key: cord-0689273-51jzgrzj authors: Schmidt, Thomas; Babic, Benjamin; Bruns, Christiane J.; Fuchs, Hans F. title: Chirurgische Therapie des Ösophaguskarzinoms – neue Technologien, moderne Konzepte date: 2021-10-22 journal: Chirurg DOI: 10.1007/s00104-021-01525-3 sha: f91ebabdd01aa6bfdac0cde5b5233207ab779d78 doc_id: 689273 cord_uid: 51jzgrzj In Germany esophageal cancer is mostly treated in specialized centers according to national and international guidelines in a multimodal and interdisciplinary setting. In the next few years centralization of esophageal surgery will continue in Germany due to new national regulations on minimum case volumes. This article highlights new technologies for surgical treatment of esophageal cancer and also depicts the current oncological concepts from the perspective of a high-volume center. Das Ösophaguskarzinom wird in Deutschland meist in spezialisierten Zentren entsprechend den Leitlinien multimodal und interdisziplinär therapiert. In den kommenden Jahren wird die Zentralisierung der Ösophaguschirurgie in Deutschland durch die Festlegung neuer Mindestmengen weiter voranschreiten. Dieser Artikel soll neue Technologien für die chirurgische Therapie des Ösophaguskarzinoms und zudem aktuelle onkologische Konzepte aus der Sicht eines High-volume-Centers vorstellen. Mindestmengen · High-volume-Center · Minimalinvasive Chirurgie · Fluoreszenzlaparoskopie · Robotik Hintergrund Das Ösophaguskarzinom wird in Deutschland meist in spezialisierten Zentren entsprechend den Leitlinien multimodal und interdisziplinär therapiert [1] . In Studien kommen zunehmend innovative Konzepte zur Neoadjuvanz, Adjuvanz oder zu perioperativen Therapien zum Einsatz, zusätzlich werden Konzepte ohne Chirurgie ("active surveillance") untersucht [2, 3] . Daneben [6] . Durch eine Zentralisierung konnte die postoperative Komplikationsrate in spezialisierten Highvolume-Zentren bereits gesenkt werden [7] . Bei der roboterassistierten Chirurgie ("robotic-assisted surgery", RAS) bedient ein Chirurg an einer Konsole ferngesteuerte Roboterarme, die die Durchführung laparoskopischer Verfahren erleichtern [8] . Der Boom der RAS hat in Nordamerika nach Zulassung des Da Vinci-Systems Anfang der 2000er-Jahre begonnen, kurze Zeit später führte Horgan im Jahre 2003 in Chicago dann die erste roboterassistierte Ösophagusresektion durch [9] . Analog zur Entwicklung in den USA setzt sich das System in Europa meist zuerst in urologischen und aktuell zunehmend in viszeralchirurgischen Abteilungen durch [10] . In jüngerer Zeit wurden oder werden [11] . Neben den hochkomplexen und teuren RAS-Masterand-Slave-Systemen haben sich jüngst mehrere Anbieter von Laparoskopiesystemen mit roboterähnlichen Eigenschaften vornehmlich im Hinblick auf Triangulationsmöglichkeiten platziert [12] [13] [14] . Ziel dieser Arbeit ist die Darstellung ausgewählter neuer Technologien und Konzepte für die Behandlung des Ösophaguskarzinoms aus der Sicht eines Exzellenzzentrums für die Chirurgie des oberen Gastrointestinaltraktes. Das Ösophaguskarzinom ist durch die anatomische Lage definiert und fasst mit dem Plattenepithelkarzinom und dem Adenokarzinom des Ösophagus bereits zwei komplett unterschiedliche Erkrankungen zusammen. Plattenepithelkarzinome sind Plattenepithelkarzinomen in anderen Organen ähnlicher als den Adenokarzinomen des Ösophagus [15] . In Europa werden Patienten mit lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen mit multimodalen Therapiekonzepten behandelt. Hierbei werden insbesonderedas neoadjuvanteCROSS-Konzeptmit einer Radiochemotherapie für sowohl Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome als auch das perioperative FLOT-The-rapiekonzept mit einer neoadjuvanten und adjuvanten Chemotherapie bei Adenokarzinomen eingesetzt [16, 17] . Beide Therapiekonzepte werden aktuell in Deutschland in der randomisierten ESOPEC-Studie miteinander verglichen [18] . In Neo-AEGIS (Neoadjuvant Trial in Adenocarcinoma of the Esophagus and Esophgo-Gastric Junction International Study) wurde ein ähnlicher Ansatz gewählt und das frühere MAGIC-Chemotherapie-Protokoll mit dem CROSS-Protokoll verglichen. Ursprünglich sollte eine Überlegenheit des CROSS-Protokolls bewiesen werden. Allerdings wurde die Studie nach den Ergebnissen der FLOT4-Studie modifiziert und auch eine perioperative FLOT-Behandlung ab 2019 zugelassen. Die aktuellen Daten der Interimsanalysen zeigen keinen Unterschied im 3-Jahres-Überleben zwischen den beiden Gruppen, sodass das Data Safety Monitoring Board im Dezember 2020 eine Beendigung der Rekrutierung empfohlen hat [19]. Dieses Jahr wurde nach einer neoadjuvanten Radiochemotherapie eine adjuvante Immuntherapie mit dem Checkpoint-Inhibitor Nivolumab bei Patienten ohne komplette pathologische Response durch die US Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA) in Europa zugelassen. Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper und bindet an den PD-1("programmed cell death protein 1")-Rezeptor auf T-Zellen und stimuliert so das Immunsystem. In der CHECKMATE-577-Studie wurde Nivolumab in einer 2:1-Randomisierung für ein Jahr mit einer Placebogabe bei Patienten mit kurativ operierten Ösophaguskarzinomen nach stattgehabter neoadjuvanter Radiochemotherapie verglichen. Bei den 532 mit Nivolumab behandelten Patienten betrug das mediane krankheitsfreie Überleben 22,4 Monate, während die 262 mit Placebo behandelten Patienten ein krankheitsfreies Überleben von 11,0 Monaten hatten. Der Überlebensvorteil war unabhängigvonder Tumorentität und der PD-L1-Expression [20] . Durch diese Studie wurden die Therapieoptionen für CROSS-vorbehandelte Pa-tienten deutlich erweitert. Aktuell läuft noch eine Vielzahl weiterer Studien, bei denen eine Immuntherapie in der perioperativen Behandlung untersucht wird. Ein weiteres Behandlungskonzept, das aktuell diskutiert wird, ist die aktive Beobachtung ("active surveillance") von Patienten mit Ösophaguskarzinom, die ein komplettes klinisches Ansprechen auf eine neoadjuvante Radiochemotherapie zeigen. Hierzu wird in den Niederlanden die SANO(Surgery as Needed of Oesophageal Cancer)-Studie durchgeführt. In dieser Phase-III-Studie wird eine aktive Beobachtung mit einer Standardösophagektomie bei Patienten mit einem klinischen kompletten Ansprechen ("clinical complete response", cCR) mithilfe einer Clusterrandomisierung prospektiv verglichen. Es werden Patienten randomisiert, die in zwei aufeinanderfolgenden klinischen Beurteilungen des Ansprechens eine cCR zeigen. In der Gruppe der Patienten, die aktiv beobachtet werden, wird im ersten Jahre alle 3 Monate, im zweiten Jahr alle 4 Monate und im dritten Jahr alle 6 Monate eine klinische Kontrolle des Ansprechens vorgenommen. Im Falle eines lokoregionalen Rezidivs wird eine Salvageösophagektomie durchgeführt [21, 22] . Die aktuelle SANO-Studie basiert auf den Daten der vorhergehenden preSANO-Studie. In diese Studie wurden an 6 Zentren 219 Patienten mit Ösophaguskarzinom eingeschlossen, die eine neoadjuvante Radiochemotherapie erhielten. Die Patienten wurden 4 bis 6 Wochen nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie klinisch mit Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) mit Biopsien und Endosonographie untersucht. Bei Patienten ohne residuelle Erkrankung wurde eine zweite Responseuntersuchung mit Positronenemissionstomographie(PET)-Computertomographie(CT), erneuter ÖGD mit Biopsien, Endosonographie und Feinnadelaspiraten verdächtiger Lymphknoten durchgeführt. Bei diesen Patienten wurde 12 bis14 Wochen nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie eine Operation mit Ösophagektomie durchgeführt. 31 % der Patienten mit mehr als 10 % residualem Tumor wurden mit der Endoskopie mit Feinnadelaspiration nicht entdeckt. Mit Bite-on-bite-Biopsien wurden bei 10 % der Patienten mit mehr als a b c Abb. 1 9 ArtiSential-Instrumente im Rahmen einer minimal-invasiven Ivor-Lewis-Ösophagektomie in Köln. a Zusammenspiel Fluoreszenzlaparoskopie und Artisential Instrumentarium. b Auswahl an aktuell verfügbarem Instrumentarium. c Beidhändiges Arbeiten mit Artisential erfordert Training 10 % residualem Tumor der Tumor nicht gefunden. In der Endosonographie wurden 28 % und in der PET-CT Untersuchung 15 % nicht gesehen [23] . Mit der preSINO-Studie wird eine analoge Studie aktuell an 4 asiatischen Zentren durchgeführt, um dieses Konzept zu überprüfen [24] . Eine entscheidende noch unbeantwortete Frage ist die optimale chirurgische Behandlungsstrategie beim Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges (AEG) II der Kardia. Hierbei wird weiterhin diskutiert, ob Patienten besser mit einer transhiatal erweiterten Gastrektomie oder einer abdominothorakalen Ösophagektomie behandelt werden [25, 26] . Zur Beantwortung dieser Frage wurde von unserer Klinik der CARDIA Trial aufgelegt und die ersten Patienten dieser multizentrischen internationalen Studie wurden rekrutiert. Ziel dieser Studie ist der Vergleich des Gesamtüberlebens nach transthorakaler Ivor-Lewis-Ösophagektomie und transhiatal erweiterter Gastrektomie [27] . In den letzten Jahren wird zur Behandlung des AEG II im Frühstadium in manchen Zentren zudem die sog. "Double-trackreconstruction"-Methode propagiert, welche möglicherweise funktionelle Vorteile bieten könnte [28] . Es liegen aktuell noch keine Ergebnisse aus prospektiv randomisierten Studien, welche dieses Verfahren mit den oben genannten Verfahren für das AEG II bewerten, vor. Hinsichtlich neuer chirurgischer Technologie verweisen wir auf unsere Vorarbeit zu diesem Thema und werden an dieser Stelle nicht im Detail auf die neuen Masterand-Slave-Systeme wie z. B. Medtronic Hugo und roboterähnliche Devices wie z. B. SymphonX eingehen [29] . Insbesondere der immer wieder kritisierte Kostenaspekt wurde in dieser Arbeit auch bereits für unser Zentrum analysiert. Letzteres Device wurde von uns mitentwickelt und die Ergebnisse der Piloteingriffe sind bereits publiziert [11, 30] . Die Situation der Roboterchirurgie in Deutschland ist aufgrund mangelnder Refinanzierung der teuren Eingriffe schwierig, diese Situation wird in einer aktuellen Umfrage von Krüger Chirurgisch sehr aussichtsreich insbesondere für Kliniken ohne Zugang zur Robotik erscheint aus unserer Sicht das Instrumentarium von Livsmed, welches roboterähnliche Triangulation ohne eigentliche Robotiktechnologie ermöglicht. Die Instrumente werden seit Mai 2021 an unserer Klinik verwendet, die Vorteile der Triangulation erscheinen insbesondere bei der Lymphadenektomie in anatomisch schwer zugänglichen Arealen und bei der Rekonstruktion (z. B. Ösophagogastrostomie, Ösophagojejunostomie) evident zu sein. Inwiefern sich hier Kostenersparnisse für bestimmte Eingriffe im Vergleich zu "echten" Robotern (Master-Slave-Systemen) ergeben können und wie sich die Ergebnisse der Ösophaguschirurgie durch diese Instrumente beeinflussen lassen, muss noch in Studien erarbeitet werden. Sicherlich spielt auch Training bei diesen hochkomplexen laparoskopischen Instrumenten eine Rolle, denn diese lassen sich anders und weniger intuitiv bedienen als beispielsweise aktuell verfügbare Robotersysteme (. Abb. 1). Humanoide Roboter werden aktuell in der Literatur noch ambivalent diskutiert, dennoch steigt deren Einsatz in verschiedenen Gesundheitssystemen [34] . Im Rahmen der COVID-19-Pandemie evaluierten wir an unserem Standort auch den Einsatz humanoider Roboter zur Reduktion von Patientenkontakten im Rahmen der Aufklärung vor Ösophagektomie. Dieses Tool wurde von Patienten und unserem Team gut angenommen, die Ergebnisse einer klinischen Beobachtungsstudie werden in Kürze publiziert (. Abb. 2). Wie zuvor dargestellt, strömt eine große Menge neuer, meist minimal-invasiver Technologien kombiniert mit neuer Bildgebungstechnik auf den Markt. Diese Technologie soll dem Chirurgen zwar die Arbeit erleichtern und/oder Ergebnisse für den Patienten verbessern, gleichzeitig ist sie aber hochkomplex und erfordert somit Übung. Entscheidend für den Einsatz jedweder neuen chirurgischen Technologie ist optimales Training unter Ausschöpfung virtueller Technologien, aber auch Nutzung von Wetlabs und der Einsatz von Proctoring und Telemedizin. Für die roboterassistierte Ösophagektomie ("robot assisted minially invasive esophagectomy", RAMIE) wurde federführend durch unsere Klinik ein internationaler Delphi-Prozess durchgeführt, welcher nun konkrete Handlungsanweisungen für ein optimales Training der RAMIE vorgibt [10] . Ziel dieses Trainingskurrikulums ist, Lernkurven möglichst schnell zu überwinden, um eine kurze Zeit bis zur Kompetenz ("time-toproficiency") zu erreichen. In Deutschland wird dieses Trainingskurrikulum über den Berufsverband der Deutschen Chirurgen angeboten [35] . International Esodata Study Group (IESG) (2020) Evaluation of international contemporary operative outcomes and management trends associated with esophagectomy: a 4-year study of ⟩6000 patients using ECCG definitions and the Online Esodata database Mortality after esophagectomy is heavily impacted by center volume: retrospective analysis of the Nationwide Inpatient Sample Experienceswithand expectations of robotic surgical systems: a rapid qualitative review. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Robotic-assisted minimally invasive transhiatal esophagectomy European Association of Endoscopic Surgeons (EAES) consensus statement on the use of robotics in general surgery Robotic-assisted minimally invasive esophagectomy (RAMIE) for esophageal cancer training curriculum-a worldwideDelphi consensusstudy True single-port cholecystectomy with ICG cholangiography through a single 15-mm trocar using the new surgical platform "symphonX": first human case study with a commercially available device The Artisential ® articulated Laparoscopic forceps: a dry lab study to examine dexterity and learning effects in operators with different levels of Laparoscopic experience BrighamandWomen'sHospital; BroadInstitute Cancer Institute Greater Poland Cancer Centre; Harvard Medical School; Institute for Systems Biology National Cancer Institute; Nationwide Children's Hospital Research Institute at Nationwide Children's Hospital Barretos Cancer Hospital; BioreclamationIVT; Botkin Municipal Clinic; Chonnam National University Medical School; Christiana Care Health System; Cureline Institute of Oncology of Moldova; International Genomics Consortium; Invidumed; Israelitisches Krankenhaus Hamburg; Keimyung University School of Medicine; Memorial Sloan Kettering Cancer Center Ontario Tumour Bank; Peter MacCallum Cancer Centre Tayside Tissue Bank Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma. Nature Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial ESOPEC:prospectiverandomized controlled multicenter phase III trial comparing perioperative chemotherapy (FLOT protocol) to neoadjuvant chemoradiation (CROSS protocol) in patients with adenocarcinoma of the esophagus (NCT02509286) Adjuvant nivolumab in resected esophageal or Gastroesophageal junction cancer Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus active surveillance for oesophageal cancer: a stepped-wedge cluster randomised trial SANO-study group (2021) Updated protocol of the SANO trial: a stepped-wedge cluster randomised trial comparing surgery with active surveillance after neoadjuvant chemoradiotherapy for oesophageal cancer Detection of residual disease after neoadjuvant chemoradiotherapy for oesophageal cancer (preSANO): a prospective multicentre, diagnostic cohort study Accuracy of detecting residual disease after neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma (preSINO trial): a prospective multicenter diagnostic cohort study Surgical strategies in true adenocarcinoma of the esophagogastric junction (AEG II): thoracoabdominal or abdominal approach? Thoracoabdominal versus transhiatal surgical approaches for adenocarcinoma of the esophagogastric junction-a systematic review and meta-analysis The CARDIA-trial protocol: a multinational, prospective, randomized, clinical trial comparing transthoracic esophagectomy with transhiatal extended gastrectomy in adenocarcinoma of the gastroesophageal junction (GEJ) type II Esophagogastric junction adenocarcinomas: individualization of resection with special considerations for Siewert type II, and Nishi types EG, E=G and GE cancers Neue Techniken und Trainingsmethoden für die roboterassistierte Chirurgie und Kosten-Nutzen-Bewertung anhand der Ivor-Lewis-Ösophagektomie [New techniques and training methods for robot-assisted surgery and cost-benefit analysis of Ivor Lewis esophagectomy Phase II clinical experience and long-term follow-up using the next-generation single-incision platform FMX314 2021) DeRAS I -deutsche Situation der robotisch assistierten Chirurgie -eine Online-Survey-Studie [DeRAS I-German situation of robotic-assisted surgery-an online survey Introduction of VISIONSENSE ® for indocyanine green fluorescence-guided parathyroidectomy: report of a case. Int J Surg Case Abstract Surgical treatment of esophageal cancer-New technologies, modern concepts In Germany esophageal cancer is mostly treated in specialized centers according to national and international guidelines in a multimodal and interdisciplinary setting Users' ambivalent sense of security with humanoid robots in healthcare CurriculumRobotischeChirurgieim oberen Gastrointestinaltrakt für Oberärzte und leitende Klinikchirurgen