key: cord-0708543-6cmkdn24
authors: Mena-Vázquez, Natalia; Arija, Sara Manrique; Marta, Rojas-Gimenez; Raya, Enrique; Velloso-Feijoo, Maria Luisa; Lopez-Medina, C; Ramos-Giraldez, Consuelo; Godoy-Navarrete, Francisco Javier; Redondo-Rodríguez, Rocío; Cabezas-Lucena, Alba María; Morales-Águila, M; Romero-Barco, CM; Fernández-Nebro, Antonio
title: Hospitalizaciones y mortalidad por COVID-19 de pacientes con enfermedades inflamatorias reumáticas en Andalucía
date: 2021-03-20
journal: Reumatol Clin
DOI: 10.1016/j.reuma.2021.02.009
sha: 608f2687f9e98ac4f786a0f7bc2ec19855643c30
doc_id: 708543
cord_uid: 6cmkdn24

OBJETIVO: Describir si las enfermedades inflamatorias reumáticas (EIR) se asocian con mayor riesgo de hospitalización y/o mortalidad por COVID-19 e identificar los factores asociados a la hospitalización y mortalidad en EIR y COVID-19 en diferentes Hospitales de Andalucía. MÉTODOS: Diseño: Estudio multicéntrico observacional de casos y controles. Pacientes: Casos: EIR y COVID-19 de diferentes centros de Andalucía. Controles: pacientes sin EIR pareados por sexo, edad y PCR-COVID. Protocolo: se solicitó al servicio de microbiología un listado de pacientes con PCR para COVID-19 desde 14 de marzo al 14 de abril de 2020. Se identificaron los pacientes que tuvieran EIR y luego consecutivamente un control pareado para cada caso. Variables: La variable de desenlace principal fue ingreso hospitalario y mortalidad por COVID-19. Análisis estadístico: bivariante seguida de modelos de regresión logística binaria (Vd.: mortalidad/ingreso hospitalario). RESULTADOS: Se incluyeron 156 pacientes con COVID-19, 78 con EIR y 78 sin EIR. Los pacientes con EIR no presentaron características de la enfermedad COVID-19 diferentes a la población general, tampoco mayor ingreso hospitalario ni mortalidad. El factor asociado con mortalidad en los pacientes con EIR fue edad (OR [IC 95%], 1,1 [1,0-1,2]; p=0,025), mientras que los factores asociados a ingreso hospitalario fueron edad (OR [IC 95%], 1,1 [1,1-1,2]; p=0,007) e hipertensión arterial (OR [IC 95%], 3,9 [1,5-6,7]; p=0,003). CONCLUSIÓN: La mortalidad y el ingreso hospitalario por COVID-19 no parecen aumentados en las EIR. La edad se asoció con mortalidad en EIR y, además, la hipertensión arterial se asoció con ingreso hospitalario OBJECTIVE: To describe whether rheumatic inflammatory diseases (RID) are associated with a higher risk of hospitalization and / or mortality from COVID-19 and identify the factors associated with hospitalization and mortality in RID and COVID-19 in different Hospitals in Andalusia. METHODS: Design: Multicentre observational case-control study. Patients: RID and COVID-19 from different centres in Andalusia. Controls: patients without RIS matched by sex, age and CRP-COVID. Protocol: a list of patients with PCR for COVID-19 was requested from the microbiology service from March 14 to April 14, 2020. The patients who had RID were identified and then consecutively a paired control for each case. Variables: The main outcome variable was hospital admission and mortality from COVID-19. Statistical analysis: bivariate followed by binary logistic regression models (DV: mortality / hospital admission). RESULTS: One hundred and fifty-six patients were included, 78 with RID and COVID-19 and 78 without RID with COVID-19. The patients did not present characteristics of COVID-19 disease different from the general population, nor did they present higher hospital admission or mortality. The factor associated with mortality in patients with RID was advanced age (OR [95% CI], 1.1 [1.0-1.2]; p = .025), while the factors associated with hospitalization were advanced age (OR [95% CI], 1.1 [1.0-1.1]; p = .007) and hypertension (OR [95% CI], 3.9 [1.5-6.7] ; p = .003). CONCLUSION: Mortality and hospital admission due to COVID-19 do not seem to increase in RID. Advanced age was associated with mortality in RID and, in addition, HTN was associated with hospital admission.

J o u r n a l P r e -p r o o f Design: Multicenter observational case-control study. Patients: RID and COVID-19 from different centers in Andalusia. Controls: patients without RIS matched by sex, age and CRP-COVID. Protocol: a list of patients with PCR for COVID-19 was requested from the microbiology service from March 14 to April 14, 2020. The patients who had RID were identified and then consecutively a paired control for each case. Variables: The main outcome variable was hospital admission and mortality from COVID-19. Statistical analysis: bivariate followed by binary logistic regression models (DV: mortality / hospital admission).

156 patients were included, 78 with RID and COVID-19 and 78 without RID with COVID-19.

The patients did not present characteristics of the COVID-19 disease different from the general population, nor did they present higher hospital admission or mortality. The factor associated with mortality in patients with RID was advanced age (OR [95% CI], 1. 

Mortality and hospital admission due to COVID-19 do not seem to increase in RID. Advanced age was associated with mortality in RID and, in addition, HTN was associated with hospital admission.

Keywords: rheumatic inflammatory diseases, COVID-19, hospitalization, mortality.

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el nuevo coronavirus tipo 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), se ha extendido rápidamente como una pandemia. Las infecciones asintomáticas son frecuentes (1). Una revisión de la literatura calculó que hasta el 30 al 40% pueden pasar desapercibida, según los datos de tres grandes cohortes que identificaron casos mediante pruebas basadas en la población (2) . Sin embargo, en otros puede causar una infección respiratoria aguda grave que precisa hospitalización, cuidados intensivos y puede conducir a la (3) . En los últimos meses se han publicado numerosos estudios que J o u r n a l P r e -p r o o f identifican factores de riesgo para padecer formas graves de la enfermedad, como la edad, el sexo masculino, la hipertensión y la inmunosupresión (4-7).

Varios trabajos se han dirigido a conocer cómo las enfermedades inflamatorias reumáticas (EIR) y el uso previo de agentes inmunosupresores influyen en la frecuencia y gravedad de COVID-19 (8) (9) (10) (11) (12) . En un estudio multicéntrico español (8) se observó un mayor riesgo de infección en pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas y en pacientes tratados con fármacos modificadores de la enfermedad biológicos (FAMEb) en comparación con la población general.

Sin embargo, no parece que exista un mayor riesgo de infección por COVID-19 en artritis inflamatoria crónica (8, 11) . En cuanto a la gravedad por COVID-19, tampoco se ha mostrado que los pacientes con artritis inflamatoria crónica tengan mayor mortalidad ni complicaciones graves que la población general. En cambio, en pacientes hospitalizados con enfermedades reumáticas, tener una enfermedad autoinmune sistémica puede asociarse con una mayor mortalidad por COVID-19 (10) . Por otro lado, los factores generales como la edad avanzada y el sexo masculino también son factores de riesgo para mayor mortalidad por COVID-19 en pacientes con EIR (8) (9) (10) (11) (12) .

No obstante, otras variables de gravedad y demanda asistencial como el ingreso hospitalario han sido menos estudiados en estos pacientes. Conocer los factores asociados a ingreso hospitalario podría ayudarnos a identificar precozmente a pacientes vulnerables. Por lo que los objetivos de nuestro estudio fueron: (1) describir si la presencia de EIR se asocia con mayor riesgo de hospitalización y/o mortalidad, y (2) identificar los factores de riesgo asociados a la hospitalización y mortalidad de pacientes con EIR y COVID-19 en diferentes hospitales universitarios de Andalucía, en comparación con controles sin EIR.

Estudio observacional multicéntrico de una serie de casos y controles con COVID-19 de cuatro hospitales universitarios de Andalucía, España. El reclutamiento se hizo entre marzo y abril de 2020. El estudio fue aprobado por el Comité de ética de la investigación del Hospital Regional Controles: pacientes sin EIR que acudieron a los servicios de urgencias pareados por sexo, edad y diagnóstico de COVID-19 (confirmado y probable).

Se solicitó al servicio de microbiología un listado de pacientes a los que se les había solicitado PCR para COVID-19 durante el periodo del 14 de marzo al 14 de abril de 2020 desde el servicio de urgencias de cada centro incluido. Se identificaron los pacientes que tuvieran EIR y luego consecutivamente un control pareado para cada caso. En todos los centros participantes, los pacientes con signos o síntomas de infección respiratoria aguda sospechosa de COVID-19 en el área de triaje de urgencias eran admitidos en la ruta de pacientes de COVID-19 (11, 13) para posteriormente ser evaluados por un médico de urgencias quien solicitaba las pruebas analíticas, radiológicas o microbiológicas pertinentes, así como su ingreso hospitalario o manejo ambulatorio siguiendo las recomendaciones del Ministerio de Salud del Gobierno de España (14).

Los pacientes incluidos en nuestro estudio fueron aquellos con una infección respiratoria aguda clínica compatible con COVID-19, considerando España un país de transmisión comunitaria en dicho periodo. Siguiendo las recomendaciones vigentes del gobierno español en el período del estudio, la prueba de PCR se realizó en pacientes con enfermedad moderada-grave o en casos leves con cualquier factor de riesgo de una posible enfermedad grave COVID-19 (15) .

La variable principal fue gravedad por COVID-19, definida como la necesidad de ingreso hospitalario o muerte debido a la COVID-19. Se consideró ingreso hospitalario si lo hacían en el área de observación o de hospitalización, incluida la unidad de cuidados intensivos durante al menos 24 horas. El diagnóstico de COVID-19 se basó en la clasificación del Ministerio de Sanidad de España (16): "caso confirmado", i.e. en pacientes con PCR positiva para SARS-CoV-2; y "caso probable", aplicado a pacientes con infección respiratoria aguda con características clínicas y radiográficas compatibles con COVID-19 sin confirmación por PCR.

Otras variables recogidas fueron insuficiencia respiratoria, definida como saturación basal de oxígeno ≤92%, y neumonía detectada en la radiografía de tórax. Se recopilaron todos los tratamientos para COVID-19 administrados: azitromicina, hidroxicloroquina / cloroquina, lopinavir / ritonavir, remdesivir, anti-IL6, anti-IL1, glucocorticoides e inmunoglobulinas.

También se recogieron datos epidemiológicos y comorbilidades, como sexo, edad, hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus, antecedentes de eventos cardiovasculares o enfermedad pulmonar. Respecto a la EIR, se incluyeron la duración de los síntomas y los datos del tratamiento: fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) sintético (metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, hidroxicloroquina, cloroquina), FAME biológico (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab, tocilizumab sc o iv, sarilumab sc, abatacept, ustekinumab, secukinumab), FAME sintéticos dirigidos (baricitinib, tofacitinib), otros fármacos inmunosupresores (ciclofosfamida, micofenolato, azatioprina, tacrolimus) e inmunoglobulinas.

En primer lugar, se realizó un análisis mediante χ2 y t Student o Mann-Whitney para comparar las características principales entre pacientes con EIR y controles emparejados sin EIR. Las variables cualitativas se expresaron como números absolutos y sus porcentajes y las variables cuantitativas como media (DE) o mediana (RIC) según su distribución. El ajuste de la normalidad se confirmó con la prueba de Kolgomorov-Smirnov. Finalmente se realizaron varios modelos de regresión logística por pasos para explorar las variables asociadas de forma independiente con la hospitalización y mortalidad en los pacientes con COVID-19, así como para identificar aquellos factores asociados a hospitalización y mortalidad en los pacientes con EIR. Las variables incluidas en el modelo fueron aquellas con significación estadística o interés clínico. Para todos los análisis, un valor de p <0.05 se consideró significativo. Todos los datos han sido analizados utilizando el programa estadístico R 2.4-0.

Se incluyeron 156 pacientes con COVID-19, 78 pacientes con EIR y 78 controles sin EIR. Las características principales de ambos grupos se muestran en la tabla 1. La mayoría fueron mujeres (70%) con una edad media de 60 años. La hipertensión fue la comorbilidad más frecuente, seguida por diabetes mellitus. No se encontraron diferencias epidemiológicas entre casos y controles. De los 78 pacientes con EIR, la mayoría tenía AR (44,95%), seguido de EAS (28.2%), EspA (12,8%) y Aps (12,8%) . Se observó una mayor frecuencia de casos con EIR y COVID-19 en la provincia de Málaga, seguida por Córdoba, Granada y Sevilla. La mediana (p25-p75) de tiempo de evolución de las EIR fue de 8,0 (4,3-13,1) años. Más de la mitad de los pacientes se encontraban en tratamiento con un FAMEsc (61,6%), siendo el metotrexato el más frecuente; y casi un 20% se encontraban con FAMEb, los inhibidores de TNFα fueron los más utilizados. Sólo 7 pacientes con EIR no estaban en tratamiento con algún FAME o inmunosupresor: 5 pacientes con EspA y 1 paciente con Aps, de predominio axial que se encontraban en tratamiento con antinflamatorios no esteroideos (AINE); y un paciente con síndrome antifosfolípido (SAF) en tratamiento con anticoagulación oral.

No se encontraron diferencias en las características de COVID-19 entre casos y controles. Entre los pacientes con EIR, 59 fueron casos confirmados por PCR (75,6%) y 19 (24,4%) fueron casos probables. No hubo diferencias entre casos y controles en ingresos hospitalarios (56,4% vs 61,5%; p=0,515) ni en mortalidad (4,0 % vs 7,6%; p=0,298). Los tratamientos recibidos para la COVID-19 se muestran en la tabla 1.

2. Factores asociados a hospitalización y mortalidad en la muestra completa con COVID- 19 De los 156 pacientes con COVID-19 incluidos en el estudio, 92 (59%) fueron hospitalizados: 44/78 (56%) casos con EIR y 48/78 (61%) controles. Un total de 9 pacientes fallecieron: 3/78 (4%) con EIR y 6/78 (7%) controles.

La Tabla 2 muestra el análisis multivariante de regresión logística (variable dependiente: hospitalización) para la muestra completa de pacientes con COVID-19. La edad y el sexo masculino fueron las únicas variables que se asociaron con ingreso hospitalario. En el segundo modelo multivariado (tabla 3), sin embargo, el único factor asociado con mortalidad por COVID-19 fue la edad. La presencia de una EIR, sin embargo, no se asoció con mayor riesgo de hospitalización ni de mortalidad en los pacientes con COVID-19 en su conjunto. Tampoco la presencia de EIR ni EAS (de forma independiente) se asoció con una mayor hospitalización ni mortalidad.

Dentro del grupo de pacientes con EIR, 44/78 (56%) pacientes con COVID-19 precisaron hospitalización y 3/78 (4%) pacientes fallecieron. Los tres pacientes que fallecieron con EIR fueron pacientes con AR: una mujer de 84,4 años, un hombre de 65,1 años y otro hombre con 66,0 años. La mayoría de los pacientes que necesitaron ingreso hospitalario tuvieron un resultado PCR positivo para COVID-19 (84%), incluyendo los 3 (100%) pacientes que fallecieron.

A diferencia de lo observado en el grupo completo, en los pacientes con EIR y COVID-19, la edad y la HTA se asociaron de forma independiente con el ingreso hospitalario (tabla 4), pero de nuevo, el único factor asociado con mortalidad fue la edad (tabla 5).

En nuestro estudio, hemos tratado de identificar los factores de riesgo asociados a mayor hospitalización y mortalidad por COVID-19 en EIR. En este sentido, no hemos observado que los pacientes con EIR tengan un mayor riesgo de hospitalización ni tampoco de mortalidad.

Esto está en la línea de otros trabajos publicados, donde tampoco se ha mostrado que los pacientes con artritis inflamatoria crónica tengan una mayor mortalidad y/o complicaciones graves en comparación con la población general (10, 11) . Sin embargo, algunos trabajos han sugerido un posible mayor riesgo de mortalidad por COVID-19 en pacientes con enfermedades reumáticas, concretamente con enfermedades autoinmunes sistémicas (EAS) (24) . En nuestro estudio, el grupo de pacientes con EAS no presentó mayor riesgo de hospitalización ni tampoco de mortalidad en comparación con los controles. Esto podría deberse a que en nuestro trabajo seleccionamos pacientes y controles que habían acudido a los servicios de urgencias de los hospitales, y que probablemente los controles no representen a la población general, sino a un grupo de población con mayor susceptibilidad a sufrir una enfermedad más grave y acudir al hospital. En este sentido, el porcentaje de pacientes hospitalizados en nuestro estudio fue mayor que en las cohortes de pacientes con COVID-19, pero esto probablemente refleja el mecanismo mediante el cual recopilamos la información de los pacientes y no debería ser interpretado como la tasa real de hospitalización entre pacientes con EIR por COVID-19 (8) (9) (10) (11) (12) (16) (17) (18) .

Estudios previos han identificado factores que se asocian con mayor gravedad de la enfermedad por COVID-19 en pacientes con EIR. La mayoría de ellos han definido gravedad como mortalidad, necesidades de cuidados intensivos, ventilación mecánica o una suma de estos factores. De esta forma, la edad y el sexo masculino se han identificado como factores asociados a mayor gravedad en pacientes con EIR. En nuestro estudio, la edad se asoció de forma independiente con una mayor mortalidad por COVID-19 en la totalidad de la muestras y también en el grupo de pacientes con EIR. Por lo que nuestros datos son consistentes con lo descrito en estudios previos (4-7, 10, 11, 19, 20) . Puede que el sexo masculino no fuera un factor de riesgo de mortalidad en nuestro estudio debido a la mayor frecuencia de mujeres de la muestra y la baja mortalidad observada.

También estudiamos los factores de riesgo asociados a una mayor hospitalización por COVID-19 en pacientes con EIR. En nuestro estudio hemos observado que la edad y el sexo masculino se asocian con una mayor frecuencia de hospitalización en la muestra completa (21, 22) , mientras que en los pacientes con EIR, la edad y la HTA fueron los factores asociados a la hospitalización. El hecho de que la hipertensión no fuera un factor independiente de hospitalización en el total de la muestra puede ser explicado porque más de la mitad de los controles eran hipertensos. Algunos estudios han informado que la hipertensión es la comorbilidad más común asociada con 24) . En el caso de pacientes con una EIR, el hecho de tener otra comorbilidad asociada como la HTA, podría asociarse a una mayor gravedad e ingreso hospitalario. Se ha comunicado que el virus SARS-Cov-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como receptor para entrar en la célula huésped y por ello, la sobreexpresión de ACE2 en pacientes hipertensos podría dar lugar a una enfermedad más grave (25, 26) . Uno de los registros más grandes de pacientes con EIR y COVID-19 liderado por Gianfrancesco M et al. (12) examinó los factores demográficos y clínicos asociados con el estado de hospitalización por COVID-19 en 600 pacientes con EIR de 40 países. Encontraron que los pacientes con comorbilidades como hipertensión y enfermedades cardiovasculares tuvieron más probabilidad de hospitalización, así como la exposición a glucocorticoides de ≥10 mg / día, mientras que los anti-TNF se asociaron con una menor probabilidad de hospitalización en pacientes con EIR. En nuestro estudio, no encontramos asociación entre los diferentes fármacos empleados para las EIR y la hospitalización o mortalidad. De hecho, el efecto que tienen estos fármacos en la infección por COVID-19 en pacientes con EIR ha sido contradictoria en diferentes estudios (8, 10-12, 27, 28) . Esta controversia entre los estudios podría deberse a varias razones, por una lado estos fármacos pueden aumentar el riesgo de infección, pero también se ha mostrado el beneficio potencial de los medicamentos biológicos en el tratamiento de COVID19, como lo demuestran aquellos con enfermedad más grave que tienen mayor niveles de citocinas, incluidas IL-6 y TNF (24, 29) .

Serán necesarios más estudios y ensayos aleatorizados con placebo para aclarar los posibles beneficios o daños de los tratamientos para las EIR en el tratamiento de COVID-19.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, nuestro grupo de pacientes con EIR tiene un tamaño de muestra pequeño y se emparejó en una proporción de 1:1 caso: control, por lo que los resultados deben interpretarse con precaución. No obstante, nuestros datos parecen 

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SpA, n (%)

Leflunomida, n (%)

Sulfasalazina, n (%)

%) 2 (2,6) -Tofacitinib, n (%) 2 (2,6) -FAMEb, n (%) 15 (19,2) -Anti-TNF

IL-6 inhibitors, n (%) 5 (6,7) 9

SpA: espondiloartritis; Aps: artritis psoriásica; AIJ: artritis idiopática juvenil; EAS: enfermedades autoinmunes sistémicas; FAMEsc: fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales; FAMEsd: fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos dirigidos; FAMEb: fármacos modificadores de la enfermedad biológicos

11) Cardiopatía 0,549 (0,11-2,63) Neumopatía

Las variables incluidos en la ecuación fueron: edad, sexo, hipertensión arterial, diabetes mellitus y Glucocorticoides