key: cord-0065747-hi6rhlkq
authors: nan
title: Asthme sévère en 2020
date: 2021-07-14
journal: Rev Malad Respir Actual
DOI: 10.1016/j.rmra.2021.06.002
sha: a9a0c530eb4fcdddba34e5e2525aca39eaa9fee8
doc_id: 65747
cord_uid: hi6rhlkq

nan

L'année 2020 a été profondément marquée par la pandémie COVID-19, due au SARS-CoV-2. L'existence d'une pathologie chronique obstructive a été associée à un risque accru de développer une forme sévère de l'infection. Toutefois, l'impact de l'asthme et de son traitement sur la survenue et l'évolution de la COVID-19 restait controversé. Des études ont montré une diminution de l'expression de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE-2, principal point d'entrée dans les cellules épithéliales pour le SARS-CoV-2) par l'épithélium bronchique de patients asthmatiques, ainsi que l'expression d'une isoforme « courte » de l'ACE-2 dépourvue des sites de haute affinité pour la protéine Spike du virus, suggérant une relative protection vis-à-vis de l'infection [1, 2] . D'autres équipes ont rapporté un risque majoré de COVID-19 et des formes plus sévères chez les patients asthmatiques [3] . L'objectif de l'étude était de déterminer le taux d'infection par SARS-CoV-2 chez les patients asthmatiques Adresse e-mail : jmperotin-collard@chu-reims.fr sévères traités par biothérapie, et de comparer les taux et la sévérité des infections selon le type de biothérapie.

Cette étude de cohorte multicentrique rétrospective a inclus 545 adultes asthmatiques sévères traités par biothérapie dans 9 centres hospitaliers universitaires espagnols, entre mars et juin 2020. La sévérité de l'asthme était déterminée selon la classification GINA.

Parmi les 545 patients inclus, 48,3 % étaient traités par omalizumab (n = 263), 28,2 % par mepolizumab (n = 154), 18,0 % par benralizumab (n = 98), 4,8 % par reslizumab (n = 26), 0,7 % par dupilumab (n = 4). Tous les patients recevaient par ailleurs une corticothérapie inhalée à forte dose. Les patients traités par mepolizumab étaient plus âgés (58,7 ± 1,5 ans, p < 0,0001 vs autres groupes) et souffraient plus fréquemment d'hypertension artérielle (40,3 %, p < 0,0001). Le genre, la fonction respiratoire et le diabète ne différaient pas entre les groupes.

Un diagnostic de COVID-19 a été posé chez 6,4 % des patients (n = 35), par PCR (n = 17) ou sur des symptômes compatibles et une sérologie positive (n = 18). Seuls les patients symptomatiques avaient été testés. Ce résultat était comparable à la séroprévalence en population générale espagnole (5,2 % Comparativement à une cohorte espagnole de patients asthmatiques non sévères et sévères non traités par biothérapie, les auteurs n'ont par identifié de différences en termes de sévérité de la COVID-19, d'hospitalisation en réanimation ou de taux de mortalité.

Les auteurs soulignent l'absence de surrisque de survenue de COVID-19 et l'absence de risque de forme plus sévère et de majoration de la mortalité chez les patients asthmatiques sévères traités par biothérapie. Ces données ont été confirmées par les données issues du registre belge d'asthme sévère (BSAR), identifiant 14 cas confirmés de COVID-19 (PCR et/ou sérologie) sur une cohorte de 676 patients asthmatiques sévères, dont 5 ont nécessité une hospitalisation en service de médecine, aucun en réanimation [4] . Le traitement par biothérapie ou par corticothérapie orale n'était pas associé à la survenue de l'infection [4] . Ces résultats concordants semblent ainsi rassurants pour la population asthmatique sévère. Diminution de la corticothérapie dans l'asthme sévère : un score composite de biomarqueurs ne fait pas mieux que l'évaluation du contrôle et de la fonction respiratoire.

Le traitement de l'asthme repose en premier lieu sur la corticothérapie, avec une stratégie de majoration de posologie pour obtenir un contrôle des symptômes et une diminution des exacerbations. Près de la moitié des patients dont l'asthme n'est pas contrôlé ne présentent pas d'inflammation de type éosinophile, et sont peu susceptibles de répondre à la corticothérapie [1] . Chez ces patients, il existe un risque de majoration de la corticothérapie, inhalée et/ou orale, sans bénéfice thérapeutique mais avec des effets indésirables potentiels importants. Les auteurs de l'étude ont précédemment défini un score composite à partir de 3 biomarqueurs (NO exhalé [FeNO] , éosinophiles sanguins, taux de périostine sérique), et montré qu'il était indépendamment associé à un risque accru d'exacerbations chez les patients asthmatiques sévères [2] . L'hypothèse ici est qu'un score composite « bas » serait associé à un risque faible d'exacerbations dans cette population et permettrait de diminuer la corticothérapie de façon sécuritaire. L'objectif de l'étude était de déterminer si l'utilisation de ce score pour guider la corticothérapie était meilleure qu'une stratégie basée sur les symptômes ou le contrôle en termes de diminution de la corticothérapie.

Cet essai randomisé contrôlé en groupe parallèles, en simple aveugle, multicentrique, réalisé au Royaume-Uni, a comparé une stratégie d'adaptation de la corticothérapie fondée sur un score composite de biomarqueurs : FeNO, Eosinophiles sanguins et périostine sérique (groupe intervention) à une stratégie d'adaptation fondée sur un algorithme prenant en compte les symptômes de l'asthme, les paramètres fonctionnels respiratoires et les exacerbations récentes (groupe contrôle).

Les principaux critères d'inclusion étaient un asthme sévère (paliers 4-5 GINA), un âge de 18 à 80 ans et un taux de FeNO inférieur à 45 ppb. Après inclusion et randomisation, les patients étaient suivis toutes les 8 semaines. Les résultats des scores ACQ-7, VEMS, FeNO ainsi que le taux d'éosinophiles sanguin et de périostine étaient saisis dans un formulaire électronique, qui générait alors une proposition thérapeutique : diminution, maintien ou majoration du traitement. Le critère de jugement principal était la proportion de patients avec une diminution de la dose de corticothérapie inhalée ou orale à la semaine 48.

Un total de 301 patients était inclus, 240 dans le groupe intervention, 61 dans le groupe contrôle. L'analyse en intention de traiter a montré une diminution de la dose de corticothérapie obtenue pour 28,4 % du groupe intervention, 18,5 % du groupe contrôle (aOR : 1,71 ; IC95 % : 0,80-3,63 ; p = 0,17). Aucune différence n'était notée entre les groupes en termes de dose de corticoïdes inhalées en fin d'étude, de proportion de patients sous corticothérapie orale, de paramètres fonctionnels respiratoires, de score symptôme et de qualité de vie. L'analyse en per-protocole, réalisée chez 121 patients (40 % des patients inclus) a montré une diminution de la corticothérapie chez 30,7 % du groupe intervention vs 5,0 % du groupe contrôle (aOR : 11,48 ; IC95 % : 1,35-97,83 ; p = 0,026). À noter toutefois que le groupe contrôle en analyse per-protocole présentait un contrôle initial significativement plus altéré que le groupe intervention (ACQ-7 2,6 vs 2,0 respectivement, p = 0,022).

Dans cette étude, la stratégie intervention n'a pas permis de diminuer la corticothérapie chez plus de patients que la stratégie contrôle. Les résultats de cette étude sont principalement limités par le nombre important de patients n'ayant pas complètement suivi les adaptations thérapeutiques prescrites par l'équipe soignante (n = 124/301, 41,2 %). Cela souligne la difficulté de l'observance thérapeutique dans l'asthme sévère, y compris dans des études bien conduites renforçant habituellement l'adhésion au traitement. Cela souligne également l'importance de la définition d'objectifs thérapeutiques adaptés aux patients, qui nécessite une implication directe du patient dans le choix de ces objectifs [3] .

L'asthme sévère de l'enfant est estimé à environ 4 à 5 % des enfants atteints d'asthme, mais est associé à une morbidité, une mortalité et des coûts de santé importants. Des études ont suggéré une moindre fréquence des hospitalisations pour asthme chez les adolescents de 13 à 18 ans et chez les jeunes adultes (19-30 ans) comparativement aux enfants en bas âge et adolescents de moins de 13 ans [1] . L'évolution des asthmes sévères de l'enfant restait non clairement connue. À partir de la cohorte pédiatrique de l'étude Severe Asthma Research Program (SARP) III, les auteurs ont réalisé une étude ont cherché à déterminer la persistance de l'asthme sévère et les facteurs associés.

Cette étude longitudinale réalisée sur 3 ans à partir de la cohorte pédiatrique de l'étude SARP III a analysé les données de patients âgés de 6 à 17 ans inclus dans 11 centres et âgés de 11,3 ans (garçons) et 11,8 ans (filles) en moyenne à l'inclusion. Une visite de suivi annuelle était réalisée. La sévérité de l'asthme était alors réévaluée selon les critères ATS/ERS [2] . Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients avec un asthme sévère lors de chaque réévaluation annuelle, stratifiée par le sexe.

Un total de 116 garçons et 71 filles ont été inclus. La proportion d'asthme sévère diminuait au cours du temps chez les garçons (57 % à l'inclusion, 48 % à 1 an, 39 % à 2 ans, 28 % à 3 ans) comme chez les filles (62 % à l'inclusion, 43 % à 1 an, 37 % à 2 ans, 33 % à 3 ans). L'amélioration portait sur les scores symptômes, la pression thérapeutique, les exacerbations et les hospitalisations. Les paramètres fonctionnels respiratoires n'étaient pas modifiés. Dix patients initialement classés non sévères sont devenus sévères au cours des 3 ans de suivi. L'évolution n'était pas différente selon le sexe. L'analyse univariée n'a pas montré de facteurs prédictifs de l'amélioration de l'asthme. L'analyse ROC a montré que un taux d'éosinophiles initial supérieur à 436 cellules/L était en faveur d'une résolution de l'asthme (asthme sévère à inclusion devenu non sévère à 3 ans) : OR : 2,75 (IC95 % : 1,017-7,434 ; p = 0,043).

Dans cette étude, la moitié des enfants asthmatiques sévères ne souffraient plus d'asthme sévère après 3 ans. Aucun facteur prédictif de cette résolution n'a été identifié dans le cadre de l'étude en dehors du taux d'éosinophiles sanguins.

Une étude néo-zélandaise a montré que parmi les enfants présentant au moins deux épisodes de sifflements pendant l'enfance, seuls 30 % avaient des symptômes persistants jusqu'à l'âge de 26 ans. Toutefois, parmi les patients dont les symptômes avaient disparu à l'adolescence, 60 % ont présenté une récidive avant l'âge de 26 ans [3] . La poursuite du suivi de la cohorte pédiatrique SARP III serait particulièrement intéressante afin de déterminer une éventuelle recrudescence symptomatique à distance et la stabilité des phénotypes cliniques à l'âge adulte.

Les patients asthmatiques sévères de profil inflammatoire non T2 représentent un enjeu thérapeutique majeur. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la physiopathologie ce ces phénotypes sont complexes et hétérogènes. La tryptase est une enzyme produite par les mastocytes, dont la concentration est élevée dans voies aériennes des patients asthmatiques, et dont le nombre est corrélé à la sévérité de l'hyperréactivité bronchique [1] . La tryptase est impliquée dans la prolifération et la contraction des cellules musculaires lisses, stimule la production de collagène par les fibroblastes, favorise la dégradation des neuropeptides myorelaxants [2] . Des souris déficientes pour la tryptase présentent une hyperréactivité bronchique atténuée dans des modèles d'asthme allergique [3] . Ces éléments suggèrent un rôle de la tryptase dans la physiopathologie de l'asthme.

L'objectif de cette étude était de développer anticorps anti-tryptase candidat pour le traitement de l'asthme sévère.

Cette étude, complexe et transversale, a utilisé des méthodes expérimentales de recherche in vitro et in vivo, l'analyse de cohortes de patients et des modèles animaux.

Les auteurs ont dans un premier temps quantifié les taux de tryptase dans les lavages bronchoalvéolaires de patients asthmatiques de différente sévérité et de patients témoins, et ont montré une augmentation des taux de tryptase corrélée à la sévérité de l'asthme. Chez les patients asthmatiques sévères, le taux de tryptase ne dépendait pas du taux d'éosinophiles circulants.

Des analyses in vitro à partir de mastocytes humains primaires ont ensuite montré que les taux de tryptase et la quantité de tryptase dans les granules sécrétoires des mastocytes étaient régulés par le nombre d'allèles tryptase actifs (entre 0 et 4 selon les patients), et que ce mécanisme pouvant contribuer à l'amplification de la dégranulation mastocytaire par un mécanisme autocrine.

Les auteurs ont ensuite réalisé une analyse post-hoc d'un essai thérapeutique de phase III d'omalizumab et comparé l'évolution des paramètres cliniques et fonctionnels à 48 semaines selon 2 groupes : « 1 ou 2 allèles actifs » vs « 3 ou 4 allèles actifs ». Le groupe « 1 ou 2 allèles actifs » a montré une différence significative, après ajustement sur le groupe placebo, en termes d'amélioration du VEMS (+5,4 %, p = 0,013), de diminution du recours au traitement de secours (p = 0,049), de diminution du score symptômes (p = 0,021), d'amélioration du score de qualité de vie (p = 0,022), comparativement au groupe « 3 ou 4 allèles actifs ». Ces résultats suggèrent qu'un nombre élevé d'allèles tryptase actifs pourrait contribuer aux manifestations d'asthme dépendantes des mastocytes mais non dépendantes des IgE.

Ayant ainsi suggéré l'impact de taux élevés de tryptase sur les symptômes de l'asthme, les auteurs ont alors généré un anticorps anti-␤ tryptase humanisé, et montré que cet anticorps était capable d'inhiber in vitro la dégranulation des mastocytes et d'inhiber l'activité catalytique de la tryptase, responsable de la dégradation de composants de la matrice extracellulaire et de la prolifération et de la contraction des cellules musculaires lisses.

Afin de confirmer ces résultats in vivo, les auteurs ont utilisé un modèle d'anaphylaxie chez des souris greffées avec des mastocytes humains. Le traitement par anticorps anti-␤ tryptase a permis de réduire significativement la réponse anaphylactique (mesurée ici par la température corporelle de la souris), et inhibé l'augmentation des taux de tryptase dans le LBA induite par l'anaphylaxie. Ces résultats ont été confirmés chez le singe dans un modèle d'allergie à Ascaris suum. Les analyses pharmacocinétique alors réalisées ont montré un profil favorable de l'anticorps anti-␤ tryptase.

Dans cette étude très complète et élégante, utilisant un panel expérimental très large, les auteurs ont ainsi apporté des arguments génétiques et cliniques du rôle potentiel de la tryptase dans la physiopathologie de l'asthme, indépendamment d'une inflammation de type T2. Ils ont alors développé un anticorps anti-␤tryptase, donc l'efficacité et les caractéristiques pharmacocinétiques pourraient permettre d'envisager des études dans les pathologies médiées par les mastocytes.

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Research in progress: Medical Research Council United Kingdom Refractory Asthma Stratification Programme (RASP-UK)

A randomized controlled trial of a self-regulation intervention for older adults with asthma

Impact of age and sex on outcomes and hospital cost of acute asthma in the United States

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Sex-specific risk factors for childhood wheeze and longitudinal phenotypes of wheeze

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Mast cell infiltration of airway smooth muscle in asthma

Tryptase and agonists of PAR-2 induce the proliferation of human airway smooth muscle cells

Mouse mast cell protease-6 and MHC are involved in the development of experimental asthma