key: cord-0068145-bwbcklg2 authors: Fischer, Irene; Rüffer, Jens Ulrich; Heim, Manfred E. title: Tumorassoziierte Fatigue bei Immuncheckpointinhibitoren date: 2021-10-05 journal: Onkologe (Berl) DOI: 10.1007/s00761-021-01042-2 sha: 2d6ec3c59e073c97fb1095baa731ac6f81889830 doc_id: 68145 cord_uid: bwbcklg2 Cancer-related fatigue (CRF) is a common, burdensome, debilitating subjective sense of tiredness or exhaustion in patients with cancer. The pathogenesis is assumed to be multifactorial with CRF being a final common pathway. Among other things, treatment with immune checkpoint inhibitors (ICI) is also associated with CRF. However, the toxic adverse events of ICI are not inevitably the only cause for CRF. Therefore, the diagnostic procedure should address other possible influencing factors, e.g., somatic, mental, cognitive, and psychosocial causes. To manage CRF evidence-based, causal, and symptomatic therapies are available. The key condition to manage CRF is active listening and shared decision making (SDM) with the goal to select those interventions from the broad spectrum of therapies that are best suited for the particular patient and their life circumstances. Providing information about ICI and CRF to reassure patients is already an effective intervention. Tumorassoziierte Fatigue ("cancer-related fatigue", CRF) ist ein von vielen Krebspatienten berichteter, belastender und beeinträchtigender Zustand von atypischer Müdigkeit, Erschöpfung und Energiemangel. Die Genese ist meist multikausal, wobei somatische, psychische, kognitive und psychosoziale Faktoren zusammenwirken und zu der gemeinsamen Endstrecke CRF führen. CRF kommt auch im Zusammenhang mit Immuncheckpointinhibitoren (ICI) vor. Da die Toxizität der ICI aber nicht immer die einzige Ursache ist, sollten diagnostisch immer auch weitere Ursachen und Einflussfaktoren eruiert werden, um diese (evidenzbasiert) behandeln zu können. Zudem sollten die Patienten (auch präventiv) beruhigend über CRF aufgeklärt und zu Gegenmaßnahmen beraten werden. Vorurteilsfreies Zuhören und die Bereitschaft, mit dem Patienten gemeinsam aus dem Spektrum der für ihn sinnvollen Interventionen diejenigen auszuwählen, die zu ihm und zu seinen Lebensumständen passen und die von ihm realisiert werden können, sind bereits sehr wirksam. Immuntherapie · Krebs · Therapiebedingte Fatigue · Diagnostik · Management Tumorassoziierte Fatigue ("cancer-related fatigue", CRF) wird beschrieben als ein belastender Zustand von atypischer Müdigkeit bzw. Erschöpfung auf physischer, mentaler und affektiver Ebene. CRF tritt im Zusammenhang mit einer Krebserkrankung und deren Therapie auf und beeinträchtigt Alltagsfunktionalität und Lebensqualität [18] . Da jeder 5. Patient angibt, wegen CRF ärztliche Empfehlungen nicht umsetzen zu können [8] , und weil CRF mit einem kürzeren Gesamtüberleben assoziiert ist [25] [19] . Unter Ipilimumab-Behandlung wurde mehr Kolitis, Exanthem und Hypophysitis, bei PD-1/PD-L1-Antikörpern mehr Schilddrüsendysfunktion, Lebertoxizität und Pneumonitis beobachtet [26] . Während für die immunologisch bedingten organbezogenen Nebenwirkungen der ICI Leitlinien für das Management vorliegen [11, 19] , muss die Behandlung der CRF, die auch Langzeitfolge sein kann [16] , individualisiert und patientenzentriert erfolgen. Die . Tab. 2 zeigt die in Europa zugelassenen ICI mit Angaben zur Prävalenz der Fatigue. Die Arbeit basiert auf einer selektiven Literatursuche (PubMed, Cochrane Library, Google Scholar) und bezieht Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network NCCN ("Cancer-related fatigue" [18] und "Management of immunotherapy-related toxicities" [19] ) sowie die ESMO-Leitlinien "Cancer-related fatigue" [7] und "Management of toxicities from immunotherapy" [11] mit ein. Tumorassoziierte Fatigue (CRF) unter PD-1/PD-L1-Inhibitor-Therapie ist die häufigste unerwünschte Wirkung. PD-1-Inhibitoren haben eine höhere Fatigue-Inzidenz (16-37 %) im Vergleich zu den PD-L1-Inhibitoren (12-24 %) [17, 27] . Die höchste Inzidenz höhergradiger CRF besteht für die Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab [23] . Früh einsetzende CRF in den ersten vier Wochen ist ein ungünstiger prognostischer Faktor mit kürzerem progressionsfreiem Überleben (PFS) und kürzerem Gesamtüberleben (OS), während spät beginnende CRF keine Korrelation mit PFS und OS aufweist [5] . Randomisierte Vergleichsstudien der ICI-Monotherapie mit Chemotherapie zeigen ein niedrigeres CRF-Risiko für die Immuntherapie. In einer Metaanalyse von 7 Studien lag die CRF aller Grade für ICI bei 19,9 % im Vergleich zur Chemotherapie 27,7 % und für schwerere Grade 3/4 bei 0,7 vs. 4 % [20] . In randomisierten placebokontrollierten Studien mit ICI fanden sich im Placeboarm hohe Anteile von Patienten mit CRF [1, 6] . Zytokinausschüttungen(IL-6, IL-1) nach ICI-Therapie können Stimmung, Metabolismus und Muskelmasse beeinträchtigen [24] . Die Ursachen der CRF unter ICI-Therapie sind vielfältig und müssen unter der Behandlung zeitnah abgeklärt werden. Dies gilt insbesondere für die Erkrankungen, bei denen eine kausale Therapie möglich ist. Daher ist ein Screening auf CRF vor Einleitung der Therapie, im Verlauf der Therapie sowie nach Therapieabschluss wichtig. In Leitlinien, z. B. des NCCN [18] , wird empfohlen, alle Patienten in regelmäßigen Abständen auf das Vorliegen einer CRF zu screenen, z. B. mit einer Skala von 0 (keine Müdigkeit) bis 10 (stärkste vorstellbare Müdigkeit) in den letzten 7 Tagen. Ab einem Score von 4 oder mehr besteht der Verdacht auf eine klinisch relevante CRF. Dann sollten zur differenzialdiagnostischen Abklärungund zur Therapieplanungfolgende Maßnahmen stattfinden [ Patienten über CRF informieren CRF gehört zu den belastendsten Symptomen einer Krebserkrankung und deren Therapie [2] und löst bei Patienten Ängste aus. Patienten sollten daher möglichst schon vor der Primärtherapie gemäß dem Grundsatz "primum non nocere, secundum cavere, tertium sanare" und besonders vor der Therapie mit ICI einfühlsam und beruhigend über eine mögliche CRF aufgeklärt werden. Durch eine gute Aufklärung lässt sich möglicherweise auch das Risiko für Noceboeffekte mit der unerwünschten Folge von Therapieabbrüchen reduzieren. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie zur adjuvanten Therapie des malignen Melanoms mit Ipilimumab gaben 30 % der Placebopatienten CRF als unerwünschte Wirkung an im Vergleich zu 40 % für das Prüfmedikament [6] . In einer Metaanalyse wurden die Placeboeffekte von 10 randomisierten Immuntherapiestudien geprüft. Insgesamt trat bei 85 % irgendein Grad einer unerwünschten Wirkung und bei 18 % Grad 3/4 auf. Dabei hatten im Mittel 1 % der Patienten eine Grad-3/4-Fatigue [4] . Placebo-und Noceboeffekte sind im Zusammenhang mit CRF schon lange Gegenstand der Forschung. In mehreren Studien, die von Roji et al. [22] reviewt wurden, konnte gezeigt werden, dass es unter Placebo zu einer Verbesserung der CRF kommt, selbst wenn den Studienteilnehmern bewusst war, dass sie Placebo einnehmen. Geeignete Formulierungen können (unabhängig von der ärztlichen Pflicht zur Aufklärung über mögliche Nebenwirkungen) sein: "Es gibt eine neue Therapie mit Chance auf Heilung, das ist hart, aber machbar, und ich wäre an Ihrer Seite" [15] . Zusätzlich zu erfahren, dass die zwar unangenehmen Beschwerden "einen Namen haben", dass es anderen Patienten auch so geht, dass sie i. d. R. kein Zeichen für den nahenden Tod sind und dass man etwas dagegen tun kann, vermittelt Sicherheit und macht die Beschwerden erträglicher. Falls durch die Diagnostik behandelbare Ursachen bzw. Einflussfaktoren identifiziert worden sind, sollten sie so weit möglich leitliniengerecht behandelt werden. Bei ICI zeigt sich CRF vor allem im Zusammenhang mit subklinischer und klinisch manifester Hypothyreose, Hypophysitis, Polymyalgia rheumatica und Myokarditis. Für die Behandlung der CRF im Rahmen dieser Krankheitsbilder wird auf die aktuellen Leitlinien der ESMO [11] und des NCCN [19] verwiesen. Falls die Fatigue eine Nebenwirkung der ICI-Therapie ist, wird in der Leitlinie des NCCN [19] folgende Vorgehensweise empfohlen (. Tab. 3): Zur symptomatischen Therapie der CRF stehen Interventionen mit Evidenz aus placebokontrollierten RCT mit CRF als primärem Endpunkt, systematischen Reviews und Metaanalysen zur Verfügung, als Überblick z. B. in [9, 13] . Die Studien wurden allerdings nicht schwerpunktmäßig mit Patienten mit ICI-Therapie durchgeführt, weshalb hier eine Einschränkung auf nichtpharmakologische Maßnahmen erfolgt, wie sie z. B. auch in den Leitlinien (z. B. [7, 18] Cancer-related fatigue (CRF) is a common, burdensome, debilitating subjective sense of tiredness or exhaustion in patients with cancer. The pathogenesis is assumed to be multifactorial with CRF being a final common pathway. Among other things, treatment with immune checkpoint inhibitors (ICI) is also associated with CRF. However, the toxic adverse events of ICI are not inevitably the only cause for CRF. Therefore, the diagnostic procedure should address other possible influencing factors, e.g., somatic, mental, cognitive, and psychosocial causes. To manage CRF evidence-based, causal, and symptomatic therapies are available. The key condition to manage CRF is active listening and shared decision making (SDM) with the goal to select those interventions from the broad spectrum of therapies that are best suited for the particular patient and their life circumstances. Providing information about ICI and CRF to reassure patients is already an effective intervention. Immunotherapy · Cancer · Treatment-related fatigue · Diagnosis · Management analysis. Medicine 98 (47) Treatment-associated fatigue in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors a systematic review and meta-analysis The role of neuro-immune interactionsincancer-relatedfatigue.Biobehavioralrisk factors and mechanisms Progress toward guidelines for the management of fatigue Incidence of placebo adverse events in randomized clinical trials of targeted and immunotherapy cancer drugs in the adjuvant setting. A systematic review and meta-analysis Early fatigue in cancer patients receiving PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors: an insight from clinical practice Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): arandomised, double-blind, phase 3 trial Cancer-related fatigue: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis and treatment Consultation program for patients with cancerrelated fatigue. A systematic evaluation of the experiences of the Bavarian cancer society Was passiert da eigentlich? Teil 2: Beratung. Forum Was passiert da eigentlich? Teil I: (Differential-) Diagnostik. Forum Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Randomized controlled trial of a structured training program in breast cancer patients with tumor-related chronic fatigue Tumor-assoziierte Fatigue. Epidemiologie, Pathogenese, Diagnostik und Therapie Psychoonkologie bei erwachsenen Krebspatienten -Kurzform Wenn eine Begegnung alles verändert Quality of life in long-term survivors of advanced melanoma treated with checkpoint inhibitors Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (2021) Cancer-related fatigue NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (2021) Management of immunotherapy-related toxicities Safety and tolerability of PD-1/PD-L1 inhibitors compared with chemotherapy in patients with advanced cancer: a meta-analysis A patient education program is effective in reducing cancerrelated fatigue: a multi-centre randomised twogroup waiting-list controlled intervention trial Placebo response in trials of drug treatments for cancerrelated fatigue: a systematic review, meta-analysis and meta-regression Riskoffatigue in cancer patients treated with anti programmed cell death-1/anti programmed cell death ligand-1 agents. 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