key: cord-0691269-b1viciqp authors: Pérez-Abeledo, Marta; Sanz, Juan Carlos title: Variantes de SARS-CoV-2, una historia todavía inacabada date: 2021-07-13 journal: Vacunas DOI: 10.1016/j.vacun.2021.06.003 sha: 3ec8d65abbb7e8c7616a00dada8d0c86d62c59dc doc_id: 691269 cord_uid: b1viciqp Mutations in the SARS-CoV-2 genome can affect the gene encoding the Spike (S) antigen, which interacts with the host cell specific receptor, selecting mutant variants with changes in their infective capacity, pathogenic potential and resistance to neutralizing antibodies. The nomenclature to design the variants uses a colloquial form referred to the country or place of detection, a code from the “Pangolin” database and one from the “Nextstrain” page. New variants that have spread include the British B.1.1.7 (20I/501Y.V1), the South African B.1.351 (20H/501.V2), the Brazilian P.1 (20J/501Y.V3), the Californians B.1.427 B.1.429 (20C/S:452R) and the most recent, the Indian B.1.617 (VUI-21APR-01). The gold standard for the identification of the variants is whole genome sequencing. However, real-time PCR techniques have already been developed for the detection of specific mutations that can facilitate their presumptive identification. The impact of these variants on global vaccination programs has raised concern. It is generally thought that, since the response evoked by the vaccine against the S antigen is directed at the entire protein and the mutations only affect specific regions, the escape effect of the vaccine antibodies will be limited. Among the future strategies proposed for immuno-protection, the increase in the number of doses, the alternation of vaccines and the development of specific vaccines against different variants has been suggested. Aunque el genoma de SARS-CoV-2 parece relativamente estable, este tipo de virus ARN de cadena simple acumula una tasa de mutaciones estimada en torno a 10 −6 -10 −4 por ciclo replicativo. Estas mutaciones pueden afectar a la interacción antígeno espicular (S) con el receptor específico de la célula huésped (la enzima convertidora de la angiotensina 2 [ACE2]), alterando la susceptibilidad a la respuesta inmune, la agresividad de la infección o/y la capacidad de transmisión del virus. De esta manera, algunas mutaciones pueden otorgar ventajas evolutivas que favorezcan la selección de determinados linajes o variantes 1 . Las variantes pueden aparecer por deleciones genéticas (caracterizadas por la pérdida de una porción de la secuencia de ácidos nucleicos), por mutaciones sinónimas (también conocidas como silenciosas o sin sentido, que no ocasionan cambios en la síntesis de aminoácidos) o por mutaciones no sinónimas (asociadas con un cambio en la codificación de aminoácidos). Estas últimas son las más relevantes desde un punto de vista funcional. Ciertas mutaciones denominadas "de escape" se expanden subsecuentemente bajo una presión inmunológica selectiva que limita, pero no elimina, la replicación 2 . En los últimos meses han surgido diferentes variantes que co-circulan en todo el mundo y es previsible que en un futuro puedan continuar apareciendo otras nuevas. La tabla 1 resume las principales variantes de SARS-COV-2 actualmente circulantes. Pese a que habitualmente, tras la aparición de mutaciones, los términos cepa y variante se emplean como sinónimos, en sentido puro deberían considerar la inducción o no de cambios en el comportamiento del virus 3 . Sin embargo, en este texto estos términos se usarán indistintamente. En la nomenclatura de las diferentes variantes de SARS-CoV-2 que han ido surgiendo paulatinamente se utiliza una forma "coloquial" que suele hacer referencia al país o lugar de detección (ejemplo cepa Británica), un código de la base de datos "Pangolín; Afortunadamente, por el momento, no se conocen variantes de SARS-CoV-2 que se acojan a esta categoría 5 . El ECDD considera una categoría adicional, denominada Variantes Bajo Vigilancia (Variants under monitoring), para aquellas con propiedades similares a las de las variantes de preocupación, pero para las que la evidencia científica sólo es preliminar 6 . La cepa original que inició la pandemia de COVID-19 en 2020 portaba la mutación 484E. Esta mutación se localiza en el epítope de la región dominante que codifica la proteína S 7 . Entre enero y febrero de 2020 emergió una variante de SARS-COV-2 con una sustitución D614G en el gen codificante de la proteína S 8 . La cepa original tenía el precursor 614D 9 . Esta mutación D614G en la cepa salvaje favoreció su adaptabilidad para impulsar la pandemia 10 . Durante un periodo de varios meses la cepa mutante D614G remplazó a la inicialmente detectada en China y en junio de 2020 ya se hizo dominante. Esta cepa, comparada con la precursora, mostró un incremento de infectividad y transmisibilidad. Sin embargo, no se asoció con mayor gravedad, ni con pérdida de rendimiento de los test de diagnóstico de laboratorio, ni disminución de la capacidad neutralizante de los anticuerpos, ni menor efectividad terapéutica 8 . Variante Británica 7 La denominada variante Británica B.1.1.7 (20I/501Y.V1) se detectó a finales de 2020 en el Reino Unido y rápidamente se ha extendido por numerosos países 11 , suplantando en muchas ocasiones a la cepa salvaje original. Acumula más de veinte mutaciones. Sin considerar las mutaciones que no se asocian a cambios de aminoácidos, casi la mitad afectan a regiones codificantes del antígeno S (principal diana de los anticuerpos neutralizantes) 12 . Esta variante, mantiene la mutación D614G y muestra, además, la mutación N501Y que parece incrementar la interacción de la proteína S con el receptor ACE2 13 ya que afecta al dominio de unión al receptor (receptor binding domain [RBD]) 14 . Además, presenta la deleción 69/70 8, 14 . Esta deleción puede disminuir la sensibilidad diagnóstica de ciertos test de PCR que tienen como diana al gen codificante del antígeno S. Sin embargo, dado que la mayoría de las técnicas de PCR combinan múltiples dianas, este hecho puede no ser muy problemático. Estos cambios moleculares parecen carecer de repercusión sobre el rendimiento de los test antigénicos rápidos 8 . Esta variante se ha relacionado con mayor transmisibilidad y gravedad. Aunque puede ser cuestionable la severidad clínica aumentada por esta y otras variantes 8, 15 , el incremento de letalidad informado por esta cepa es de 4.1 muertes por 1000 casos detectados (en relación con la de las cepas previamente circulantes estimada en 2,5 por 1000 casos) 16 y muestra una relativa resistencia a la neutralización por anticuerpos monoclonales frente al antígeno S. Sin embargo, no es más resistente al plasma de individuos expuestos a la infección natural o tras la vacunación 17 . En diciembre de 2020 se informó en Sudáfrica la variante B.1.351 (20H/501.V2) 2, 11, 13 , que quizá pudo aparecer algunos meses antes. Esta variante, emergió independientemente de B.1.1.7. 14 y alberga varias mutaciones no sinónimas y una deleción que inciden mayoritariamente en la proteína S 12 . Combina las mutaciones D614G y N501Y 13 con las mutaciones K417N, E484K 18 . A diferencia de la cepa Británica, no porta la deleción 69/70 14 . La mutación N501Y de la variante J o u r n a l P r e -p r o o f 8 Sudafricana, aunque está también presente en la variante Británica, parece ser filogenéticamente distinta 8 . Existen dudas sobre si se relaciona con mayor gravedad o peor pronóstico 8 . En comparación con la cepa salvaje parece ser marcadamente más resistente a la neutralización por suero de sujetos convalecientes o vacunados 17, 19, 20 . La variante Brasileña P.1 (B.1.1.28.1, 20J/501Y.V3) 11 se detectó en Japón a partir de viajeros procedentes de Brasil 14 . Contiene varias mutaciones, incluyendo tres que afectan a la proteína S 12, 14 . La mutación E484K, compartida tanto por la variante Brasileña como la Sudafricana 21 , ha desencadenado alarma por su posible vínculo con cierta capacidad de evasión de la respuesta inmune 12 . Ambas variantes se han relacionado con mayor transmisibilidad y mayor tasa de reinfección 11, 12 . Las otras dos mutaciones de esta variante que afectan a la proteína S son la K417T y la N501Y 14 . Una forma de distinguir la variante Sudafricana de la Brasileña es que esta última carece de la mutación K417N. Se piensa que las mutaciones en la proteína S, que incrementan la transmisibilidad del virus, podrían favorecer el reemplazo de las cepas salvajes precursoras por las nuevas variantes ya circulantes y por eventuales futuras mutantes 27 . El impacto de estas variantes en los programas globales de vacunación ha suscitado inquietud, y se considera prioritario desarrollar marcadores que correlacionen vacuna y protección 22 . Como se ha comentado, se ha planteado que las nuevas variantes podrían escapar más fácilmente a la respuesta inmune. En general, se considera que, dado que la respuesta evocada por la vacuna frente al antígeno S se dirige a la totalidad de la proteína, y las mutaciones sólo afectan a regiones concretas, no parece que las nuevas variantes puedan evadir totalmente la acción generada tras la vacunación 3 . En este sentido son alentadores los resultados de la inmunización en Israel, donde la variante Británica es mayoritaria 28 . Así mismo, ciertos ensayos preliminares han mostrado una aceptable respuesta neutralizante inducida por la vacunación frente a diferentes variantes 26, 29, 30 Existen datos que sugieren que más allá de la respuesta inmune humoral, la respuesta celular es capaz de reconocer a las nuevas variantes de SARS-CoV-2 34 . De esta forma las vacunas podrían dar lugar, además de la producción de anticuerpos específicos, a una inducción de una respuesta celular (células T helper y T citotóxicas-killer) 31 . La respuesta inmune T-dependiente frente a la proteína S de SARS-CoV-2 se caracteriza por niveles elevados de interferón gamma (IFN-ɣ) que puede ser detectados mediante los test IGRA (del inglés interferon-gamma release assay, o ensayo de liberación de interferón-gamma) 35 . Estos test pueden representar un complemento para determinar el inmuno-status en la actual pandemia 36 . Al margen de las importantes repercusiones clínico-epidemiológicas que puedan generar, una consecuencia secundaria de la aparición de las cepas mutantes radica en la pérdida de rendimiento de determinados test de diagnóstico "in vitro" 37 . Los métodos de secuenciación del genoma completo son las técnicas de referencia para la identificación de las variantes de SARS-CoV-2 38 . Sin embargo, recientemente se han desarrollado para este propósito procedimientos alternativos, más simples y rápidos, basados en técnicas de PCR en tiempo real para la detección de mutaciones específicas 39 The role of host genetics in the immune response to SARS-CoV-2 and COVID-19 susceptibility and severity SARS-CoV-2 Vaccines and the Growing Threat of Viral Variants variantes y cepas de SARS-CoV-2 Tracking SARS-CoV-2 variants. Naming SARS-CoV-2 variants. SARS-CoV-2 Variants of Concern and Variants of Interest SARS-CoV-2 Variant Classifications and Definitions European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) World Heart Organization (WHO) SARS-CoV-2 Variants Disease Outbreak News 31 Safety and Immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccine in Older Adults Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness SARS-CoV-2 Variants of Concern in the United States-Challenges and Opportunities GTM. informe del Grupo de Trabajo Multidisciplinar (GTM) sobre variantes del sars-cov-2 e implicaciones en los programas de vacunación global frente A COVID-19 SARS-CoV-2 Viral Variants-Tackling a Moving Target Understanding variants of SARS-CoV-2 Risk of mortality in patients infected with SARS-CoV-2 variant of concern 202012/1: matched cohort study Antibody resistance of SARS-CoV-2 variants B.1.351 and B.1.1.7 Evidence of escape of SARS-CoV-2 variant B.1.351 from natural and vaccine-induced sera 1.429 and B.1.351 Vaccines and SARS-CoV-2 variants: the urgent need for a correlate of protection Introduction of Brazilian SARS-CoV-2 484K.V2 related variants into the UK New SARS-CoV-2 Variants -Clinical, Public Health, and Vaccine Implications Emergence of a Novel SARS-CoV-2 Variant in Southern California Variants: distribution of cases data Neutralization of variant under investigation B.1.617 with sera of BBV152 vaccinees Genetic Variants of SARS-CoV-2-What Do They Mean? Emerging SARS-CoV-2 Variants and Impact in Global Vaccination Programs against SARS-CoV-2/COVID-19. Vaccines (Basel) Neutralizing Response against Variants after SARS-CoV-2 Infection and One Dose of BNT162b2 mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants Impacto de las variantes genéticas de la espícula en las vacunas frente al SARS-CoV-2. Vacunas Infection and vaccine-induced neutralizing antibody responses to the SARS-CoV-2 B.1.617.1 variant. bioRxiv Neutralization potential of Covishield vaccinated individuals sera against B.1.617.1. Clin Infect Dis. 2021:ciab483 CD8+ T cell responses in COVID-19 convalescent individuals target conserved epitopes from multiple prominent SARS-CoV-2 circulating variants. medRxiv A whole blood test to measure SARS-CoV-2-specific response in COVID-19 patients Interferongamma release assay for accurate detection of SARS-CoV-2 T cell response FDA. SARS-CoV-2 Viral Mutations: Impact on COVID-19 Tests ECDC and WHO Regional Office for Europe: Stockholm and Copenhagen; 2021.© European Centre for Disease Prevention and Control, Stockholm, 2021.© World Health Organization 2021. Some rights reserved. This work is available under the CC BY-NC-SA 3.0 IGO license Rapid Detection of SARS-CoV-2 Variants of Concern, Including B.1.1.28/P.1, in British Columbia Introduction of the South African SARS-CoV-2 variant 501Y.V2 into the UK Effects of SARS-CoV-2 variants on vaccine efficacy and response strategies Nomenclatura de la OMS, propuesta para la designación de Variantes de Preocupación y Variantes de Interés. Nivel de la OMS Linaje Pangolín Clado Nextstrain *GISAID clado/linaje Global initiative on sharing all influenza data