key: cord-0744919-mmic9af8 authors: Masjkur, Jimmy; Barthel, Andreas; Kanczkowski, Waldemar; Müller, Gregor; Bornstein, Stefan R. title: Praktische Empfehlungen zum Screening und Management von Funktionsstörungen der Nebennierenrinde bei einer akuten SARS-CoV-2-Infektion date: 2021-12-20 journal: Internist (Berl) DOI: 10.1007/s00108-021-01236-1 sha: e4fb21fbe1453d5b26818027faa61a9db15ee85e doc_id: 744919 cord_uid: mmic9af8 Diseases of the adrenal cortex require particular attention during the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pandemic. Firstly, SARS-CoV‑2 infections can give rise to extrapulmonary manifestations and cause endocrine disorders, particularly in the adrenal cortex. Furthermore, patients with pre-existing insufficiency of the adrenal cortex or hypercortisonism are particularly at risk from a severe infection such as SARS-CoV‑2, to suffer from additional complications or a more severe course of a SARS-CoV‑2 infection with a higher mortality. Especially in hemodynamically unstable patients with a SARS-CoV‑2 infection, diseases of the adrenal glands should also be considered in the differential diagnostics and if necessary clarified, if this is not already known. Prolonged treatment of patients with a SARS-CoV‑2 infection with regimens containing high doses of glucocorticoids can also result in a secondary adrenal insufficiency. In order to address these special aspects, some practical recommendations for the diagnostic and therapeutic management of functional disorders of the adrenal glands in patients with a SARS-CoV‑2 infection are therefore presented. Erkrankungen der Nebennierenrinde erfordern im Rahmen der Severe-acute-respiratory-syndrome-coronavirus-2(SARS-CoV-2)-Pandemie eine besondere Aufmerksamkeit. Zum einen können SARS-CoV-2-Infektionen sich auch extrapulmonal manifestieren und endokrine Störungen -insbesondere im Bereich der Nebennierenrindeverursachen. Zum anderen sind Patienten mit einer vorbestehenden Nebennierenrindeninsuffizienz oder einem Hyperkortisolismus durch eine schwerwiegende Infektion wie etwa mit SARS-CoV-2 besonders gefährdet, zusätzliche Komplikationen oder einen schwerwiegenderen Verlauf einer akuten SARS-CoV-2-Infektion mit erhöhter Mortalität zu erleiden. Insbesondere bei hämodynamisch instabilen Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion müssen deshalb auch Erkrankungen der Nebennieren differenzialdiagnostisch erwogen und gegebenenfalls abgeklärt werden, falls diese nicht bereits anamnestisch bekannt sind. Weiterhin kann auch die Therapie einer SARS-CoV-2-Infektion mit hohen Glukokortikoiddosen über einen längeren Zeitraum eine sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz verursachen. Wir stellen hier deshalb eine Praxisempfehlung zur Erkennung und Therapie von Nebennierenfunktionsstörungen bei Patient*innen mit SARS-CoV-2-Infektion vor. Abb. 1 9 Immunfluoreszenzmikroskopische Darstellung von SARS-CoV-2-Spike-Protein in infiziertem humanem Nebennierengewebe (Autopsiematerial). Färbung mit 3-Amino-9-ethylcarbazol (rot). SARS-CoV-2 "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" Eine primäre Nebennierenrindeninsuffizienz ("primary adrenal insufficiency" [ [1, 5] . Dies könnte im Rahmen einer gewissen möglicherweise bestehenden Immunkompromittierung bei diesen Patient*innen erklärt werden. Darüber hinaus lässt sich eine erhöhte Mortalität bei PAI-Patient*innen mit einer schweren Atemwegsinfektion im Rahmen einer SARS-CoV-2-Infektion auch daraus ableiten, dass diese Patient*innen aufgrund des Fehlens der endogenen adrenokortikotropen Regulation leichter hämodynamisch instabil werden und dekompensieren, weil die endogene Gluko-und Mineralokortikoidsekretion in einer solchen Situation therapeutisch nicht optimal abgebildet werden kann. Möglicherweise interferiert eine SARS-CoV-2-Infektion zudem bei ansonsten "gesunden" Patient*innen mit der physiologischen adrenokortikotropen Regulation, denn viele infizierte Patient*innen zeigen eine auffällige hämodynamische Instabilität. So wurde beschrieben, dass bei 22-67 % der hospitalisierten Patient*innen mit SARS-CoV-2-Infektion eine Vasopressortherapie erforderlich wurde [1, 6] . Weiterhin ist zu bedenken, dass bei einer vasopressorresistenten Hypotonie im Rahmen einer SARS-CoV-2-Infektion auch eine vorbestehende PAI als Ursache übersehen werden kann und zumindest differenzialdiagnostisch erwogen werden sollte. Der Begriff "critical illness-related corticosteroid insufficiency" (CIRCI) wird als eine in der klinischen Situation unzureichende Glukokortikoidsynthese, -sekretion und -wirkung definiert. Die CIRCI geht mit einem Anstieg der zirkulierenden biologischen Entzündungs-und Gerinnungsmarker einher, was häufig bei Patient*innen mit schwerer SARS-CoV-2-Infektion beobachtet wird [2, 7, 8] . » SARS-CoV-2 kann möglicherweise direkt die adrenokortikalen Zellen angreifen und schädigen Das SARS-CoV-2-Virus kann über das virale Spike-Protein (S-Protein) durch mehrere Mechanismen direkt die Zellen der Nebenniere infizieren und infolgedessen eine Funktionsstörung der Nebennierenrinde auslösen, die zur Manifestation einer PAI führt. Das S-Protein lagert sich an das "angiotensin-converting enzyme 2" (ACE2) an und verwendet die zelluläre Serinprotease (TMPRSS2) für das S-Protein-Priming in Lungenzellen. Auch in der Nebenniere wurde mit immunhistochemischen Me-thodeneineACE2-sowieTMPRSS2-Expression nachgewiesen, zudem das S-Protein von SARS-CoV-2. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SARS-CoV-2 möglicherweise direkt die adrenokortikalen Zellen angreifen und schädigen kann, was dann zu einer Störung der Glukokortikoid-und auch Mineralokortikoidsynthese sowie zu einer Manifestation einer PAI führen kann [1, 9, 10] . . Abb. 1 zeigt die Expression von SARS-CoV-2-Spike-Protein in der Nebenniere von humanem Autopsiematerial. Bei Autopsien von Patient*innen, die an einer SARS-CoV-2-Infektion verstorben waren, konnten ebenfalls degenerative und nekrotische Veränderungen zusammen mit einer Infektion von Nebennierenzellen durch SARS-CoV-2 nachgewiesen werden, was auf möglicherweise bestehende direkte zytopathische Effekte des Virus hindeutet. Allerdings muss einschränkend bemerkt werden, dass auch anderweitige pathologische Effekte im Rahmen eines schweren durch SARS-CoV-2 verursachten septischen Krankheitsbilds, beispielsweise venöse Thromboembolien oder Hämorrhagien im Bereich adrenaler Gefäße, eine PAI verursachen können. So fanden sich im Sektionsgut von Patient*innen, die an einer schweren SARS-CoV-2-Infektion verstorben waren, häufig auch akute fibrinoide Nekrosen kleiner Gefäße im Nebennierenparenchym, in der Kapsel und im periadrenalen Fettgewebe mit subendothelialer Vakuolisierung und apoptotischen Zelltrümmern ohne signifikante Anzeichen einer Entzündung, parenchymaler Infarkte oder Thrombosen, was auf einen möglicherweise bestehenden spezifischeren Effekt hindeuten könnte [3] [4] [5] [11] [12] [13] . Im Gegensatz zu einem iatrogenen Hyperkortisolismus, der häufig bei der Therapie chronisch-entzündlicher oder maligner Erkrankungen besteht, handelt es sich beim endogenen Cushing-Syndrom um eine seltene Störung, die durch eine Überproduktion von Kortisol verursacht wird. Diese ist in etwa 80 % der Fälle vom adrenokortikotropen Hormon (ACTH) abhängig. Im Gegensatz dazu ist der Hyperkortisolismus beim adrenalen Cushing-Syndrom (AC) ACTH-unabhängig. Bei einer autonomen Kortisolsekretion (ACS) handelt es sich nur um einen leichten ACTH-unabhängigen adrenalen Hyperkortisolismus aufgrund eines Nebennierenadenoms oder einer Nebennierenhyperplasie, die typischerweise zufällig im Rahmen einer Bildgebung zur Abklärung eines anderen Krankheitsbilds entdeckt wurde. Obwohl die Prävalenz einer ACS wesentlich höher ist als die des AC, ist eine klinische Diagnose aufgrund der fehlenden typischen Symptome des Hyperkortisolismus sehr unwahrscheinlich. Patient*innen mit ACS weisen allerdings häufig eine oder mehrere Komponenten des metabolischen Syndroms auf und haben damit ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko [14] [15] [16] . Dementsprechend ist auch ein milder chronischer Hyperkortisolismus durch entsprechende Veränderungen gekennzeichnet, etwa durch eine gewisse Immunkompromittierung sowie die Entwicklung von Übergewicht und Adipositas, Diabetes mellitus Typ 2, arterielle Hypertonie, Hyperkoagulabilität, Myopathie und neuropsychiatrische Störungen [15, 17] . Ein chronischer Hyperkortisolismus -ob endogen oder exogen -kann aufgrund der Immunkompromittierung zu einer erhöhten SARS-CoV-2-Infektions-Anfälligkeit führen. Aus diesem Grund wäre zu erwarten, dass Patient*innen mit einem Hyperkortisolismus auch ein erhöhtes Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion mit schwerem klinischem Verlauf haben. Es gibt allerdings nur wenige verfügbare Daten über Patient*innen mit Cushing-Syndrom, die von SARS-CoV-2 infiziert wurden. Weitere Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Mortalität bei SARS-CoV-2-Patient*innen mit Herzerkrankungen und metabolischem Syndrom im Vergleich zu anderen Patient*innen deutlich höher ist. Darüber hinaus wurde auch beschrieben, dass häufige hyperkortisolismusassoziierte laborchemische Veränderungen -nämlich Lymphopenie oder Leukozytose, erhöhte D-Dimere und eine verlängerte Prothrombinzeit -mit einem erhöhten SARS-CoV-2-bedingten Sterberisiko assoziiert sind. Es ist unklar, ob Patient*innen mit endogenem Hyperkortisolismus oder unter einer Glukokortikoidtherapie eine unzureichende Immunantwort auf SARS-CoV-2-mRNA-Impfstoffe haben. Allerdings ist zu vermuten, dass bei einem Hyperkortisolismus die Wirksamkeit der Impfstoffe durch die immunsuppressive Wirkung vermindert ist [17] [18] [19] . Unter diesen Gesichtspunkten erscheint es plausibel anzunehmen, dass der klinische Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion vom Schweregrad eines Hyperkortisolismus abhängig ist. Bei Patient*innen mit ausgeprägtem Hyperkortisolismus wäre somit davon auszugehen, dass im Falle einer SARS-CoV-2-Infektion auch bei fehlenden oder geringen klinischen Symptomen und unauffälligen Entzündungsparametern in der akuten Phase eine intensivmedizinische Versorgung rascher erforderlich wird [17, 20, 21] . Schwerwiegende und seltene Erkrankungen der Nebennieren wie PAI, AC und ACS sollten bei Patient*innen mit SARS- Weitere ambulante Versorgung Diese Maßnahmen sollten durchgeführt werden, bis eine hämodynamische Stabilisierung eingetreten, keine mechanische Beatmung mehr erforderlich und eine deutliche klinische Verbesserung zu verzeichnen ist. Danach kann die Glukokortikoidersatzdosis entsprechend der weiteren klinischen Verbesserung schrittweise reduziert werden. Zum Zeitpunkt der Entlassung sollte die Dosis auf das Doppelte der ursprünglichen Ersatzdosis reduziert sein. Wurde vor der intensivmedizinischen Therapie Fludrokortison verabreicht, sollte es bei Erwachsenen wieder in der üblichen Dosis verabreicht werden, wenn die Gesamttagesdosis von Hydrokortison < 50 mg beträgt [24, 26] . » Operationen sollten bei SARS-CoV-2-Infektion und Hyperkortisolismus möglichst verschoben werden Patient*innen mit schwerer SARS-CoV-2-Infektion und neu diagnostiziertem Hyperkortisolismus sollten sehr engmaschig klinisch überwacht werden, da sie immunkompromittiert sind und möglicherweise weniger ausgeprägte entzündliche oder fieberhafte Reaktionen zeigen. Das klinische Monitoring sollte sich auf Symptome und Anzeichen wie Dyspnoe, Husten, Dysgeusie, Anosmie und Diarrhö stützen. Bei Patient*innen mit ausgeprägtem Hyperkortisolismus ist von einem erhöhten Risiko für eine länger andauernde Virusinfektion sowie für die Entwicklung opportunistischer Infektionen auszugehen, insbesondere in Bezug auf atypische bakterielle, Pneumocystis jirovecii-und invasive Pilzinfektionen. Auch das Risiko einer Sepsis und die Mortalität sind als erhöht einzustufen. Daher sollten im Fall einer SARS-CoV-2-Infektion bei Patient*innen mit Hyperkortisolismus eine verlängerte antivirale Behandlung, eine Pneumocystis-Prophylaxe und eine empirische Prophylaxe mit Breitbandantibiotika in Betracht gezogen werden. Sowohl ein Cushing-Syndrom als auch eine Infektion mit SARS-CoV-2 ist mit einer Hyperkoagulabilität assoziiert, sodass bei Patient*innen mit einem Hyperkortisolismus von einem erhöhten thromboembolischen Risiko auszugehen ist. Es wurde gezeigt, dass eine Therapie mit niedermolekularem Heparin bei Patient*innen mit SARS-CoV-2-Infektion die thromboembolische Komplikationsrate und Mortalität senkt, sodass diese Antikoagulation insbesondere auch bei SARS-CoV-2-infizierten Patient*innen mit einem Hyperkortisolismus dringend empfohlen wird. Operationen sollten bei Patient*innen mit SARS-CoV-2-Infektion und Hyperkortisolismus möglichst verschoben werden, um die Folgen einer postoperativen Immunsuppression und thromboembolische Risiken zu vermindern. Gegebenenfalls kann bei einem schweren endogenen Hyperkortisolismus in solchen Fällen während der SARS-CoV-2-Pandemie vorübergehend eine kortisolsenkende medikamentöse Therapie, etwa mit Ketoconazol, Metyrapon, Osilodrostat oder Etomidat, erwogen werden [28] . » Antidiabetische Therapie sollte kritisch hinsichtlich sogenannter "sick day rules" überprüft werden Im Zusammenhang mit der beim Hyperkortisolismus häufig zu beobachtenden gestörten glykämischen Kontrolle ("Steroiddiabetes") verweisen wir auf die neuen praktischen Empfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft zum Diabetesmanagement bei Patient*innen mit einer "coronavirus disease 2019" . Infizierte Patient*innen ohne vorbekannten Diabetes mellitus sollten durch Glukosemonitoring Der Internist 5 [29, 30] . In . Abb. 3 ist das Management von Patient*innen mit SARS-CoV-2-Infektion und Funktionsstörungen der Nebennierenrinde dargestellt. Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen. Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/ licenses/by/4.0/deed.de. Diseases of the adrenal cortex require particular attention during the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pandemic. Firstly, SARS-CoV-2 infections can give rise to extrapulmonary manifestations and cause endocrine disorders, particularly in the adrenal cortex. Furthermore, patients with pre-existing insufficiency of the adrenal cortex or hypercortisonism are particularly at risk from a severe infection such as SARS-CoV-2, to suffer from additional complications or a more severe course of a SARS-CoV-2 infection with a higher mortality. Especially in hemodynamically unstable patients with a SARS-CoV-2 infection, diseases of the adrenal glands should also be considered in the differential diagnostics and if necessary clarified, if this is not already known. Prolonged treatment of patients with a SARS-CoV-2 infection with regimens containing high doses of glucocorticoids can also result in a secondary adrenal insufficiency. In order to address these special aspects, some practical recommendations for the diagnostic and therapeutic management of functional disorders of the adrenal glands in patients with a SARS-CoV-2 infection are therefore presented. Addison disease · Cushing syndrome · Coronavirus disease 2019 (COVID-19) · Adrenal cortex insufficiency, secondary · Glucocorticoids New onset adrenal insufficiency in a patient with COVID-19 Post-acute COVID-19 syndrome Adrenal insufficiency in coronavirus disease 2019: a case report Case report: adrenal pathology findings in severe COVID-19: an autopsy study Adrenal insufficiency at the time of COVID-19: a retrospective study in patients referring to a tertiary center Covid-19 and the endocrine system: a comprehensive review on the theme The impact of SARS-Cov-2 virus infection on the endocrine system COVID-19 and the pituitary The Adrenal Cortex, an Underestimated Site of SARS-CoV-2 Infection COVID-19 targets human adrenal glands Unmasking of Addison's disease in COVID-19 Adrenal insufficiency in the COVID-19 era Editorial: severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 ( SARS-coV-2 ) and the neuroendocrine stress axis Cushing syndrome caused by adrenocortical tumors and hyperplasias (corticotropin-independent Cushing syndrome) Lipid abnormalities in patients with cushing'sdiseaseanditsrelationshipwithimpaired glucose metabolism The diagnosis of Cushing's syndrome: An endocrine society clinical practice guideline Glucocorticoid excess and COVID-19 disease COVID-19 and Cushing's syndrome: recommendations for a special population with endogenous glucocorticoid excess Endocrine risk factors for COVID-19: Endogenous and exogenous glucocorticoid excess Clinical course and outcome of patients with ACTHdependent Cushing's syndrome infected with novel coronavirus disease-19 (COVID-19): case presentations Endocrinology in the Time of COVID-19: Management of Cushing's syndrome WHO (2020) R&D Blueprintnovel Coronavirus COVID-19 Therapeutic Trial Synopsis A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an endocrine society clinical practice guideline COVID-19 and hypopituitarism Endocrinology in the time of COVID-19: management of adrenal insufficiency Plasma steroid metabolome profiling for diagnosis and subtyping patients with cushing syndrome Practical Considerations for the Management of Cushing's Disease and COVID-19: A Case Report Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19 Cardiovascular diseases, lipid-lowering therapies and european registries in the covid-19 pandemic