key: cord-0053253-cp61zu9l authors: Kannengiesser, Klaus; Kucharzik, Torsten title: Leitliniengerechte Therapie der Colitis ulcerosa - Update date: 2020-12-08 journal: Gastro-News DOI: 10.1007/s15036-020-1396-4 sha: 7cd6620c433e81a94b588d8b937cb6bb0bdd2d84 doc_id: 53253 cord_uid: cp61zu9l nan Nissle zur Remissionserhaltung eingenommen werden, das in mehreren Studien bei dieser Indikation keine Unterlegenheit gegenüber Mesalazin zeigte [4] . Sollte durch eine Monotherapie mit Mesalazin keine Remission erreicht werden, können ergänzend zu Mesalazin bei der Proktitis rektal Steroide zum Beispiel in Form von Suppositorien eingesetzt werden. Bei der über das Rektum hinausgehenden Kolitis ergibt sich die Therapieoption mit Budesonid MMX, das aufgrund seiner Galenik mit verzögerter Freisetzung im distalen Kolon bei der leicht-bis mittelgradig aktiven Kolitis angewendet werden kann [5] . Ist auch unter diesem Therapieregime keine Remission zu erzielen, sollten systemische Glukokorticoide eingesetzt werden. Die üblicherweise verwendete Dosis beträgt in der Initialtherapie 1 mg/kg Körpergewicht [KG] pro Tag mit einem Reduktionsschema, das zum Ziel haben sollte, nach spätestens drei Monaten unter 7,5 mg Prednisolonäquivalent pro Tag zu liegen. Beispielsweise kann eine Therapie mit 60 mg Prednisolon über eine Woche durchgeführt werden, gefolgt von einer wöchentlichen Dosisreduktion um 10 mg und bei einer Dosis von 20 mg dann um 5 mg/ Woche. Treten unter der Dosisreduktion erneut stärkere Beschwerden auf, kann das einen steroidabhängigen Verlauf anzeigen (s. u.). Bei allen genannten Therapieoptionen der konventionellen Therapiesäulen wird Mesalazin oder alternativ das Probiotikum E. coli Nissle in der Erhaltungstherapie über mindestens zwei Jahre eingesetzt. Mesalazin hat über den antientzündlichen Effekt hinaus auch einen karzinompräventiven Effekt [6] . Die schwer verlaufende CU, die in erster Linie klinisch definiert ist, wird üblicherweise unabhängig von der Lokalisation mit Prednisolon (1 mg/kg Körpergewicht Initialdosis pro Tag) behandelt. Auch hier gilt, dass eine Erhaltungstherapie nach erfolgreicher Induktionstherapie notwendig ist. Etwa 50 % der Patienten, die an einer CU leiden, können mit den genannten Möglichkeiten der konventionellen Therapie gut geführt werden. Die andere Hälfte der Patienten mit CU leidet an einer komplizierten Verlaufsform der CU, die dann entweder chronisch rezidivierend oder chronisch persistierend verläuft. Verschiedene Einteilungen bezüglich des klinischen Verlaufs helfen in diesen Fällen, die richtige Therapieform zu finden. Üblicherweise unterscheiden wir eine steroidabhängige und eine steroidrefraktäre Verlaufsform der Erkrankung. Wenngleich es keine allgemeingültige Definition dieser Krankheitsverläufe gibt, verstehen wir unter einer Steroidabhängigkeit üblicherweise das Wiederaufflammen der Krankheitsaktivität im Rahmen der Reduktion der Glukokortikoide innerhalb von drei Etwa 50 % der Colitis-ulcerosa-Patienten, können mit der konventionellen Therapie gut geführt werden. Die Erweiterung der Therapieoptionen ist einerseits als außerordentlich positiv zu werten, insbesondere wenn man bedenkt, wie eingeschränkt die Therapieoptionen noch vor wenigen Jahren waren. Anderseits stellt sich uns im klinischen Alltag häufig die Frage, in welcher Reihenfolge die Medikamente im Einzelfall eingesetzt werden können. Da bisher keine beziehungsweise wenig randomisierte Vergleichsstudien zur Verfügung stehen, kann eine generelle Priorisierung der genannten Biologika/JAK-Inhibitor nicht vorgegeben werden. Die Differenzialtherapie der komplizierten Verlaufsform der CU wird daher individualisiert durchgeführt und berücksichtigt Kriterien wie die persönliche Erfahrungen mit der Medikation, das Alter des Patienten, die Dauer der Erkrankung, den bisherigen Verlauf, die Aktivität der Kolitis, das Nebenwirkungsspektrum und auch die persönliche Präferenzen der Patienten [1] . Bei der steroidabhängigen Verlaufsform wird in der Regel ein Behandlungsversuch mit Azathioprin durchgeführt. Hierbei sollte der EBV-Status beachtet werden, da Thiopurine bei EBV-negativen Patienten aufgrund des erhöhten Risikos für eine lymphoproliferative Erkrankung in der Regel vermieden werden Die Differenzialtherapie der komplizierten Verlaufsform der CU wird individualisiert durchgeführt. TNF-Antikörper spielen schon seit vielen Jahren eine bedeutende Rolle in der Therapie der CU. Hier haben sich neben Infliximab, Adalimumab und Golimumab als wirksam erwiesen [7, 8, 9] . Neben den Originatorpräparaten stehen für Infliximab und Adalimumab mittlerweile auch Biosimilars zur Verfügung, die in der Primäreinstellung aber auch beim einmaligen Wechsel äquivalent eingesetzt werden können. Hierbei kann sich beispielsweise für den Infliximab-Biosimilar auch die Option einer weiteren Applikationsform mit der subkutanen Verabreichung ergeben (s. u.). Ein Multiswitch zwischen den verschiedenen Präparaten wird zum gegenwärtigen Zeitpunkt wegen gefürchteter beziehungsweise ungeklärter Immunigenitätsprobleme nicht empfohlen. In Netzwerkanalysen kontrollierter Studien hat sich Infliximab als der wirksamste TNF-Antikörper und Adalimumab als am wenigsten wirksam erwiesen. Dies sollte bei der Wahl der Therapeutika berücksichtigt werden. Als Anti-Integrin-Antikörper steht seit einigen Jahren Vedolizumab zur Verfügung, das aufgrund des etwas verzögerten Wirkeintritts in erster Linie bei der steroidabhängigen Form der CU, aber bei mäßiggradiger Aktivität der Kolitis auch bei steroidrefraktären Formen zum Einsatz kommt [10] . Zu Vedolizumab sowie zu dem Infliximab-Biosimilar CT-P13, die bisher primär intravenös appliziert wurden, zeigen jüngere Studiendaten auch in der Langzeitwirkung eine gleich gute Wirkung bei Wechsel der intravenösen Induktion auf eine subkutane Applikationsform. Beide Therapien sind seit kurzem für die Subkutantherapie nach i. v. Induktion zugelassen, was die Praktikabilität der Anwendung noch einmal deutlich verbessert. Die Entscheidung zwischen infusionaler und subkutaner Therapie sollte dabei mit Blick auf den Patientenwunsch und die Compliance getroffen werden. Ustekinumab, ein humaner monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-12/23, der seit einigen Jahren schon erfolgreich in der Therapie des Morbus Crohn eingesetzt wird, steht nun seit einiger Zeit auch für die Therapie der mittelschweren bis schweren CU zur Verfügung [11] . Nach dem bewährten Schema der i. v. Induktion, gefolgt von einer subkutanen Applikation zeigt die Medikation nicht nur eine gute Wirksamkeit, sondern nach bisherigen Studiendaten und Erfahrungen auch eine gute Verträglichkeit. Die Entscheidung zwischen infusionaler und subkutaner Therapie sollte dabei mit Blick auf den Patientenwunsch und die Compliance getroffen werden. Der orale JAK-Inhibitor Tofacitinib, der bereits seit einigen Jahren bei der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird, ist nach Belegung der Wirksamkeit in drei randomisierten Studien auch für die Therapie der mittelschweren bis schweren CU zugelassen [12] . Bei steroidrefraktärem Verlauf werden wegen der Notwendigkeit, eine schnelle Remission zu erzielen, in erster Linie die Medikamente eingesetzt, die eine rasche Wirksamkeit zeigen. Ausschluss von CMV/C. difficile zertifizierte fortbildung Nach gegenwärtigen Erkenntnissen ist Vorsicht bei bestimmten Risikokonstellationen geboten, da es unter einer Therapie mit Tofacitinib insbesondere zu thromboembolischen Komplikationen, aber auch zu vermehrten Virusinfektionen beziehungsweise Herpes zoster-Reaktivierungen kommen kann. Für den Fall einer schweren SARS-CoV-2-Infektion sollte die Therapie mit Tofacitinib pausiert werden. Gleiches gilt gemäß der zum Zeitpunkt der Veröffentlichung gültigen Empfehlungen der DGVS für eine Therapie mit systemisch wirksamen Glukokortikoiden, Azathioprin und MTX [13] . Jüngere Netzwerkanalysen zeigen, dass es bezüglich der Wirksamkeit verschiedener Biologika und JAK-Inhibitoren durchaus Unterschiede hinsichtlich der Remissionsinduktion und -erhaltung, aber auch in Bezug auf Nebenwirkungen gibt [14, 15] . Eine erste Head-to-Head-Studie zwischen Adalimumab und Vedolizumab bezüglich der Wirksamkeit bei mittelbis schwergradig aktiver CU zeigte beim primären Endpunkt eine höhere klinische Remissionsrate bei Vedolizumab [16] . Der Unterschied zwischen beiden Substanzen zeigte sich bereits sechs bis 14 Wochen nach Therapiebeginn. Weitere Head-to-Head-Studien, die uns bezüglich der Priorisierung der Medikation bei komplizierter Verlaufsform der CU therapeutisch vermutlich leiten werden, folgen in den kommenden Jahren. Eine besonders refraktäre Form der Entzündung stellt die therapierefraktäre Proktitis dar, die mit Kortison-Suppositorien (z. B. mit Beclometason-Suppositorien) oder bei steroidrefraktären Fällen auch mit Tacrolimus-Suppositorien behandelt werden kann [17] . Eine weitere Sonderform der steroidrefraktären Kolitis stellt die fulminante Form der CU dar, die einer besonderen Therapie und Aufmerksamkeit bedarf (▶Abb. 3). Grundsätzlich sollten Patienten mit einer fulminanten Form der CU stationär behandelt werden und eine Thromboseprophylaxe erhalten. Neben einer initialen Stuhldiagnostik zum Ausschluss pathogener Keime und Clostridioides difficile sollte immer auch an eine CMV-Reaktivierung gedacht werden und diese mittels quantitativer PCR im Blut oder im Gewebe ausgeschlossen werden. Nach einer üblicherweise durchgeführten i. v. Steroidtherapie sollte am dritten bis vierten Tag evaluiert werden, ob hier ein relevantes Therapieansprechen vorliegt oder nicht. Falls dies nicht der Fall ist, stehen als medikamentöse Therapieoptionen entweder Ciclosporin i. v. (2 mg/kg KG pro Tag) oder Infliximab (5 mg/kg KG +/-Azathioprin) zur Verfügung [18, 19] . In Abhängigkeit von der Schwere der Entzündung sollte in der interdisziplinären Evaluation gemeinsam zwischen Gastroenterologen und Viszeral chirurgen auch über die Kolektomie diskutiert werden. Kommt es unter einer der genannten Therapien, die in zwei randomisierten Studien eine vergleichbare Wirkung aufwiesen, nicht zu einer relevanten Besserung innerhalb etwa einer Woche, sollten die Patienten proktokolektomiert werden. Der Wechsel der medikamentösen Therapie auf eine Drittlinientherapie stellt in dieser Situation keinen Standard dar. Nach Remissionsinduktion einer fulminanten CU mit Infliximab (mit oder ohne Thiopurine) sollte die remissionsinduzierende Therapie in der Erhaltungstherapie weiter fortgesetzt werden. Nach einer Remissionsinduktion mit Calcineurin-Inhibitoren wie Ciclosporin oder Tacrolimus sollte hier eine remissionsserhaltende Therapie mit Azathioprin oder bei Azathioprin-Versagen in der Vergangenheit mit einem anderen Biologikum wie Vedolizumab oder einem TNF-Antikörper durchgeführt werden. Grundsätzlich gilt, dass nach Remissionsinduktion mit einem Biologikum oder einem JAK-Inhibitor die remissionsinduzierende Medikation weiter fortgeführt werden sollte. Über die Dauer der remissionserhaltenden Therapie mit einem Thiopurin, einem Biologikum oder einem JAK-Inhibitor gibt es keine verlässlichen Daten, sodass dies individuell entschieden werden muss. Da sich seit längerem gezeigt hat, dass die klinische Remission als Therapieziel allein nicht ausreichend ist und die intestinale Entzündung bei CU zur Sicherstellung einer langfristigen Remission und zur Vermeidung von Strukturschäden nach erfolgreicher Schubtherapie reduziert werden sollte, ist grundsätzlich eine Mukosaheilung nach Schubtherapie zu fordern [19] . Dies sollte etwa drei bis sechs Monate nach Therapiebeginn endoskopisch überprüft werden. Alternativ kann als Surrogatparameter auch eine Bestimmung von Calprotectin im Stuhl drei bis sechs Monate nach Therapiebeginn erfolgen, da der Calprotectinwert gut mit der endoskopischen Entzündungsaktivität korreliert [20, 21] . Die in letzter Zeit häufiger diskutierte histologische Heilung stellt aktuell noch kein etabliertes Therapieziel dar. Kürzlich konnte des Weiteren gezeigt werden, dass auch der Darmultraschall eine verlässliche Methode darstellt, um das Therapieansprechen nach Remissionsinduktion zu evaluieren [22] . Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie zeigt sich im Darmultraschall bereits zwei Wochen nach Remissionsinduktion durch eine Verminderung der Darmwanddicke und der Vaskularisierung. Das chirurgische Standardverfahren bei CU stellt die restaurative Proktokolektomie dar. Neben der therapierefraktären CU ergibt sich hier die kolitisassoziierte Neoplasie als wichtigste chirurgische Therapieindikation. Grundsätzlich [23] . Kolonstenosen, deren Dignität unklar bleiben, stellen ebenfalls eine relative Indikation zur Operation dar. Hier kann bei präoperativ nicht eindeutiger Klärung der Dignität grundsätzlich zunächst auch eine partielle Resektion erfolgen. Bei Nachweis eines Karzinoms ist in der Regel jedoch auch eine Proktokolektomie notwendig. Im Zweifel sollte bei Kolonstenosen die Indikation zur Operation großzügig gestellt werden, da auch bei bildgebend und bioptisch fehlenden Hinweisen auf Malignität bereits in etwa 8 % der Fälle ein Karzinom oder höhergradige Dysplasien vorliegen [24] . Da sich der vorliegende Artikel auf die aktuellen Therapieoptionen der Colitis ulcerosa beschränkt, wird an dieser Stelle auf die Ausführungen zu den diagnostischen Algorithmen inklusive der Überwachungskoloskopien verzichtet. Limitierte Kolonresektionen stellen Ausnahmen dar, über die in Einzelfällen und von einem erfahrenen interdisziplinären Team entschieden werden sollte. Bei der Notwendigkeit der Proktokolektomie in thera pierefraktären Konstellationen sollte bei erhöhtem perioperativen Risiko bedingt durch die Immunsuppression dreizeitig operiert werden. Die dreizeitige Operation besteht in der primären Durchführung einer subtotalen Kolektomie mit endständigem Ileostoma mit anschließender Restmukosektomie mit Ileo-analer Pouch-Anlage und doppelläufigem Ileostoma in der zweiten Operation und zuletzt dem dritten Schritt der Ileostoma-Rückverlagerung. Zahlreiche Studien und die Erfahrung der letzten Jahrzehnte zeigen, dass die restaurative Proktokolektomie mit Ileumpouch-analer Anastomose für den Patienten eine sinnvolle Therapieoption mit guter Lebensqualität darstellt. Die konventionelle Therapie der CU basiert nach wie vor auf den therapeutischen Säulen Mesalazin und Glukokortikoiden, die in unterschiedlichen Applikationsformen eingesetzt werden können. Systemisch wirkende Glukokortikoide sollten aufgrund der Nebenwirkungen nur kurzfristig verwendet werden. Alternativ steht seit einigen Jahren das topisch wirkende Budesonid MMX-Präparat zur Verfügung, das aufgrund seines hohen first-pass Effektes weniger systemische Nebenwirkungen aufweist. Bei steroidabhängigen Verläufen einer CU wird abhängig von der EBV-Serologie immer noch häufig Azathioprin eingesetzt. Bei der Therapie der komplizierten CU hat sich das Spektrum der therapeutischen Möglichkeiten deutlich erweitert. Neben den TNF-Antikörpern Infliximab, Adalimumab und Golimumab stehen der Anti-Integrin-Antikörper Vedolizumab, der IL12/ IL23-Antikörper Ustekinumab sowie der JAK-Inhibitor Tofacitinib zur Verfügung. Die steroidrefraktäre fulminante CU wird unter stationären Bedingungen entweder mit Ciclosporin/Tacrolimus oder Infliximab therapiert. Individualisierte Therapiekonzepte finden zunehmend Anwendung bei den komplizierten Verlaufsformen der CU. Bei jeder Therapieeskalation einer kompliziert verlaufenden CU sollte die Möglichkeit einer Proktokolektomie mit Ileumpouch-analer Anastomose in Erwägung gezogen und mit den Patienten diskutiert werden. Absolute Indikationen für eine Proktokolektomie stellen der Nachweis eines kolitisassoziierten Karzinoms, endoskopisch nicht resezierbare Epitheldysplasien sowie die fulminante, medikamentös therapierefraktäre CU dar. ◯ Glukokortikoide haben sich bei der leicht-bis mittelgradigen aktiven Colitis ulcerosa effektiver als eine Therapie mit Mesalazin erwiesen. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis Escherichia coli Nissle 1917 in Ulcerative Colitis Treatment: Systematic Review and Meta-analysis Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study Effect of 5-aminosalicylate use on colorectal cancer and dysplasia risk: a systematic review and metaanalysis of observational studies Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis Addendum to S3-Guidelines Crohn's disease and ulcerative colitis: Management of Patients with Inflammatory Bowel Disease in the COVID-19 Pandemic -open questions and answers Systematic review with network meta-analysis: comparative assessment of tofacitinib and biological therapies for moderate-to-severe ulcerative colitis Systematic review with network meta-analysis: first-and second-line pharmacotherapy for moderate-severe ulcerative colitis Vedolizumab versus Adalimumab for Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis Efficacy of Rectal Tacrolimus for Induction Therapy in Patients With Resistant Ulcerative Proctitis Ciclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids: a parallel, open-label randomised controlled trial Long-term outcome of patients with steroid-refractory acute severe UC treated with ciclosporin or infliximab ECCO-ESGAR Guideline for Diagnostic Assessment in IBD Part 1: Initial diagnosis, monitoring of known IBD, detection of complications Review article: faecal calprotectin and histologic remission in ulcerative colitis Intestinal ultrasound for monitoring therapeutic response in patients with ulcerative colitis: results from the TRUST&UC study Metaanalysis: cancer risk of low-grade dysplasia in chronic ulcerative colitis Detection of Dysplasia or Cancer in 3.5% of Patients With Inflammatory Bowel Disease and Colonic Strictures Aktuelle CME-Kurse aus der Gastroenterologie