key: cord-0726519-dsyrsy3u
authors: Bottino, Emanuel; Alberto Ponce, Andrés
title: Respuesta inmunitaria innata pulmonar en la infección por Sars-Cov-2
date: 2022-03-07
journal: Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba
DOI: 10.31053/1853.0605.v79.n1.30642
sha: 883adaa04428f2bd17379d18d20e8aa0b1e19521
doc_id: 726519
cord_uid: dsyrsy3u

INTRODUCTION: The emerging infection caused by the new SARS-CoV-2 coronavirus has become a real challenge for the scientific community. Currently, there is little knowledge about the pathogenesis of COVID-19 and in recent times the participation of the host's own immune response in the progression of the disease has been proposed. Innate pulmonary immunity is the first barrier against different toxins, which can cause tissue damage, with the consequent alteration of respiratory function. However, a loss in the regulation of these inflammatory mechanisms can cause a disruption in the homeostasis of the affected tissue. OBJECTIVE: To evaluate the role of the pulmonary innate immune response in the pathogenesis of COVID-19. MATERIALS AND METHODS: A systematic review of studies published in scientific search engines was carried out: PubMed, Google Scholar, Science Direct. The following keywords were used: "COVID-19"; "Acute Respiratory Distress Syndrome"; "SARS-CoV-2"; "Innate pulmonary immunity"; "Innate immune response". RESULTS: A global alteration of the pulmonary innate immune response was found in SARS-CoV-2 infection, which would have relevance in the pathogenesis of COVID-19. CONCLUSION: The global involvement of the innate immune response and consequently of lung tissue homeostasis, in SARS-CoV-2 infection, requires the design of new therapeutic strategies aimed at modulating the altered pro-inflammatory mechanisms in COVID-19.

El 31 de diciembre del año 2019 la oficina en China de la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue informada de una serie de casos de neumonía de etiología desconocida detectados en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China. Los casos se hallaban enlazados a un puesto de mariscos en el mercado de la ciudad de Wuhan, sin embargo, hasta el 7 de enero del 2020 se desconocía el agente etiológico productor de la enfermedad. En esta fecha, las autoridades chinas lograron aislar al agente, el virus denominado SARS-CoV-2 perteneciente a la familia Coronaviridae. Hacia el 13 de enero se reportó el primer caso confirmado de infección por SARS-CoV-2 en Tailandia (1) . El día 11 de marzo de 2020 cuando la infección por SARS-CoV-2 alcanzaba 118.319 casos confirmados a nivel mundial con un total de 113 países afectados fue caracterizado como una pandemia (2) . Al día 01 de junio de 2021, los casos confirmados acumulados de infección por SARS-CoV-2 a nivel mundial, había alcanzado a un total de 169.604.858 de personas, con un total de 3.530.837de muertes confirmadas (3) .

Los miembros de la familia Coronaviridae son virus ARN monocatenarios, envueltos y de gran tamaño, el genoma se compone de una única cadena de ARN con sentido positivo, encapsulado y poliadenilado de 25 a 37 kb que codifica las proteínas estructurales (S, E, M y N) y una serie de proteínas no estructurales (nsps), tanto la trascripción como la replicación son a nivel citoplasmático (4) . Los viriones son esféricos, con un diámetro de 118 a 136 nm, presentan como característica notables la glicoproteína S ("Spike") que se extiende de 16 a 21 nm, desde la envoltura del virus (4) . Mientras que gamma-y delta-coronavirus infectan predominantemente a las aves, algunos afectan a mamíferos y peces, alfa-y beta-coronavirus provocan infecciones en mamíferos, perteneciendo a este último grupo SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2 (5) . Son siete los que afectan a los humanos SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 y MERS-CoV que pueden provocar síndromes respiratorios graves, mientras que HKU1, NL63, OC43 y 229E ocasionan cuadros más leves (6) . Como se dijo anteriormente, el SARS-CoV-2 pertenece al grupo de los Betacoronavirus. A nivel del genoma completo, es filogenéticamente más cercano a otros coronavirus que infectan murciélagos bat SL CoVZC45 y bat SL CoVZXC21, compartiendo el 88% de su secuencia, mientras que con SARS-CoV-1 comparte solo un 79% del genoma y por otra parte, el virus productor de MERS-CoV solo comparte un 50%. Dada la similitud del SARS-CoV-2 con los coronavirus tipo SARS-CoV de murciélago, es probable que los murciélagos sirvan como reservorios para su progenitor . Sin embargo, hay que tener en cuenta que es posible la existencia de un hospedador intermediario entre el murciélago y el humano, debido a que la cercanía genética entre SARS-CoV-2 y los virus de los murciélagos es menor al 90%, sugiriendo una cepa intermediaria entre estos. Se ha planteado como uno de los posibles hospedadores intermediarios al pangolín Malayo (Manis javanica), a causa de la similitud entre los genomas del pangolín-CoV y SARS-CoV-2, aunque los análisis filogenéticos apoyan que el SARS-CoV-2 no se originó directamente del pangolín-CoV. Así mismo también, se postuló a serpientes y tortugas como posibles huéspedes intermediarios, sin embargo, hasta el momento no se ha demostrado fehacientemente la identidad del hospedador (7) (8) . Se ha demostrado que SARS-CoV-2 es capaz de infectar a otras especies animales dentro de ellas encontramos los gatos, perros, visones, tigres y leones. Mientras que los cerdos y varias especies de aves de corral, incluidos pollos, pavos, patos, gansos y codornices japonesas, no fueron susceptibles a la infección por SARS-CoV-2, no existiendo evidencia que los animales de compañía tengan un papel en la propagación de la pandemia del SARS-CoV-2 (8) . En relación a la presentación clínica, el periodo de incubación medio agrupado de la enfermedad se ha estimado en 6,2 (IC del 95%: 5,4; 7,0) días variando de 5,2 (IC del 95%: 4,4 a 5,9) a 6,65 días (IC del 95%: 6,0 a 7,2) (9) . El período desde el inicio de los síntomas hasta la muerte osciló entre 6 y 41 días con una mediana de 14 días, las manifestaciones clínicas más comunes al inicio de la enfermedad son: fiebre, tos y fatiga, mientras que otros síntomas incluyen producción de esputo, cefalea, hemoptisis, diarrea y disnea. Se diferenció de SARS-CoV-1 por producir rinorrea, estornudos y odinofagia (10) . A los síntomas antes enunciados, se agregan náuseas, inapetencia, mialgias, opresión torácica y disnea, hiposmia o anosmia y trastornos gustativos, como manifestaciones clínicas de la infección por SARS-CoV-2 (11) (12) (13) . En relación a la letalidad varia de un 2% para Corea del Sur a un 15% para Italia con una tasa global del 5,5% (14) . Si bien la patogenia aun no es conocida de forma completa, se presenta a continuación una descripción del conocimiento actual. Al igual que otros virus, SARS-CoV-2, para cumplir con su ciclo reproductivo dependen de las células de otros organismos, cumpliendo con las etapas de unión y entrada a la célula del huésped, traducción de la replicasa viral, transcripción del genoma, replicación, traducción y formación de proteínas estructurales, armado de las nuevas partículas virales y liberación (15) . Se ha demostrado que SARS-CoV-2 se une con gran afinidad al receptor ECA 2 (Enzima Convertidora de Angotensina-2) (16) (17) . Así también, se ha propuesto al receptor CD147 (BSG), expresado en células endoteliales, como probable sitio de unión para el SARS-CoV-2 (18) . La proteína S de los coronavirus permite el ingreso del virus a la célula, tras su unión al receptor y del cebado a través de una proteasa. En el caso de SARS-CoV-2, el receptor corresponde a ECA-2 y utiliza la serina proteasa TMPRSS2 para escindir la proteína S, la cual se compone de dos subunidades, S1 y S2, S1 permite la unión al receptor mientras que S2 participa en la fusión (16) . La unión entre la subunidad S1 y el receptor inicia cambios conformacionales en las subunidades S2, conduciendo a la fusión entre el virus y la membrana celular con la posterior liberación de nucleocápside en el citoplasma (15) . Después de la fusión de la membrana, el ARN del genoma viral se libera en el citoplasma, y el ARN no recubierto traduce dos poliproteínas, pp1a y pp1ab, que codifican proteínas no estructurales y forman un complejo de replicación-transcripción (CRT) en vesículas de doble membrana. Continuamente CRT replica y sintetiza un conjunto anidado de ARN subgenómicos, que codifican a las proteínas accesorias y proteínas estructurales. A través del retículo endoplásmico y el aparato de Golgi, el ARN genómico recién formado, las proteínas de la nucleocápside y las glicoproteínas de la envoltura se ensamblan y forman brotes de partículas virales. Por último, las vesículas que contienen viriones se fusionan con la membrana plasmática para liberar los virus (18) . En relación a la patogenia de COVID-19, Chu y cols. (2020) han demostrado en estudios en tejido pulmonar ex vivo que, SARS-CoV-2 y SARS-CoV-1 poseen un tropismo celular similar, siendo la replicación, en las primeras 48 horas de la infección por SARS-CoV-2 en pneumonocitos tipo I y II y en macrófagos alveolares, significativamente mayor que la de SARS-CoV, produciendo 3,2 veces más partículas virales. A su vez SARS-CoV-2, no indujo un aumento significativo en la expresión de Interferones (I, II y III) en los tejidos infectados. Por otro lado, si produjo un incremento significativo en los mediadores proinflamatorios IL-6, MCP1, CXCL1, CXCL5 y CXCL10 en el tejido pulmonar infectado (19) . En un trabajo realizado por Ravindra NG y cols (2020) , encontraron que las células ciliadas del epitelio de las vías respiratorias son la principal diana de SARS-CoV-2 al inicio de la infección, lo cual produciría afectación del mecanismo de aclaramiento muciliar con el consiguiente aumento de probabilidad de infección secundaria (20) . En pacientes con COVID-19 se observó un ascenso plasmático del nivel de citocinas y quimiocinas, entre ellas IL-6, IL-10 y TNF-α (18) , que en línea con lo descripto para SARS-CoV-1 y MERS, la "tormenta de citoquinas" provocada por SARS-CoV-2 facilitaría la aparición de neumonitis, Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA), fallo respiratorio, sepsis, shock, fallo de órganos y muerte (20) . En consonancia con lo antes enunciado, los niveles elevados de IL-6, IL-8 y TNF-α se constituyeron como predictores independientes de mortalidad en COVID-19 (22) . Un estudio realizado por Mathew, D. y cols. (2020) encontró que una característica definitoria de COVID-19, en pacientes hospitalizados, es la heterogeneidad de la respuesta inmune, existiendo diferencias en los perfiles inmunológicos de las poblaciones de células T y B, guardando relación entre inmunotipos y severidad de la enfermedad (23) . Esto último se corresponde con un trabajo publicado por Lucas C y cols. (2020) , donde el análisis longitudinal de la infección por SARS-CoV-2 reveló que los pacientes con COVID-19, en relación a los controles, presentaron reducciones marcadas en el número y la frecuencia de células T CD4+ y CD8+, a su vez, los incrementos de monocitos, neutrófilos de baja densidad y eosinófilos se correlacionaron con la gravedad de la enfermedad. Por otra parte, en relación al perfil de citoquinas, la carga viral se correlacionó significativamente con los niveles de IFNα, IFNγ, TNF y el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL), a su vez, se identificaron una serie de "firmas" inmunes que se correlacionaron con la gravedad de la enfermedad (24) . A su vez, Wilk AJ y cols. (2020) proponen que COVID-19 promueve profundos cambios en la proporción de los distintos tipos de células inmunes, promoviendo un agotamiento de varios tipos de células inmunes innatas entre ellas células Tγδ, células dendríticas plasmocitoides, células dendríticas convencionales, monocitos CD16(+) y las células Natural Killer (NK). Estos últimos, solo se redujeron significativamente en pacientes con SDRA, así mismo, hubo un incremento de la proporción de plasmoblastos, en especial, en este último grupo de pacientes, sugiriendo que los casos más severos se asociaron a una respuesta humoral robusta. Por otro lado, en los pacientes con SDRA secundario a COVID-19 hubo un incremento significativo de una nueva población celular denominada "neutrófilos en desarrollo" (25) . En adición, los hallazgos histopatológicos en las autopsias de pacientes infectados por SARS-CoV-2, el examen histológico de los pulmones mostró daño alveolar difuso bilateral con un infiltrado linfocítico leve a moderado, compuesto por una mezcla de linfocitos T CD4+ y CD8+, ubicados predominantemente en el espacio intersticial. Los linfocitos T CD4+ podían verse en agregados alrededor de pequeños vasos, algunos de los cuales parecían contener plaquetas y pequeños trombos. En todos los casos (n=10) menos uno, estaban presentes focos de hemorragia. Había presencia de neumocitos tipos II descamados en el interior de los espacios alveolares con aparente presencia de efecto citopático viral. Se pudieron observar membranas hialinas dispersas, así como depósito de fibrina, resaltado por manchas tricrómicas consistente con daño alveolar difuso (26) . Un hallazgo notable fue la presencia de megacariocitos CD61+ con hipercromasia nuclear y atipia en el interior de los capilares alveolares, lo que se asoció a producción plaquetaria activa. Hubo presencia de fibrina, plaquetas y células inflamatorias con atrapamiento de numerosos neutrófilos en el interior de los pequeños vasos. Solo en el paciente inmunodeprimido hubo hallazgos de infiltrado inflamatorio focal agudo compatible con infección secundaria. No se identificó infiltrado neutrofílico significativo dentro de las vías aéreas o el intersticio para sugerir infección secundaria en los otros casos. Por otra parte, las secciones de miocardio no mostraron áreas grandes o confluentes de necrosis miocítica. Sin embargo, la histopatología cardíaca fue notable por la necrosis de miocitos individuales dispersas en cada corazón examinado. En pocas áreas, los linfocitos eran adyacentes a los miocitos degenerados, pero no circundantes (26) . En un trabajo reciente realizado por Bryce C y cols (2021) , sobre los hallazgos obtenidos en una serie de 100 autopsias de pacientes con diagnóstico de COVID-19, describieron la presencia de daño alveolar difuso en cerca del 90% de los casos, presencia de grandes émbolos pulmonares en 6 casos, microtrombos en múltiples órganos, entre ellos el cerebro y hemofagocitosis, a su vez, en la analítica encontraron elevación de marcadores inflamatorios (IL-6, IL-8, TNFα) y alteraciones en la coagulación, coexistiendo un estado hiperinflamatorio con hipercoagulobillidad y disfunción endotelial (27) . Al analizar en conjunto los datos antes presentados, se observa claramente un compromiso de la respuesta inmunológica del huésped en la fisiopatogenia de COVID-19.

El conocimiento de los mecanismos inmunes involucrados en la respuesta a SARS-CoV-2, nos permitiría un entendimiento más acabado de la patogenia de COVID-19. Si bien los mecanismos inmunitarios relacionados a la respuesta a SARS-CoV-2 no son conocidos en detalle, es posible extrapolar algunos conocimientos provenientes de otros coronavirus como SARS-CoV-1 y MERS-CoV.

La inmunidad innata representa el paso inicial determinante para prevenir la invasión de patógenos externos. Está determinada por una compleja red de células y señales que combinadas permiten la eliminación de agentes extraños y el mantenimiento de la integridad tisular. La arquitectura pulmonar provee una barrera física eficiente a un gran número de microorganismos y sustancias potencialmente tóxicas. Ejemplo de estas estructuras protectoras son los vellos nasales, la escalera mucociliar y la barrera epitelial. Sin embargo, estos factores protectores pueden ser franqueados y los microorganismos alcanzan la región alveolar. La respuesta inicial al patógeno es constituida por los factores antimicrobianos solubles y los macrófagos alveolares (MA) (29) .

Los Macrófagos Alveolares (MA) son células inmunitarias que residen en la superficie del tracto respiratorio inferior, tienen una vida media prolongada y provienen de células precursoras residentes del saco vitelino, las cuales migraron durante la etapa embrionaria, y son las encargadas del mantenimiento y renovación de la población de MA (28) (29) (30) . Las funciones de los MA son complejas y diversas, cumpliendo un rol esencial no solo en la inmunoresistencia sino también en la resiliencia tisular (28) . En condiciones homeostáticas, el MA cumple una serie de funciones vitales: mantiene el ambiente pumonar libre de partículas inertes, células apoptóticas y exceso de surfactante (31) (32) (33) al momento de una infección es el coordinador central de la respuesta inmunitaria pulmonar (28, 34) , reconoce una amplia gama de patógenos (35) ; elimina de forma directa un gran número de microorganismos mediante fagocitosis, producción de radicales de oxígeno y nitrógeno y apoptosis (28, 34) recluta y coordina a otras células inmunitarias y a su vez, regula la respuesta inflamatoria local participando en los procesos de reparación y regeneración tisular (28, 36) . Sin una regulación adecuada de las vías inflamatorias coordinada por los MA se puede favorecer la aparición de injuria pulmonar (28) . En relación a la infección por coronavirus y el papel de los MA cabe destacar los siguiente: se ha demostrado que SARS-CoV y SARS-CoV-2 pueden infectar a los macrófagos alveolares (19, 37) , la glicoproteína S induciría la producción de IL-6, TNF-α e IL-8 en macrófagos alveolares (38) . En un modelo de infección por el coronavirus HCoV-229E en macrófagos alveolares humanos, no solo fueron susceptibles a la infección, sino que produjeron un número considerable de partículas virales, con un aumento considerable de las citoquinas TNF-α y la proteína inflamatoria de macrófagos 1-β (MIP-1β), sin embargo no hubo un aumento significativo en la expresión de ARNm de IFN-β o IL-29 (39) , esto está en consonancia con que los MA se consideran una fuente importante de IFN tipo I en la respuesta a la infección por virus de ARN (40) . Varios productos del gen SARS-CoV pueden regular o inhibir la vía de señalización de IFN durante la infección (41) (42) (43) . A su vez en un modelo murino de infección pulmonar por el coronavirus de la Hepatitis de Ratón tipo I, la depleción de macrófagos alveolares disminuyó la morbimortalidad asociada a la infección (44) . En consonancia con lo antes mencionado, SARS-CoV-2 no indujo un aumento significativo en la expresión de Interferones (I, II y III) en el tejido pulmonar infectado. Por otro lado, si produjo un incremento significativo en los mediadores pro inflamatorios IL-6, Proteína Quimioatractante de Monocitos tipo 1 (MCP1), CXCL1, CXCL5 y CXCL10 en el tejido pulmonar infectado (18) . Se ha demostrado que los macrófagos alveolares humanos in vitro no son capaces de reconocer el ARN genómico de SARS-CoV-2 y tras el enfrentamiento al virus no logran producir una respuesta mediada por IFN, implicando que no exista una adecuada respuesta en la fase inicial de la infección viral, facilitando la lesión pulmonar, a su vez tampoco se produciría una infección productiva en los mismos (45) . A su vez, en un trabajo reciente publicado por Grant RA y cols. (2021) donde analizaron las muestra de lavado broncoalveolar de pacientes con diagnóstico de insuficiencia respiratoria secundaria a COVID-19 comparándolo con otros que padecían neumonía por otros patógenos y pacientes con soporte ventilatorio sin neumonía, encontraron que la mayoría de los espacios alveolares de los pacientes con COVID-19 estaban enriquecidos con monocitos y linfocitos T CD4+ y CD8+, el perfil transcriptomico sugería que los MA infectados por SARS-CoV-2 respondieron produciendo un incremento de sustancias quimioatractantes de células T y a su vez, estas produjeron INF-γ induciendo un aumento de liberación de citoquinas proinflamatorias por parte de los MA, promoviendo una mayor activación de células T en un circuito de retroalimentación positiva que impulsaría la inflamación alveolar persistente (46) . Por otra parte, el nivel de respuesta a interferón, por parte de los MA, fue diferente entre individuos que tuvieron una evolución favorable respecto de aquellos que no, observándose en los primeros una disminución de la respuesta a interferón a medida que avanzaba la enfermedad (46) .

En los últimos años, la compleja red de células que conforman la superficie epitelial del tracto respiratorio, han cobrado importancia por sus propiedades inmunomoduladoras (29, (47) (48) , dentro de estas encontramos: síntesis de proteínas del surfactante A y D, que actuarían inhibiendo directamente a los microorganismos e influyendo en la actividad inmunitaria (49) (50) , el mecanismo de aclaramiento mucociliar (47) , la síntesis de mucinas por parte de las células caliciformes y las "club cells", que contribuyen a la resistencia inmunológica (28, 51) la producción de sustancias inmunomoduladoras solubles con propiedades defensivas y a su vez, el epitelio es pausible de sufrir una remodelación transcripcional en respuesta a la infección secundaria a factores propios de la noxa o del huésped (28) . En relación al papel de las células epiteliales, en la infección por coronavirus, encontramos que SARS-CoV-2 se une con gran afinidad al receptor ACE 2 al igual que SARS-CoV. La proteína ACE 2 se presenta en abundancia en las células epiteliales alveolares pulmonares (17, 18) . Dentro de la patogenia por SARS-CoV encontramos el efecto citopático provocado por la infección viral (52) . A su vez en modelos experimentales la glicoproteína S de SARS-CoV se une a la proteína D del surfactante, clave en la inmunidad innata pulmonar como se dijo anteriormente (38) . En un ensayo reciente realizado por Nunnari y cols. (2020) sobre el efecto de SARS-CoV-2 en células del epitelio bronquial humano in vitro se observó que la infección por SARS-CoV-2 indujo un aumento en la expresión del gen el Factor estimulante de Colonias de granulocitos, el cual jugaría un rol fundamental en la exacerbación de la respuesta inmune innata, esto lo diferencia de SARS-CoV que no produjo modificaciones en la expresión de dicho gen. Por otro lado y a su vez produjo una caída significativa en la expresión de el gen relacionado a la cadena pesada de Dineína 7, Axonemal (DNAH7) que juega un papel importante en el movimiento de los cilios bronquiales y su reducción está relacionada con la dismotilidad ciliar. A su vez también se observó una reducción significativa de la expresión de los genes: PAK7; RAC1; THSD7A y RCSD1 en relación al grupo control, estos genes estarían involucrados en los mecanismos de organización cito esquelética a nivel de los cilios respiratorios, estos cambios en conjuntos podrían socavar la capacidad de las células del epitelio bronquial para activar el movimiento ciliar. Además, demostraron una regulación a la alza en el gen de la molécula de adhesión celular 7, relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM7) que codifica una proteína de superficie y es altamente específica para SARS-CoV-2 debido a que no se vio este fenómeno en la infección por SARS-CoV, MERS-CoV o H1N1, lo que sugeriría un papel potencial en la entrada viral (53) . En un trabajo realizado por Ravindra NG y cols. (2021) , describe que las células del epitelio bronquial susceptibles a la infección por SARS-CoV-2 corresponden a las células ciliadas, basales, células club y células club/basales, en relación al transcriptoma de las células infectadas reportaron una regulación positiva de los genes implicados en la inflamación, apoptosis y el inicio de la traducción y expresión de genes virales, con regulación a la baja de genes propios de la función ciliar, señalización del calcio y homeostasis del hierro (20) .

La primera descripción de estos macrófagos en pulmón, se realizó por Kaplan MH y cols. (1950), quien las denominó como "células fagocíticas septales" (54) , aunque originalmente se los considero como un estadio intermedio en la diferenciación de los monocitos circulantes a MA (55) . Posteriormente, las investigaciones sucesivas concordaron que, los Macrófagos Intersticiales (MI) conforman una población con características propias y capacidad funcional completa (56) (57) . En relación a las funciones desempeñadas en la homeostasis del tejido pulmonar, se destacan por sus propiedades inmunorreguladoras, principalmente a través de la producción de IL-10, que interferiría en las vías pro inflamatorias locales (55) . Recientemente una subpoblación de MI que expresan CD 169, los macrófagos asociados a nervios y vías respiratorias (NAM), cobraron mayor relevancia por su capacidad como inmunoreguladores, especialmente en la inflamación pulmonar inducida por infecciones virales (58) . En un modelo de infección por influenza en ratones, aquellos que presentaban una reducción en la población de NAM, mostraron una respuesta inmune desproporcionada con producción excesiva de citocinas inflamatorias e infiltración de células inmunitarias en los tejidos (58) . En relación a COVID-19, se conoce que SARS-CoV-2 produce importantes alteraciones en la respuesta inmunitaria mediada por macrófagos (59) , sin embargo, no encontramos muchas publicaciones que estudien las alteraciones en las poblaciones de macrófagos intersticiales y su participación en la inmunopatogenia de la enfermedad. Recientemente se ha plateado la hipótesis de que la alteración de la regulación ejercida por los NAM y las células neuronales que inervan el pulmón, sobre las vías inflamatorias, participaría en la patogenia de la tormenta de citoquinas y el SDRA asociado a COVID-19 (60) . Aunque se requerirá mayor investigación para arribar a conclusiones más certeras.

Las células dendríticas (CD) corresponden a una población celular con una gran capacidad para iniciar y modular la respuesta inmunológica que expresa altos niveles de complejo principal de histocompatibilidad clase II (MHC-II) e integrina alfa X (subunidad del receptor 4 del componente 3 del complemento) (61) . En relación a la ontogenia de las CD, se ha descripto que comenzando por las células madres hematopoyéticas CD34+, estas pueden diferenciarse en progenitores de granulocitos, monocitos y células dendríticas que a su vez se transforman en el progenitor común de las células dendríticas (PCCD), estos últimos se pueden localizar en medula ósea, sangre del cordón umbilical, sangre periférica y tejidos linfoides. A partir de las PCCD, se generan las subpoblaciones de CD humanas. En relación a las subpoblaciones de las CD encontramos: CD Convencionales o Mieloides (CD1c+; CD141+); CD plasmacitoides; CD que responden a microorganismos específicos; CD14+ y CD derivadas de monocitos (61) . En relación al papel de las CD a nivel pulmonar, encontramos diversas funciones: adquisión de antígeno, tráfico de antígenos y activación inmunitaria de células T (62) . En relación a la infección por SARS-CoV-2, la importancia de las CD no ha sido bien definida debido a las fuertes alteraciones observadas en otras poblaciones celulares de la inmunidad innata, los pacientes con COVID-19 tienen una disminución de la CD plasmocitoides y CD141 + circulantes debido a un mecanismo no claramente definido, lo cual podría tener importantes consecuencias negativas sobre el mantenimiento de la memoria inmunitaria de las células T y la remodelación completa de la respuesta inmune después de COVID-19 (63) .

Los neutrófilos se encuentran ausentes en el espacio alveolar en pulmones sin infección, siendo el leucocito que responde más tempranamente y la más abundante de las células reclutadas en la respuesta al estímulo infeccioso. Los mecanismos de reclutamiento son múltiples y diversos, dentro de los conocidos encontramos a la remodelación transcripcional de las células residentes en respuesta a la infección, la generación de quimiotaxis y haptotaxis mediante quimiocinas, eicosanoides y otros (28) . Estas células son de vida relativamente corta, horas o días, siendo su supervivencia regulada por factores expresados durante la inflamación (28, 64) . Los mecanismos inmunitarios principales son: degranulación con liberación de factores tóxicos, derivados de la actividad de la enzima Mieloperoxidasa, Gelatinasa B, catepsinas, defensinas y otros; fagocitosis con la generación de especies reactivas de oxígeno y acidificación; por último, la generación de NET (Trampas Extracelulares de Neutrófilos) constituidas por la extrusión del ADN asociado a histonas y proteínas antimicrobianas (28, 65) . Los neutrófilos además producen una gran cantidad de sustancias (citocinas, quimiocinas y otros factores) que refuerzan la respuesta inicial de las células residentes, siendo este fenómeno importante para la defensa aunque puede precipitar o facilitar la lesión pulmonar (28, 66) . En relación al papel de los neutrófilos y las infecciones SARS-CoV-2, en pacientes con diagnóstico de COVID-19, la proporción Neutrófilos a linfocitos, se ha asociado como factor pronóstico para intubación endotraqueal al momento del ingreso y un factor independiente del riesgo de mortalidad en los días posteriores al ingreso (67) . En un estudio realizado por Veras y cols. (2020) en pacientes con diagnóstico de COVID-19, llegaron a las siguientes conclusiones: los neutrófilos circulantes y los que infiltraban el tejido pulmonar liberaban una mayor cantidad de NET; SARS-CoV-2 producía una mayor liberación de NET en un mecanismo dependiente de ACE2 y la actividad del eje serina proteasa asociados a una replicación viral efectiva y a su vez demostraron que las NET tenían un papel nocivo directo para células del epitelio bronquial (68) . A su vez, en otro ensayo realizado por Leppkes y cols. (2020) describen que en pacientes con COVID-19 severo los neutrófilos presentan una activación aumentada así como un fenotipo de bajadensidad propenso a agregarse y formar NET. A su vez, se observó congestión en la microvasculatura pulmonar por agregados de NET en la histopatología de los pulmones de pacientes que fallecieron por COVID-19. Por lo que los autores concluyeron que la formación excesiva de NET impulsa la inmunopatología en la coagulopatía intravascular pulmonar diseminada grave asociada a COVID-19 (69) . Estos resultados coinciden con los obtenidos por Middleton y cols. (2020) donde describieron que en COVID-19, hay una producción aumentada de NET por parte de los neutrófilos, contribuyendo a la inmunotrombosis presente en la patología (70) . Por último, en una revisión realizada por Cavalcante-Silva y cols. (2021) presentan una serie de hallazgos que le dan un papel central a los neutrófilos en la fisiopatogenia de COVID-19 (71) .

Ya hemos hecho mención del papel de los macrófagos residentes en la inmunidad pulmonar. Citaremos algunas diferencias entre los MA residentes y los reclutados. Son reclutados al espacio aéreo por la quimiocina CCL2. Posee un papel similar a los MA fenotipo M1 en las síntesis de citoquinas proinflamatorias, aunque varían en la expresión de receptores de superficie (CD11b). A su vez participan reclutando a otras células inmunológicas (28) . En una revisión realizada por Gómez-Rial, J. y cols.(2020) destacan algunos aspectos de la infección por SARS-CoV-2 en relación a los monocitos/macrófagos: se describe un papel clave de estos en la producción del Síndrome de Liberación de Citoquinas (IL-1; IL-6) y en modelos animales la depleción de los macrófagos disminuyó la letalidad y limitó la tormenta de citoquinas; a su vez, los pacientes con diagnóstico de COVID-19 grave presentan características del Síndrome de activación de Macrófagos que podría explicar en parte la evolución hacia el SDRA en los pacientes graves; por otro lado, se ha vinculado la infección por SARS-CoV-2 al síndrome hemofagocítico asociado a virus (SHAV), una complicación grave de varias infecciones virales que a menudo resultan en insuficiencia multiorgánica y muerte. En conjunto estos síndromes se asocian a eventos trombóticos y coagulopatía, con un papel clave de los Monocitos-Macrófagos en la regulación de la coagulación (72) . A su vez, recientemente se ha descripto que la infección por SARS-CoV-2 produce alteraciones en el inflamasoma de los monocitos humanos y desencadena piropoptosis (73) y las modificaciones en los monocitos y macrófagos derivados de monocitos promueven el fenómeno de inmunoparálisis que favorece la progresión de COVID-19 (74) .

Las células linfoides innatas (CLI) son un grupo de linfocitos que residen en los tejidos y carecen de los receptores de superficie expresados comúnmente por los linfocitos B y T, comportándose como la contraparte innata de estos últimos (75) . Cumplen funciones en la defensa contra infecciones virales y bacterianas, se subdividen en tres grupos: grupo 1 (CLI1 y "Natural Killer" (NK)), grupo 2 (CLI2) y grupo 3 (CLI3 y las células inductoras de tejido linfoides) (28) . Las CLI1, CLI2 e CLI3 reflejan la función de las células CD4 + T helper (Th) 1, Th2 y Th17, mientras que las células asesinas naturales (NK) reflejan las funciones de Células T CD8 + (citotóxicas) (75) . Las células CLI1 reaccionan a patógenos intracelulares, como virus, y a tumores; Las CLI2 responden a grandes parásitos extracelulares y alérgenos; y las células CLI3 combaten microbios extracelulares, como bacterias y hongos (75) . A su vez, existe también un conjunto de celulas T que se encuentran en los tejidos y funcionan como celulas innatas, que incluyen células NK T invariantes, células T invariantes asociadas a mucosas (MAIT), diversos subconjuntos de células T γδ y células T de memoria residente (T MR) seleccionadas y expandidas durante encuentros anteriores con antígenos (75) . Existen datos convincentes en la actualidad para afirmar que las CLI se encuentran involucradas en trastornos inmunitarios y en el fenómeno de reparación inmunológica (75) (76) . En relación al papel de las células NK en las infecciones por coronavirus, encontramos que la infección por SARS-CoV-1 produce alteraciones tanto en el número como en la función de los linfocitos NK y que a su vez en el caso de SARS-CoV-2 se produce una migración de los NK desde la sangre hacia el pulmón, donde contribuirían con la lesión pulmonar y la inflamación local, por otra parte las células remanentes en la sangre poseen un fenotipo agotado que facilita el tráfico del virus a otros órganos (77) . A su vez, se asoció el grado de severidad de COVID-19 con la composición de las CLI, observándose una disminución marcada de los CLI circulantes a predominio de los CLI 2 y las células precursoras de CLI, existiendo una correlación entre las frecuencias de los subconjuntos de CLI y la presencia de alteraciones de laboratorio relacionadas con la severidad del cuadro (78) . Por otra parte se demostró que en los pacientes con COVID-19 que cursaron internación, presentaron una gran activación de células NK de sangre periférica, acompañada de una desregulación y desequilibrio en los subconjuntos de NK periféricos con una tendencia hacia la diferenciación terminal con mayor expresión de receptores inhibidores, asociada a una actividad citotóxica alterada (79) . En relación a los linfocitos tipo MAIT, su frecuencia se halla severamente reducida en sangre periférica en pacientes con COVID-19, manteniéndose esta característica incluso tras la eliminación viral, a su vez, se observó que expresan altos niveles de marcadores de activación y agotamiento, en conjunto con una alteración en la expresión de citoquinas y proteínas citoliticas a la estimulación in vitro lo que puede resultar en una reducción de la capacidad antimicrobiana (80) .

Las plaquetas son células anucleadas circulantes multipropósito derivadas de Megacariocitos. La megacariopoyesis ocurre en la medula ósea y en otros tejidos como los pulmones, tienen un rol central en la coagulación, reparación de vasos sanguíneos dañados y participan activamente en la inmunidad innata (81) (82) (83) . En relación al papel de las plaquetas en la respuesta inmunitaria, encontramos que: varias proteínas de la superficie plaquetaria están implicadas en el proceso inmunomodulador (reclutamiento de neutrófilos al sitio de la lesión; regulación de la síntesis de citoquinas pro inflamatorias y receptores tipo Toll que participa en el reconocimiento de patógenos), secretan un gran número de mediadores con efectos variables en la respuesta inmunológica y sustancias que poseen un efecto bactericida intrínseco (defensinas), a su vez, son capaces de reconocer una amplia gama de quimiocinas, incluidas las secretadas por otras plaquetas. Además de estos efectos pro inflamatorios secretan mediadores con efecto inmunosupresor (83) . Nos detendremos un instante en el papel de las plaquetas y la injuria pulmonar, se ha demostrado que las alteraciones en la coagulación y la inflamación desmedida juega un papel en relevante en el SDRA (83) , durante las infecciones graves por influenza, el exceso de activación plaquetaria amplifica la inflamación, la lesión pulmonar y la mortalidad, lo que es coherente con la noción de que el desafío de la resiliencia tisular pulmonar luego de la inflamación en algunos casos podría ser posterior a las actividad plaquetaria (28, 84) . Las plaquetas no solo estarían implicadas en la injuria pulmonar, sino también en los procesos de reparación pulmonar. Participan en producción y regulación de lípidos involucrados en la resolución de la inflamación, conocidos como mediadores especializados en proresolución (SMPs), son derivados desde los ácidos grasos esenciales omega-3, en particular ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico. Son divididos en familias moleculares: resolvinas, protectinas, lipoxinas y maresinas. Estos mediadores promueven el cese de la inflamación aguda y estimula los procesos pro-resolutivos (83) . En relación a la infección por SARS-CoV-2 encontramos que en la histopatología las biopsias pulmonares por punción en estadios tempranos revelaron la presencia de neumonía, edema, exudados proteicos con glóbulos e hiperplasia focal de células epiteliales alveolares asociados con infiltrados inflamatorios en parches y células gigantes multinucleadas. Mientras que en las etapas posteriores se observó daño alveolar difuso además áreas de fibrosis intersticial y hemorragia. También se describieron coágulos fibróticos y la presencia de material muco-gelatinoso en la vía aérea pequeña, asociada a coagulación intravascular diseminada. Los pulmones son los órganos más lesionados, seguido de lesiones en corazón, hígado, riñones y cerebro. Con presencia de microtrombos sistémicos y hemorragia en los órganos afectados (85) . En biopsias pulmonares por punción de pacientes con COVID-19, se encontraron coágulos fibróticos y la presencia de material muco-gelatinoso en la vía aérea pequeña, asociada a coagulación intravascular diseminada. A su vez, un hallazgo notable fue la presencia de megacariocitos CD61+ con hipercromasia nuclear y atipia en el interior de los capilares alveolares, lo que se asoció a producción plaquetaria activa. Hubo presencia de fibrina, plaquetas y células inflamatorias con atrapamiento de numerosos neutrófilos en el interior de los pequeños vasos (26) . Por otro lado, la hiperfibrinólisis, reflejada por niveles elevados de dímero D en suero, estuvo presente en el 97% de los pacientes con SARS-CoV-2 al ingreso y aumentó en todos los pacientes antes de la muerte. Los productos de degradación de fibrina también aumentaron significativamente. Esto se acompaña de un tiempo prolongado de protrombina, particularmente en los que no sobrevivieron. Los recuentos de plaquetas disminuyeron significativamente en pacientes graves y en los que murieron. La mayor parte de los que murieron cumplen con los criterios de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) para coagulación intravascular diseminada (CID), lo que sugiere la coexistencia de activación de la cascada de coagulación e hiperfibrinólisis en pacientes con infección grave por SARS-CoV-2. En contraste, los niveles de dímero D disminuyeron a niveles de control en sobrevivientes o pacientes sin SDRA (85) . En conjunto, estos datos muestran que COVID-19 está asociada a una alta incidencia de eventos tromboticos y alteraciones en la hemostasia. Particularmente en relación a las plaquetas encontramos que la trombocitopenia se asoció a un mayor riesgo de gravedad y mortalidad en pacientes con COVID-19 (86) , se encontró ARN perteneciente al SARS-CoV-2 asociado a plaquetas en pacientes que cursaban la infección (87) . Además, se ha demostrado que las plaquetas de pacientes con COVID-19, se encuentran en un estado de hiperactivación, son hiperreactivas, sensibilizándose para liberar citocinas inflamatorias y a su vez se agregan y adhieren a superficies de colágeno de manera más eficiente (87) (88) (89) . A su vez, se encontró un incremento de la activación plaquetaria y concomitantemente un aumento en la formación de agregados monocitos-plaquetas en pacientes con COVID-19 severo (90) . En relación al fenotipo plaquetario en la infección por SARS-CoV-2, Taus F. y cols (2020) , encontraron que las plaquetas presentaban un perfil fenotípico y funcional procoagulante, que poseen una expresión constitutiva de P-selectina y forman agregados con leucocitos, lo que contribuiría a la inflamación debido al aumento en la liberación de mediadores químicos (citoquinas, quimiocinas y factores de crecimiento) (91) .

Antes de concluir el presente trabajo, sería importante destacar algunas limitaciones del mismo: COVID-19 es una enfermedad emergente, por lo que, los conocimientos en cuanto a fisiopatogenia y mecanismos de infección son incompletos y se actualizan diariamente, provocando que las revisiones rápidamente queden desactualizadas en relación a la rapidez con la que se publican nuevos hallazgos; el conocimiento acerca de la fisiología de la respuesta inmunitaria innata, aun hoy, continua siendo un campo en constante renovación y con un gran número de incógnitas por investigar y a su vez, la falta de revisión por pares de muchos trabajos originales publicados en el último año acerca de la infección por SARS-CoV-2 disminuye el nivel de fiabilidad de los hallazgos reportados. Teniendo en cuenta las limitaciones, concluimos que SARS-CoV-2 provoca una alteración global de la respuesta inmunológica innata, alterando los mecanismos encargados de mantener la homeostasis tisular pulmonar, promoviendo a su vez una respuesta inflamatoria desregulada que contribuye a la patogenia propia de COVID-19. Esto abre un nuevo entendimiento de la enfermedad, donde la respuesta inmunológica no se compone de partes aisladas cumpliendo una única función, sino como un mecanismo coordinado, donde cada pieza afecta a las demás, por esto, será necesario desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que cubran no solo una vía inflamatoria alterada, sino restaurar la homeostasis inmunitaria. Para alcanzar este objetivo se requiere un mayor número de estudios abocados al entendimiento de los mecanismos básicos implicados en la respuesta inmune en COVID-19.

La responsabilidad de este trabajo es exclusivamente de la autora.

Ninguno.

La presente investigación no contó con fuentes de financiación.

Este artículo es original y no ha sido enviado para su publicación a otro medio de difusión científica en forma completa ni parcialmente.

Los participantes de este trabajo ceden el derecho de autor a la Universidad Nacional de Córdoba para publicar en la RFCM y realizar las traducciones necesarias.

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