleinen Frühgeborenen, die vor der 24. Schwangerschaftswoche auf die Welt kommen, kann sie ein Problem darstellen. Allerdings ist die Milchmenge, die diesen Frühgeborenen oral gegeben wird, noch sehr gering, so dass auch hier die Digestion von Fett gewährleistet ist. Die Kohlenhydratdigestion wird durch die α-Amylase der Speicheldrüsen und des Pankreas in Gang gesetzt. Zwar beginnt die Sekretion der Pankreasamylase bereits in der 22. Schwangerschaftswoche, die volle Aktivität wird jedoch erst um den 6. Lebensmonat erreicht. Die α-Amylasen hydrolysieren gradkettige Amylose, die aus 1-4,α-glykosidisch verknüpften Glukosemolekülen besteht. Das verzweigtkettige Amylopektin, welches zusätzlich 1-6,α-glykosidische Seitenketten aufweist, kann durch die α-Amylasen nicht gespalten werden. Die an dieser Stelle entstehenden α-Grenzdextrine werden durch die Isomaltase der Saccharase-Isomaltase zu einzelnen Glukosemolekülen hydrolysiert. Theoretisch stellt also die Digestion von Stärke in den späteren Schwangerschaftswochen und während der ersten 6 Lebensmonate ein Problem dar, aber sowohl Frühgeborene als auch junge termingeborene Säuglinge hydrolysieren moderate Mengen von Stärke, die sich in vielen Säuglingsmilchformula befindet, problemlos. Die Erklärung hierfür liegt wiederum in der großen Hydrolysekapazität der Saccharase-Isomaltase für Amylose und Amylopektin, die bereits früh in der Schwangerschaft ihre volle Aktivität erreicht (. Abb. 4.2) . Die Digestion von nichtabsorbierbaren, komplexen Kohlenhydraten -wie Oligosaccharide der Muttermilch und solche aus der Nahrung wie Proteoglykane, resistente Stärke, Zellulose, Hemizellulose und Pektine inklusive der heute verwendeten Präbiotika wie Fruktose-und Galaktose-Oligosaccharide unterschiedlicher Kettenlänge -erfolgt im Kolon durch Dickdarmbakterien im Rahmen der Fermentation zu den kurzkettigen Fettsäuren Aceton, Acetoacetat, Hydoxybutyrat und Hydroxypropionat. Fruktose-und Galaktose-Oligosaccharide nehmen Einfluss auf die Besiedlung des Dickdarms mit Bacterium bifidum bei Neugeborenen und Säuglingen. Ob daraus ein gesundheitlicher Vorteil abzuleiten ist, bleibt offen. Die Proteindigestion ist ein komplexer Vorgang und wird durch ein enges Zusammenspiel zwischen Pankreas und Dünndarm gewährleistet. Der wichtigste Schritt ist die Aktivierung des Trypsinogens zu Trypsin durch die in der Bürstensaummembran der Dünndarmmukosa gelegene Enterokinase (Enteropeptidase). Sind genügend aktive Trypsinmoleküle vorhanden, kommt es zu einem autokatalytischen Prozess, der ausreichend aktive Proteasen zu Verfügung stellt. Neben Trypsin sind Chymotrypsin und verschiedene Carboxypeptidasen und Elastasen des Pankreas an der Proteindigestion beteiligt. Die Dünndarmmukosa nimmt ebenfalls an der Digestion von Peptiden teil, und zwar mit den Bürstensaumhydrolasen Oligoaminopeptidase, Aminopeptidase, Dipeptidylpeptidase IV und γ-Glutamylpeptidase (. Abb. 4.2) . Alle beteiligten Proteasen sind bereits in der 24. Schwangerschaftswoche aktiv und übernehmen die Digestion von Nahrungsproteinen. Eine Maldigestion von Proteinen entsteht nur bei Fehlen von aktivem Trypsin und Chymotrypsin, wie es typischerweise bei der zystischen Fibrose vorkommt. z Klinisches Bild Die exokrine Pankreasinsuffizienz bei zystischer Fibrose zeigt bereits kurz nach der Geburt die typischen Symptome von chronischen, massigen, fettglänzenden, übelriechenden Stühlen. Fünfzig Prozent der Patienten haben eine Hypalbuminämie mit oder ohne Ödeme. Prädestiniert für Ödeme sind gestillte Kinder mit zystischer Fibrose. Einige der Betroffenen weisen wegen des Mangels an Vitamin E eine hämolytische Anämie auf. Folge ist eine schwere Gedeihstörung bis hin zur Dystrophie, die mit einer verminderten Gewichtszunahme einhergeht. Das Längenwachstum ist lange Zeit normal. Im späteren Lebensalter, bei schlechter Compliance oder bei schlechter Stoffwechseleinstellung können Vitaminmangelzustände auftreten. Mögliche Folgen sind Nachtblindheit infolge des Vitamin-A-Mangels sowie Augenmotilitäts-und Gangstörungen aufgrund des Vitamin-E-Mangels; dabei handelt es sich um eine neuroaxonale Störung, die -im Gegensatz zur Nachtblindheit -irreversibel ist. z Diagnostik Das Vorhandensein von fettglänzenden, übelriechenden Stühlen bei gleichzeitig pathologisch ausfallendem Schweißtest lässt kaum einen Zweifel an der exokrinen Pankreasinsuffizienz. Die bildgebende Diagnostik, insbesondere die Ultraschalluntersuchung, ist in den ersten Lebensjahren wenig hilfreich. Manchmal kann ein gering echodichtes Pankreas beobachtet werden. Nach wie vor stellt die quantitative Bestimmung der Gesamtfettausscheidung mit dem Stuhl durch eine Stuhlsammlung über 3-5 Tage die beste Methode zur Diagnostik einer exokrinen Pankreasinsuffizienz dar. Wenn die Gesamtfettausscheidung bei einer adäquaten Einfuhr einen Wert von >7 g / Tag übersteigt, liegt eine Pankreasinsuffizienz vor. Die Fettabsorption beträgt bei Gesunden >93 % der aufgenommenen Menge. Patienten mit zystischer Fibrose zeigen eine Fettausscheidung, die >10 % der aufgenommen Menge beträgt. Gestillte Kinder scheiden täglich mehr als 2 g Fett aus. Anhand der Fettaufnahme mit der Nahrung und der Stuhlfettausscheidung lässt sich der Fettresorptionskoeffizient berechnen: z Pathophysiologie Das Fehlen bzw. die extreme Verminderung funktionellen Pankreasgewebes führt neben einer Pankreasinsuffizienz zu einer fetalen Minderentwicklung, die durch den fetalen Insulinmangel bzw. den Mangel an "Insulin promoter factor 1" erklärt wird, obwohl die Blutzuckerspiegel maternal reguliert werden. Beim einzigen obduzierten Patienten fand sich keinerlei Pankreasgewebe. Die autosomal-rezessiv vererbte Pankreasagenesie beruht auf einem Defekt im Gen des Insulin promoter factor 1 auf Chromosom 13q12.1, welcher für die Entwicklung des Pankreas erforderlich ist (Stoffers et al. 1997) . z Therapie Die Therapie erfolgt ausschließlich symptomatisch (Insulinsubstitution sowie Substitution von Pankreasenzymen). Der Gastroenterologe Shwachman und der Hämatologe Diamond beschrieben im Jahre 1964 erstmals eine familiär auftretende Assoziation von exokriner Pankreasinsuffizienz und Störungen der Hämatopoese. z Diagnostik und Therapie Bislang erfolgt die Diagnosestellung ausschließlich klinisch, was bei der großen phänotypischen Variabilität mit Unsicherheiten behaftet ist. Eine genetische Beratung ist neben einer Kopplungsanalyse nun auch durch eine direkte Genotypisierung prinzipiell möglich. Die Therapie erfolgt ausschließlich symptomatisch und umfasst neben der Substitution von Pankreasenzymen in ausgewählten Fällen mit schwerer Hämatopoesestörung oder myelodysplastischem Syndrom die allogene Stammzelltransplantation (Fleitz et al. 2002 ). Die Entwicklung der für die Resorption verantwortlichen Hydrolasen und der Transporter geht mit der morphologischen Entwicklung des Dünndarms einher. Was die Kohlenhydrathydrolasen Laktase-Phlorizin-Hydrolase, Saccharase-Isomaltase, Maltase-Glukoamylase und Trehalase angeht, so beginnt ihre Enzymaktivität kurz nach der morphologischen Entwicklung der Dünndarmepithelzellen in der 10. Schwangerschaftswoche (. Abb. 4.2). Dies ist auch der Zeitpunkt des Beginns der Enzymaktivität der Bürstensaumpeptidasen Aminopeptidase, Dipeptidylpeptidase IV und γ-Glutamylpeptidase. Ihre volle Enzymaktivität erreichen die Saccharase-Isomaltase, die Maltase-Glukoamylase und die Peptidasen in der 25. Schwangerschaftswoche (Neu u. Koldovsky 1996) , die Laktase hingegen erst in der 32. Schwangerschaftswoche. Theoretisch weisen Frühgeborene, die vor der 32. Schwangerschaftswoche auf die Welt kommen, einen gewissen Mangel an Laktase auf; praktisch spielt dieser Mangel jedoch keine Rolle, da die Gesamtaktivität des Dünndarms ausreicht, um die Laktose aus der Mutteroder der industriellen Frühgeborenenmilch zu hydrolysieren. Allerdings ist die Laktase im Gegensatz zu allen anderen Enzymen nicht induzierbar (Lacroix et al. 1984) . Die in der Bürstensaummembran der Dünndarmepithelien gelegenen Transporter sind bezüglich ihrer Entwicklung nicht so gut bekannt wie die Enzyme. Für den natriumabhängigen Glukosetransporter 1, welcher den entscheidenden Transporter für die Aufnahme von Glukose darstellt, ist bekannt, dass sich seine Entwicklung wie die der Saccharase-Isomaltase verhält und bereits in der 10. Schwangerschaftswoche nachweisbar ist (Auricchio et al. 1965) . Ähnliches gilt für den Glukosetransporter 5, der für den erleichterten Transport von Fruktose verantwortlich ist. Auch er erscheint in der 10. Woche der Schwangerschaft erstmals. Eine große Anzahl von Transportern in der Bürstensaummembran der Dünndarmepithelzellen ist in der Zwischenzeit identifiziert und kloniert worden (. Tab. 4.1). Es damit zu rechnen, dass zu den bereits bekannten Transporterdefekten weitere hinzukommen. Nach der Digestion α-glykosidisch verknüpfter Kohlenhydrate durch die α-Amylasen bzw. der Hydrolyse von Laktose durch die Laktase entstehen Glukose und Galaktose. Diese beiden Monosaccharide werden durch den natriumabhängigen Glukosetransporter 1 zusammen mit Natrium aktiv in die Epithelzellen transportiert (. Abb Die Aminosäurentransporter, die teilweise ebenso funktionieren wie der natriumabhängige Glukosetransporter 1, indem sie gleichzeitig Natriumionen transportieren, sind bei Der Glycyl-Glycin-und der Glycyl-Leucin-Transporter sind in der 15. Schwangerschaftswoche nachweisbar. Die Peptidhydrolasen sind, wie bereits oben angesprochen, in der gleichen Gestationswoche erstmalig aktiv. Insgesamt kann davon ausgegangen werden, dass die Aufnahme von Peptiden und Aminosäuren auch bei extrem unreifen Frühgeborenen ausreichend funktioniert. Einen Sonderfall stellt die Enterokinase dar, die zur Aktivierung von Trypsinogen zu Trypsin dient. Ihre Aufgabe besteht ausschließlich darin; sie hilft bei der Bereitstellung von katalytisch aktivem Trypsin und Chymotrypsin, welche für die Digestion von Proteinen unerlässlich sind (. Abb. 4.1). Die Absorption von Fett ist von einer ausreichenden Konzentration von Gallensäuren im Dünndarmlumen abhängig. Die Konzentration der intraluminalen Gallensäuren wiederum ist von der Transportkapazität der Gallensäurentransporter sowie des enterohepatischen Kreislaufs abhängig. Ein aktiver Transport von Gallensäuren im Ileum wird erst im 8. Lebensmonat erreicht. Genaue Daten für den Zeitraum zwischen der Geburt und dem 8. Lebensmonat sind nicht bekannt. Wesentlich sind nach der Mizellenbindung auch die Resynthese der Monound Diglyceride zu Triglyceriden in der intestinalen Zelle sowie ihre nachfolgende Bindung an Fettsäurenbindungsproteine, vor allem Apoprotein B. Dieses fettbindende Protein lässt sich bereits in der 6. Schwangerschaftswoche nachweisen (Hopkins et al. 1987 ). Eine Besonderheit der ersten Lebensmonate eines Säuglings besteht in der Tatsache, dass Makromoleküle in den ersten Wochen ohne Schwierigkeiten die Darmbarierre überwinden können. Allerdings sind Säuglinge nicht -wie andere Säugetiere -auf den makromolekularen Uptake von Immunglobulinen angewiesen. Besonders Frühgeborene nehmen Makromoleküle leicht auf. So werden Milchproteine wie β-Laktoglobulin aus Kuhmilchformula von ihnen besser aufgenommen als von reifen Neugeborenen. Diese wiederum weisen jedoch 6-fach höhere Konzentrationen von β-Laktoglobulin im Plasma auf als 6 Monate alte Säuglinge (Roberton et al. 1982) . Diese Bereitschaft des erhöhten makromolekularen Uptakes hat zu ausgeprägten Spekulationen hinsichtlich der Entwicklung von Nahrungsmittelallergien, speziell der Kuhmilchallergie, Anlass gegeben. Die Barierre im Dünndarm von Säuglingen schließt sich etwa um den 6. Monat. Dieser Mechanismus, der als "gut closure" bezeichnet wird, ist in seinen Einzelheiten nicht bekannt. Er spielt jedoch bei der Prävention von Allergien durch die Gabe von hypoallergenen Formula eine Rolle. Die gastrointestinale Motilität ist das Ergebnis einer gerichteten Aktivität der glatten Muskulatur im Magen-Darm-Trakt. Sie sorgt nicht nur für den reibungslosen Transport des Speisebolus oder von Flüssigkeit von der Mundhöhle bis zum Anus, sondern ist auch Voraussetzung für eine adäquate Verdauungsleistung. So sorgt das propulsive und retropulsive Bewegungsmuster im Magen mit einem gerichteten Öffnen und Schließen des Pylorus für die notwendige Zerkleinerung fester Speisen in eine Partikelgröße von <1 mm. Erst dann erfolgt die Entleerung in das Duodenum, wo die kleinen Partikel der enzymatischen Spaltung der pankreatischen Enzyme zugänglich gemacht werden. Eine gerichtete Peristaltik ist aber auch für die Durchmischung mit den Verdauungssäften und für die adäquate Transportgeschwindigkeit notwendig, damit die Absorptionsleistung der Darmschleimhaut nicht überfordert wird. Die Funktionen des Darms, d. h. die exokrine und endokrine Sekretion, die Absorption von Makro-und Mikronährstoffen, Elektrolyten und Wasser sowie der gerichtete Transport mit zeitgerechter Entleerung des Darminhalts von einem Abschnitt in den nächsten oder aus dem Körper (Defäkation), sind eng miteinander verknüpfte Funktionen. Sie unterliegen einer komplexen myogenen, neurogenen, hormonalen und immunologischen Regulation. Funktion und Regulation hängen stark voneinander ab. So beeinträchtigt z. B. die Sekretion die Motilität, und eine neurogene oder myogene Motilitätsstörung kann eine Malabsorption oder Sekretionsstörung zur Folge haben. Bei der Störung nur einer der Funktionen ist eine normale Verdauungsleistung oft nicht mehr möglich. In diesem Kapitel werden die normalen Abläufe und Zusammenhänge der gastrointestinalen Motilität als Voraussetzung für das Verständnis der oft sehr komplexen Motilitätsstörungen dargestellt. Der Magen-Darm-Trakt ist das nervenreichste Organ des Körpers außerhalb des zentralen Nervensystems. Das enterische Nervensystem (ENS) wird daher auch als "little brain" dem "big brain" des Zentralnervensystems gegenübergestellt. Der Gastrointestinaltrakt vertritt mit einer Oberfläche von 200-300 m 2 (beim Erwachsenen) unter den "Außenposten" des Immunsystems im Vergleich zur Haut (2 m 2 ) und zur Lunge (100-140 m 2 ) die größte Oberfläche. Er weist die größte Ansammlung von Immunzellen des mukosaassoziierten Lymphgewebes ("mucosa-associated lymphoid tissue", MALT) auf und enthält etwa 80 % aller immunglobulinproduzierenden Zellen sowie ungefähr 10 % sämtlicher Lymphozyten. Paul Ehrlich hat 1892 bei der Begründung der pädiatrischen Immunologie den Transfer von (protektiven) maternalen Antikörpern über die Muttermilch durch die Mukosa in die Zirkulation des Neugeborenen beschrieben. Inzwischen wird die Komplexität der antiinfektiösen, entzündlichen und allergischen Funktionen des mukösen Immunsystems auf molekularer Ebene analysiert. Das muköse Immunsystem des Darms bildet mit dem retikuloendothelialen System der Leber und der Milz eine funktionelle Einheit. Es steht eng mit dem "little brain" und dem hormonellen System in Verbindung (Neuroendokrinoimmunologie). Neben den Immunzellen der Lamina propria sind die Enterozyten zusätzlich zu ihrer resorptiven und digestiven Funktion an Immmunreaktionen der Darmmukosa beteiligt. Im "Crosstalk" zwischen Darmepithel und Zellen der Lamina propria spiegeln sich funktionelle Einflüsse des "milieu extérieur" (Nahrung, bakterielle Flora) und des endogenen Immunsystems wider. Die angeborene Immunität ist evolutionär älter als die adaptive und besteht aus unspezifischen Reaktionen, z. B. Phagozytose durch Makrophagen und Granulozyten oder Komplementaktivierung mit direkter Zerstörung von Pathogenen oder Koaktivierung der Phagozytose. Zu ihr zählt auch die Aktivität der "natürlichen Killerzellen" (NK-Zellen), die bei der Bekämpfung von Tumorzellen und Viren beteiligt sowie durch Interleukin 15 und Interferon stimulierbar sind. Die adaptive Immunität zeichnet sich durch spezifische Immunreaktionen aus, die humoraler oder zellulärer (T-Lymphozyten mit Gedächtnisfunktion) Natur sein können. Auch die Phagozytose von Pathogenen, die mit Immunglobulin G (IgG) beladen sind, und die Funktion komplementbindender Antikörper werden ihr zugerechnet. Die angeborene Immunität wird bereits früh in der Embryonalentwicklung angelegt sowie im Weiteren durch die Interaktion von einwandernden hämatopoetischen Zellen, intestinalen Epithelzellen, Stromazellen und Amnionflüssigkeit geprägt. > Die adaptive Immunität inklusive der oralen Toleranz wird postnatal durch Muttermilch, Nahrungsmittelantigene und bakterielle Darmbesiedlung wesentlich gefördert. Für den Aufbau der sekundären Lymphorgane des Gastrointestinaltrakts (Lymphfollikel) ist der Crosstalk zwischen hämatopoetischen Zellen sowie VCAM-1-und ICAM-1-positiven Stromazellen (ab der 11. Schwangerschaftswoche) entscheidend (ICAM-1: interzelluläres Adhäsionsmolekül 1; VCAM1: vaskuläres Zelladhäsionsmolekül 1). An der embryonalen Entwicklung der Peyer-Plaques sind Zytokine wie das Lymphotoxin LTα 1 β 2 , Interleukin 7 und der Chemokinrezeptor CCR6 beteiligt. Bereits zu Beginn des 3. Trimenons sind 50 Peyer-Plaques ausgebildet (zum Vergleich: 100 bei der Geburt und 250 in der Pubertät). Keimzentren entstehen allerdings erst postnatal -nach Stimulation durch Antigene, z. B. aus der Nahrung. Das Chemokin CCL20 wird bereits fetal im menschlichen Darmepithel exprimiert und sorgt für die Rekrutierung von unreifen dendritischen Zellen in die subepitheliale Region. Die Entwicklung der B-Lymphozyten beginnt in der fetalen Leber, bevor sie im Knochenmark weiterläuft. Die B-Lymphozyten exprimieren zunächst IgM, dann IgD und schließlich eine der IgG-Subklassen IgG 1 bis IgG 4 oder eine der IgA-Subklassen IgA 1 oder IgA 2 . Interleukin 8 (IL-8), stimuliert durch Lipopolysaccharide, und IL-1 werden bereits pränatal synthetisiert und tragen zu der übermäßigen Reaktion fetaler Enterozyten gegenüber Tolllike-Rezeptor-Liganden bei. Die intestinale Permeabilität ist beim Neugeborenen noch gesteigert; mit zunehmendem Alter des Säuglings wird die Zonula occludens für Makromoleküle weniger durchgängig. Bereits pränatal wird über die Amnionflüssigkeit epigenetisch Einfluss auf die Entwicklung des intestinalen Immunsystems genommen. Fetales Schlucken ist ab der 16. Schwangerschaftswoche nachweisbar. Siebzig Prozent des täglichen Proteinumsatzes in der Amnionflüssigkeit finden im Gastrointestinaltrakt statt. Postnatal kompensieren Muttermilch und bakterielle Besiedlung (s. unten) des Darms die sekretorische, absorptive und immunregulatorische Unreife der Darmmukosa des jungen Säuglings. hohe IgE-Werte im Nabelschnurblut. Th1-Lymphozyten induzieren und verstärken die Entzündungsreaktion inklusive Steigerung der Expression des MHC ("major histocompatibility complex", Haupthistokompatibilitätskomplex). Th2-Lymphozyten stimulieren die Antikörperproduktion durch B-Lymphozyten und inhibieren die Th1-Immunreaktion. Umgekehrt hemmt eine überschießende Th1-Reaktion die Aktivierung von B-Lymphozyten. Die Hypersensitivität vom verzögerten Typ und die Abstoßung von Transplantaten werden von zytotoxischen Th1-Lymphozyten vermittelt. Th1-und Th2-Reaktion setzen sich aus einem charakteristischen Zytokinausschüttungsmuster (s. unten) zusammen. Die ontogenetisch älteren γδ-T-Zell-Rezeptor-(TCR-) Lymphozyten stellen 10 % der T-Lymphozyten im Darmepithel dar. Die Expression von γδ-Rezeptoren erfolgt im Gegensatz zu derjenigen der αβ-Rezeptoren unabhängig von Antigenkontakt. Intraepitheliale Lymphozyten (IEL) exprimieren im Gegensatz zu Lymphozyten der Lamina propria neben CD8 (80 % der IEL) sowohl αβ-als auch γδ-T-Zell-Rezeptoren (je 50 % der IEL). Sie werden mit Hilfe ihres α E β 7 -Integrins (CD103) und des E-Cadherins der basolateralen Membran von Enterozyten im Darmepithel verankert. CD8-positive IEL produzieren Interferon γ (INF-γ) und IL-5, γδ-positive IEL zusätzlich Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α) und TGF-β. IEL weisen eine starke zytotoxische Aktivität auf, wobei eine CD8-und eine CD4-vermittelte Suppressoraktivät nachweisbar sind. Sie sollen an der infektiösen Abwehr, dem Abräumen von Epithelzellen, der Produktion von trophischen Faktoren für Enterozyten sowie der Regulation der zellulären und humoralen Immunantworten der Mukosa beteiligt sein. Eosinophile Leukozyten sezernieren nach Aktivierung Prostaglandine, Leukotriene, eosinophile Peroxidase, "major basic protein" und "eosinophilic cationic protein", die in ihren Granula gespeichert sind. Sie besitzen Rezeptoren für IgE. Vom Darmepithel sezernierte Chemokine -IL-8, "monocyte chemoattractant protein 1 (MCP1), "macrophage inflammatory protein α" (MIPα) und MIPβ -regulieren die Bewegungsrichtung der in der Lamina propria vorhandenen Granulozyten, Monozyten und T-Lymphozyten. Becherzellen nehmen mit der Sekretion von Muzin (MUC2) an der Aufrechterhaltung der intestinalen Barriere teil. Paneth-Zellen in den Krypten sezernieren α-Defensine (Cryptin, Defensine 5 und 6, TNF-α) zusammen mit Lysozym und Phospholipase A 2 . Rezeptoren der Enterozyten stellen den Kontakt zur bakteriellen Flora her und vermitteln darüber wesentliche Einflüsse (inklusive Reifung) auf das intestinale Immunsystem. Auch über die Resorption von Nährstoffen bzw. Antigenen werden Immunreaktionen der Mukosa moduliert. Diese Lymphfollikel, die am stärksten im terminalen Ileum ausgebildet sind, übernehmen die kontrollierte Aufnahme von Antigenen sowie die Aktivierung von naiven B-und T-Lymphozyten. Das follikelassoziierte Epithel enthält M-Zellen, die Pathogene (HIV, Reoviren, Vibrio cholerae, Shigellen) binden und deren Antigene zu dendritischen Zellen und Lymphozyten der Lamina propria transzytieren, die an die basale Membran der M-Zellen grenzen (. Abb. 4.6). Neben 10 12 Bakterien auf der Haut und 10 10 im Mund sind 10 14 Bakterien im Gastrointestinaltrakt des Menschen vorhanden. Magen und Duodenum enthalten <10 2 -10 3 Bakterien / ml. Im proximalen Dünndarm befinden sich wenige, überwiegend aerobe, grampositive Bakterien (Lactobacilli, Streptokokken, Neisserien) in einer Konzentration von 10 5 -10 7 / ml. Im distalen Dünndarm treten anaerobe Bakterien (Bacteroides spp., Escherichia coli, Bifidobacterium) zum Erregerspektrum des Dünndarms bei einer gesamten Bakterienkonzentration von 10 8 -10 9 / ml hinzu. Im Kolon steigt diese Konzentration bis auf 10 11 / ml, mit weiteren anaeroben Bakterien (Clostridien). Reifung des intestinalen Immunsystems (Peyer-Plaques) bei. Sie bewirkt die Expression von MHC-Proteinen der Klasse II durch Enterozyten, welche unter keimfreien Bedingungen nicht zustande kommt. Es gibt Hinweise darauf, dass die probiotische Behandlung, die bereits pränatal bei der Mutter beginnen kann, für die Prävention allergischer Erkrankungen im Sinne der "Hygienetheorie" von Bedeutung ist. Diese Proteine sind für die Antigenpräsentierung, die Antikörperbildung und die zytotoxische Aktivität von essenzieller Bedeutung. MHC-Proteine der Klasse I, die sich auf allen (kernhaltigen) Zellen des Organismus befinden und für die Toleranz gegenüber körpereigenen Proteinen verantwortlich sind, stimulieren z. B. nach viraler Infektion bzw. endogener Antigenpräsentierung CD8-positive (zytotoxische) T-Lymphozyten. MHC-Proteine der Klasse II, die an CD4-positive T-Lymphozyten (T-Helferzellen) binden, sind durch Nahrungsmittelantigene (z. B. Gliadin) oder auch durch das Autoantigen der Zöliakie, die Gewebetransglutaminase 2, in dendritischen Zellen, den professionell antigenpräsentierenden Zellen, aber auch in Enterozyten induzierbar. Bakterielle Antigene bewirken ebenfalls eine Steigerung der MHC-II-Expression, z. B. im Rahmen der bakteriellen Darmbesiedlung des Säuglings. Die Plasmazellen der Lamina propria produzieren zu zwei Drittel dimeres IgA (insgesamt 66 mg IgA / kg KG / Tag bei einer Halbwertszeit von 5-6 Tagen), das über die J-Kette kovalent gebunden ist und zu 25-50 % IgA 2 entspricht. IgA 2 ist resistenter gegenüber bakteriellen Proteasen als IgA 1 . Im Knochenmark, in der Milz und in den Lymphknoten werden täglich 20 mg monomeres IgA / kg KG gebildet, das zu 15 % IgA 2 darstellt. Im Gegensatz dazu werden täglich nur 7,9 mg IgM / kg KG und 34 mg IgG / kg KG gebildet; Letzteres hat allerdings eine Halbwertszeit von 20-23 Tagen. Dimeres IgA wird vom Poly-Ig-Rezeptor an der basolateralen Membran von Enterozyten gebunden und transzytotisch in das Darmlumen befördert (. Abb. 4.7), wobei der extrazelluläre Teil dieses Rezeptors, die sekretorische Komponente, an das dimere IgA gebunden bleibt, um die Proteolyse des sekretorischen IgA (sIgA) zu verhindern. IgA stellt das wichtigste Immunglobulin in den Sekreten der Mukosa dar. Es erreicht im Kolostrum besonders hohe Konzentrationen (. Tab Es gibt im intestinalen Immunsytem eine Reihe von Rezeptoren, über die Liganden immunologische Funktionen steuern, z. B. Rezeptoren für bakterielle Antigene (LPS), Interleukine, Interferone, Tumor-Nekrose-Faktoren (TNF-α), Immunglobuline (FcRn), Chemokine, Wachstumsfaktoren (TGF-β), Tyrosinkinasen (zur Signaltransduktion) und andere. Antigenprozessierung und -präsentierung Endogene Antigene wie z. B. in der Wirtszelle neu synthetisierte virale Antigene werden bei der endogenen Antigenpräsentierung bereits im endoplasmatischen Retikulum der infizierten Körperzelle gebunden und von dort an die Zelloberfläche transportiert, wo sie CD8-positive Lymphozyten stimulieren. Mit dem programmierten Zelltod wird die homöostatische Regulation verschiedener Zellpopulationen aktiv gesteuert. Bei der chronischen Darmentzündung ist die Apoptose unterschiedlich ausgeprägt. Bei der Colitis ulcerosa ist die Apoptose des Darmepithels -ebenso wie bei der Zöliakie -gesteigert. Die Monozyten und Lymphozyten zeigen bei M. Crohn eine verminderte Apoptoseaktivität, die durch Anti-TNF-α-Antikörper und Sulfasalazinmedikation gesteigert wird. Bei der Zöliakie liegt eine verminderte Apoptoserate der intraepithelialen Lymphozyten vor -im Gegensatz zu den Lymphozyten der Lamina propria und des peripheren Blutes. Möglicherweise hängt die verminderte Apoptoseaktivität mit dem erhöhten Malignomrisiko bei M. Crohn und Zöliakie zusammen. Die intestinale Barriere setzt sich aus zahlreichen nichtimmunologischen und immunologischen Abwehrfaktoren zusam-men. Sie ist beim Neugeborenen noch wenig ausgebildet, so dass die Permeabilität für Makromoleküle physiologisch und besonders unter entzündlichen Bedingungen erhöht ist. Die antigenspezifische Abschwächung einer Immunreaktion ist ein aktiver Vorgang in der Darmmukosa, der insbesondere im Säuglingsalter im Rahmen der Auseinandersetzung mit der Darmflora und Nahrungsmittelproteinen essenziell ist, um überschießende toxische bzw. allergische Reaktionen zu verhindern. Ohne MHC-Proteine der Klasse II und CD4-Moleküle kann der Organismus keinen Toleranzmechanismus entwickeln. Bei der Entstehung der oralen Toleranz, für die bereits kleine Antigenmengen ausreichen, stehen regulatorische T-Lymphozyten, γ-/ δ-TCRpositive Lymphozyten sowie die Zytokine TGF-β, IL-4 und IL-10 im Mittelpunkt. Möglicherweise ist die antigenpräsentierende Funktion von Enterozyten modulierend an der Induktion der oralen Toleranz beteiligt. Therapeutisch könnte dieser Toleranzmechanismus für die Behandlung von Allergien, Autoimmunerkrankungen und Transplantatabstoßungen genutzt werden. Die Verknüpfung des intestinalen Immunsystems mit dem neurohormonalen System zeigt sich nicht nur klinisch bei Nahrungsmittelallergien oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (insbesondere Colitis ulcerosa), sondern äußert sich auch in der molekularen Analyse beider Systeme. So befinden sich Rezeptoren für das vasoaktive intestinale Peptid (VIP) und Substanz P auf dendritischen Zellen, Lymphozyten und möglicherweise Enterozyten. Neurotensin und Wachstumshormon stimulieren, Opioide inhibieren die Makrophagenaktivität. Glukokortikoide hemmen nicht nur Neuropeptide der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, sondern auch jene des Immunsystems. Umgekehrt wirken Zytokine (IL-1, IL-6, TNF) stimulierend auf diese Achse. Es gibt tierexperimentelle Ergebnisse, die auf einen ungünstigen Einfluss von Stress auf die intestinale Barriere, deren Permeabilität und letztlich die Allergieentwicklung hindeuten. Proteine in den Membranen von Säugetierzellen sind mit verschiedenen Sorten von Membranlipiden verankert. Obwohl diese Lipide elektrisch wenig leitfähig sind, sind sie doch für niedermolekulare Stoffe und Wasser begrenzt durchlässig. Daraus lässt sich schließen, dass es unter den Proteinen in der Zellmembran solche gibt, die den Transport nichtlipidlöslicher Substanzen wie z. B. Ionen, Monosaccharide, Peptide und Aminosäuren vermitteln. Diese Proteine werden "Ionenkanäle" oder "Transporter" genannt. Unter den Ionenkanälen wiederum gibt es solche, die hochspezifisch fast ausschließlich Kalium-, Natrium-, Kalzium-oder Chloridionen transportieren, wie auch jene, die weniger spezifisch sind und sowohl Kalium-als auch Natrium-und Kalziumionen passieren lassen (unspezifische Kationenkanäle). Der Transport erfolgt dabei passiv entsprechend dem elektrochemischen Gradienten oder ist spannungsabhängig (Bildung elektrischer Signale in Neuronen und anderen erregbaren Zellen). Kaliumkanäle liegen als Tetramere vor und können mit unterschiedlicher Empfindlichkeit durch Tetraethylammonium oder Cs+-Ionen blockiert werden. Insgesamt sind mittlerweile mehr als 70 verschiedene Typen von Kaliumkanälen bekannt, die in 4 Hauptfamilien unterteilt werden. Dazu gehören neben den spannungsaktivierten und Tandemkaliumkanälen die hier näher beschriebenen kalziumaktivierten (K Ca ) und einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanäle, denen die K ATP -Kanäle zuzurechnen sind. K Ca -Kanäle werden durch intrazelluläres Kalzium aktiviert. Hinsichtlich ihrer Leitfähigkeit sind sie in 2 Unterklassen eingeteilt: BK ca -und SK Ca -Kanäle. Die BK Ca -Kanäle haben im Unterschied zu den aus 6 Transmembransegmenten bestehenden SK Ca -Kanälen am N-Terminus ein zusätzliches Transmembransegment, womit der N-Terminus extrazellulär gelegen ist. Die Aminosäuresequenzen der SK Ca -und BK Ca -Kanäle sind nur entfernt verwandt und unterscheiden sich auch funktionell deutlich. Während die kalziumempfindliche Domäne der BK Ca -Kanäle am C-terminalen Ende des Proteins liegt, werden die SK Ca -Kanäle über das kalziumbindende Calmodulin gesteuert, das einen sehr stabilen Komplex mit den Poren bildet. Die K ATP -Kanäle werden in einer Vielzahl von Geweben gefunden und bestehen aus einem Proteinkomplex mit einem Gewicht von etwa 950 kDa. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation der Glukosekonzentration des Organismus. Glukose wird durch den Glukosetransporter in die β-Zellen transportiert (▶ Abschn. 4.2); durch den nachfolgenden Glukosemetabolismus steigt die ATP-Konzentration in den Zellen. Die Zunahme des ATP / ADP-Quotienten schließt die Kanäle, was zur Depolarisation der β-Zellen führt. Dadurch werden spannungsabhängige Kalziumkanäle geöffnet, was wiederum einen Kalziumeinstrom bedingt. Der Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration in den β-Zellen löst die Insulinfreisetzung durch Exozytose von Insulinvesikeln aus. Zudem spielen die K ATP -Kanäle eine wichtige Rolle bei der Adaption an Stress und sind an der Regulation des Blutdrucks beteiligt. Die Steuerung der Kanäle erfolgt über Nukleotide, wobei ATP und GTP (Guanosintriphosphat) die Kanäle stärker hemmen als UTP (Uridintriphosphat), und zwar über Phospholipide, langkettige Acyl-Koenzym-A-Ester, die Proteinkinasen A und C sowie G-Proteine. Ein Beispiel für einen spannungsunabhängigen Natriumkanal ist der epitheliale Natriumkanal (ENaC). Dieser ist vor allem in epithelialen Geweben lokalisiert und hat die Funktion, Natrium entweder aus dem umgebenden Milieu oder aus einem transzellulären Flüssigkeitskompartiment wie Urin, Fäzes, Schweiß, Schleim oder Surfactant der Lungen zu resorbieren. Der ENaC besteht aus 3 homologen Untereinheiten mit einem Molekulargewicht von 80-95 kDa. Die äußere Kanalpore stellt sich als negativ geladener Trichter dar, der Kationen unselektiv anzieht. Durch eine Verengung in zytoplasmatischer Richtung wird jedoch nur den sehr kleinen Kationen Na + , Li + und H + der Durchtritt ermöglicht. Die Regulation des ENaC erfolgt über eine Modulation der Kanalaktivität und der Expressionsdichte durch akzessorische Proteine bzw. Kinasen wie CFTR (▶ Abschn. 4.5.3), Cap1 ("channel activating protease 1") oder PKA (Phosphokinase A). Eine besonders starke Stimulierung des Kanals erfolgt über Aldosteron bei natriumarmer Diät oder Flüssigkeitsmangel. Dabei wird eine Steigerung der ENaC-Aktivität durch den zytoplasmatischen "second messenger" cAMP beobachtet. ENaC wird in vielen Geweben mit dem im ▶ Abschn. 4.5.3 beschriebenen CFTR koexprimiert. Beide Kanäle beeinflussen sich gegenseitig, was eine gesteigerte Natriumreabsorbtion bei zystischer Fibrose erklärt. Beispiele für spannungsgesteuerte Natriumkanäle sind die ASIC ("acid sensing ion channels"). Diese sind neben einer Reihe anderer Ionenkanäle an den Nozizeptoren anzutreffen, die die Umsetzung des Schmerzreizes in ein elektrisches Signal leisten. Die ASIC werden bei einer Herabsetzung des pH-Wertes auf 5-6 durch Entzündung und vor allem Ischämie aktiviert und führen zur Erregung der Nozizeptoren. Der Schmerz bei Herzinfarkt entsteht insbesondere durch Ansäuerung von ischämischem Gewebe im Herzmuskel. Sowohl der ENaC als auch die ASIC lassen sich sensitiv durch das Diuretikum Amilorid blockieren. Zur Gruppe der Chloridkanäle zählt u. a. der CFTR-(Cystic-fibrosis-transmembrane-conductance-regulator-)Kanal, der in der apikalen Zellmembran epithelialer Zellen von Lunge, Pankreas, Leber, Darm, Schweißdrüsen und Reproduktionstrakt lokalisiert ist. Das CFTR-Protein gehört der Superfamilie der ATP-binding-cassette-Transporter an und wird durch cAMP-Agonisten aktiviert. Der Kanal besteht aus 2 hydrophoben, membranständigen Domänen, 2 hydrophilen, membranassoziierten Domänen, die 2 nukleotidbindende Domänen umfassen, und einer regulatorischen Domäne, welche u. a. durch die Proteinkinasen A und C an verschiedenen Stellen phosphoryliert werden kann. Der Strom der Cl --Ionen erfolgt entlang des elektrochemischen Gradienten aus dem Zellinneren durch den Kanal in das Lumen. Die Kontrolle des Ionenflusses ist dabei eng an die Aktivität von Proteinkinasen und Phosphatasen sowie an den intrazellulären ATP-Spiegel gebunden. Verschiedene Mutationen in dem für das CFTR kodierende Gen führen zu strukturellen Veränderungen auf Proteinebene mit der Folge, dass die Chloridsekretion in den betroffenen Geweben stark eingeschränkt oder nicht vorhanden ist. Neben dem CFTR-Kanal gibt es weitere Familien von Chloridkanälen. Dazu gehören u. a. die kalziumabhängigen Chloridkanäle, denen eine kalzium-und spannungsabhängige Aktivierung sowie eine Sensitivität gegenüber DIDS (4,4´-Diisothiozyanatostilben-2,2´-Disulfonsäure) gemeinsam sind. Eine weitere Familie der Chloridkanäle stellt die ClC-(Chlorid-channel-)Familie dar. Bei diesen unterscheidet man verschiedene Kanäle, die in unterschiedlichen Geweben nachweisbar sind. So wird der ClC-2-Kanal hauptsächlich in Gehirn, Nieren und Darm exprimiert, während der ClC-4-Kanal vornehmlich in der apikalen Bürstensaummembran und in Becherzellen des intestinalen Epithels lokalisiert ist. Die meisten, aber nicht alle dieser Kanäle öffnen spannungsabhängig. In fast allen erregbaren Membranen kommen spannungsabhängige Kalziumkanäle vor, die sich in 2 Gruppen unterteilen lassen. Die eine Population, die T-Typ-Kalziumkanäle, reagiert auf niedrige Membranspannungen und kommt in einer Vielzahl von Zellen vor. Die zweite Gruppe reagiert auf hohe Membranspannungen und wird nochmals unterteilt in L-, N-, P-, Q-und R-Typ-Kalziumkanäle. Diese überwiegend in der Muskulatur und in den endokrinen Zellen lokalisierten Kanäle zeichnen sich durch einen verzögerten, lang anhaltenden Kalziumstrom aus und können durch Dihydropyridine, Phenylalkylamine und Benzodiazepine blockiert werden. Der Aufbau der Kanäle ist trotz unterschiedlicher Eigenschaften und Verteilungen grundsätzlich gleich. So unterscheidet man die kanalporenbildende α 1 -Untereinheit mit Spannungssensor und Selektivfilter, eine intrazellulär gelegene β-Untereinheit sowie eine α 2 -Unterinheit, die über eine Disulfidbrücke mit einer δ-Untereinheit verbunden ist. Bei der Proteingruppe der Glykosidasen und Disaccharidasen handelt es sich um Enzyme, deren gemeinsames Merkmal die Hydrolyse von Oligo-und Disacchariden ist. Hier soll näher auf die physiologische Wirkungsweise und die dafür benötigten Voraussetzungen für die membranständigen, an den Mikrovilli des Dünndarms exprimierten Disaccharidasen Saccharase-Isomaltase, Maltase-Glukoamylase, Laktase-Phlorizin-Hydrolase und Trehalase eingegangen werden. Allen diesen Proteinen ist ein ähnlicher intrazellulärer Transportweg zu eigen, der über das raue endoplasmatische Retikulum, das ERGIC ("endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment") und den Golgi-Apparat zur Zielmembran führt und von einer korrekten Glykosylierung des Proteins im rauen endoplasmatischen Retikulum sowie im Golgi-Apparat abhängig ist. Die Saccharase-Isomaltase ist ein aus den beiden Untereinheiten Saccharase (130 kDa) und Isomaltase (145 kDa) zusammengesetztes Glykoprotein, das als noch verbundenes Vorläufermolekül an die Zelloberfläche transportiert und erst im Lumen des Dünndarms durch die pankreatische Protease Trypsin aufgespalten wird (Naim et al. 1988a) . Die Untereinheiten bleiben dabei über nichtkovalente Bindungen assoziiert. Bei der Spaltung mit der Nahrung aufgenommener Stärke und anderer Mehrfachzucker hydrolysiert die Saccharase α-1,2-sowie α-1,4-glykosidische Bindungen, während die Isomaltase α-1,6-glykosidisch verknüpfte Zucker voneinander trennt. Obwohl beide Untereinheiten der Saccharase-Isomaltase funktionell als eigenständige enzymatische Proteine auftreten, ist ihre Faltung und damit der Transport von der als intramolekulares Chaperon fungierenden Saccharase abhängig (Jacob et al. 2002b) . Für die ordnungsgemäße Sortierung des Proteins ist dabei u. a. seine korrekte Glykosylierung erforderlich. Von großer Bedeutung ist hierbei die an den Membrananker anknüpfende Stabregion. Diese ist durch einen hohen Anteil der Aminosäuren Serin und Threonin geprägt und stellt infolgedessen einen stark O-glykosylierten Bereich der Saccharase-Isomaltase dar. Wird hier eine O-Glykosylierung durch eine veränderte Aminosäurenstruktur verhindert, weist das Protein einen ungerichteten Transport sowohl zur apikalen als auch zur basolateralen Membran auf, was zu einer eingeschränkten Enzymaktivität im Darmlumen führt (Alfalah et al. 1999) . Eine Maldigestion von Saccharose und Stärke kann dabei teilweise durch die enzymatische Aktivität der Maltase-Glukoamylase kompensiert werden. Das Nukleophil des jeweiligen aktiven Zentrums ist Aspartat -Asp505 als Bestandteil der größeren Untereinheit mit dem Membrananker im Fall der Isomaltase und Asp1394 bei der Saccharase. Die Maltase-Glukoamylase, ein 335 kDa schweres Protein, ähnelt strukturell und funktionell der Saccharase-Isomaltase, weswegen man von einem evolutionsgeschichtlich ähnlichen Verlauf der Entwicklung beider Proteine aus einem Retikulum während der Synthese des Proteins beginnt. Ein wichtiger Prozess während der Biosynthese ist die intrazelluläre Spaltung der Pro-Laktase-Phlorizin-Hydrolase nach ihrer Reifung im Golgi-Apparat. Hierbei wird das Pro-Fragment entfernt, das in den ersten Phasen der Biosynthese als intramolekulares Chaperon an der korrekten Faltung beteiligt ist (Jacob et al. 2002a) . Diese intrazelluläre erste enzymatische Spaltung des zuvor 220 kDa schweren, vollständig glykosylierten Moleküls ergibt ein Intermediat von 160 kDa, das nun nur noch aus den Domänen III und IV besteht. Ihr schließt sich eine zweite, intraluminale Spaltung in der Bürstensaummembran an, welche zur endgültigen, 145 kDa schweren Form der Laktase-Phlorizin-Hydrolase führt. Neben Laktose, einer β-1,4-Verknüpfung von Glukose und Galaktose, und Phlorizin, einer Verbindung aus Glukose und Phloretin, hydrolysiert die Laktase-Phlorizin-Hydrolase auch Laktosylceramid, Zellobiose und Zellotriose. Die Trehalase ist ebenfalls in der apikalen Membran der Dünndarmenterozyten lokalisiert, kann aber auch im menschlichen Serum nachgewiesen werden. Das Molekulargewicht des trehalosespaltenden Enzyms beträgt 66 kDa, wobei es sich um ein über einen Glykosylphosphatidylinositolanker an die Zellmembran gebundenes Glykoprotein vom Typ I handelt (Takesue et al. 1986 ). Trehalose besteht aus 2 α-1,1-glykosidisch verknüpften Glukosemolekülen. Die klinischen Symptome einer Trehalasedefizienz ähneln denen einer Laktoseintoleranz, jedoch treten sie nur sehr selten auf. Auslöser ist hier die Aufnahme von trehalosehaltigen Nahrungsmitteln, z. B. von Pilzen. Andere Membranproteine werden durch eine veränderte Trehalase nicht beeinflusst. Die Eigenschaften der hier besprochenen Disaccharidasen und Glykosidasen sind abschließend in . Tab. 4.3 zusammengefasst. Supplementation of a bovine milk formula with an oligosaccharide mixture increases counts of faecal bifidobacteria in preterm infants Mutations in SBDS are associated with Shwachman-Diamond syndrome Multiple deletions of mtDNA in two brothers with sideroblastic anemia and mitochondrial myopathy and in their asymptomatic mother Shwachman's syndrome: pathomorphosis and long-term outcome Agénésie du pancréas: observation anatomo-clinique d'un cas de diabète sucre, avec stéatorrhée et hypotrophie, chez un nouveau-né Successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for Shwachman-Diamond syndrome Exclusion of linkage of Shwachman-Diamond syndrome to chromosome regions 6q and 12q implicated by a de novo translocation A syndrome of congenital aplasia of the alae nasi, deafness, hypothyroidism, dwarfism, absent permanent teeth, and malabsorption Effects of a new mixture of prebiotics on faecal flora and stools in term infants A new syndrome of refractory sideroblastic anemia with vacuolization of marrow precursors and exocrine pancreatic dysfunction The novel triad of dorsal agenesis of the pancreas with concurrent pancreatic ductal adenocarcinoma and non-alcoholic chronic calcific pancreatitis: a case series and review of the literature Site-specific deletions of the mitochondrial genome in the Pearson marrow-pancreas syndrome The syndrome of pancreatic insufficiency and bone marrow dysfunction Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence Congenital pancreatic hypoplasia: a syndrome of exocrine and endocrine pancreatic insufficiency Deficiency of UBR1, a ubiquitin ligase of the N-end rule pathway, causes pancreatic dysfunction, malformations and mental retardation (Johanson-Blizzard syndrome) Intestinal glycosidase activities in the human embryo, fetus, and newborn Identity of cells containing apolipoprotein B messenger RNA, in 6-to 12-week postfertilization human embryos Early organogenesis of human small intestine: scanning electron microscopy and brush border enzymology Nutrient absorption in the preterm neonate Milk antigen absorption in the preterm and term neonate From the bench to the "crib"-side: implications of scientific advances to paediatric neurogastroenterology and motility Walker's pediatric gastrointestinal disease. Pathophysiology, diagnosis, management Role of the colon in short bowel syndrome and intestinal transplantation Interstitial cells of cajal as pacemakers in the gastrointestinal tract Control of gastrointestinal motility by the "gut brain" -the enteric nervous system Development of the enteric nervous system, smooth muscle and interstitial cells of Cajal in the human gastrointestinal tract Food allergy and intolerance Mucosal immunoloy I: Basic principles Ontogeny of intestinal epithelium immune functions: Developmental and environmental regulation Immunologic disorders in infants & children, 5th edn O-linked glycans mediate apical sorting of human intestinal sucrase-isomaltase through association with lipid rafts The prosequence of human lactasephlorizin hydrolase modulates the folding of the mature enzyme Sucrase is an intramolecular chaperone located at the C-terminal end of the sucrase-isomaltase enzyme complex Biosynthesis of the human sucrase-isomaltase complex. Differential O-glycosylation of the sucrase subunit correlates with its position within the enzyme complex Structure, biosynthesis, and glycosylation of human small intestinal maltase-glucoamylase The maltase-glucoamylase gene: common ancestry to sucrase-isomaltase with complementary starch digestion activities Solubilization of trehalase from rabbit renal and intestinal brush-border membranes by a phosphatidylinositol-specific phospholipase C Location of the two catalytic sites in intestinal lactase-phlorizin hydrolase. Comparison with sucrase-isomaltase and with other glycosidases, the membrane anchor of lactase-phlorizin hydrolase Die Laktase-Phlorizin-Hydrolase stellt bei den hier vorgestellten Disaccharidasen eine Besonderheit dar. Während oder kurz nach der Geburt ist die Aktivität der Laktase am höchsten, um später auf einen konstant niedrigen Adultwert abzufallen. Davon ausgenommen sind insbesondere aus der Nordhälfte Europas stammende Völker, da bei ihnen die Enzymaktivität auch im Erwachsenenalter konstant hoch bleibt. Diese sog. Laktasepersistenz wird autosomal-dominant vererbt.Die Laktase-Phlorizin-Hydrolase besteht aus 4 homologen Domänen, die infolge zweimaliger Genduplikation entstanden sein könnten, wobei die aktiven Zentren in den Domänen III und IV liegen. Das jeweilige Nukleophil ist hier, anders als bei der Saccharase-Isomaltase, Glutamat -für die Laktaseaktivität Glu 1273 und für die Phlorizin-Hydrolase-Aktivität Glu 1749 (Wacker et al. 1992) .Wie Saccharase-Isomaltase und Maltase-Glukoamylase wird auch die Laktase-Phlorizin-Hydrolase mit hoher Effizienz an die apikale Seite des Enterozyts sortiert. Essenziell für den Transport und die Erlangung der enzymatischen Aktivität ist die Homodimerisierung des Vorläuferproteins Pro-Laktase-Phlorizin-Hydrolase im endoplasmatischen Retikulum. Die Dimerbildung wiederum ist von einer korrekten N-Glykosylierung abhängig, die ebenfalls im endoplasmatischen gemeinsamen Vorläuferprotein ausgehen kann (Nichols et al. 2003) . Wie bei der Saccharase-Isomaltase zeigt sich auch bei der Maltase-Glukoamylase eine hinter dem Membrananker gelegene stark O-glykosylierte Stabregion, welche für die ordnungsgemäße Sortierung des Proteins zur apikalen Zellmembran hin essenziell ist. Im Unterschied zur Saccharase-Isomaltase wird die Maltase-Glukoamylase allerdings nicht intraluminal gespalten (Naim et al. 1988b) .Funktionell ist die Maltase-Glukoamylase wie die Saccharase-Isomaltase für die Spaltung von Stärke verantwortlich, wobei α-1,4-glykosidisch verbundene Glukoseoligomere hydrolysiert werden. Ein Mangel an Saccharase-Isomaltase kann dementsprechend teilweise von der Maltase-Glukoamylase kompensiert werden.Während beide Untereinheiten die Hydrolyse endständiger, nichtreduzierender α-1,4-D-Glukose-Verbindungen katalysieren, führt dies bei der Maltase zur Freisetzung von α-D-Glukose, bei der Glukoamylase hingegen zur Entstehung von β-D-Glukose.Wie bei der Saccharase-Isomaltase wird die katalytische Funktion des Proteins durch das konservierte WIDMNE-Aminosäuremotiv vermittelt, hier an den Positionen Asp502 und Asp1392 gelegen.. Domänen und Untereinheiten